TRIMESTRALE SCIENTIFICO
Anno III - n. 3, Settembre 2009
Il riconoscimento precoce del paziente a rischio Guest Editor Ciro D’Orazio Responsabile Unità semplice pediatrica - Centro Regionale Veneto per la Fibrosi Cistica IL PROBLEMA La fibrosi cistica è una malattia con espressione clinica estremamente variabile, difficile da prevedere in base ai dati disponibili alla nascita come mutazione del gene CFTR, sesso presenza di ileo da meconio o stato di sufficienza/insufficienza pancreatica. Per spiegare la diversa evoluzione della malattia si sta anche indagando il ruolo di altri geni (geni modificatori) che potrebbero compensare o peggiorare il danno da alterata funzione della CFTR, in particolare per la malattia polmonare che è la principale causa di morte ed è importante riconoscerla in una fase presintomatica. Alcuni pazienti sono già sintomatici alla nascita, altri lo diventano in età precoce, ma molti restano asintomatici per lunghi anni. Soprattutto laddove si pratica lo screening neonatale i pazienti sono tutti riconosciuti prima della manifestazione di sintomi. È anche certo che contano fattori ambientali, come la precocità della diagnosi, l’ accesso a un centro specialistico, l’adesione alle cure, l’esposizione al contagio precoce, la classe sociale di appartenenza, il sostegno familiare ecc. Il rischio di malattia respiratoria grave è, quindi, influenzato da una serie di fattori, non tutti chiari alla nascita. Ma di cosa disponiamo oggi per cogliere i primi segni della malattia che permettano, eventualmente, di individualizzare una strategia terapeutica? A lungo, il controllo della malattia respiratoria si è basato sulla clinica, la microbiologia, la radiologia classica e le prove di funzione respiratoria a partire, queste, dai 5-7 anni. Lungo due decenni si sono accumulati dati che dimostrano che l’infiammazione polmonare è presente precocemente, anche in pazienti senza sintomi, che il danno anatomico-funzionale è rilevabile prima della flessione delle prove di funzionalità respiratoria e che la colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa può anch’essa precedere i segni clinici. Soprattutto nei centri pediatrici, molti gruppi stanno attivamente lavorando e accumulando esperienze su nuove strategie di individuazione precoce del danno con l’intento di dimostrare che è possibile migliorare la qualità di vita e la prognosi a lungo termine se si riconosce precocemente il bambino su cui intervenire.
Pubblicazione con l’egida della Ciro D’Orazio Responsabile Unità semplice pediatrica Centro Regionale Veneto per la Fibrosi Cistica Anno III, N. 3 - Settembre 2009
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Mauro Rissa
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3 La funzione respiratoria nel bambino piccolo 6 La TAC ad alta definizione del torace 8 Il lavaggio broncoalveolare 9 Altre metodiche 11 Conclusioni
FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica. Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi, un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza. FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione dei sistemi assistenziali della fibrosi cistica. La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, a livello nazionale ed internazionale. Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza. L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monografici che verranno valutati dalla redazione. Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia. Le proposte possono essere inviate a redazione@edizionisinergie.com Finito di stampare nel mese di Agosto 2009
Anno III - n. 3, 2009
L funzione respir tori nel b bino piccolo
Alcuni gruppi inglesi (London CF Collaboration-
LCFC) hanno condotto una serie di interessanti studi collaborativi sul bambino piccolo con FC e hanno individuato la presenza di segni di ostruzione bronchiale già alla diagnosi, indipendentemente dalla presenza di una sintomatologia respiratoria clinica o di positività microbiologica. Queste ricerche hanno dimostrato che la RVRTC ha una buona sensibilità nell'individuare una patologia bronchiale. Come mostra la Fig. 1, la tecnica “raised volume”, che permette di ottenere curve di espirazione forzata simili alle curve flussovolume ottenute con la spirometria standard, identifica un maggior numero di bambini con
3 2 SD-score FEV0.5
Molti sono i dati disponibili sul paziente FC con diagnosi clinica, mentre solo negli ultimi anni sono comparsi studi più sistematici di funzione respiratoria sul bambino presintomatico. Per identificare precocemente i pazienti con alterazioni funzionali sono state utilizzate varie tecniche. Quasi tutti gli studi hanno rilevato alterazioni rispetto a controlli sani e alcuni di essi hanno messo in relazione il danno funzionale con l'infiammazione e la comparsa di infezione da Pseudomonas aeruginosa. È importante capire se le anomalie riscontrate con questi metodi molto precocemente siano progressive, se predicano una minore funzione respiratoria valutata più in là negli anni con le tecniche convenzionali spirometriche e la gravità della malattia polmonare in termini di infezione, ricorso a terapia antibiotica. Infine, bisogna capire se prove funzionali patologiche siano correlate al danno anatomico e alla presenza di segni di infiammazione. Fra le tecniche utilizzate, ricordiamo la low frequency forced oscillation (LFFOT), la raised lung volume rapid thoraco-abdominal compression (RVRTC), la pletismografia, la impulse oscillation technique (IOS), la interrupter technique (Rint) e la misurazione del lung clearance index. (Brennan et al,2005; Nielsen et al., 2004; Dakin et al., 2002). Prenderemo in considerazione gli studi che sembrano avere più sviluppo applicativo e per i quali si dispone di dati comparativi o progressivi nel tempo.
1 0 -1 -2 -3 -4
-4
-3
-2
-1
0
1
2
SD-score for V’maxFRC CF: prior LRI
CF: no prior LRI
(da Ranganathan et al., 2002)
3
3
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1.8
600
1.4 500
FEF25-75 (L/S)
Forced expired volume in 0.5 seconds (mL)
700
400 300
1.0
0.6 200
0.2
100
60
0 50
70
80
90
100
110
120
Heigth (cm) 60
70
80
90
100
Length (cm)
(Da Kozlowska et al., 2008)
valori patologici (<1.96SD) rispetto ai valori di flusso massimale misurati con la compressione eseguita a capacità funzionale residua (V' maxFRC) (Ranganathan et al., 2002). Un successivo studio (Ranganathan et al, 2004), ha valutato, con la tecnica “raised volume”, l'evoluzione della funzione respiratoria nel bambino piccolo, misurando la FEV0.5 all'età mediana di 28 settimane e, di nuovo, a sei mesi in bambini con FC e in bambini sani. I valori sono risultati significativamente inferiori nei pazienti con FC sia al primo che al secondo test. Il 72% dei pazienti FC presentava un FEV0.5 inferiore a 1.64 z-scores (cioè inferiore al 5° centile) in entrambe le prove. La Figura 2 mostra l'andamen-
4
to dei valori di FEV0.5 nella prima e nella seconda prova. I dati sono riportati in rapporto alla lunghezza dei bambini, dato che, normalmente, il FEV0.5 varia in funzione della lunghezza /altezza. In effetti, l'aumento si verifica nei due gruppi, ma è meno marcato nei bambini con FC, segno, questo, di un danno progressivo. Infine, un terzo studio degli stessi autori (Kozlowska et al., 2008) ha documentato l'esistenza di una continuità fra i valori di andamento fra i valori misurati nel lattante con “raised volume” e quelli misurati quando i bambini hanno raggiunto l'età prescolare con la spirometria con incentivo. La funzione respiratoria era persistentemente ridotta nei pazienti con fibrosi cistica, particolarmente in quelli con colonizzazione da Pseudomonas aerugi-
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nosa. Questi risultati hanno particolare interesse perché sono stati condotti longitudinalmente in bambini affetti da FC e in bambini sani. Essi dimostrano la persistenza della broncostruzione nei bambini con FC, nonostante siano stati seguiti da centri specializzati dai primi mesi di vita. La colonizzazione da P aeruginosa era, poi, associata a un persistente deterioramento anche nei casi in cui il germe era stato eradicato. Vengono quindi confermati e ampliati i dati di Marostica et al, che avevano dimostrato l'esistenza di una correlazione fra i z score della FEV0.5 in lattanti con FC e z score di FEV1 in età prescolare. In conclusione, le prove respiratorie con la tecnica “raised volume” permettono di identificare la presenza di broncostruzione nel lattante con FC e dimostrano l'esistenza di un danno più marcato nel bambino con infezione. I dati ottenuti sono in continuità con le prove di funzione respiratoria condotte in età prescolare.
dell'età e i valori normali variano in un ambito assai ristretto (Fig. 4). L'esame può essere facilmente ripetuto e non comporta rischi. Se il gas viene trattenuto nelle vie aeree l'indice di clearance polmonare è prolungato. Il maggior limite del LCI è di non valutare la presenza di aree completamente escluse, per esempio, per atelettasia. L'indice di clearance polmonare come dimostrato anche di recente dal lavoro di Gustafson et al. (2008) è un parametro molto sensibile per la valutazione della disomogenità ventilatoria. Mentre la FEV1 riflette per lo più le vie respiratorie prossimali, il LCI riflette le piccole vie, laddove si considera abbia inizio il danno nella fibrosi cistica. Nella Fig. 5 si dimostra che l'indice LCI supera il limite superiore della norma (z score >+2) in pazienti per i quali FEV1 e FEF75 sono ancora normali. Lo studio longitudinale di Kraemer et al. è stato con16
Questo metodo, non invasivo e che non richiede una particolare collaborazione da parte del piccolo, si basa sulla velocità di eliminazione di un gas precedentemente inalato. Il gas non assorbibile, comunemente l'esafluoruro di zolfo, viene inalato dal paziente con maschera o boccaglio fino all'equilibrio (fasi di wash in) quindi, continuando una normale respirazione si valuta la sua completa eliminazione. Convenzionalmente, si definisce come washout il punto in cui la concentrazione del gas raggiunge 1/40 del valore iniziale. L'esalato viene continuamente analizzato e la concentrazione del gas misurata con uno spettrometro di massa, ma oggi sono disponibili varie altre tecniche fotoacustiche o ultrasonografiche. Il lung clearance index risente relativamente poco
Lung Clearance Index
14 12 10 8 6 4 2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
Age (years)
(da Aurora et al., 2005)
5
6.5