TRIMESTRALE SCIENTIFICO
Anno IV - n. 3, Settembre 2010
Apparecchi per la somministrazione di farmaci per aerosol in fibrosi cistica Guest Editor Valeria Raia Centro di Riferimento per la Fibrosi Cistica, Unità Pediatrica, Regione Campania Dipartimento di Pediatria, Università Federico II Napoli
IL PROBLEMA Il numero di farmaci utilizzati per via aerosolica nei pazienti con Fibrosi Cistica (FC) è in aumento. L’interesse per questa modalità di somministrazione risiede nella possibilità che ha il farmaco somministrato di raggiungere direttamente le vie aeree, utilizzando, quindi, quantità molto inferiori a quelle necessarie per la somministrazione per via sistemica e raggiungendo elevate concentrazioni nelle basse vie aeree. La somministrazione aerosolica migliora la compliance, permette di protrarre a lungo termine la terapia domiciliare e migliora la qualità di vita dei pazienti. Tuttavia, il successo terapeutico è fortemente correlato alla disponibilità di dispositivi appositamente sviluppati che hanno le caratteristiche necessarie perché il farmaco raggiunga in forma attiva e nelle dovute concentrazioni le basse vie aeree. Una lista delle terapie attuali o in via di sperimentazione viene proposta nella Tabella 1. In alcuni paesi, come gli Stati Uniti, la registrazione del farmaco per via aerosolica viene effettuata insieme a quella del dispositivo e risulta vincolante. In altri paesi, la scelta del dispositivo è libera. Tuttavia, le sperimentazioni cliniche controllate diventano sempre più stringenti e in futuro ci si aspetta una sempre maggiore dipendenza farmaco-dispositivo.
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Pubblicazione con l’egida della
Anno IV, N. 3 - Settembre 2010 Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007 Editore SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: redazione@edizionisinergie.com www.edizionisinergie.com Direttore responsabile Mauro Rissa Redazione Sinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.
Guest Editor Valeria Raia Centro di Riferimento per la Fibrosi Cistica, Unità Pediatrica Regione Campania Dipartimento di Pediatria, Università Federico II Napoli Impaginazione Sinergie Edizioni Scientifiche S.r.l. Stampa Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano Tiratura 1.000 copie
Copyright ©2010 SINERGIE S.r.l. Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.
3 Generalità sui nebulizzatori 5 Nuove tecnologie 8 Aerosol “intelligenti” 10 Nuove formulazioni di polveri secche
FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica. Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi, un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza. FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione dei sistemi assistenziali della fibrosi cistica. La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, a livello nazionale ed internazionale. Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza. L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monografici che verranno valutati dalla redazione. Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia. Le proposte possono essere inviate a redazione@edizionisinergie.com
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Ciò comporterà dei vantaggi dal punto di vista
Trovandosi di fronte a una tecnologia in rapido svi-
della qualità della terapia, ma il numero di dispo-
luppo, il medico dovrà bilanciare l’ottimizzazione
sitivi di cui il paziente dovrà disporre potrà essere
del trattamento con le esigenze del paziente. Il
elevato.
compito potrebbe non essere facile.
Tobramicina
Salina ipertonica
MP-376
Colistimato sodico
DNasi
Amfotericina B
Aztreonam lisinato
Mucolitici
Denufosol tetrasodico Lancovutide (Moli 1901) Steroidi Antiproteasi Broncodiladatori
Gener lità sui ne ulizz tori I nebulizzatori sono apparecchi che trasformano un
gas generato da un compressore o da bocche
liquido in aerosol. Ve ne sono di tre tipi: nebulizza-
d’aria. Il gas passa attraverso una piccola apertura
tori a jet, che sono in grado di nebulizzare tutti i
(Figura 1) a velocità elevata e, per effetto Venturi,
farmaci, quelli a ultrasuoni, che sono silenziosi ma
provoca una depressione che risucchia il liquido
non possono nebulizzare qualsiasi tipo di farmaco,
atomizzandolo. L’aerosol così generato è formato
i nebulizzatori a membrana (mesh nebulizer), pic-
da particelle di varie dimensioni e viene diretto
coli, silenziosi, non richiedono un compressore e
verso un deflettore che respinge le gocce più gran-
possono ridurre i tempi di nebulizzazione.
di riciclandole. Quelle più fini sono trasportate
L’efficienza della nebulizzazione dipende da vari
fuori dal nebulizzatore e vengono inalate dal
fattori: il tipo di farmaco, i volumi, le caratteristiche
paziente. La quantità di farmaco che raggiunge le
dell’apparecchio, ma anche le caratteristiche della
vie aeree è piccola. Molto viene disperso nell’am-
respirazione e il tipo di patologia polmonare.
biente. I nuovi nebulizzatori sono stati ideati per ridurre la
Principi dei nebulizzatori
dispersione. Essi sono dotati di una valvola di ventilazione che aumenta l’uscita di aerosol durante
Nebulizzatori a jet
l’inalazione e la riducono durante l’espirazione
La nebulizzazione a getto d’aria usa un flusso di
("Breath-enhanced vented nebulisers"). Altri sono
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na le cui gocce più grosse sono riciclate, mentre le più piccole vengono indirizzare in Respirable aerosol
una camera da cui sono inalate dal paziente oppure lasciano l’apparecchio con il flusso d’aria prodotto da un ventilatore. La massa residua viene, anche in questo caso,
Droplets impaction
Aerosol recycling Atomisation
Baffle
intrappolata nel nebulizzatore ma vi è poca dispersione nell’ambiente dato che non vi è un gas di trasporto attivo durante l’esalazione. In alcuni nebulizzatori a ultrasuoni, il trasduttore piezoelettrico è in diretto con-
Liquid aspiration
Liquid drug
tatto con il farmaco, il che può provocare un surriscaldamento della molecola, in altri esiste un’interfaccia acquosa di separazio-
Gas source
ne, con il serbatoio contenente il farmaco. I nebulizzatori a ultrasuoni non nebulizzano sospensioni o liquidi con elevata viscosità. La massa residua spesso supera il 50% del
in grado di rilasciare l’aerosol solo durante l’inalazione o in una sua fase.
farmaco caricato. I nebulizzatori a ultrasuoni sono
I nebulizzatori a jet nebulizzano qualsiasi tipo di
silenziosi, ma spesso ingombranti.
liquido (soluzioni, sospensioni, oli). La massa residua è di -50% di quella caricata e la nebulizzazione comporta un raf-
Air
freddamento della soluzione. I nebulizzatori a jet possono parzialmente distruggere alcuni composti come i liposomi, per stress meccanico nel corso dell’atomizzazione. Spesso sono portatili e a perdere, ma i compressori sono pesanti e rumorosi.
Aerosol recycling Large droplet Liquid drug
Respirable aerosol Drug fountain Acoustic beam
Nebulizzatori a ultrasuoni Essi si basano sulla generazione di vibrazioni (1.2–2.4 MHz) di un cristallo piezoelettrico (Figura 2). Le vibrazioni vengono trasmesse al liquido formando una fonta-
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Piezo-electric transducter
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Nuove tecnologie I nebulizzatori più recenti si basano sulla presen-
generare una vibrazione di 180 kHz e per spinge-
za di una membrana porosa (mesh nebulisers).
re le gocce attraverso la membrana. L’aerosol
Essi sono alimentati a batteria e sono piccoli e
generato
trasportabili, oltreché silenziosi e compatibili con
Diversamente da quanto accade per i nebulizzato-
molti dei farmaci usati nella terapia aerosolica
ri a jet, non vi è riciclo di aerosol. Le gocce gene-
nella FC.
rate hanno un diametro di ~3 µm, uguale a quello
veniva
respirato
dal
paziente.
dei 6000 pori presenti sulla membrana, e l’appaNebulizzatori a membrana statici
recchio può nebulizzare soluzioni acquose e
In questi apparecchi, viene applicata una forza che
sospensioni. Il volume residuo è di ~0.3 mL. La
spinge la soluzione con il farmaco attraverso una
membrana porosa non può essere sterilizzata in
membrana porosa. Il primo apparecchio del gene-
autoclave e deve essere immersa in una soluzione
re fu sviluppato negli anni 1980 da Omron
0.1% di benzalconio per 10-15 min. Essa deve
Healthcare (Bannockburn, IL, USA): il Micro air
essere pulita con un passaggio di acqua distillata
®
e il volume minimo deve essere di 7 mL.
NE-U22. Esso usava un trasduttore ultrasonico per
Nebulizzatori a membrana vibrante Reservoir
In questo caso l’aerosol viene generato da una vibrazione della membrane
Liquid drug Piezo-electric actuator
indotta da un cristallo piezoelettrico anulare. Questa deforma i pori che hanno struttura a tronco di cono, con la base
Vibrating mesh
Conical holes
maggiore a contatto con il liquido contenente il farmaco (Figura 3). Le vibrazioni della membrana provocano una deformazione dei coni che risucchiano il liquido spingendolo verso la base più piccola da dove viene espulso per un meccani-
Respirable aerosol
smo di pompa sotto forma di aerosol, inalato dal paziente. L’apparecchio Aeroneb® Go è un nebulizzatore a membrana (Nektar Therapeutics, San Carlos, CA, USA), con 1000 pori otte-
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nuti per elettrolisi e vibra alla frequenza di 100 kHz (Figura 4). Le gocce, emesse dai fori a velocità moderata, sono separate per impatto dalla base del serbatoio. La massa residua è trascurabile nel serbatoio, ma può essere importante nel nebulizzatore. L’aerosol viene rilasciato come fumo a bassa velocità. Durante l’inalazione, l’aria ambiente attraversa l’apertura del nebulizzatore per trasportare l’aerosol al paziente. Durante l’espirio, l’aria viene spinta attraverso la stessa apertura, con apprezzabile dispersione nell’ambiente. Caratteristiche e manutenzione dei nebulizzatori a membrana Aeroneb® Go non può essere disinfettato in autoclave e non vi sono raccomandazioni specifiche, deve essere pulito manualmente con sapone liquido. Deve essere sostituito ogni anno e può essere caricato con un volume massimo di 6 mL. Aeroneb® Pro è stato costruito per essere usato con la ventilazione meccanica. Può essere sterilizzato in
a) Aeroneb Go (Nektar Therapeutics) b) Aeroneb pro (Nektar Therapeutics) c) Micro air NEU22V (Omon Healthcare) d) e-flow (Pari)
autoclave. Si raccomanda di inserirlo nel circuito inspiratorio ma. Può essere caricato con un volume
ambiente entra nella camera attraverso l’apertura
massimo di 10 mL.
vicina alla membrana, attraversa la camera e tra-
L’eFlow® rapid (Pari, Munich, Germany) è il nebuliz-
sporta l’aerosol al paziente. Durante l’esalazione, si
zatore a membrana più recente. La membrana
apre la valvola espiratoria e si chiude quella inspi-
metallica
ODEM
ratoria. L’aria esalata lascia il nebulizzatore attra-
(Touchspray™ technology; ODEM, Cambridge, UK).
verso la valvola espiratoria e non attraversa la
Contiene 4000 fori ottenuti con tecniche laser ad
camera dell’aerosol. Questo nebulizzatore ha poche
alta velocità e ha una frequenza di vibrazione di
perdite, ma ha un volume residuo di ~1.2 mL.
116 kHz.
eFlow® rapid può nebulizzare soluzioni acquose e
L’aerosol viene emesso a bassa velocità. Durante la
sospensioni e può essere caricato fino a 6 mL. La
fase espiratoria si chiude una valvola vicino alla
membrana deve essere sterilizzata in autoclave
bocca e se ne apre una vicina alla membrana. L’aria
(<121°C) e può essere pulita in acqua calda (40°C)
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è
stata
progettata
da
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per 5 min. La membrana deve essere sostituita
Micro air® NE-U22V e Aeroneb® Go hanno volumi
ogni sei mesi.
residui inferiori dei nebulizzatori a jet e di quelli ultrasonici, ma la loro performance diminuisce per
Efficienza
dei nebulizzatori a membrana
le perdite durante le fasi espiratorie, poichè le loro
L’efficienza dei nebulizzatori è valutata in base a
emissioni sono costanti.
due parametri:
Le caratteristiche fisiche delle formulazioni dei far-
a) la massa inalabile, definita come quella che rag-
maci influenzano la dimensione delle particelle
giunge la bocca del paziente,
prodotte.
b) il diametro aerodinamico delle particelle che
I nebulizzatori a membrana vibrante sono adatti a
predice le caratteristiche della deposizione nelle
nebulizzare i farmaci oggi impiegati per la fibrosi cisti-
vie aeree.
ca producendo particelle di diametro adeguato per la
Il diametro mediano (Mass median aerosol diame-
deposizione polmonare. Tuttavia, alcuni farmaci pos-
ter (MMAD) è un indice statistico che descrive il
sono influenzare la velocità di emissione. Per esem-
diametro delle particelle. Diversi studi hanno dimo-
pio, le sospensioni con elevata tensione di superficie
strato che particelle con diametro di 1.5 µm posso-
come è il caso della budesonide, possono diminuire la
no raggiungere le vie aeree periferiche nell’adulto.
performance dei nebulizzatori a membrana vibrante.
I nebulizzatori a membrana sono stati valutati in
Inoltre, i pori si possono occludere. Ma il problema
diversi studi seguendo gli standard europei e utiliz-
sembra legato al tipo di farmaco, infatti Aeroneb® Go
zando apparecchiature che simulano le caratteristi-
si è dimostrato più efficiente del Pari LC+ jet nella
che della respirazione. Il MMAD ottenuto con il
nebulizzazione del Pulmicort® (AstraZeneca, UK) [13].
Micro air® NE-U22V varia da 3.2 a 4.8 µm per il sal-
In termini di dimensioni di particelle e di massa
butamolo. Test condotti con una soluzione di riferi-
inalata i nebulizzatori a membrana (Micro air® NE-
mento (NaF) danno un MMAD di 5.0 µm per
U22V, Aeroneb® Go and eFlow® rapid) sono parago-
Aeroneb® Go e di 4.1 µm per eFlow® rapid. La fra-
nabili a nebulizzatori a jet per la somministrazione
zione inalata, espressa come percentuale del volu-
di soluzioni acquose.
me caricato nel nebulizzatore, è stata di 35% per Micro air® NE-U22V, 24% per Aeroneb® Go e 25%
Efficienza
per eFlow® rapid. La velocità di emissione dell’ae-
Sono stati pubblicati solo pochi studi clinici sulla
rosol è stata di 0.13 mL/min per Micro air NE-
deposizione di aerosol con i nebulizzatori a mem-
U22V, 0.15 mL Aeroneb® Go e 0.35 mL per eFlow®
brana.
rapid. Con l’eccezione dell’eFlow rapid, i nebulizza-
eFlow® rapid è stato testato su pazienti in tratta-
tori a jet e quelli a membrana hanno performance
mento con tobramicina per aerosol. I livelli sierici di
simili. Per esempio, il Pari LC+ jet produce particel-
tobramicina rientravano nel range riscontrato usan-
le di MMAD di 4.4 µm, una frazione inalata di 23%
do il nebulizzatore Pari LC+, ma il tempo di nebuliz-
e una velocità di emissione di 0.17 mL/min.
zazione era dimezzato.
®
®
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Aerosol “intelligenti” Numerosi fattori determinano l’elevata variabilità di deposito polmonare dei farmaci aerosolizzati.
Drug Guide
Oltre a quelli legati ai device, vi sono fattori correlati allo stato clinico. Nel paziente con FC la distri-
Mouthpiece
buzione del farmaco è anche influenzata dallo stato di ostruzione polmonare e dall'entità dell'infiammazione. Per farmaci come gli antibiotici, i muco regolatori, gli inibitori dell’alfa-1 proteasi oppure, in prospettiva, per i vettori di geni, è necessario che la distribuzione sia più omogenea. In parte, ciò può essere conseguito ottimizzando il pattern respiratorio. Nel paziente asmatico o con COPD, usando particelle di 3 µm, Brand et al. (2000) hanno dimostrato che la deposizione di farmaco nelle vie respiratorie varia con le caratteristiche del respiro. In particolare, in condizioni di respirazione controllata, la variabilità diminuiva. Usando elevati volumi correnti e basse velocità inspiratorie, la deposizione di farmaco aumentava
Chamber Lid Medication Chamber Assembly
Latch Medication Chamber Sensor Port CoVer
Horn
(do not remove)
ON Button Disc Slot Disc
Screen
raggiungendo le vie più
periferiche. In un secondo studio, condotto su 12
Body
pazienti con FC gli stessi ricercatori hanno trovato che la deposizione periferica è più elevata con particelle di 2-3Ìm a flussi inspiratori di 250–500
di usare un compressore, I-neb si basa sulla tecno-
ml/sec.(Brand P et al., 2003).
logia Omron a membrana vibrante (Figura 5).
Quindi, l’efficienza e la riproducibilità dell’aerosol rila-
I-neb nebulizza quasi completamente le soluzioni,
sciato possono essere migliorate da un tipo di device
rendendo possibile la riduzione dei dosaggi dei far-
che controlli il volume e la velocità di inalazione.
maci. La membrana vibrante ha un range variabile
Il nebulizzatore I-neb1 (Respironics) è un apparec-
per ottimizzare l’erogazione e vi sono serbatoi di
chio di terza generazione che usa una tecnologia
differenti dimensioni: I-neb dà un feedback conti-
AAD, che adatta il deposito del farmaco alle carat-
nuo al paziente attraverso un LED e stimoli tattili.
teristiche del respiro (Denyer J et al., 2004). Invece
Esso opera in due diverse maniere. Con il "tidal
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breathing mode (TBM)" si usa un algoritmo per
l’inalazione usando un nebulizzatore a jet oppure
liberare il farmaco solo nella fase iniziale dell’inspi-
una tecnologia a membrana vibrante. Le caratteri-
rio. In modalità “targeted inhalation” (TIM) il
stiche dell’inalazione e la funzione polmonare sono
paziente viene progressivamente portato a inalare
memorizzate in una scheda. Quando il paziente
per 9 secondi e il farmaco viene aerosolizzato negli
inala, l’apparecchio prende il controllo, costringen-
ultimi 2 secondi (Figura 6).
do a un basso flusso respiratorio. Esso può essere
I-neb usato in modalità TIM migliora la precisione e
programmato per emettere l’aerosol nella prima
l’efficienza del deposito del farmaco nei polmoni e
fase dell’inspirio e migliorare la deposizione perife-
può ridurre in maniera significativa i tempi di trat-
rica o a fine inspirio, per favorire la deposizione
tamento (Geller DE et al., 2007).
nelle grandi vie respiratorie. Controllando il pattern
Il sistema Akita1 (Activaero GmbH) permette di
respiratorio, analogamente a I-neb, l’apparecchio
individualizzare la somministrazione e controllare
Akita permette di raggiungere una maggiore depo-
Flow (L/m)
Monitors duration and peak inspiratory flow of the first three breaths
Pulses aerosol during the first 50-80% of inspiration in subsequents breaths
30 Inspiration Time
0
Expiration duration of inspiration
Flow (L/m)
Subsequents breaths
Training breaths 2 sec 2 sec
2 sec
2 sec
2 sec
2 sec
Training complete 2 sec
2 sec
2 sec
20 Inspiration Time
0 Expiration duration of inspiration
duration of inspiration
duration of inspiration
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sizione periferica, una distribuzione più omogenea
Queste nuove tecnologie sembrano aprire impor-
e una ridotta variabilità, con minori tempi di tratta-
tanti prospettive di miglioramento del trattamento
mento (Scheuch G et al., 2004).
aerosolico nella FC.
Nuove for ul zioni di polveri secche Gli erogatori di polveri secche rappresentano una
raggiungere le basse vie respiratorie (Figura 7).
soluzione ideale per la praticità d’uso.Tuttavia,
Queste particelle porose a bassa densità, migliorate
molti farmaci usati nel trattamento della FC sono
dal punto di vista aerodinamico, permettono una
somministrati in dosi di varie decine di milligrammi
buona diffusione anche usando inalatori che utiliz-
rispetto ai microgrammi a cui vengono sommini-
zano blister o capsule. La Nektar Therapeutics (San
strati i broncodilatatori, per i quali l’erogatore di
Carlos, California, ora Novartis Pharmaceuticals) ha
polvere secca è normalmente usato.
usato questa tecnologia per la somministrazione di
Per la maggior parte dei farmaci, le piccole particel-
insulina per inalazione (Exubera) e ha anche formu-
le prodotte per frantumazione tendono ad aderire
lato diversi antibiotici, peptidi o proteine. Uno stu-
fra di loro, perciò è necessario mescolarle con par-
dio con la tobramicina in polvere secca ha dimostra-
ticelle più grandi di lattosio oppure ricorrere ad alti
to una efficienza tripla rispetto a un nebulizzatore a
flussi inspiratori per disaggregare le polveri. Nuove
jet e il tempo di somministrazione è stato ridotto da
tecniche di ingegnerizzazione di particelle in polve-
16 a 5 minuti. (Geller DE et al., 2007). Sono in corso
re sono state sviluppate per migliorare la distribu-
studi clinici per tobramicina e ciprofloxacina. Questi
zione del farmaco. Sono state create emulsioni in
nebulizzatori sono portatili, non richiedono una
spray che si asciugano nell’emissione e contengono
fonte energetica e non pongono problemi di pulizia.
il farmaco in piccole particelle porose in grado di
Lo svantaggio è che molti pazienti non sono in grado di inalare grandi quantità di farmaco e presentano tosse o broncospasmo. Recentemente, è stato condotto uno studio somministrando colimicina in polvere secca. I dati relativi alla tollerabilità della singola dose sono favorevoli (Westerman EM et al., 2007), mentre non sono ancora disponibili i dati relativi allo studio clinico di confronto con tobramicina inalata con nebulizzatore a jet.
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Anno IV - n. 3, 2010
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Finito di stampare nel mese di Luglio 2010