FC Strumenti ed Evidenze - n°2 Settembre 2007 by Sinergie Edizioni Scientifiche

TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno I - n. 2, Settembre 2007

Il problema: Epidemiologia della fibrosi cistica. Un prisma dalle mille facce Guest Editor Laura Viviani Istituto di Statistica Medica e Biometria “GA Maccacaro”, Università di Milano, Milano

Genetica

Genetica di popolazione

Associazione genotipo/fenotipo

mutazioni prevalenti Genotipi rari

Geni modificatori

Epidemiologia molecolare dei batteri Fattori di trasmissione

Incidenza prevalenza

Registri

Studio dei fattori di rischio e prognostici

Epidemiologia microbiologica Infezioni prevalenti e incidenti

Programmi di screening

Analisi di sopravvivenza

Modelli di progressione

La costellazione “epidemiologia della fibrosi cistica”

Anno I, N. 2 - Settembre 2007 Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007

Guest Editor Laura Viviani Istituto di Statistica Medica e Biometria “GA Maccacaro”, Università di Milano, Milano Impaginazione Sinergie S.r.l.

Editore SINERGIE S.r.l. Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 Milano Sede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: sinergie.milano@virgilio.it

Stampa Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano Tiratura 1.000 copie

Direttore responsabile Mauro Rissa

Redazione Sinergie S.r.l.

3 Epidemiologia della fibrosi cistica. Un prisma dalle mille facce 6 Analisi della sopravvivenza 7 Schede bibliografiche 9 Fattori prognostici

FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica. Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi, un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza. FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione dei sistemi assistenziali della fibrosi cistica. La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, a livello nazionale ed internazionale. Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza. L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monografici che verranno valutati dalla redazione. Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia. Le proposte possono essere inviate a sinergie.milano@virgilio.it

Finito di stampare nel mese di Settembre 2007

Anno I - n. 2, 2007

Epide iolo i dell fi rosi cistic . Un pris d lle ille f cce Etimologicamente, l’epidemiologia (epì-attorno, démos-popolazione, logos-studio), esprime il concetto di studio sulla popolazione. La sua definizione maggiormente accettata è: studio della distribuzione e dei determinanti degli stati di salute e malattia nelle popolazioni. In base agli obiettivi, l’epidemiologia può essere di tipo: • descrittivo: descrizione delle frequenze di malattia e dei loro determinanti, descrizione delle variazioni in funzione delle caratteristiche delle persone, del tempo e dello spazio; • analitico: analisi delle relazioni fra malattie e fattori di rischio che hanno un potenziale ruolo eziologico; • sperimentale: valutazione dell’efficacia di interventi sanitari quali campagne di prevenzione (strategie vaccinali, screening..) o interventi terapeutici (sperimentazione di farmaci, tecniche operatorie…). Rimanendo legati alle origini etimologiche e pensando alle prime descrizioni di malattie epidemiche, si può dire che l’epidemiologia è una scienza che stabilisce possibili associazioni fra eventi e ne ipotizza nessi di causalità che cerca di verificare. Come spesso accade, a partire da una definizione abbastanza ristretta, il concetto di epidemiologia si è allargato a dismisura. Basterebbe, per dimostrarlo, condurre una ricerca bibliografica su Pubmed attraverso le parole chiave “epidemiology” e “cystic fibrosis” per trovarsi di fronte a centinaia di articoli pubblicati negli ultimi trent’anni che abbracciano variegati argomenti. Si può pensare

che la classificazione dei lavori attraverso “parole chiavi” non abbia ancora raggiunto un livello sufficientemente sofisticato e che molte di esse siano attribuite in maniera assai arbitraria, il che rende impervio il lavoro di ricerca bibliografica, anche usando le banche dati più moderne. Ma bisogna ammettere che siamo di fronte a un uso quantomeno allargato del concetto di epidemiologia, che diventa persino difficile definire. Obiettivo di questa pubblicazione è cercare di delineare quanto nella letteratura scientifica degli ultimi vent’anni è rientrato in una classificazione di epidemiologia della fibrosi cistica, individuando i principali filoni di ricerca e discutendo quali nuove conoscenze essi abbiano prodotto. Data la vastità dell’argomento, a questo problema saranno dedicati due numeri successivi della rivista. Analizzando le voci bibliografiche ricavate da una ricerca su Pubmed con le parole chiave epidemiologia e fibrosi cistica si ricavano circa 2300 voci. Abbiamo cercato di suddividerle in gruppi omogenei per problemi per ricavarne un panorama generale di quello che le riviste e i ricercatori stessi hanno classificato come articoli di interesse epidemiologico. In questa prima parte, procederemo a una prima analisi descrittiva. 1. Incidenza, prevalenza della fibrosi cistica in vari paesi, gruppi etnici. 2. Studio dei fattori prognostici e analisi della sopravvivenza. 3. Genetica di popolazione, prevalenza di mutazioni. 4. Registri. 5. Epidemiologia genetica.

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Prev lenz , incidenz e sopr vvivenz La stima della prevalenza della fibrosi cistica può essere influenzata da diversi fattori: criteri diagnostici, capacità di identificazione della malattia, incidenza, sopravvivenza. Il riconoscimento di casi di fibrosi cistica differisce molto se sono in atto sistemi di screening neonatali oppure se la diagnosi viene fatta per sintomi tipici. D’altra parte, sono sempre più frequenti i casi classificati come atipici per i quali si giunge alla diagnosi attraverso una complessa sequenza di esami genetici ed elettrofisiologici. La disponibilità di esami diagnostici specialistici influenza la stima della prevalenza della fibrosi cistica. L’incidenza della malattia sui nati vivi può dipendere, oltre che dai criteri diagnostici, da fattori genetici e dall’abortività o dall’interruzione volontaria di gravidanza. Infine, la prevalenza della malattia dipende dalla sopravvivenza. Tutti questi fattori influenzano anche la distribuzione per età dei pazienti.

EPIDEMIOLOGIA DELLA FIBROSI CISTICA IN DIVERSE POPOLAZIONI In passato, la diagnosi di FC era esclusivamente clinica e veniva posta in casi assolutamente tipici. Ora sappiamo che esistono forme di malattia non classica o con sintomatologia sfumata e che numerosi casi sono sfuggiti alla diagnosi. L’epidemiologia della fibrosi cistica dipende quindi dall'intensità con la quale i casi sono ricercati. A questo si deve aggiungere la mancanza di registri di malattia, introdotti, per esempio, in Inghilterra solo alla fine degli anni 1970. Queste considerazioni spiegano, almeno in parte, perché l’incidenza stimata della malattia vari in diversi paesi. Negli ultimi anni, studi di popolazione e

studi basati sullo screening neonatale hanno permesso una migliore comprensione dell’epidemiologia della FC. La diagnosi per sintomi porta a riconoscere solo una parte delle persone colpite da mutazioni del gene CFTR. Negli ultimi anni, si è verificato un aumento di diagnosi per manifestazioni atipiche come pancreatiti isolate, acute o croniche, atresia congenita dei vasi deferenti, sterilità maschile, forme lievi in cui i sintomi respiratori sono comparsi in età adulta. Inoltre, la recente descrizione di casi di fibrosi cistica con test del sudore normale rende ancora più problematica la diagnosi precisa. Si può quindi ritenere che la reale epidemiologia della malattia debba ancora essere descritta In Italia, il dato nazionale di frequenza, rilevato dal Registro Nazionale della FC, è di 1:4700 nati vivi, ma bisogna tener presente che la stima varia da regione a regione. Per esempio nel Veneto, negli anni 1990 la stima era 1:2.650, più alta della media nazionale e probabilmente più realistica grazie a un pluridecennale programma di screening neonatale. Gli studi epidemiologici dovrebbero basarsi su dati rilevati in un periodo di tempo sufficientemente lungo per limitare l’errore di stima dovuto a oscillazioni di breve periodo e comprendere un campione di popolazione abbastanza ampia e realmente rappresentativo della popolazione generale. Non sempre queste condizioni sono state rispettate, il che ha inevitabilmente condotto a errori di stima. I dati presentati nella Tabella 1 sono, però, indicativi di una certa omogeneità della incidenza in paesi a popolazione caucasica. Sembra, invece, che nelle popolazioni non caucasiche l’incidenza della fibrosi cistica sia nettamente diversa.

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Tabella 1. Incidenza della fibrosi cistica rilevata in diverse popolazioni Paese Irlanda Regno Unito Australia (Victoria) Ex URSS Turchia Nuova Zelanda (Auckland) Francia USA Spagna Grecia Olanda Belgio Ex DDR Danimarca Norvegia Italia Canada Ex Cecoslovachia Polonia Svezia Finlandia Americani neri Hawaii orientale Giappone

Incidenza 1: nati vivi 2000 2415 2500 2500 3000 3000 2000-3500 3400 3500 3500 3500 3700 4000 4500 4500 4700 5000 5500 6000 8000 25000 17000 90000 320-680.000

Bibliografia 1. O'Reilly D, Murphy J, McLaughl in J et al. The prevalence of coeliac disease and cystic fibrosis in Ireland, Scotland and Wales. Int J Epidemiol 1974; 3: 247 2. Dodge JA, Morrison S, Lewis PA et al. Incidence, population and survival of cystic fibrosis in th UK., 1968-95Arch Dis Child 1997; 77: 493-496. 3. Allan JL, Robbie M, Phelan PD, Danks DM. The incidence and resentation of cystic fibrosis in Victoria 1955-1978. Aust Paediatr. 1980; 16: 270-273. 4. Ten Kate LP et al. Int J Epidemiol 1977; 6: 23-34. 5. Gurson CT, Sertel H, Gurkan M, Pala S. Newborn screening for cystic fibrosis with chloride electrode and neutron activation analysis. Hel Paediatr Acta 1973; 28: 165174. 6. Becroft DMO. Fibrocystic disease of the pancreas in New Zealand. NZ Med J. 1968; 68: 113-119. 7. Feingold J J, Hennequet A, Jehanne M et al. Fréquence de la fibrose kystique de pancreas en France. Ann Genet 1974;17: 257-259. 8. Bernheim M, Monnet P, Jeune M et al. La maladie fibrokistique des parenchymes glandulaires. Etude génétique de 1 famille. Pediatrie 1961; 16: 17. 9. Gilly R. Hermier M, Robert JM et al. Etude génétique de la mucoviscidose. Arch Fr Pediatr 1971; 28: 49-63.

Ref. 1 2 3 4 5 6 7, 8, 9 10 11 11 4 11 12 13 11 14 4 15 11 16 11 17 18 19, 20

10. Kosorok MR, Wei, M.-H, Farrell PM. The incidenc of cystic fibrosis. Stat Med. 1994; 15: 449-462. 11. Lucotte G, Hazout S, de Braekeleer M. Complete map of cystic fibrosis mutation DF508 frequencies in Western Europe and correlation between mutation frequencies and incidence of disease. Hum Biol 1995; 67: 797-803. 12. Machill G, Gedshold J, Kropf S. Birth distribution in cystic fibrosis and phenylketonuria. Eur J Pediatr 1990; 149: 406-407. 13. Nielsen EL. Cystic fibrosis: incidence in Denmark. Acta Paediatr Scand 1972; 61: 377. 14. Bossi A., Battistini F, Magno EC et al. Registro italiano Fibrosi Cistica: 10 anni di attività. Epid Prev. 1999; 23: 5-16. 15. Brunechy Z. The incidence and genetics of cystic fibrosis. J Med Gen 1972; 9: 33-37. 16. Selander P. The incidence of cystic fibrosis of the pancreas in Sweden. Acta Paediatr. 1962; 51: 65-67. 17. Kulczycki LL, Schauf V. Cystic fibrosis in Blacks in Washington DC. Am J Dis Child 1974; 127: 64-67. 18. Wright SW e Morton NE. Genetic studies on CF in Hawaii. Am J Hum Genet 1968; 20: 157-169. 19. Yamashiro Y, Shimizu T, Oguchi S et al. The estimated incidence of cystic fibrosis in Japan. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993; 24: 544-547. 20. Imaizumi Y. Incidence and mortality rate of cystic fibrosis in Japan, 1969-1992. Am J Med Genet 1995; 58: 161-168.

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An lisi dell

sopr vvivenz

Molti studi di sopravvivenza dei pazienti FC hanno dimostrato un miglioramento nel tempo, con uno spostamento del picco di mortalità e con l’aumento dell’età media della popolazione seguita nei centri FC. Le principali cause di mortalità negli anni 1940 erano l'ileo da meconio e la malnutrizione e solo il 20% dei bambini affetti superava l’età infantile. Le ultime casistiche dimostrano, nei paesi industrializzati, una mediana di sopravvivenza di 30 anni e oltre. Però è ancora difficile distinguere i diversi motivi che hanno condotto al prolungamento della sopravvivenza. Infatti, oltre al miglioramento delle cure e alla diagnosi precoce, l’aumento della vita media dei pazienti è anche dovuto al cambiamento dei criteri di classificazione; infatti forme, lievi o atipiche, che oggi sono riconosciute come fibrosi cistica, un tempo non lo sarebbero state. Vi sono due metodi per descrivere la sopravvivenza. Il primo consiste nel definire una coorte di pazienti e nel seguirla longitudinalmente per registrarne tutti i decessi. Questo approccio richiede un impiego di risorse organizzative ed economiche a volte considerevoli. Inoltre, è inadatto quando vi è la necessità di ottenere dei risultati in tempi brevi. Il secondo metodo è di tipo trasversale: prende in considerazione tutti i contemporanei in una data, e ne analizza alcuni indicatori di sopravvivenza (es. composizione per età). Il tasso di mortalità età-specifico è un indice demografico ampiamente utilizzato nell’analisi della sopravvivenza. A seconda che si esegua un’analisi di tipo longitudinale o

trasversale, è calcolato in uno dei seguenti modi. Si segue una corte di soggetti nel tempo, e per ogni fascia d’età predefinita, si calcolano i tassi di mortalità a cui la coorte è soggetta. Altrimenti, si osserva (in una finestra temporale relativamente breve) una popolazione di contemporanei, e si calcolano i tassi di mortalità per ogni fascia di età, supponendo che la legge di mortalità a cui è soggetta la popolazione sia rimasta costante negli anni. L’immagine riportata nella Figura 1 tratta da Lewis (2000) mostra il confronto, per il Regno Unito, fra le curve di mortalità della coorte dei pazienti FC nati nel periodo 1977-79 e seguiti per 20 anni e la sopravvivenza per età dei pazienti vivi nel 1978. Le curve divergono oltre il decimo anno di età. Ciò è dovuto al fatto che la sopravvivenza effettivamente osservata nel 1978 è andata migliorando nel periodo successivo. La mediana di sopravvivenza era stimata a 16.5 anni circa, ma la previsione fatta nel 1978 era pessimistica. Essa non rifletteva quanto sarebbe realmente accaduto ai nati dello stesso anno, che 20 anni dopo, erano vivi in più del 60% dei casi. La stessa figura permette un’interessante osservazione. La curva ottenuta dai dati trasversali del 1978 è concava. Ciò indica che fino ad allora la sopravvivenza delle successive coorti era migliorata nel tempo. Bibliografia • Lewis PA. The epidemiollgy of cystic fibrosis. In Hodson ME and Geddes DN. Eds. Cystic Fibrosis. Arnold, London, 2000.

100

Sopravvivenza dei nati nel 1977-79 seguiti per 20 anni

90 80

Percentuale per età dei pazienti vivi nel 1978

70 60 50 40 30 5

Età anni

Figura 1. Tasso di mortalità per età di pazienti femmine affette da fibrosi cistica nel Regno Unito, calcolati nel 1978 (current mortality) e sopravvivenza effettiva delle pazienti nate nel 1978 e seguite per venti anni da Lewis, 2000

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i lio r fiche

EVOLUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA DELLA FIBROSI CISTICA NEL REGNO UNITO Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947-2003. Eur Respir J 2007; 29: 522-526 Il Regno Unito presenta una opportunità importante, se non unica, di uno studio epidemiologico di sopravvivenza dei pazienti con fibrosi cistica. È possibile, infatti, risalire alla fibrosi cistica come causa di morte a partire dal 1968 e vi sono dati nazionali di incidenza della malattia. Lo studio qui analizzato rappresenta la prosecuzione di un’indagine pubblicata nel 1997. Nel periodo 19972003 sono stati analizzati i certificati di decesso del Regno Unito in cui erano riportate le diagnosi di FC o suoi sinonimi (International Classification of Diseases (ICD)-9 codici 2270, 7770 e 7484; e ICD-10 codici E84.0, E84.1, E84.8 e E84.9). I risultati mostrano che la mortalità della fibrosi cistica tende a diminuire nelle coorti successive e che l’effetto è evidente sia per i maschi che per le femmine.

La differente sopravvivenza fra i sessi, peggiore nelle femmine, tende a scomparire. È anche stata calcolata l’aspettativa di vita a diverse età per la popolazione del 2003.

Proporzione di pazienti femmine FC sopravviventi

Schede

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

Età anni 1977-1979 1980-1982 1983-1985

1968-1970 1971-1973 1974-1976

1986-1988 1989-1991 1992-1994

Figura 3. Stime di sopravvivenza calcolate per coorti di nascita per i nati dal 1968 al 1994, calcolate tramite il metodo attuariale.

1.0

100

0.9 0.8

Percentuale di pazienti sopravviventi

Proporzione di pazienti maschi FC sopravviventi

0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0

Età anni 1968-1970 1971-1973 1974-1976

1977-1979 1980-1982 1983-1985

90 80 70 60 50 40 30 20 0

Età anni 1986-1988 1989-1991 1992-1994

Figura 2. Stime di sopravvivenza calcolate per coorti di nascita per i nati dal 1968 al 1994, calcolate tramite il metodo attuariale.

maschi

femmine

Figura 4. Stima della sopravvivenza (current survival) dei pazienti FC nel Regno Unito nel 2003

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Tabella 2. Confronto fra tasso di mortalità per classi di età (per 10000 persone/anno) in tre diversi anni di pazienti FC negli Stati Uniti (da Kulich, 2003) ETÀ 0-1 2-5 6-10 11-15 16-20 21-30 31-41 >40

1985 4.0 3.1 11.2 20.8 26.9 36.1 48.6 64.1

1992 7.2 2.9 5.9 15.7 21.8 40.2 50.0 54.9

MORTALITÀ

ETÀ AL DECESSO L’analisi dell’età al decesso fa anch’essa parte dell’analisi della sopravvivenza, ma esprime un concetto diverso da quella di probabilità di sopravvivenza. Fogarty et al (2000) hanno condotto un confronto fra i dati di 10 paesi in Nord America, Europa e Australasia. Sono stati analizzati i dati relativi all’età al decesso di tutti i pazienti noti deceduti nel periodo 1980-1994. Questo studio ha confermato una notevole differenza fra i diversi paesi, anche se l’aumento della mediana dell’età alla morte, da 8 anni, nel 1974, a 21 anni, nel 1994 è costante in tutti i casi. Viene anche confermata la più precoce mortalità fra le femmine. Nel 2005 la mediana di età al decesso dei pazienti inclusi nel registro Nordamericano era di 25.3 anni.

VALUTAZIONE DELLA MORTALITÀ IN ITALIA Uno studio pubblicato nel 2002 (Assael et al, 2002) ha stimato la sopravvivenza dei pazienti con FC in Veneto. La mediana di età di sopravvivenza era di 37.7 anni. I dati sono riportati nella Figura 5.

1.0 0.9 Survival probability

La mortalità età-specifica è un altro indicatore usato nell’analisi di sopravvivenza. La Tabella 2 riporta i dati pubblicati da Kulich et al (2003).

1999 10.0 0.4 6.2 12.3 26.5 45.9 46.8 42.8

0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2

Age (years) Males

Females

Figura 5. Sopravvivenza per sesso di 593 pazienti con FC nati nel periodo 1938-2000 in Veneto e Trentino. Da Assael et al (2002)

Bibliografia • Assael BM, Castelani C, Ocampo M, Iansa P, Callegaro A, Valsecchi MG. Epidemiology and survival analysis of cystic fibrosis in an area of intense screening over 30 years. Am J Epidemiol. 2002;156:397-401. • Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2005 Annual Data Report to the Center Directors, Bethesda, Maryland. • Fogarty A, Hubbard R, Britton J. International comparison of median age at death from cystic fibrosis Chest 2000;117:1656-1660. • Kulich M , Rosenfeld M , Goss CH, Wilmott R . Improved survival among young patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2003;142:631-6.

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F ttori pro nostici IL FATTORE “TEMPO” È opinione comune, e non mancano i dati per sostenerlo, che la sopravvivenza della fibrosi cistica sia progressivamente aumentata, tanto da far dire che il fattore maggiormente legato all’aumentata probabilità di sopravvivenza sia l’anno di nascita. I nati in anni più recenti hanno una prolungata sopravvivenza. Le cause di questo possono essere molteplici. Si è sottolineato che ciò dipenda dal miglioramento delle cure, dalla loro organizzazione in centri ben strutturati e dedicati alla malattia, dalla comprensione dell’importanza della nutrizione, dalla diagnosi precoce, da strategie intensive di ricerca e controllo delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa. Tuttavia, bisogna anche ricordare che i criteri diagnostici sono notevolmente cambiati nel corso di due decenni. Prima della diagnosi molecolare e quando i programmi di screening generalizzati ala nascita non erano diffusi, la diagnosi avveniva per sintomi. Quindi, venivano individuati, per definizione, i casi più gravi, con sintomi respiratori precoci e insufficienza pancreatica e/o malnutrizione fin dai primi mesi o anni di vita. I dati epidemiologici disponibili oggi mettono in chiara evidenza che la sopravvivenza di pazienti con mutazioni associate a sufficienza pancreatica o, comunque, quelle comprese nei gruppi funzionali IV e V, che mantengono una funzionalità della CFTR in membrana, sia migliore, come pure migliore è la funzione respiratoria a lungo termine. Questi pazienti spesso sono diagnosticati per la comparsa di sintomi solo in età adulta e, se presi in carico precocemente, possono limitarsi a sviluppare forme lievi di malattia. È chiaro che l’attribuzione di una diagnosi di fibrosi cistica in questi casi dipenda da nuovi criteri di diagnosi. Molti di questi pazienti presentano livelli di cloro nel sudore considerati borderline e molti di essi rientrano in forme cosiddette atipiche. L’analisi della sopravvivenza indica un netto miglioramento, grazie al fatto che queste forme sono oggi classificate come fibrosi cistica, mentre un tempo sarebbero sfuggite.

Una riprova di questi ragionamenti consiste nel fatto che, mentre la mediana di sopravvivenza è molto aumentata in due decenni, la mediana dell’età alla morte non lo è altrettanto. L’innalzamento della probabilità di sopravivenza è dovuto all’inclusione delle forme lievi, perché queste contribuiscono al denominatore dei tassi di mortalità, ma non al numeratore. Allo stesso tempo, l’età alla morte non cambia perché se le forme lievi non muoiono, non entrano nel calcolo dell’età alla morte. Quindi se si osserva un innalzamento della probabilità di sopravvivenza e una stabilità nell’età al decesso vuol dire che i pazienti con forme gravi continuano a morire in età assai giovane. Altro fattore da considerare è il ruolo del trapianto di polmone. Da un punto di vista dell’analisi di sopravvivenza i pazienti trapiantati non possono essere considerati, a rigore, come pazienti FC sopravvissuti, dato che il trapianto di polmone è un elemento estraneo alla storia naturale o clinica della fibrosi cistica, che modifica la probabilità di sopravvivenza del paziente. In conclusione, i dati epidemiologici indicano che il “fattore tempo” dipende sia dal miglioramento complessivo delle cure che dall’inclusione nelle analisi di forme più lievi rispetto al passato.

STUDI EPIDEMIOLOGICI E FATTORI DI RISCHIO Molti studi hanno valutato l’importanza di singoli fattori nel determinare un aumento di sopravvivenza nella FC. Ne prendiamo in considerazione alcuni anche se pensiamo che la discussione resti ancora aperta e che quanto ritenuto certo alcuni anni fa, possa non esserlo più perché, intanto, si sono complessivamente modificati i criteri di diagnosi e i protocolli di terapia. I principali fattori analizzati nella letteratura e che prenderemo in considerazione sono i seguenti: • Sesso • Età alla diagnosi

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• • • •

Colonizzazione da Pseudomonas Colonizzazione da Cepacia Tipo di mutazione Diabete.

alcuni gruppi di età una peggiore funzione respiratoria (FEV1). I dati sono riportati nella figura 6. Il RR di decesso calcolato per intervalli di età di anni è riportato nella Tabella 3. Una analoga differenza è stata riportata nell’analisi dei dati canadesi da Corey e Farewell e si può vedere nella figura 7. La progressione della malattia nelle femmine sembra pertanto più grave e ciò si verificherebbe fin dai primi anni di vita. Recentemente, tuttavia, questo dato è stato contestato e sono state presentate analisi riguardanti casistiche pediatriche che mostrano una assoluta sovrapponibilità di gravità e di morta-

INFLUENZA DEL GENERE SULLA SOPRAVVIVENZA Il rapporto fra genere e mortalità nella fibrosi cistica è stato esaminato in diversi lavori. Si è via via sottolineato che le femmine hanno una aumentato fabbisogno energetico, una più precoce colonizzazione da Pseudomonas e una diagnosi più tardiva, ma la maggior mortalità delle femmine è stata riportata in altri studi, anche se non se ne capisce la causa. Lo studio più ampio è quello di Rosenfeld e coll. che hanno preso in esame i dati del registro della CF Foundation nel periodo 1988-1992. L’analisi riguarda 21047 pazienti circa l’85% di quelli diagnosticati negli Stati Uniti. Nell’età 1-20 anni le femmine mostravano una probabilità superiore del 60% di morte rispetto ai maschi (RR=1.6, IC 95% 1.4-1.8). Fuori da questa età la probabilità di morte era uguale fra maschi e femmine. La mediana di sopravvivenza era di 25.3 anni nelle femmine e di 28.4 per i maschi. In questo studio, né la distribuzione dell’età alla diagnosi, né i sintomi alla diagnosi, né lo stato di funzionalità pancreatica giustificavano la differente sopravvivenza delle femmine. Invece, le femmine presentavano una minore altezza espressa in Z-score, ma solo in

Survival probability

1 .75 .50 .25 0 0

male

female

Figura 6. Stima della sopravvivenza (current survival) dei pazienti FC nel Regno Unito nel 2003

Tabella 3. Rischio relativo di morte calcolato per intervalli di 5 anni di età sui dati del registro americano (da Rosenfeld et al, 1997). Cox proportional hazard model con il sesso come variabile indipendente [stime ottenute con il modello di Cox] Età (anni) <1 1-5 6-10 11-15 16-20 21-25 25-30 >30

N di decessi 27 44 192 213 322 335 257 300

Age (years)

RR (F/M) 0.6 2.0 1.6 1.6 1.5 1.2 1.0 1.2

P NS 0.03 0.001 <0.001 0.001 NS NS NS

IC 95% 0.3-1.5 1.1-3.7 1.2-2.2 1.1-2.2 1.2-1.8 0.9-1.4 0.8-1.3 1.0-1.5