TRIMESTRALE SCIENTIFICO
Anno II - n. 4, Dicembre 2008
La malattia epatica nella fibrosi cistica Guest Editor Carla Colombo Professore associato di Pediatria, Università di Milano Direttore Centro di Riferimento per la Fibrosi Cistica della Regione Lombardia Fondazione IRCCS Ospedale Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena IL PROBLEMA Nonostante le principali manifestazioni della fibrosi cistica riguardino l’apparato respiratorio e il pancreas, negli ultimi anni, con l’aumento dell’età di sopravvivenza, è stato ben caratterizzato un ampio spettro di manifestazioni che coinvolgono il fegato e le vie biliari. La frequenza della malattia epatica è stata meglio definita attraverso studi prospettici che hanno attentamente monitorato la sua comparsa e la sua evoluzione in coorti sufficientemente ampie di pazienti FC. L’epatopatia tende a svilupparsi, più frequentemente nel corso della prima decade di vita, in circa il 30% dei pazienti, ma in circa il 5% dei casi, il danno epatico è caratterizzato da una lenta evoluzione in cirrosi ed ipertensione portale, con relative complicanze che rappresentano il problema clinico più rilevante. La patogenesi del danno epatico è complessa e non ancora del tutto definita, anche se sembra essere correlata, almeno in parte, al difetto di base della malattia. A livello epatobiliare la proteina CFTR è espressa esclusivamente a livello della colangiocita, dove svolge un ruolo essenziale ai fini della diluizione e della alcalinizzazione della bile. Tuttavia, numerose altre condizioni, come la malnutrizione, il diminuito assorbimento di specifici nutrienti, il ricorso alla nutrizione parenterale possono contribuire allo sviluppo di un danno epatico secondario. Non esistono terapie specifiche, né il danno epatico può essere prevenuto, anche se vi sono dati clinici che indicano effetti benefici dell’acido ursodesossicolico (UDCA) e dati sperimentali sull’efficacia della supplementazione con acido docosoesanoico (DHA). Il trapianto di fegato, da solo o in combinazione con il trapianto polmonare, è una necessità non frequente in quanto in questi pazienti la funzione epatica viene a lungo conservata, e pone quindi spesso problemi inerenti indicazione e timing. In questo numero prenderemo in esame le ipotesi patogenetiche, la diagnosi clinica, il follow-up e i possibili esiti della malattia epatica in pazienti con fibrosi cistica.
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Anno II, N. 4 - Dicembre 2008 Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007 SINERGIE S.r.l. Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 Milano Sede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: sinergie.milano@virgilio.it Mauro Rissa
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Carla Colombo Professore associato di Pediatria, Università di Milano Direttore Centro di Riferimento per la Fibrosi Cistica della Regione Lombardia Fondazione IRCCS Ospedale Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena Sinergie S.r.l. Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano 1.000 copie Copyright ©2008 SINERGIE S.r.l. Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.
Il danno epatico nella fibrosi cistica: uno spettro continuo di condizioni? Progressione del danno epatico Impatto della epatopatia grave sulla malattia di base Epidemiologia del danno epatico nella fibrosi cistica Ruolo dei geni modificatori Esami diagnostici Follow-up e trattamento
FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica. Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi, un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza. FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione dei sistemi assistenziali della fibrosi cistica. La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, a livello nazionale ed internazionale. Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza. L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monografici che verranno valutati dalla redazione. Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia. Le proposte possono essere inviate a sinergie.milano@virgilio.it Finito di stampare nel mese di Dicembre 2008
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Il d nno ep tico nell fi rosi cistic : uno spettro continuo di condizioni? La lesione epatica patognomonica della fibrosi cistica è rappresentata dalla cirrosi biliare focale, che consegue all’ostruzione dei duttuli biliari da parte di secrezioni ispessite con fibrosi periportale progressiva. È l’evoluzione di questo processo fibrotico a portare allo sviluppo di cirrosi multilobulare ed ipertensione portale. Si tratta, quindi, di una colangiopatia colestatica.
La proteina CFTR è espressa a livello della membrana apicale dei colangiociti e delle cellule epiteliali della cistifellea, ma non negli epatociti (Cohn JA et al. 1993). A livello dei colangiociti la CFTR regola il contenuto di acqua, elettroliti e bicarbonato della bile e una sua ridotta funzione comporta la produzione di secrezioni abnormemente ispessite e a pH non alcalino. Anomalie ultrastrutturali dei colangiociti sono state documentate frequentemente in pazienti FC, sì da far ritenere che il colangiocita sia la cellula primariamente colpita nella malattia (Lindblad A et al. 1992). La epatopatia FC è in effetti inclusa tra le colangiopatie genetiche ed è considerata il primo esempio di malattia epatobiliare dovuta a un difetto di secrezione dell'epitelio biliare. Il deficit o disfunzione della CFTR portano quindi alla secrezione di una bile di aumentata viscosità con possibile formazione di tappi di materiale eosinofilo, che in effetti rappresentano uno degli aspetti istopatologici più precocemente riscontrati nei primi anni di vita nei pazienti con fibrosi cistica (Oppenheimer EH et al. 1975) La ritenzione di sostanze tossiche e di acidi biliari idrofobici può, a sua volta, provocare un danno epatocitario secondario, con stimolazione della sintesi di citochine proinfiammmatorie, aumentata produzione di fattori di crescita, aumento della perossidazione lipidica e attivazione della sintesi di collagene da parte delle cellule stellate. La progressione, dalle lesioni ini-
CFTR mutations Defective CFTR function
Bile flow Toxic bile Bile precipitation Focal biliary obstruction Focal periportal inflammation biliary cirrhosis Modifier gene effect Multilobular cirrhosis Hepatosplenomegaly portal hypertension hypersplenism
L’assenza funzionale della proteina CFTR provoca disidratazione e ridotta alcalinizzazione della bile. Ciò provoca la tendenza alla precipitazione delle secrezioni biliari e ostruzione dei duttili biliari. Nella maggior parte dei casi ciò non ha conseguenze cliniche rilevanti, ma in circa il 5% dei casi il danno epatico progredisce fino allo sviluppo di una cirrosi multilobulare con ipertensione portale. La suscettibilità al danno epatico è influenzata non solo dalla presenza di mutazioni severe del gene CFTR, ma anche da altri geni detti geni modificatori. Da Wilschanski M, 2007.
ziali che hanno distribuzione focale, allo sviluppo di cirrosi biliare multilobulare, è generalmente lenta e il suo decorso si estende nell’arco di numerosi anni, anche se vi è una notevole variabilità clinica. La continuità del processo è rappresentata nella Figura 1.
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Anomalie del colangiocita
Assenza di sintomi e segni
Tappi di muco nei dotti biliari ± Epatomegalia/alterazioni biochimiche Proliferazione/infiammazione Cirrosi biliare focale
Fegato aumentato di volume e consistenza
Cirrosi biliare multilobulare Epatosplenomegalia Ipertensione portale Ipersplenismo/emorragia gastrointestinale Insufficienza epatica Ascite Encefalopatia (Da Colombo, 2007)
Da un punto di vista patogenetico e clinico, non è ancora chiarito perché la compromissione epatica si verifichi solo in un terzo dei pazienti, né perché il decorso dell'epatopatia possa essere più rapido e severo in una piccola percentuale di pazienti. Non sono state riscontrate correlazioni genotipo/fenotipo che dimostrino una associazione fra malattia epatica e genotipo CFTR, anche se la grande maggioranza dei pazienti con cirrosi sono portatori di mutazioni severe di classe I-III (Colombo C et al. 1994; Wilschanski M et al. 1999). Si ritiene attualmente che la progressione del danno epatico possa dipendere dalla influenza di geni modificatori che ne possono aggravare il decorso attraverso meccanismi diversi. Non è ancora chiarito il rapporto fra la presenza precoce di segni ecografici di steatosi e sviluppo di malattia epatica grave. In effetti, la steatosi epatica è un fenomeno non raro nella fibrosi cistica e viene riportata nel 23-67% dei pazienti. Essa può essere provocata da condizioni come la malnutrizione o carenze nutrizionali specifi-
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che come deficit di acidi grassi essenziali, di carnitina o colina (Linblad et al. 1999; Chen et al. 2005). È possibile che la steatosi sia del tutto benigna e che non rappresenti, necessariamente, un primo passo verso lo sviluppo di cirrosi. Ma in alcuni casi sembra dimostrata la continuità fra le due condizioni.
Freudenberg F, Broderick AL, Yu BB, Leonard MR, Glickman JN, Carey MC. Pathophysiological basis of liver disease in cystic fibrosis employing a DF508 mouse model. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294: G1411-G1420, 2008. Questo studio è stato condotto per comprendere meglio le alterazioni fisiopatologiche precoci del danno epatico nella fibrosi cistica, utilizzando un modello animale della Fibrosi Cistica, il topo con la mutazione F508del.
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Gli autori partono dall’ipotesi che la presenza di concentrazioni aumentate di sali biliari nel colon (a causa del malassorbimento intestinale di sali biliari, che si verifica nei pazienti FC con insufficienza pancreatica) porti alla formazione di una bile ricca di acidi biliari idrofobici potenzialmente epatotossici e di bilirubina per induzione di un circolo enteroepatico di bilirubina non coniugata. L’aumento di bilirubina a livello biliare potrebbe quindi dare origine a un aumento del rapporto sali biliari/fosfolipidi nella bile e, in seguito a idrolisi della bilirubina, alla precipitazione di sali di bilirubina con metalli bivalenti. Lo studio documenta un aumento della escrezione fecale di acidi biliari e della secrezione biliare di sali biliari idrofobici nel topo CF rispetto al topo wild type. La velo-
cità di secrezione biliare di bilirubina monoglucuronata, sali biliari, fosfolipidi e colesterolo è risultata in effetti aumentata, come pure è risultato aumentato il rapporto sali biliari/fosfolipidi. L’istopatologia del fegato degli animali portatori della mutazione F508del ha dimostrato una precoce colangiopatia nel 53% dei casi e un deposito di sali di metalli bivalenti a livello dei colangiociti. Gli autori concludono che l’aumentata secrezione di acidi biliari nelle feci comporta una maggior presenza di acidi biliari idrofobici e di bilirubina nella bile e che quest’ultima possa rappresentare la principale causa di aumento del rapporto sali biliari/fosfolipidi e dell’idrolisi della bilirubina glucuronata. Tutte queste alterazioni dell’equilibrio biliare potrebbero danneggiare i dotti biliari intraepatici e facilitare l’ingresso di bilirubina non glucuronata nei colangiociti.
Progressione del d nno ep tico Si ritiene che la malattia epatica si sviluppi in genere prima della pubertà, anche se spesso rimane clinicamente silente. I primi segni possono essere biochimici, con aumento delle transaminasi o delle GT. L’epatomegalia può comunque essere isolata. Il danno epatico grave è caratterizzato dalla cirrosi multilobulare cui tende progressivamente ad associarsi ipertensione portale, mentre l’insufficienza epatica con compromissione della funzione di sintesi epatica è evento molto tardivo. (Feigelson J et al. 1993; Debray D et al. 1999; Gooding I et al. 2005). Come accennato, l’evoluzione è generalmente
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molto lenta (Linblad et al. 1999, Lamireau et al. 2004, Ling et al. 1999). Le complicanze dell’ipertensione portale includono lo sviluppo di varici esofagee, con possibile rottura e sanguinamento. È interessante notare che uno studio recente su pazienti adulti con FC ha riportato una sopravvivenza mediana dopo un primo episodio di emorragia da rottura di varici pari a 8.4 anni, il che contrasta con una mortalità molto più elevata in pazienti con cirrosi da altre cause (Gooding et al, 2005). Tra le altre complicanze dell’ipertensione portale, non è infrequente la splenomegalia massiva con
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Lo sviluppo di cirrosi con ipertensione portale nei pazienti FC spesso comporta un peggioramento dello stato nutrizionale e può avere un ruolo sul deterioramento delle condizioni respiratorie e metaboliche. La colestasi, con il deficit di acidi biliari, peggiora il malassorbimento lipidico indotto
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dall’insufficienza pancreatica, universalmente presente nei pazienti CF con danno epatico; la cirrosi tende a indurre resistenza all’insulina e, quindi, favorisce lo sviluppo del diabete legato alla fibrosi cistica. Bisogna tener presente che il diabete e la cirrosi
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divengono entrambi più frequenti a partire dall’adolescenza e che possono, quindi, contribuire in maniera sinergica al peggioramento delle condizioni cliniche e metaboliche; d’altra parte la malattia epatica è stata riportata essere un fattore aggravante la presenza del diabete legato alla fibrosi cistica. Infatti, in un recente studio multicentrico italiano, il diabete è stato diagnosticato più frequentemente in pazienti FC con epatopatia rispetto a pazienti senza epatopatia (16.7% versus 1.7%, OR = 11.6, 95% CI 1.43-93.0). Ciò suggerisce la necessità di monitorare più precocemente e accuratamente la tolleranza glucidica in pazienti epatopatici (Minicucci L et al. 2007). Per quanto riguarda la malattia polmonare, l’epatosplenomegalia e la presenza di ascite possono peggiorare la funzione respiratoria e, in effetti, il trapianto di fegato è stato associato a un suo miglioramento. L’ipertensione portale può comportare un quadro denominato sindrome epato-polmonare, legato ad alterazioni del circolo polmonare e all’alterato metabolismo di fattori infiammatori che peggiorerebbero la funzione respiratoria. La presenza di epatopatia severa è stata recentemente riportata non rappresentare un fattore di rischio per quanto riguarda l’osteoporosi, tuttavia un significativo miglioramento dell’osteopenia grave è stato riportato in pazienti FC dopo trapianto epatico, che potrebbe essere legato non solo al miglioramento della funzio-
ne epatica, ma anche a quello dello stato nutrizionale, del metabolismo della vitamina D, e all’incremento della attività fisica (Colombo C et al. 2005).
La Tabella (da Wilschanski e Durie, 2007) riporta una stima della frequenza delle altre manifestazioni a livello epatobiliare in pazienti con fibrosi cistica. La frequenza di alterazioni delle vie biliari intra- ed extraepatiche è elevata. Una percentuale compresa tra l’1-10% dei pazienti sviluppa calcoli biliari. Frequente è il riscontro di una microcolecisti non funzionante e vari pazienti presentano colecisti dilatata, all’apparenza ostruita. Sono stati descritti casi di ostruzione del coledoco, con ittero e dolore biliare. Sulla frequenza di questa complicanza si è molto dibattuto e dal punto di vista patogenetico è stata ipotizzata la possibilità di un’ostruzione estrinseca dovuta alla compressione da parte della testa del pancreas fibrotico. Alla colangiopancreatografia retrograda o alla colangiografia transepatica si riscontrano spesso modificazioni che ricordano la colangite sclerosante, che sono probabilmente secondarie all’accumulo di proteine, muco nel lume dei dotti biliari. Spesso si riscontrano anche calcoli nelle vie biliari intra- ed extraepatiche.
(Da Wilschanski et al, 2007)
Steatosi Cirrosi biliare focale Cirrosi multilobulare Insufficienza epatica Microcolecisti Distensione della colecisti Colelitiasi Calcolosi intraepatica Compressione estrinseca del dotto biliare comune Colangiocarcinoma
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20-60 11-70 5-7 Rara 5-20 3-20 10-25 Non stabilita Rara Raro