Ipertensione e Metabolismo by Sinergie Edizioni Scientifiche

17:24

Pagina 1

cod. 902802

4-12-2008

Dep. AIFA in data 04/12/2008

copertina

Vincenzo Immordino Eugenio Roberto Cosentino Alessia Fiorito

Ipertensione e Metabolismo Considerazioni pratiche

Edizioni

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 1

Vincenzo Immordino Eugenio Roberto Cosentino Alessia Fiorito

Ipertensione e Metabolismo Considerazioni pratiche

Edizioni

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 2

RISERVATO AI SIGNORI MEDICI OMAGGIO - VIETATA LA VENDITA

La pubblicazione è stata resa possibile grazie a un grant istituzionale di CHIESI FARMACEUTICI Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta o conservata in un sistema di recupero o trasmessa in qualsiasi forma o con qualsiasi sistema elettronico, meccanico, per mezzo di fotocopie, registrazioni o altro, senza una autorizzazione scritta dell’Editore. Sebbene le dosi dei farmaci e gli altri dati qui riportati siano stati accuratamente controllati dagli Autori, la responsabilità finale resta al medico che li prescrive. L’Editore e gli Autori non possono essere considerati responsabili di eventuali errori o conseguenze derivate dall’uso delle nozioni qui contenute. Qualsiasi prodotto eventualmente citato in questa pubblicazione deve essere utilizzato secondo quanto riportato nella relativa scheda tecnica di prodotto. Gli Autori non hanno espresso alcuna opinione sui farmaci ancora in corso di studio. ISBN 978-88-902979-9-1

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 3

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Indice LA SINDROME METABOLICA Definizione, epidemiologia e relativo rischio cardiovascolare

Patogenesi della sindrome metabolica

Disfunzione endoteliale

Ruolo dell’obesità nella sindrome metabolica

Ruolo dell’aterosclerosi

Insulino-resistenza

Insulino-resistenza e ipertensione arteriosa

Terapia

Terapia non farmacologica

Alimentazione e stili di vita: un approccio integrato nella cura della sindrome metabolica

Antropometria e stili di vita

Alimentazione

Terapia farmacologica

Diuretici

Beta-bloccanti

Alfa-1Bloccanti

Ace-inibitori

Inibitori recettoriali dell’angiotensina II

Calcio-antagonisti

I farmaci alfa2-agonisti centrali

Statine e fibrati

Insulino-sensibilizzanti

Conclusioni

Bibliografia

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 4

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 5

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

LA SINDROME METABOLICA Definizione, epidemiologia e relativo rischio cardiovascolare Dr. Vincenzo Immordino Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologia Applicata “D. Campanacci”, Università degli Studi di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna

Pazienti con DM (Milioni)

Negli Stati Uniti e, in diversa proporzione, in molti altri paesi sia industrializzati che in via di rapido sviluppo, si sta verificando una crescita allarmante, una vera e propria pandemia di casi di diabete di tipo II (figura 1) (1) e di obesità, mentre sempre più sta crescendo il numero dei soggetti affetti da sindrome metabolica. Le stime della Organizzazione Mondiale della Sanità prevedono che lo sviluppo vertiginoso di tali entità nei prossimi 20 anni comporterà grossi problemi per la salute pubblica, portando ad una vera e propria epidemia di malattie cardiovascolari con conseguenze rilevanti e difficilmente sostenibili, sia dal punto di vista economico che organizzativo, sui vari Sistemi Sanitari Nazionali. Benché le precise ragioni di tale fenomeno non siano del tutto chiare, indubbiamente i recenti cambiamenti nelle abitudini di vita delle varie popolazioni, caratterizzati da un crescente ed eccessivo consumo di cibi raffinati ad alto contenuto calorico, e in parallelo la marcata riduzione del livello di attività fisica sia occupazionale che correlata al tempo libero, contribuiscono in maniera sostanziale al problema. In tale contesto l’identificazione precoce dei pazienti affetti da sindrome metabolica può costituire una grande opportunità per una prevenzione delle malattie cardiovascolari che parta innanzitutto da una convinta correzione della sedentarietà e delle errate abitudini alimentari in sogL’Epidemia Diabete nel Mondo getti altrimenti destinati nel lungo perioWHO, 1999 do a presentare un elevato numero di 300 Mln eventi cardiovascolari. Inizialmente defi(+72%) 300 nita da Reaven “sindrome X”, la sindrome 250 metabolica è caratterizzata infatti da una aggregazione di fattori di rischio ateroge200 ale Glob ni quali ipertensione, dislipidemia, iper150 glicemia, obesità viscerale e insulino-resiAsia 100 stenza. Tale condizione costituisce inoltre Europa uno stato proinfiammatorio, come sug50 gerisce il frequente riscontro di elevati NA LA 0 livelli di PCr serica, e protrombotico (2) e 1994 1997 2000 2010 2025 precede spesso di molti anni la comparZimmet, 1994, IDF 1997 sa di diabete di tipo II e di malattie carFigura 1 Prevalenza nel mondo di diabete di tipo II diovascolari, costituendone una sorta di

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 6

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

precursore sindromico. La mancanza di concordanza fra i vari ricercatori su quale, tra la insulino-resistenza e la adiposità viscerale, sia la causa preminente della sindrome metabolica ha contribuito ad una certa confusione sulla sua definizione e spiega in parte perché negli ultimi anni vari organismi internazionali e società ne abbiamo proposto diverse classificazioni (tabella 1)(3). L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha per prima tentato di elaborare una definizione globale ed esaustiva della sindrome metabolica, ponendo come momento essenziale della diagnosi la presenza di un alterato metabolismo glucidico, caratterizzato o da un franco diabete, o da una glicemia a digiuno >110 mg/dl e <126 mg/dl, o da una alterata risposta al carico di glucosio (glicemia alla 2° ora post-carico di glucosio >140 mg/dl e <200 mg/dl) o da insulino resistenza determinata mediante clamp euglicemico, associate ad almeno altre due o più condizioni quali ipertensione, dislipidemia aterogena, obesità e microalbuminuria

Criteri per la diagnosi di Sindrome metabolica Misurazione clinica e criterio necessario

OMS (1998) IR + 2 dei sottostanti criteri

ATPIII (2001) Almeno 3 dei sottostanti criteri

IDF (2005) Obesità addominale + 2 dei criteri

Insulino-resistenza (IR)

Diabete tipo II IR mediante clamp insulinico Alterata glicemia a digiuno o alterata tolleranza al carico orale di glucosio

Non previsto

Non Previsto

Obesità

Rapporto circonf. vita/fianchi > 0.9 nellíuomo e > 0.85 nella donna e/o BMI ≥ 30

Circonferenza vita ≥ 102 cm nell’uomo e ≥ 88 cm nella donna

Circonferenza vita specifica per popolazione (tab. 2)

Dislipidemia

TG ≥ 150 mg/dl e/o Col. HDL < 35 mg/dl uomo(U) Col. HDL < 39 mg/dl donna(D)

TG ≥ 150 mg/dl e/o HDL < 40 mg/dl U HDL < 50 mg/dl D

TG ≥ 150 mg/dl e/o trattamento oppure HDL < 40 mg/dl U HDL < 50 mg/dl D o trattamento

Pressione Arteriosa (mmHg)

≥ 140/90

≥ 130/85

≥ 130 sistolica o ≥ 85 diastolica o trattamento

Glicemia (mg/dl)

> 110 a digiuno o diabete o ≥ 140 e < 200 due ore dopo carico orale di glucosio

> 110 a digiuno (include diabete, portato a > 100 dall’ADA nel 2004)

≥ 100 a digiuno (include diabete)

Altri

Microalbuminuria (≥ 20µg o rapporto albuminacreatinina ≥ 30 mg/g) Modificata da 3

Tabella 1

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 7

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

(4). Se la definizione dell’OMS appare incentrata maggiormente sulla prevenzione del diabete di tipo II, partendo dalla considerazione che manifestazioni della SM possono essere presenti fino a 10 anni prima del riscontro di disordini glicemici e che i pazienti con SM e normale tolleranza glucidica rappresentano un gruppo a rischio elevatissimo di sviluppare nel tempo il diabete, sicuramente più incentrata sui fattori di rischio per la cardiopatia ischemica, e più facilmente applicabile dal punto di vista pratico, appare la definizione proposta dall’Adult Treatment Panel III (ATPIII) nel 2001(5). L’ATP III infatti non considera necessaria per la diagnosi la presenza di un disordine prevalente ma considera affetti da sindrome metabolica tutti i pazienti che presentano variamente combinati almeno tre fattori di rischio per la cardiopatia ischemica quali obesità addominale, ridotti livelli di colesterolo HDL, ipertrigliceridemia, iperglicemia a digiuno e valori pressori ≥ 130/85 mmHg (tabella 1). Obiettivo dell’ATPIII era quello di identificare nella popolazione generale i soggetti a rischio elevato nel lungo termine per malattia cardiovascolare aterosclerotica, al fine di concentrare massimamente su questi gli sforzi per un intervento mirato alla modificazione dello stile di vita (3), utilizzando dei criteri sia clinici che laboratoristici pratici e facili da rilevare in qualunque contesto. È interessante notare che tale classificazione per prima ha sottolineato l’importanza della obesità addominale quale importante fattore di rischio predisponente alla sindrome metabolica, anche se non indispensabile per la diagnosi, in quanto popolazioni di etnie diverse apparivano predisposti allo sviluppo di SM anche per valori di circonferenza addominale inferiori ai limiti di ≥ 102 cm per gli uomini e ≥ 88 cm per le donne, valori corrispondenti al quartile superiore della popolazione americana. Anche la classificazione della ATPIII, così come quella della OMS, consente la diagnosi di sindrome metabolica in presenza di diabete di tipo II, rinforzando la necessità di trattare aggressivamente tutte le varie componenti della SM in presenza di un soggetto a rischio così elevato quale risulta il paziente diabetico. Nel 2005 la International Diabetes Federation ha ulteriormente modificato i criteri enunciati dall’ATPIII (tabella 1), e ritenendo l’obesità addominale il fattore maggiormente correlato alla insulino-resistenza (vedi capitolo sulla patogenesi) ha reso tale criterio indispensabile per porre diagnosi di SM (6). L’IDF ha comunque riconosciuto ed enfatizzato le possibili differenze etniche nella correlazione tra l’obesità addominale e gli altri fattori di rischio metabolici compresi nella sindrome ed ha quindi specificato, alla luce delle attuali conoscenze, i diversi cut-off da utilizzare in base alle differenti etnie e nazionalità (tabella 2). In particolare, nelle popolazioni di origine europea il livello soglia è stato posto dall’IDF a ≥ 94 cm negli uomini e ≥ 80 cm nelle donne, contribuendo sicuramente ad ampliare nel nostro paese la percentuale dei soggetti in cui sia possibile porre diagnosi di sindrome metabolica. Per quanto riguarda l’epidemiologia della sindrome metabolica occorre sottolineare che, anche se i dati sono influenzati dai criteri diagnostici adottati e dalla popolazione in esame, la sua prevalenza sembra elevata in tutto il mondo e la sua incidenza in continuo aumento. In una analisi pubblicata nel 2002 su dati riguardanti oltre 8000 uomini e donne americani di età superiore a 20 anni arruolati nel NHANES III (1988-94) Ford e coll. hanno utilizzato i criteri del NCEP ATP III rilevando una sostanziale eterogeneità della sindrome metabolica a seconda del sesso e delle caratteristiche etniche e razziali (figura 2)(8). Tale eterogeneità è stata osservata anche in una diversa distribuzione dei tratti determinanti la diagnosi di sindrome metabolica a seconda sia del sesso (per esempio l’obesità addominale è risultata più comune nelle donne e l’ipertrigliceridemia negli uomini) che della razza (gli afro-americani hanno presentato la maggiore prevalenza di ipertensione e minore di

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 8

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Livelli di cut-off per la definizione di obesità viscerale in diverse popolazioni secondo la International Diabetes Federation Popolazione

Circonferenza a livello vita (cm) Maschi

Femmine

Europa

≥ 94

≥ 80

Sud-est asiatico (dati da Cina, Malesia e India)

≥ 90

≥ 80

Giappone

≥ 85

≥ 90

Sud-America e Centro America

Utilizzare dati relativi a Sud-Est Asiatico finchè non saranno disponibili dati più specifici

Africa subsahariana

Utilizzare dati relativi a Europa finchè non saranno disponibili dati più specifici

Mediterraneo Orientale e Medio Oriente

Utilizzare dati relativi a Europa finchè non saranno disponibili dati più specifici

* Negli USA è probabile che continuino ad essere utilizzati in ambienti clinici i valori indicati da ATPIII (102 cm per i maschi, 88 per le femmine)

Modificata da 7

Tabella 2

Prevalenza aggiustata per l’età della Sindrome Metabolica definita secondo i criteri NCEP-ATPIII nel NHANES III in adulti americani

Prevalenza, %

40% 30%

36% 28%

26%

25% 21%

20%

23% 20%

16%

10% 0%

Uomini Bianchi Afro-americani

Figura 2

Donne Americani Ispanici Altre razze/etnie

Modificata da 8

ipertrigliceridemia). Un altro dato rilevato è che la prevalenza di sindrome metabolica cresce drammaticamente con l’età passando dal 7% nei ventenni fino a quasi il 50% nei soggetti ultrasessantenni (figura 3), interessando nel complesso il 24% degli individui di ambo i sessi. Nel Canada la prevalenza è risultata del 25,8%, mentre in Finlandia uno studio di coorte prospettivo su 1209 uomini di età compresa tra i 42 ed i 60 anni non diabetici e senza pregresse patologie cardiovascolari la prevalenza è risultata del 8,8% utilizzando i criteri ATP III e del 14,2% secondo la classificazione OMS (9). In Cina, utilizzando i criteri ATPIII modificati adottando una soglia minore sia per quanto riguarda il coleste-

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 9

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

rolo HDL nelle donne (< 40 mg/dl) che la circonferenza di vita (vedi i valori proposti dall’IDF), del 13,7% (9,8% negli uomini e 17,8% nelle donne) con una 8814 adulti USA ≥ 20 anni 50 prevalenza significativamente maggiore Uomini Donne nelle donne per tutte le fasce d'età e nei 40 residenti nelle aree urbane rispetto a 30 quelle rurali (10). In Europa, usando i 24% 23% criteri diagnostici dell’OMS, viene riporta20 ta una prevalenza, in pazienti non diabe10 tici, del 15,7% negli uomini e del 14,2% nelle donne, mentre in Italia viene ripor0 20-70+ 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 70 tata nei soggetti diabetici una prevalenza Età in anni Modificata da 8 del 75,6-92,3% e, in una coorte di soggetti non diabetici di età compresa tra i Figura 3 35 e i 74 anni una prevalenza del 23%, con livelli più bassi nel Nord Ovest del BRISIGHELLA HEART STUDY paese (19% negli uomini e 16% nelle Prevalenza della sindrome metabolica donne) e francamente più elevati nel in base alla classe d’età (dati relativi al 2004) Sud e nelle isole, dove prevale nel sesso femminile (29% rispetto al 26% dei 50 Uomini maschi)(11). Nei dati ricavati nel 2004 Donne 39,3 40 nello studio Brisighella emerge che la 35,4 34,9 33,9 prevalenza di sindrome metabolica, pur 30 27,6 28,2 25,6 risultando simile nei due sessi e sovrap22,5 19,4 ponibile a quanto rilevato negli USA, 20 16,0 dopo avere toccato un picco attorno ai 8,7 10 65 anni tende a calare progressivamen3,6 te con l’età (figura 4)(12). Benché i cri0 < 40 40-49 50-59 60-69 > 69 Tutti teri dell’OMS e dell’ATPIII generalmente Classe d’età (anni) tendano a identificare i medesimi indiviModificata da 12 dui, abbiamo visto come talora sia possiFigura 4 bile riscontrare differenze notevoli. Ford e Giles, per esempio, applicando ambedue i metodi di classificazione su un campione di pazienti arruolati nel NHANES sono riusciti ad identificare più o meno la stessa percentuale di soggetti affetti da sindrome metabolica (rispettivamente 25,1% verso 23,9%), ma circa il 15-20% veniva identificato da una definizione ma non dall’altra, con una eguale discordanza (13). Qualunque sia la modalità di classificazione adottata, occorre sottolineare ancora una volta che la prevalenza della SM sta crescendo rapidamente in varie parti del mondo parallelamente all’invecchiamento della popolazione e alla “epidemia” di obesità, con un andamento % dei soggetti

Prevalenza, %

Prevalenza della sindrome metabolica secondo il NCEP nello studio NHANES III

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 10

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

particolarmente sfavorevole per quanto riguarda l’obesità infantile e adolescenziale. Nel 2005, per esempio, sempre Ford ha rilevato nell’ambito del NHANES 60 49 una crescita della prevalenza di sindro50 me metabolica fino al 34,6% secondo i 40 criteri ATPIII e al 39,1% secondo i criteri 30 IDF, solo in parte riconducibile alla ado20 18 20 zione nei criteri diagnostici di un cutoff 10 10 inferiore per quanto riguarda la glicemia 0 a digiuno (100 mg/dl invece di 110 Dislipidemia Obesità Ipertensione Diabete addominale mg/dl) (14). Per quanto riguarda il * Percentuale di IMA nella popolazione totale attribuibile rischio cardiovascolare correlato alla sinad uno specifico fattore di rischio Modificata da 15 drome metabolica, la presenza nei criteri diagnostici di fattori di rischio cardiovaFigura 5 scolare noti rende ragione dell’eccesso di morbilità e mortalità cardiovascolare che nel lungo periodo interessa i pazienti affetti da questa sindrome. Se a livello internazionale il diabete, sbocco naturale della condizione di insulino-resistenza che secondo i criteri dell’OMS è al centro della sindrome metabolica, apporta un eccesso di rischio cardiovascolare equivalente a quello di un pregresso infarto, lo studio INTERHEART, che ha valutato il contributo di diversi fattori di rischio cardiometabolico all’insorgenza di un infarto acuto (IMA), ha evidenziato che il rischio relativo di IMA è maggiore per l’obesità addominale, criterio cardine della classificazione dell’IDF, rispetto al diabete e all’ipertensione (figura 5)(15). Numerosi studi hanno dimostrato l’elevato rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti affetti da SM. Per esempio, nel già citato Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study condotto su pazienti di mezza età sani al momento dell’arruolamento, dopo 11,4 anni di follow-up la mortalità da malattia cardiovascolare o coronarica era da 3 a 4 volte maggiore nei soggetti che sviluppavano nel tempo la SM rispetto ai controlli condotto in una popolazione sana (figura 6) (9). Nello studio DECODE (Gruppo di Studio Europeo dell’Epidemiologia del Diabete), che ha coinvolto soggetti europei di sesso maschile e femminile, le persone non diabetiche con SM diagnosticata applicando i criteri diagnostici dell’OMS presentavano un rischio relativo per mortalità cardiovascolare di 2,26 negli uomini e 2,78 nelle donne dopo correzione per età, livelli plasmatici di colesterolo e abitudine al fumo (16). Vari altri studi hanno quindi evidenziato che la SM è associata quanto meno ad un raddoppio del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e fino a 7 volte del rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo II. Se però una sindrome quale quella metabolica può essere avvalorata in base alla sua capacità di predirre futuri eventi avversi, dovrebbe essere implicito che la presenza della sindrome determini un rischio CV maggiore rispetto a quello derivante dalla somma dei suoi singoli componenti. Su questo punto non tutte le evidenze sono concordanti. In uno studio prospettico di coorte condotto su oltre 6000 pazienti arruolati nel NHANES II e seguiti per un follow-up medio di 13,3 anni Malik e colleghi hanno sì dimostrato che la presenza di SM determina un maggiore rischio per la mortalità coronarica, PAR (%)*

Studio INTERHEART e fattori di rischio cardiometabolici

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 11

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Implicazioni prognostiche sfavorevoli della Sindrome Metabolica Studio osservazionale basato sulla popolazione in 1209 uomini nel Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study

Rischio cumulativo (%)

Mortalità per cardiopatia ischemica RR (95% CI): 3.77 (1.74–8.17)

Mortalità cardiovascolare RR (95% CI): 3.55 (1.96–6.43)

Mortalità per tutte le cause 20

0 0

8 10 12

RR (95% CI): 2.43 (1.64–3.61)

0 0

8 10 12

Follow-up (anni) Presenza sindrome metabolica

Assenza sindrome metabolica Modificata da 9

Figura 6

Morti/1000 persone per anno

cardiovascolare e totale, ma che tale rischio è di gran lunga inferiore a quello presentato dai pazienti con diabete isolato (figura 7)(17). Similmente, Stern e coll ha evidenziato che nei pazienti con malattia cardiovascolare nota l'eccesso di rischio per mortalità CV e per tutte le cause associato alla sindrome metabolica era interamente dovuto alla presenza del diabete nei criteri diaMortalità per IMA, cause cardiovascolari e totale gnostici, e risultava azzerato da un suo in adulti americani con o senza diabete e/o SM adeguato trattamento (18). Infine, un ulteriore studio ha dimostrato che la preNé SM né DM SM senza DM SM più DM DM isolato 30 senza di glicemia a digiuno superiore a 26,1 110 mg/dl costituisce da sola nella 25 21,1 popolazione generale un fattore preditti20 17,1 14,4 vo per mortalità cardiovascolare e per 15 11,5 tutte le cause più potente della SM nel 10 7,8 8,6 6,3 5,3 suo insieme o di ognuno dei suoi com4,8 4,3 5 2,5 ponenti individuali (19). In un recente 0 documento dell’American Diabetes IMA CVD Totale Association sono stati quindi sollevati Modificata da 17 vari dubbi sull’effettivo valore della sinFigura 7 drome metabolica quale indicatore auto-

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 12

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

nomo di rischio cardiovascolare che vada oltre l’impatto predittivo rivestito da ogni singolo fattore associato (20). In una recente metanalisi su vari studi che avevano usato la definizione dell’ATPIII o dell’OMS per la diagnosi di sindrome metabolica, Ford ha stimato le percentuali di eventi avversi ad essa associati a livello di popolazione, calcolando un PAR del 6% per la mortalità per tutte le cause, del 12% per le malattie cardiovascolari e del 30% per lo sviluppo di diabete per la prima definizione e rispettivamente del 7%, 17% e 52% per la seconda, presentando quindi a livello di popolazione generale un impatto limitato seppure importante (21). In conclusione va comunque ricordato che l’individuazione dei soggetti affetti da sindrome metabolica costituisce solo una parte della valutazione del rischio cardiovascolare globale. Anche se vari dati dimostrano che la SM è associata ad un incremento del rischio per cardiopatia ischemica in maniera indipendente dallo score del rischio di Framingham, suggerendo che tale patologia è associata ad un rischio non completamente identificato dai fattori di rischio tradizionali, la SM di per sé non costituisce un metodo adeguato per stimare correttamente il rischio a 10 anni per cardiopatia ischemica (3). Benché infatti i pazienti con SM presentino un rischio CV elevato nel corso della vita, in assenza di diabete non presentano necessariamente un elevato rischio a 10 anni, per valutare correttamente il quale occorre considerare, oltre a quelli della sindrome, i fattori di rischio tradizionali quali età, sesso, fumo e colesterolo totale. Un ulteriore problema nella valutazione del rischio CV a breve-medio termine del paziente affetto da sindrome metabolica deriva poi dalla mancata gradazione per severità dei vari fattori costituenti la sindrome, che costringe talora a classificare in maniera indifferenziata pazienti con rischio cardiovascolare profondamente diverso. Come già accennato, quindi, l’identificazione di una SM nei nostri pazienti affianca ma non sostituisce, nella valutazione del rischio globale cardiometabolico, gli algoritmi classici e costituisce una valida opportunità per identificare precocemente quei soggetti che, pur con un rischio CV basso nel breve periodo, sono destinati ad un elevato rischio cardiovascolare nel lungo periodo, permettendo di indirizzarli precocemente ad interventi mirati sullo stile di vita e trattamenti aggressivi sui fattori di rischio più rilevanti, seguendoli poi con un adeguato follow-up.

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 13

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

PATOGENESI DELLA SINDROME METABOLICA Dr. Eugenio Roberto Cosentino Unità Operativa di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologia Applicata “D. Campanacci”, Università degli Studi di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna Alessia Fiorito Dietista, Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologia Applicata “D. Campanacci”, Università degli Studi di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna L’eccesso di rischio cardiovascolare che si associa alla sindrome metabolica è mediato dall’interposizione degli elementi che la caratterizzano, i quali hanno un ruolo patogenetico nello sviluppo della stessa, ma contribuiscono anche allo sviluppo e alla progressione di quelle alterazioni funzionali e strutturali che sono direttamente responsabili della nascita di complicanze a livello dell’apparato cardiovascolare. Tra i fattori con valenza patogenetica, un ruolo di primo piano è attribuibile alla disfunzione endoteliale. DISFUNZIONE ENDOTELIALE Una grande mole di dati documenta che l’endotelio dell’animale insulino-resistente ha una notevole riduzione dell’attività della sintasi dell’ossido nitrico (NOS3, Nitric Oxide Synthase 3), responsabile del tono vascolare basale essenziale per preservare il vaso da una serie di noxae aterogene. Inoltre, in condizioni associate a insulino-resistenza la NOS viene disaccoppiata, convertendosi in produttrice di anione superossido, l’elemento principale responsabile dello stress ossidativo a livello vascolare. A questa perversione dell’azione pro-NO dell’insulina, si associa un effetto, rilevabile solo nelle grandi arterie, in cui l’iperinsulinemia provoca aumento dello stress ossidativo e disfunzione endoteliale. Oltre ad altri numerosi rilevanti effetti biologici, la riduzione di NO e l’aumento di anione superossido attivano il fattore di trascrizione NF-kB, elemento in grado di promuovere la risposta infiammatoria. A questo percorso patogenetico che va dall’insulino-resistenza/iperinsulinemia a infiammazione vascolare, attraverso l’attivazione dello stress ossidativo, si aggiunge un altro percorso, messo in evidenza negli ultimi anni. Dati sempre più numerosi evidenziano che numerosi agenti responsabili dell’induzione di insulino-resistenza, far i quali i lipidi inseriti nello schema generale della lipotossicità, provocano l’attivazione di una classe di molecole (IKKa/b) che, da un lato, disattivano IKKb, l’inibitore di NF-kB attivando quest’ultimo, dall’altro fosforilano alcuni residui di serina e bloccano l’azione della molecola substrato del recettore insulinico (IRS)-1, la prima tappa del messaggio insulinico che porta all’attivazione degli effetti metabolici nei tessuti insulino-sensibili e della NOS3 nei vasi. Pertanto, in questo schema, sono gli attivatori di NF-kB che inducono il blocco del segnale insulinico e insulino-resistenza/iperinsulinemia. In definitiva, nelle cellule vascolari, esiste un circuito auto-attivante e auto-amplificante composto da tre elementi iperinsulinemia/insulino-resistenza, stress ossidativo e microinfiammazione, la cui attivazione in una qualsiasi delle tre

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 14

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

stazioni principali innesca una situazione cronica di attivazione, facilitazione e accelerazione di quei processi che portano alla formazione della placca. RUOLO DELL’OBESITÀ NELLA SINDROME METABOLICA L’obesità viscerale (22) si associa alla presenza di sindrome metabolica (SM) in una elevatissima percentuale di casi, e rappresenta uno dei promotori essenziali dell’insulino-resistenza, a sua volta alla base dello sviluppo di molte delle alterazioni che caratterizzano la SM stessa. Infatti, l’aumento, a livello del tessuto adiposo del soggetto obeso, della resistenza all’insulina determina il rilascio di numerose sostanze ad attività neuroendocrine e un’aumento dei livelli degli acidi grassi liberi, a loro volta direttamente responsabili dello sviluppo delle alterazioni del metabolismo lipidico. Inoltre, l’obesità o il sovrappeso, che spesso precedono lo sviluppo della SM, si associano con grande frequenza a molti dei determinanti del rischio che caratterizzano la SM, quali l’ipertensione arteriosa e l’iperglicemia oltre alle alterazioni del metabolismo lipidico. Le alterazioni del profilo lipidico (23), quelle che si associano alla SM sono rappresentate da un aumento dei livelli dei trigliceridi, una riduzione della concentrazione del colesterolo HDL e un incremento del quota circolante di particelle di colesterolo LDL dense e piccole, ma in grado di promuovere con grande facilità lo sviluppo del processo aterosclerotico. In quest’ambito, un ruolo essenziale sembra essere quello attribuibile all’eccesso iniziale di acidi grassi liberi, i quali sono in grado di promuovere l’accumulo plasmatico di VLDL ricche di trigliceridi strettamente correlate con o sviluppo della cosiddetta “dislipidemia aterogena” che caratterizza i pazienti con SM. L’ingrandimento della cellula adiposa attiva una complessa risposta cellulare, in cui le adipochine (citochine o molecole simil-citochiniche), la cui regolazione nell’adipocita risente prima di tutto della dimensione delle riserve energetiche cellulari, esercitano un ADIPOCHINE ruolo fondamentale (24). Nella tabella 1 sono raffigurate le principali adipochine. Leptina è un ormone secreto dagli adipociti, lancia un segnale di Riassumendo, nell’individuo obeso, tipicasazietà all’ipotalamo. La leptina è coinvolta nella regolazione dei processi infiammatori ed impedisce l’incremento del volume mente incontriamo: dell’adipocita 1. aumento dei valori di leptina, a segnalare leptino-resistenza; TNFalfa aumenta nelle condizioni di insulino-resistenza e di ipertrofia della cellula adiposa. Causa insulino-resistenza e attiva I processi 2. aumentati livelli di TNF-alfa e IL-6, a di flogosi documentare l’attivazione dei processi IL 6 prodotta e rilasciata dal tessuto adiposo in grande quantità nelle infiammatori; inoltre, entrambe sono condizioni di obesità. Provoca insulino-resistenza epatica e attiva i induttori di insulino-resistenza rispettivaprocessi di flogosi mente periferica ed epatica; Adiponectina rilasciata dal tessuto adiposo, la sua azione è 3. un calo dell’adiponectina, ormone in insulino-sensibilizzante sul fegato, svolge azione antinfiammatoria grado di contrastare l’attivazione citochied antagonizza gli effetti del TNFalfa e dell’IL6. Diminuisce la sua nica, specialmente quella mediata da attività nelle condizioni di insulino-resistenza e di ipertrofia della cellula adiposa TNF-alfa e IL-6, che a loro volta a livello epatico promuovono la produzione di Tabella 1 proteina C reattiva (PCR).

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 15

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

RUOLO DELL’ATEROSCLEROSI Un ruolo centrale nello sviluppo precoce di malattia cardiovascolare sembra rivestirlo la presenza di un incremento dei depositi di tessuto adiposo viscerale e del conseguente sviluppo di insulino-resistenza ed iperinsulinemia. Numerosi studi fisiopatologici permettono di giustificare il ruolo centrale dell’obesità viscerale e dell’insulino-resistenza nella genesi della SM e dell’aterosclerosi precoce. In particolare è stato dimostrato che l’insulino-resistenza può interagire negativamente con la parete vasale, con i fattori della coagulazione, con alcuni dei sistemi enzimatici che regolano gli ioni intracellulari, con le prostaglandine, i lipidi plasmatici e la pressione arteriosa. Riveste un ruolo importante il rapporto tra i livelli plasmatici di insulina, obesità viscerale e lipidi circolanti. Vi sono numerose evidenze che indicano come alcune caratteristiche delle LDL, in particolare le loro dimensioni e la loro densità, siano importanti per determinare l’aterogenicità di tali lipoproteine. Quindi un paziente può essere ad elevato rischio cardiovascolare se ha elevati valori di LDL-C (numerose lipoproteine LDL nel plasma), ma anche se, a fronte di normali livelli di LDL-C, tale colesterolo è trasportato da LDL che sono piccole e dense. La presenza di LDL piccole e dense è parte di un comune fenotipo lipidico caratterizzato inoltre da bassi valori di HDL-C ed ipertrigliceridemia (anche modesta): tale fenomeno è stato definito “Atherogenic Lipoprotein Phenotype” o ALP, altresì definito dislipidemia aterogena (25), ed è associato ad una aumento da 3 a 6 volte del rischio cardiovascolare nei pazienti affetti rispetto ai controlli di pari sesso ed età (26). La dislipidemia aterogena rappresenta un fenotipo lipidico assai comune: è riscontrabile non solamente in presenza di SM e diabete mellito di tipo 2, ma è caratteristico anche delle iperlipidemia familiare combinata, dell’insufficienza renale, della sindrome dell’ovaio policistico ed infine è più comune nella donna post-menopausa rispetto alla donna in età fertile. L’insulino-resistenza a livello del tessuti adiposo intra-addominale determina una inefficace inibizione della lipasi ormono-sensibile all’interno dell’adipocita, con conseguente rilascio di una maggiore quantità di acidi grassi liberi (FFA) nel circolo splacnico. La seconda fase riguarda l’aumentato flusso di FFA al fegato (insulino-resistenza epatica) dà origine ad una aumentata sintesi di trigliceridi e di VLDL. Le VLDL ricche in trigliceridi sono un ottimo substrato per la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), che promuove lo scambio di trigliceridi dalla VLDL alle LDL ed HDL in cambio di colesterololo esterificato, ne risultano delle LDL ricche a loro volta in trigliceridi, che rappresenta un ottimo substrato per la lipasi epatica (aumentata nell’insulino-resistenza) che ne idrolizza i trigliceridi ed i fosfolipidi, dando origine a LDL povere in trigliceridi e fosfolipidi e dalle caratteristiche fisiche proprie delle LDL piccole e dense. Le risultanti HDL sono ricche in trigliceridi ed anch’esse come le LDL rappresentano ottimi substrati per la lipasi epatica che, riducendone il contenuto in trigliceridi e fosfolipidi, modella delle HDL piccole e dense povere in colesterolo (bassi livelli di HDL-C). Numerose evidenze dimostrano che la presenza di LDL piccole e dense e bassi livelli di HDL-C aumenta il rischio di coronaropatia (27). Queste caratteristiche dell’assetto lipidico del paziente con SM risultano complementari nel predisporre il paziente che ne è portatore allo sviluppo di placche ateromasiche dalle caratteristiche istologiche (ricchezza in cellule infiammatorie e scarsità di cellule muscolari lisce) tipiche della placca aterosclerotica instabile o vulnerabile. In particolare le LDL ossidate stimolano la produzione, da parte dei macrofagi presenti a livello intimale, di citochine proinfiammatorie che aumentano la produzione da parte delle cellule endoteliali di molecole di adesione per i monociti circolanti (VCAM, ICAM e E-

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 16

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

selectina): l’effetto finale è un aumento della migrazione dal lume vascolare all’interno della parete arteriosa di monociti/macrofagi con un progressivo arricchimento di cellule infiammatorie della placca ateromasica. Tale tipo di placca è responsabile di circa due terzi degli eventi coronarici descritti. INSULINO-RESISTENZA Indipendentemente dalla natura dei determinanti che contribuiscono al rischio cardiovascolare, l’elemento essenziale che caratterizza la SM è rappresentato da fatto che alla base di tale condizione sia possibile identificare un momento patogenetico comune, rappresentato dalla presenza di una condizione di insulino-resistenza. Una condizione di insulino-resistenza agli effetti tessutali dell’insulina può essere dimostrata nella quasi totalità della popolazione obesa, in circa il 50-60% della popolazione ipertesa e nell’80% dei pazienti diabetici (28). L’insulino-resistenza e l’iperinsulinemia, che ad essa consegue, possono spiegare lo sviluppo della quasi totalità delle modificazioni del profilo di rischio che caratterizzano la SM, in particolar modo per quanto riguarda le alterazioni del profilo lipidico e glicemico, mentre più complesso è fornire una spiegazione di come lo stesso meccanismo possa contribuire allo sviluppo di ipertensione arteriosa. Tra le possibili ipotesi proposte, quella più supportata dalle evidenze è la possibilità che l’aumento dei valori pressori che caratterizza i pazienti con SM sia conseguente alla presenza di una iperattività tissutale del sistema nervoso simpatico (SNS) (29) strettamente correlata con l’iperinsulinemia che consegue alla resistenza insulinica: una condizione di iperattività del SNS sarebbe in grado di agire a livello sia vascolare sia renale, incrementando le resistenze periferiche e il riassorbimento tubulare di sodio e agendo di conseguenza su 2 dei deterIperinsulinemia minanti essenziali che possono promuovere lo sviluppo di elevati valori pressori. Tale effetto potrebbe essere, inoltre, ulteriormente potenziato dalIpertensione Obesità Intolleranza Dislipidemia Stato protrombotico l’attivazione tessutale del sistema reniaddominale glucidica ( Trig. HDL) e proinfiammatorio na angiotensina aldosterone (SRAA) la (diabete) cui attivazione potrebbe comunque conseguire a quella del SNS e che, a sua volta, potrebbe contribuire signifiAterosclerosi/Disfunzione endoteliale cativamente sia allo sviluppo di diabeComplicanze CV te e ipertensione sia alla comparsa delle complicanze cardiovascolari ad Figura 1 Insulino-resistenza e rischio cardiovascolare esse correlate (figura 1). INSULINO-RESISTENZA E IPERTENSIONE ARTERIOSA L’osservazione che l’insulino-resistenza, cioè la ridotta sensibilità dei tessuti all’azione dell’ormone, cui consegue un aumento delle concentrazioni plasmatiche di insulina, rappresenta il comune denomina-

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 17

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

tore di patologie diverse come l’ipertensione arteriosa, le dislipidemie, il diabete mellito e l’obesità, caratterizzaRiduzione Carenza insulinica Ca++-ATPasi te tutte da un aumento della morbidità Vasi Rene e della mortalità cardiovascolare, ha Riduzione Insulino-resistenza + + fatto fin dall’inizio pensare a un suo Na /K ATPasi Attivazione Na+-glucosio coinvolgimento nella patogenesi di Iperinsulinemia Attivazione queste patologie e del rischio cardiovaAttivazione scambio Na+:H+ NA+/K+ ATPasi scolare ad esse collegato (figura 2). Vasi Plasma Attivazione Inoltre, da valutazioni successive è Attivazione SNS + + emerso che l’insulino-resistenza non scambio Na :H FFA può essere considerata esclusivamente Assorbimento Vasocostrizione Aldosterone una alterazione metabolica, ma anche + tubulare di Na delle implicazioni di natura emodinamica, e che essa rappresenta un fattore di Aumento della pressione arteriosa rischio cardiovascolare indipendente. Si Figura 2 ipotizza che nel soggetto normoteso l’iperinsulinemia determini una attivazione simpatica che ne modula l’effetto metabolico, mentre nel paziente iperteso o con familiarità ipertensiva, la disregolazione della risposta riflessa simpatica determina un abnorme aumento del tono simpatico che antagonizza marcatamente l’effetto metabolico dell’insulina, creando l’insulina-resistenza metabolica (figura 3). Questa conclusione attribuisce alla predisposizione all’ipertensione il ruolo di causa dell’insulino-resistenza che si può riscontrare in circa il 60-70% dei pazienti ipertesi, ma non chiarisce se a sua volta questa anomalia del metabolismo può contribuire allo sviluppo o alla progressione dell’ipertensione o almeno del danno d’organo provocato dall’ipertensione. Una tale ipotesi potrebbe essere sostenuta dai dati epidemiologici ottenuti nei pazienti con diabete mellito di tipo II o non insulino-dipendente che sviluppano ipertensione arteriosa più spesso dei non diabetici. Ipertensione e diabete sono legati tra loro da una interazione tra disturbi ereditari e acquisiti che comprendono: A) Una predisposizione genetica all’ipertensione essenziale e/o al diabete. B) La propensione allo sviluppo di complicanze indotte dal diabete, come la Il meccanismo che spieghi come la insulino-resistenza determina lo sviluppo di ipertensione non è ancora completamente conosciuto ritenzione di sodio, la vasculopatia e la anche se si conosce che livelli elevati di insulina possono: nefropatia ipertensiva. Stimolare meccanismi di pompa-ionica (es.Na:H) C) L’effetto dell'obesità può aggravare l’insulino-resistenza e precipitare l’intolleCausare ritenzione di Na+ ed espansione di volume EC ranza al glucosio o l’ipertensione. Diminuire la produzione ed il rilascio di NO D) La capacità del diabete mellito di Incrementare la attività del SNS indurre nel lungo termine sclerosi aortica, che può contribuire a determinare iperFigura 3 Insulina-resistenza, attività simpatica e ipertensione tensione sistolica. Insulina ed ipertensione nel diabete

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 18

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Inoltre, mentre nei pazienti con diabete di tipo 1, cioè insulino-dipendente, la maggiore incidenza di ipertensione corrisponde allo sviluppo di nefropatia, nei pazienti con diabete non insulino-dipendente essa sembra legata all’insulino-resistenza più che direttamente all’iperinsulinemia. Infatti, mentre in questi pazienti è possibile individuare una correlazione diretta tra valori pressori e concentrazione plasmatica di insulina, una analoga correlazione non è individuabile nei pazienti con insulinemia nei quali le concentrazioni elevate di insulinemia non dipendono dall’insulino-resistenza. Diverse osservazioni sperimentali suggeriscono che l’iperinsulinemia induce sodioritenzione con ipertensione arteriosa solo in ipertesi sodiosensibili. Nei normotesi l’iperinsulinemia, in presenza di uno stato di euglicemia, riduce l’escrezione urinaria di sodio e favorisce la sodioritenzione, che però non si accompagna ad apprezzabili modificazioni della pressione arteriosa. Questo potrebbe essere dovuto all’effetto vasodilatante dell’insulina, ma anche una infusione acuta di cloruro di sodio in quantità simile a quella trattenuta durante un clamp insulinico non determina in questi soggetti modificazioni significative della pressione arteriosa. Negli ipertesi gli effetti dell’infusione acuta di insulina e sodio sono completamente diversi. Si osserva solo un leggero ritardo nell’escrezione di un carico di sodio. Ciò può essere attribuito alla natriuresi da pressione (l’espansione dei liquidi extracellulari determina un aumento della pressione arteriosa che potenzia la natriuresi), che corregge l’azione sodioritentrice dell’insulina. Inoltre, rispetto ai normotesi, gli ipertesi essenziali non presentano alcun aumento del sodio totale scambiabile che, al contrario, per l’aumento del volume plasmatico diminuisce in maniera inversamente proporzionale ai valori pressori. L’insulina potrebbe però modulare la sensibilità all’azione ipertensivante del sodio alimentare. In giovani obesi la sodiosensibilità, cioè l’entità delle modificazioni pressorie in conseguenza delle modificazioni dell’apporto alimentare dello ione, è infatti direttamente proporzionale all’insulinemia. L’insulino-resistenza costituisce il fattore patogenetico fondamentale della sindrome metabolica. Causa la ridotta risposta dei tessuti bersaglio all’azione insulinica, ne consegue iperinsulinemia, che dell’insulino-resistenza rappresenta l’espressione plasmatica. Iperinsulinemia e insulino-resistenza giocano un ruolo causale nel determinare l’aggregazione delle varie alterazioni della sindrome metabolica. La ridotta tolleranza glucidica e il diabete di tipo 2 ne costituiscono certamente una delle espressioni più significative. L’insulino-resistenza è presente a livello muscolare e a livello epatico; entrambe possono essere potenziate, in un circolo vizioso, da una aumentata concentrazione di acidi grassi liberi circolanti, espressione di mancata azione inibitoria dell’insulina sulla lipolisi addominale. Si inserisce qui il secondo principale costituente della sindrome metabolica, l’obesità addominale, essa non rappresenta una manifestazione di insulino-resistenza, ma una variabile antropometrica capace di accentuare l’insulino-resistenza. La presenza di iperinsulinemia si accompagna a numerosi difetti del metabolismo lipidico sia a digiuno che nella fase post-prandiale. È noto che l’iperinsulinemia può determinare una serie di conseguenze importanti come la perdita di peso corporeo, la sodio-ritenzione, la iperattività adrenergica. Attraverso l’impiego del clamp euglicemico (infusione di insulina mantenendo normali valori glicemici) si è potuto osservare un aumento della attività simpatica periferica a suggerire che l’insulina, attraverso meccanismi centrali, è in grado di indurre una stimolazione simpatica. Questi effetti risultano alterati nei pazienti obesi e l’iperstimolazione adrenergica che ne deriva potrebbe sia determinare l’aumento occasionale dei valori pressori, sia favorire lo sviluppo di uno stato ipertensivo permanente. L’attivazione simpatica acuta è in grado di favorire una condizione di insulino-resisten-

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 19

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

za (figura 4), indicando che il sistema simpatico non solo e sede di stimolazione, ma è anche in grado a sua volta IML MIDOLLARE SURRENE di indurre insulino-resistenza (figura 5). NEURONI PREGANGLIARI CELL. CROMAFFINI La terapia del paziente iperteso con disturbi metabolici deve quindi prendeFEGATO TESSUTO ADRENALINA re in considerazione quei farmaci che Beta2 ADIPOSO Beta1 aumentano la sensibilità all’insulina e GLICOGENOLISI LIPOLISI diminuiscono i fattori di rischio per la GLUCONEOGENESI malattia coronarica. La pressione artePANCREAS riosa è regolata attraverso i segnali che Alfa2 AC. GRASSI giungono dai barocettori aortici e caroINSULINA tidei e dai recettori di volume cardiopolmonari verso i centri di controllo cardioIPERGLICEMIA MUSCOLO vascolare localizzati nel midollo allungaUPTAKE GLUCOSIO to, principalmente il nucleo del tratto DIABETE solitario (NTS) e il midollo rostrale venErnsberger, Rev. Contemp Pharmacoter 1988 trolaterale (RVLM). Fisiologicamente, Figura 4 un aumento della pressione causa una aumento dei segnali trasmessi dai barocettori ai centri di controllo cardiovascolare nel midollo allungato, in particolare al RVLM. Questo induce una inibizione dell’attività simpatica, con riduzione delle resistenze periferiche e quindi della pressione arteriosa. Tuttavia, nell’ipertensione arteriosa questi meccanismi Relazione tra iperattività simpatica, ipertensione sono compromessi e quindi il risultato ed iperinsulinemia è una iperattività simpatica. Conseguenze metaboliche dell’iperattività simpatica

TERAPIA 27

10 10

8 12

214-297

36-244

251-474

481-5489

rad

7-213

IML: neuroni simpatici pre-gangliari della colonna intermedio-laterale

298-721

ren (n alina mo l/d urin l) aria

20 10

% ipertensione

Nell’approccio al trattamento dei pazienti con SM risulta essenziale considerare la possibilità di agire nei confronti dei diversi determinanti del rischio cardiovascolare agendo sia attraverso modifica-

35 40

Insulinemia post-prandiale (pmol/l) Landsberg L, J Hypertension 2001

RVLM: Rostral Ventrolateral Medulla NTS: Nucleus Tractus Solitarius

Figura 5

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 20

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

zioni dello stile di vita sia ricorrendo a un trattamento farmacologico basato sull’impiego di farmaci in grado di correggere le alterazioni che caratterizzano la SM e, contemporaneamente, di migliorare la sensibilità insulinica nei diversi ambiti di rischio. Il ricorso a modificazioni efficaci dello stile di vita attraverso un intervento che comprenda la correzione del sovrappeso e l’incremento dell’attività fisica rappresenta la prospettiva di maggiore efficacia nell’ottica di una prevenzione di popolazione volta a ridurre ad ampio spettro l’impatto dei determinanti di rischio. TERAPIA NON FARMACOLOGICA Alimentazione e stili di vita: un approccio integrato nella cura della sindrome metabolica Antropometria e stili di vita Studi epidemiologici internazionali confermano la validità di azioni mirate al raggiungimento di corretti stili di vita come approccio, in prima istanza, nei confronti della prevenzione e cura della sindrome metabolica. Per definizione la sindrome metabolica prevede la presenza, fra gli altri fattori di rischio cardiovascolare, di eccesso ponderale che deve necessariamente essere trattato tramite alimentazione e stili di vita corretti. In particolare le abitudini alimentari devono essere modulate allo scopo di raggiungere un corretto apporto calorico e un equilibrio bromatologico. Le linee guida internazionali, e relativi aggiornamenti (ATP III) (30), prevedono tra i provvedimenti terapeutici il raggiungimento e mantenimento del peso ideale per quella persona. Il peso viene codificato tramite una correlazione fra peso espresso in Kg e altezza espressa in metri, definita Indice di Massa Corporea (BMI). BMI (kg/m2) Classe di obesità Nella tabella 2 sono rappresentate le varie classi di obesità. <18,5 Sottopeso / Per una valutazione attendibile assume 18,5-24,9 Normale / importanza la tecnica di rilevazione dei parametri antropometrici utilizzati: 25,0-29,9 Sovrappeso / • L’altezza va rilevata, tramite stativo rego30,0-34,9 Obesità moderata I larmente tarato, al soggetto senza scarpe. • Il peso va rilevato, tramite bilancia rego35,0-39,9 Obesità severa II larmente tarata, al soggetto senza scarpe e ≥40 Obesità morbigena III senza vestiti lasciando esclusivamente l’abbigliamento intimo. Tabella 2

Body Mass Index (BMI) = Peso Kg. ____/ h.(m2) ____ = _______ L’apporto calorico deve essere stabilito sulla base delle abitudini alimentari ed in relazione alla necessità di ottenere un deficit calorico che si dovrà tradurre in calo ponderale. Il deficit calorico si potrà ottenere valutando non solo le abitudini alimentari (entrate caloriche) ma anche l’abitudine all’attività

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 21

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Classificazione del fattore di rischio secondo Circonferenza vita UOMINI

DONNE

Obesità viscerale (circ. addominale in cm.)

>102

>88

Valori borderline (circ. addominale in cm.)

94-102

82-88

Tabella 3

fisica (dispendio energetico). Secondo “Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults” un deficit calorico di circa 50-1.000 kcal giornaliero determina una perdita di peso di 0,5 - 1 Kg a settimana. Il primo goal da raggiungere in termini di riduzione del peso è quello di un deficit ponderale di almeno il 7-10 % del peso iniziale per poterlo intendere come “conquista sanitaria”, ottenuta la quale si

può procedere con altri propositi da raggiungere. La riduzione del peso non deve trascurare la necessità di una rimozione del grasso di deposito centrale la cui presenza viene valutata tramite rilevazione della circonferenza vita. Il suddetto valore antropometrico rappresenta un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare se superiore a 102 cm. nell’uomo oppure 88 cm. nella donna, con valori borderline se compresi fra 94-102 cm. nell’uomo oppure 8288 cm. nella donna (tabella 3). La presenza di un eccessivo deposito di grasso addominale è un fattore di rischio predittivo indipendente. Per una corretta valutazione di questo assume importanza la tecnica di rilevazione. Il soggetto in esame, ad addome nudo e gambe ben unite, deve stare davanti all’operatore e il metro deve essere posizionato a livello dell’estremità più alta della cresta iliaca circondando l’addome e costituendo un piano immaginario parallelo al pavimento (31). La rilevazione della circonferenza vita perde di attendibilità se effettuata in soggetti con indice di massa corporea superiore/uguale 30 kg/m2 (32). Nella tabella 4 emerge chiaramente quanto gli elevati valori di circonferenza vita influenzi il rischio globale. Da quanto detto emerge la necessità di associare l’attività fisica alla rieducazione alimentare allo scopo di ottenere un calo ponderale mirato alla riduzione del grasso di deposito viscerale o centrale. Evidenze scientifiche già dal 1980 documentavano l’effetto in termini preventivi dell’attività fisica. Un dispendio energetico con intensità di circa 7 kcal/minuto sono state associate ad un aumento dei valori plasmatici del colesterolo HDL e ad una riduzione dell’indice aterogenetico (rapporto fra colesterolo totale e colesterolo HDL) (33). Un dispendio energetico con intensità di circa 9 kcal/minuto è stato associato ad una riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo non-HDL e trigliceridi. Il National Heart, Lung, and Blood Institute Obesity Education Initiative Expert Panel raccomanda 30-45 min di attività moderatamente intensa (34) e aerobica 3-5 giorni a settimana nella prima fase e poi un aumento graduale nella durata e nella frequenza dell’attività. L’attività fisica deve essere assicurata giornalmente per almeno 20 minuti, (camminata a passo svelto, addominali, ecc.), evitando esercizio fisico di tipo isometrico per l’effetto ipertensivante.

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 22

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Classificazione del Sovrappeso e dell’Obesità per BMI, circonferenza addominale e rischio associato di malattie Rischio di malattie* rispetto a soggetti con peso corporeo e circonferenza addominale** Classe di obesità

BMI (kg/m2)

Uomo ≤ 102 cm Donna ≤ 88 cm

Uomo ≥ 102 cm Donna ≥ 88 cm

Sottopeso

<18,5

Normopeso

18,5-24,9

Sovrappeso

25,0-29,9

Aumentato

Elevato

Obesità moderata

30,0-34,9

Elevato

Molto elevato

Obesità severa

35,0-39,9

Molto elevato

Obesità morbigena

III

≥ 40

Estremamente elevato

* Rischio di malattia per diabete di tipo 2, ipertensione e cardiopatia ischemica ** Una circonferenza addominale aumentata può indicare un rischio più elevato anche in soggetti normopeso

Tabella 4

Alimentazione La rieducazione alimentare deve essere il risultato di un percorso di analisi peculiare delle abitudini alimentari allo scopo di individuare gli errori alimentari ma in particolare valorizzare le corrette abitudini, cercando di ridurre al minimo le modifiche di queste allo scopo di poter assicurare la compliance al nuovo stile alimentare, e quindi il miglior risultato in termini di rieducazione alimentare. La composizione bromatologica alimentare non corretta contribuisce allo sviluppo della malattia aterosclerotica. Un ruolo di assoluto rilievo è svolto dalla componente lipidica che non deve essere ridotta indiscriminatamente ma alla quale deve essere attuata una peculiare scelta qualitativa in funzione della tipologia di acidi grassi che costituiscono i grassi in questione. A tal proposito l’AHA ha messo a disposizione delle linee guida che distinguono due livelli di intervento in funzione del rischio cardiovascolare del soggetto in esame (tabella 5). Viene definito “Step 1” la composizione dell’alimentazione rivolta ad un soggetto con caratteristiche lipemiche borderline, “Step 2” le caratteristiche alimentari da adottare nella stesura di un programma nutrizionale da proporre ad un soggetto con livelli chiaramente patologici o in prevenzione secondaria. In entrambi i casi l’apporto lipidico totale deve fornire il 30% delle calorie medie giornaliere. La differenza sostanziale fra i due approcci dietetici è rappresentata dal contenuto degli acidi grassi saturi (acidi grassi senza doppi legami) le cui fonti alimentari sono costituite da alimenti di origine animale. Gli acidi grassi saturi da 8-10% delle calorie totali che devono costituire nella dieta “Step 1” passano a <7% nella dieta “Step 2”. Popolazioni con alimentazione ricca di cibi ad alto

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 23

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

AHA: raccomandazioni dietoterapiche in soggetti con ipercolesterolemia Nutriente Calorie totali *

Dieta -Fase I

Dieta -Fase 2

Apporto necessario per raggiungere e mantenere il peso desiderabile

Grassi totali

≤30% delle calorie totali

<30% delle calorie totali

Grassi saturi

8-10% delle calorie totali

<7% delle calorie totali

Grassi polinsaturi

fino al 10% delle calorie totali

Grassi monoinsaturi

fino al 15% delle calorie totali

Carboidrati

≥ 55 % delle calorie totali

Proteine

~ 15 % delle calorie totali

Colesterolo

< 300 mg/die

< 200 mg/die

* Escluse quelle da alcool Fase I: Da adottare con livelli borderline dell’assetto lipidico Fase 2: Da adottare con livelli chiaramente patologici dell’assetto lipidico

Tabella 5

contenuto di acidi grassi saturi e colesterolo presentano più elevati livelli di colesterolo plasmatici e più alti tassi di incidenza di infarto rispetto ad altre popolazioni che presentano consumi minori di tali nutrienti. Gli acidi grassi monoinsaturi (acidi grassi con un solo doppio legame) nei due approcci dietetici non subiscono variazioni. Gli alimenti che più contengono gli acidi grassi monoinsaturi appartengono al mondo vegetale e quello che ne costituisce la maggior fonte è l’olio di oliva. La sostituzione di acidi grassi saturi con quelli insaturi (es. olio d’oliva) ed in particolare i polinsaturi (olio di mais e soya), è in grado di ridurre non solo i livelli di colesterolo plasmatici ma anche l’incidenza di malattia cardiovascolare. A differenza degli acidi grassi saturi gli acidi grassi insaturi hanno la caratteristica di essere liquidi a temperatura ambiente e sono per lo più presenti negli alimenti di origine vegetale. La consistenza solida degli acidi grassi saturi a temperatura ambiente rende possibile una corretta abitudine alimentare che prevede l’eliminazione di questi prima di sottoporre l’alimento a stress termico, con conseguenti trasformazioni chimiche nocive o, se non prevista la cottura, prima del consumo dell’alimento in questione. Nell’ambito degli acidi grassi polinsaturi quelli che acquisiscono particolare importanza trattando le malattie cardiovascolari sono gli acidi grassi omega tre che hanno mostrato favorire una riduzione di CHD, un miglioramento del ritmo cardiaco, dell’aggregazione piastrinica e della risposta infiammatoria. Inoltre è largamente documentato l’effetto ipotrigliceridemizzante per l’azione su VLDLC con aumento dei livelli plasmatici dell’HDL colesterolo. Studi merceologici hanno dimostrato che il pesce di allevamento fornisce apporti minori di omega tre rispetto al pesce non da allevamento.

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 24

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

L’olio di pesce è stato oggetto di numerosi studi sperimentali che l’hanno confermato come un alimento importante per la sua azione nell’ambito della prevenzione cardiovascolare. La sostituzione dell’introito di acidi grassi saturi con gli acidi grassi polinsaturi riduce i livelli plasmatici di Colesterolo-LDL e il rischio per CHD, espletando un effetto antiaterogeno. La presenza di doppi legami rende questi acidi grassi particolarmente suscettibili ai processi di ossidazione con produzione di perossidi. Pertanto potrebbe risultare utile un corretto apporto di Acido ascorbico (Vit.C; 75 mg. Donne, 90 mg. uomini), Alpha-tocoferolo (Vit.E; 15 mg.), beta-carotene, ubiquinone Q-10 (coenzima Q10), bioflavonoidi e selenio ad azione antiaterogena anche se gli studi a disposizione sono pochi e non totalmente univoci. Il colesterolo alimentare deve comunque essere presente, per le sue fondamentali funzioni quali la sintesi di alcuni ormoni e della vitamina D, nell’alimentazione equilibrata in quantità non superiori ai <300 mg /die nella dieta Step 1 e <200 mg /die in quella Step 2 e (AHA). Nell’ambito del trattamento dietetico della sindrome metabolica l’apporto glucidico assume notevole importanza. Così come per i lipidi l’attenzione deve concentrarsi su un aspetto puramente qualitativo e non eccessivamente quantitativo. L’AHA prevede che i glucidi in entrambi i livelli di trattamento (Step 1 e Step 2) forniscano il 55% circa delle calorie totali giornaliere puntando particolare attenzione sulla scelta dei glucidi complessi a scapito di quelli semplici. Questo tipo di scelta assume particolare importanza se ci si trova a dover trattare un soggetto affetto da Sindrome metabolica in cui oltre alla dislipidemia emerge uno squilibrio glucidico. Valutando che quasi la metà delle calorie giornaliere devono essere fornite dai glucidi, è bene che la scelta alimentare preveda la presenza della giusta quantità di pane, pasta, legumi, frutta e, se consentito e non controindicato, zucchero da cucina. Parlando di glucidi nell’ambito dell’approccio dietetico della sindrome metabolica è d’obbligo introdurre il concetto di indice glicemico, inteso come effetto dei diversi cibi sui valori di glicemia e di insulinemia, dipendente dalla composizione dei cibi, dalla loro preparazione (temperatura di cottura) e dalle possibili interazioni con lipidi ed elettroliti. Si ricava dalla seguente formula: area della curva glicemica per quel dato cibo Indice glicemico = ------------------------------------------------------------------------------------------------------------area della curva di una porzione isoglucidica di glucosio Un elevato indice glicemico degli alimenti acquisisce importanza rilevante a causa del picco glicemico che determina la conseguente risposta insulinemica, reazione metabolica che già ampiamente è stata trattata in precedenza con tutte le conseguenze in termini metabolici e patogenetici. In bambini obesi il consumo di una dieta a basso indice glicemico è stato associato ad una notevole riduzione del BMI (35). Come si può notare nella figura 6 la fibra solubile acquisisce una notevole importanza per la capacità che ha di ridurre l’indice glicemico degli alimenti. D.W. Brock in uno studio di recente pubblicazione, documenta un significativo effetto positivo di un pasto ad elevato contenuto di fibra sulla funzione endoteliale in soggetti affetti da sindrome metabolica. Altri dati mostrerebbero un’associazione positiva fra l’incremento del consumo di cereali e la riduzione del rischio per patologie cardiovascolari, sindro-

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 25

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Risposta glicemica a differenti fonti di carboidrati

Glicemia (mg/dL)

210

Pane bianco Zucchero Fibra solubile+ zucchero amido

160 110 60 0

120

150

180

Minuti

Figura 6

me metabolica e processi infiammatori. L’elevato contenuto della fibra insolubile del grano, con le sue proprietà antiossidanti, potrebbe essere la chiave di lettura dei suddetti risultati. Le fibre solubili (β-glucano e pectine) riducono I livelli plasmatici di colesterolo totale e di colesterolo LDL. Inoltre le fibre alimentari favoriscono il senso di sazietà attraverso un rallentamento dello svuotamento gastrico, permettendo un maggior controllo dell’introito calorico e quindi favorendo la riduzione del peso corporeo.

Indice glicemico su glucosio di alcuni alimenti ALIMENTO

IG su GLUCOSIO

ALIMENTO

IG su GLUCOSIO

ALIMENTO

Albicocca

38 ± 2

Latte intero

27 ± 4

Pesche in Scatola

da 30 a 71

All-Bran

42 ± 5

Latte magro

32 ± 5

Piselli bolliti

32.9

Ananas

59 ± 8

Lenticchie

da 22 a 34

Pizza al formaggio

Arancia

42 ± 3

Maltodestrine

100.0

(Italia)

Banana

52 ± 4

Maltosio

109

Popcorn

72±17

Carota

47 ± 16

Mango

51±5

Riso arborio

69 ± 7

Cialda di cono gelato

79.6

Mela

da 28 a 44

Saccarosio

68 ± 5

Ciliegie

Melone

e Zucchero di Canna

Cocomero

72 ± 13

(detto anche Popone)

Cornetti (croissant)

Miele

da 32 a 95

cotti 10 minuti

Cornflakes (Kellog's)

Muesli

da 39 a 75

Succo d'Ananas

50 ± 4

Crackers

da 52 a 98

Pane bianco

da 30 a 110

Succo di Mela

40 ± 1

Fagioli bolliti

29 ± 9

Pane di Segale

da 50 a 64

Succo di Pompelmo

Fagioli di Soia bolliti

18 ± 3

Patate al forno

89±12

Uva

48.2

Fanta

68 ± 6

Patate comuni bollite

da 56 a 101

Yogurt magro

Fruttosio puro

19 ± 2

Patate dolci

61 ± 7

alla frutta

Gelato

da 57 a 80

Patate fritte

Yogurt magro

Glucosio

100.0

Pere

38±2

bianco

Kellogg's Special K

da 54 a 84

Pere in Scatola

46.0

Yogurt

36 ± 4

Kiwi

53±6

Pesca fresca

da 28 a 56

Zucca

75 ± 9

Spaghetti Barilla

IG su GLUCOSIO

Tabella 6

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 26

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Grano, verdura, frutta e legumi costituiscono fondamentali fonti di fibra alimentare, anche se attualmente il mondo scientifico non fornisce specifici target relativi all’apporto alimentare. Si può considerare come porzione raccomandata un apporto giornaliero medio di 25 gr. al giorno (36). L’apporto di sali minerali acquisisce un importante funzione nell’ambito del controllo dei valori della pressione arteriosa. L’approccio dietetico rappresenta un importante arma terapeutica in soggetti a rischio di ipertensione, con livelli borderline o con ipertensione lieve-moderata (90-104 mmHg) ed esplica una funzione adiuvante alla terapia farmacologica in soggetti con ipertensione grave. L’intervallo di sicurezza ed adeguatezza nell’adulto (RDA) di sodio alimentare ammonta a 0,5753,5 g/die. Livelli borderline o lieve-moderata di pressione arteriosa posso essere effettivamente controllati tramite rieducazione degli stili di vita quali: controllo del peso corporeo, aumento dell’attività fisica, consumo moderato di alcool, riduzione del sodio alimentare e aumento del consumo di frutta fresca e verdure, come dimostrato dallo studio Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet (37). Un corretto apporto di potassio alimentare favorisce un aumento della natriuresi, una diminuzione della secrezione di renina e un aumento della vasodilatazione. L’apporto di potassio alimentare e i livelli di pressione arteriosa sono correlati in maniera inversa. L’integrazione farmacologia di potassio è da consigliarsi solo in soggetti ipertesi con abitudini alimentari caratterizzate da un eccessiva ingestione di sodio. Nell’ambito di un programma nutrizionale mirato alla prevenzione del rischio cardiovascolare in un soggetto affetto da sindrome metabolica l’alcool assume una sua collocazione solo in ben precise condizioni. L’AHA ne prevede l’assunzione solo se già presente nelle abitudini alimentari del soggetto da trattare e in quantità definite in base al sesso per le differenze metaboliche che quest’ultima variabile conferisce (n° 2 bicchieri per l’uomo e n° 1 bicchiere per la donna al giorno). Buona norma prevede che chi non è abituato al consumo di alcool non venga incoraggiato ad iniziare. Consumi moderati di alcool sono correlati ad una minor mortalità e maggiori consumi ad una maggior mortalità. La diminuzione del rischio CHD non è stata dimostrata nel soggetto giovane ma solo nei gruppi di mezz’età (≥ 45 anni uomini, ≥ 55 anni donne). Un consumo corretto di alcool ha dimostrato un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo HDL, della apolipoproteina A1 e un miglioramento dei fattori emostatici. Contrariamente, un consumo eccessivo genera incremento della pressione arteriosa, aritmie, disfunzioni miocardiche e pancreatite acuta. Un’altra importante fonte calorica nell’alimentazione quotidiana è quella proteica. Le proteine secondo l’AHA devono fornire circa il 15% delle calorie totali medie giornaliere. Anche le proteine così come i lipidi vengono fornite da alimenti di origine vegetale e animale. Già dal 2000, Jenkins dimostrò che 25 g/die di proteine di soya (in diete a basso contenuto di grassi saturi e colesterolo) abbassavano i livelli plasmatici di Colesterolo LDL di circa il 5%. Il metabolismo proteico prevede la produzione di un catabolita quale l’ammoniaca, tossica, che deve essere trasportata al fegato dove viene trasformato in urea e quindi eliminata per via renale. Un’alimentazione eccessivamente iperproteica richiederebbe un’eccessiva attività epatica e renale col rischio di favorire o gravare su quelle patologie concomitanti che si possono manifestare in un

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 27

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

soggetto affetto da sindrome metabolica. Proprio dall’attività organica che viene attivata dal metabolismo proteico deriva la necessità di introdurre una sufficiente quantità di liquidi, pari a 7 ml di acqua per ogni kcal di origine proteica, provvedimento questo che non sempre si concilia se in presenza di scompenso cardiaco. TERAPIA FARMACOLOGICA Diuretici Elevati dosi di tiazidici possono esacerbare l’insulino-resistenza e, pertanto in genere sono controindicati nei soggetti con sindrome metabolica e insulino-resistenza. I diuretici possono peggiorare i compenso glicemico e lipidico. Occorre però considerare che non tutti i diuretici sono uguali, ad esempio indapamide (come riportato nella metanalisi di Ames) risulta più neutro, sul quadro metabolico, rispetto agli altri tiazidici (38). Beta-bloccanti In termini metabolici, l’impiego di beta-bloccanti può essere responsabile di un incremento dei livelli plasmatici di trigliceridi e di una riduzione del colesterolo-HDL. I beta-bloccanti dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti diabetici in trattamento insulinico in quanto potrebbero peggiorare la tolleranza glucidica, mascherare i sintomi di ipoglicemia ed amplificare la risposta ipertensiva alla ipoglicemia stessa. Tale fenomeno si presenta con maggiore frequenza in seguito all’impiego di farmaci non selettivi il cui impiego nel paziente insulino-dipendente rappresenta una controindicazione assoluta. Le alterazioni del profilo metabolico non si associano all’impiego di farmaci alfa-beta-bloccanti e di beta-bloccanti con attività simpaticomimetica intrinseca e tale differenza non sembra conferire vantaggi in termini di cardioprotezione. Alfa-1 Bloccanti Il vantaggioso profilo terapeutico in termini metabolici è evidente dalla osservazione della capacità degli alfa-1 bloccanti periferici di migliorare la sensibilità periferica all’insulina in confronto con altri farmaci antipertensivi (Studio TOMHS) (39) e ciò contribuisce a rendere tali farmaci una scelta di un qualche interesse nel paziente caratterizzato da un profilo di rischio ad impronta metabolica. Ace-inibitori Gli ACE-inibitori hanno una azione neutra sul sistema nervoso simpatico, riducono la pressione arteriosa attraverso un processo di vasodilatazione, fenomeno capace di migliorare la perfusione pancreatica e muscolare con conseguente aumento della funzione beta-cellulare e della captazione di glucosio da parte del muscolo. L’uso di ACE-inibitori risulta particolarmente appropriato nei pazienti con sindrome metabolica. Insieme agli inibitori recettoriali dell’angiotensina 2, vi è dimostrazione, nella “Network metanalysis” di Elliott e Meyer 2007, che siano in grado di ridurre l’insorgenza di nuovi casi di diabete mellito.

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 28

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Inibitori recettoriali dell’angiotensina II Questa classe agisce sempre sul sistema renina-angiotensina (come gli ACE inibitori) ma a livello recettoriale. Fra le varie molecole esistenti si possono fare dei distinguo proprio alla luce degli ultimi trial pubblicati. Ad esempio dallo studio LIFE (40) emerge la capacità del losartan di ridurre del 25% rispetto all’atenololo la incidenza di nuovi casi di diabete mellito che trova il suo razionale nella capacità del sartano di migliorare la sensibilità periferica alla insulina. Nello studio ALPINE (41) si è valutato il comportamento del candesartan rispetto all’idroclorotiazide in 392 pazienti con ipertensione di nuova insorgenza e sindrome metabolica. Dopo 12 mesi di trattamento non si sono verificati cambiamenti negli indici di insulino-resistenza nei pazienti trattati con candesartan. Tuttavia, nel gruppo trattato con idroclorotiazide si è prodotto un aumento significativo dell’insulino-resistenza. Cioè, il trattamento con idroclorotiazide è associato ad un alterazione del metabolismo dei lipidi e del glucosio mentre l’effetto del candesartan è stato neutro. Il Telmisartan ha analogie strutturali al pioglitazone pertanto ha anche un effetto sulla stimolazione del PPAR-y. Gli effetti sul PPAR-y non sono uguali per i diversi ARA II (antagonisti recettoriali dell’angiotensina II). Mentre il losartan e l’irbesartan hanno effetto a dosi massime, il telmisartan ha un effetto visibile a dosi più ridotte. Calcio-antagonisti In termini metabolici, i calcio-antagonisti sono un tipico esempio di neutralità assoluta in quanto la loro somministrazione non si associa ad alcuna modificazione significativa del profilo glicemico, lipidico ed elettrolitico. Tra i calcio-antagonisti di terza generazione un ruolo importante senza dubbio riveste la manidipina. La manidipina è un farmaco lipofilo, caratterizzato da un alto grado di selettività per il distretto vascolare e capace quindi di determinare una marcata vasodilatazione periferica con un trascurabile effetto cardiodepressivo (inotropo negativo). Manidipina non modifica significativamente i livelli di noradrenalina, suggerendo quindi di non essere in grado di determinare un’attivazione simpatica. Il suo graduale inizio di azione e la sua lunga durata d’azione permettono un suo utilizzo in monosomministrazione giornaliera. Manidipina dilata sia l’arteriola renale afferente che efferente e sembra mostrare un effetto renale benefico indipendentemente dal suo effetto antipertensivo. Manidipina, inoltre, è in grado di inibire le varie risposte cellulari indotte da un fattore di crescita quale è l`isomero BB del PDGF (42). A concentrazioni nanomolari, corrispondenti a quelle necessarie per apprezzare l’effetto ipotensivo, manidipina è in grado di inibire sia il segnale di trasduzione sia l’espressione genica indotti dal PDGF-BB. L’aumentata espressione del recettore LDL e la down-regulation di HMG-CoA reduttasi e di c-fos, IL-1B, GM-CSF e procollagene I possono essere considerati importanti meccanismi della protezione d’organo in quanto impediscono l’estensione delle lesioni infiammatorie in corso di aterosclerosi o patologia glomerulare primitiva e secondaria. Un altro effetto importante è la regressione dell’ipertrofia cardiaca (43), la regressione dell’ipertrofia vascolare ed arteriolare nel distretto circolatorio coronarico (44), elementi che si trovano ampiamente nei pazienti affetti da SM. In base a queste

PDGF: Platelet Derivated Growth Factor

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 29

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

considerazioni, manidipina è efficace anche in pazienti con malattie concomitanti, come il diabete mellito di tipo 2 0 e/o compromissione renale e sembra migliorare la sensibilità all’insulina senza -4 influenzare il metabolismo. Lo studio -8 Marimba (45) ha valutato in una popo* * -8,8 lazione di soggetti affetti da SM, l’impat-9,2 -12 to di due calcio-antagonisti (manidipina e amlodipina) su alcuni parametri della * * p<0,001 vs basale * -16 SM come l’insulino-resistenza. Entrambi -15,9 -16,2 i trattamenti alla fine dello studio erano -20 PAS PAD ugualmente efficaci nel ridurre la pressione arteriosa (figura 7), con una bassa Manidipina Amlodipina incidenza di effetti collaterali con manidiFigura 7 Riduzione dei valori di pressione arteriosa sistolica pina. Nella riduzione della velocità di e diastolica nei due gruppi di trattamento escrezione dell’albumina soltanto manidipina era efficace (figura 8), mentre entrambi avevano ridotto la proteina-C Escrezione urinaria di albumina reattiva in modo simile. Il miglioramento della sensibilità dell’insulina (calcolato 0 con il modello HOMA) con manidipina -10 era associato ad un aumento di adipo-7,9 nectina nel plasma, a conferma incrocia-20 ta dell’effetto di protezione di manidipi* p = 0,003 vs basale na rispetto all’insorgenza di diabete mel° p = 0,009 vs amlodipina -30 lito (figura 9). Questo significa che vi *° sono elementi a supporto della possibi-40 -37,3 Manidipina lità di un differente profilo di sicurezza in Amlodipina termini di insorgenza di nuovi casi di dia-50 bete mellito non solo, come è stato ineFigura 8 Variazione percentuale dell’escrezione urinaria quivocabilmente dimostrato in ampi trial, di albumina nei due gruppi di trattamento fra classi farmacologiche differenti, ma anche all’interno della stessa classe farmacologica (46). Questo particolare profilo di sicurezza di manidipina che, rispetto ad amlodipina, appare potenzialmente in grado di ridurre il rischio di insorgenza di nuovi casi di diabete mellito, si protrae anche quando il diabete mellito è conclamato. Allo studio Marimba, infatti, è seguito lo studio presentato dal gruppo del Prof. Volpe (47) che ha paragonato gli effetti di un calcio-antagonista, manidipina verso un diuretico, idroclorotiazide sulla vasodilatazione flusso mediata, sulle molecole solubili di adesione e sui livelli di F2-isoprostano in pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di Riduzione (%)

mmHg

Riduzione di PAS e PAD

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 30

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

tipo 2. I risultati di questo studio hanno dimostrato che manidipina (20 mg/die), rispetto al diuretico tiazidico di confron40 32,9 Manidipina to, ha ridotto la pressione arteriosa in 30 Amlodipina #X modo sovrapponibile, ma, in aggiunta a 20 ciò, ha dimostrato di esercitare effetti * p = 0,003 vs basale 4,8 ° p = 0,009 vs amlodipina 10 protettivi vascolari migliorando la funzio0 ne endoteliale, l’infiammazione e lo -10 stress ossidativo. Infatti solo manidipina * p = 0,007 vs basale -8,3 ° p = 0,010 vs amlodipina ha migliorato in modo statisticamente -20 *° # p = 0,008 vs basale -21,3 significativo la vasodilatazione flusso -30 X p = 0,011 vs amlodipina mediata, endotelio dipendente. In modo -40 Adiponectina HOMA conforme le molecole di adesione e i livelli di F2-isoprostano sono stati ridotti Figura 9 Variazione percentuale dell’indice HOMA e significativamente solo nel gruppo trattadell’adiponectina plasmatica nei due gruppi di trattamento to con manidipina (tabella 7). Concludendo, l’alta affinità per specifici distretti vascolari, la selettività renale e il suo profilo metabolico, rendono manidipina un farmaco di prima scelta nella prevenzione e nel trattamento dei pazienti affetti dalla SM. Variazione (%)

Variazione di indice HOMA e adiponectina

Basale Idroclorotiazide (15)

Dopo Trattamento Manidipina (17)

Idroclorotiazide (15)

Manidipina (17)

PAS (mmHg)

151±9

148±11

141±16*

136±11*

PAD (mmHg)

91±3

90±3

85±7*

84±8*

HbA1c (%)

5.1±1.9

5.5±1.3

5.8±2.4

6.71±2.1

FMD (%)

4.3±2.0

6.2±4.2

5.6±2.3

20.1±2.7*#

NTG (%)

14.3±6.3

10.4±7.2

14.9±5.9

8.9±3.9

SVCAM-1 (mg/L)

707±163

802±117

665±134

621±145*

slCAM-1 (mg/L)

675±94

674±114

573±139

518±115*

8-epi-PGF2alfa (pg/ml)

1820±340

1940±340

1790±350

1670±380*

I valori sono espressi come media±SEM. * Differenze verso basale per t test appaiati (p<0.01) e # verso diuretico per t test non appaiati (p<0.01)

Tabella 7

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 31

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

I farmaci alfa2-agonisti centrali Il cui capostipite è la moxonidina agisce a livello del midollo rostrale ventrolaterale (RVLM) con una elevata affinità e selettività nei confronti dei recettori imidazolinici I. In vitro, la moxonidina ha dimostrato di essere un agonista altamente selettivo per i recettori I. Il farmaco quindi attiva i recettori I nel RVLM e riduce così l’iperattività simpatica con conseguente inibizione dei neuroni pregangliari della colonna intermediolaterale e dei neuroni postgangliari che innervano i vasi. La conseguenza di questa azione è una riduzione del rilascio di noradrenalina, riduzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa. La moxonidina inoltre si lega ai recettori I nel rene riducendo il rilascio di renina e quindi di angiotensina II, non modifica la frequenza cardiaca perché, agendo a livello del RVLM non interferisce con il controllo riflesso vagale. Uno studio in pazienti con ipertensione importante e in sovrappeso la moxonidina, ha dimostrato di ridurre significativamente il traffico nervoso simpatico misurato mediante microneurografia e tale riduzione era tanto maggiore quanto più alti erano i livelli basali di attività simpatica. Statine e fibrati Il trattamento della dislipidemia che spesso si accompagna nei pazienti con insulino-resistenza dovrebbe essere mirato alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL, ma anche all’aumento delle HDL ed alla riduzione dei trigliceridi. I trials condotti negli ultimi 10 anni hanno dimostrato che la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con l’uso delle statine, comporta una minore incidenza di morbilità e mortalità nei pazienti con malattia cardiovascolare. Ma anche il trattamento dei bassi livelli di HDL mediante genfibrozil si associa a riduzione della morbidità cardiovascolare. Lo studio Heart Protection Study (HPS) (48), comprendente oltre 20.000 pazienti ad elevato rischio cardiovascolare, ha dimostrato che i benefici del trattamento con simvastatina sono indipendenti dal livello basale di colesterolo LDL o da altre terapie utilizzate dai partecipanti. I risultati di tale studio suggeriscono che tutti i soggetti ad alto rischio cardiovascolare come i pazienti insulino-resistenti dovrebbero essere trattati con statine. Nel panorama farmacologico delle statine, la rosuvastatina presenta alcune interessanti peculiarità. La sua idrofilia ne limita la diffusibilità attraverso le membrane cellulari e giustifica, in parte, la sua localizzazione selettiva a livello epatico. L’interazione è estremamente efficace con l’enzima HMG-CoA reduttasi, responsabile della sintesi di colesterolo, su cui la rosuvastatina induce inibizione anche a concentrazioni molto basse. La molecola non è metabolizzata in modo apprezzabile dal complesso del citocromo P450, in particolare dell’isoenzima 3A4 e, in questo, è simile alla fluvastatina e alla pravastatina. Tale dato è molto importante, perché il CYP450 interviene nel metabolismo di numerosi altri farmaci che potrebbero quindi potenzialmente interferire con quello delle statine. La rosuvastatina ha una emivita plasmatica di circa 19 ore che la distingue nettamente dalle altre statine ad oggi disponibili. La rosuvastatina determina un incremento dei livelli di HDL-C che si mantiene nel tempo, anche con l’aumentare del dosaggio e riduce in modo specifico le LDL più piccole e dense, chiamate LDL-III, che sono maggiormente aterogene. Tra i trial clinici sulla SM lo studio COMETS (49) rappresenta il primo studio prospettico per valutare in modo comparativo l’efficacia della terapia con statine nei pazienti con SM. Lo studio ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di impiego di rosuvastatina, atorvastatina e placebo. I pazienti con SM avevano

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 32

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

livelli di colesterolo LDL ≥130 mg/dl e più fattori di rischio, tali da conferire un rischio a 10 anni per coronaropatia >10%, questi venivano randomizzati al trattamento, della durata di 6 settimane, con rosuvastatina 10 mg, atorvastatina 10 mg o placebo. Successivamente, per altre 6 settimane, i pazienti assegnati ai gruppi rosuvastatina 10 mg e placebo ricevevano 20 mg di rosuvastatina, mentre ai pazienti del gruppo atorvastatina 10 mg veniva somministrata una dose di 20 mg. I livelli di LDL-C, dopo 6 settimane, si riducevano in misura significativa nei pazienti trattati con rosuvastatina 10 mg rispetto a quelli che avevano assunto atorvastatina 10 mg (popolazione intention-to-treat ITT) in base al trattamento randomizzato: 41,7 vs 35,7%, p < 0,001. Riduzioni significative della concentrazione di LDL-C si registravano anche dopo 12 settimane di trattamento nei pazienti trattati con rosuvastatina rispetto a quelli in terapia con atorvastatina (48,9 vs 42,5%, p < 0,001). Il target di LDL-C veniva raggiunto in un numero di pazienti più elevato nel gruppo trattato con rosuvastatina che in quello assegnato al trattamento con atorvastatina. Rosuvastatina induceva un incremento maggiore dei livelli di colesterolo legato alla proteina ad alta densità (HDL-C) rispetto a quello determinato da atorvastatina. La tollerabilità era ottima per entrambi i farmaci. Lo studio MERCURY I (50) invece valutava gli effetti del passaggio da una terapia con dosi abituali di atorvastatina, simvastatina e pravastatina a una terapia con basse dosi di rosuvastatina sul raggiungimento delle concentrazioni ottimali di colesterolo LDL in pazienti ad alto rischio. I pazienti ipercolesterolemici con cardiopatia coronarica, aterosclerosi o diabete di tipo 2 venivano randomizzati a ricevere un trattamento in aperto di 8 settimane con rosuvastatina 10 mg, atorvastatina 10 mg o 20 mg, simvastatina 20 mg o pravastatina 40 mg. Al termine di questo periodo, i pazienti venivano trattati per altre 8 settimane con il trattamento assegnato oppure passavano da atorvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg e pravastatina 40 mg a rosuvastatina 10 mg; da atorvastatina 20 mg a rosuvastatina 10 mg o 20 mg. Nei pazienti passati la trattamento con rosuvastatina 10 mg si osservava un miglioramento significativo del raggiungimento degli obiettivi terapeutici per l’LDL-C, rispetto ai pazienti che avevano proseguito il trattamento con atorvastatina 10 mg (86% vs 80%, p < 0,05), simvastatina 20 mg (86% vs 72%, p < 0,0001) e pravastatina 40 mg (88% vs 66%, p < 0,0001); una differenza simile, statisticamente significativa, si osservava tra i pazienti passati a rosuvastatina 20 mg e quelli che avevano proseguito l’assunzione di atorvastatina 20 mg (90% vs 84%, p < 0,01). Risultati analoghi venivano raggiunti anche riguardo al raggiungimento degli obiettivi terapeutici combinati per l’LDL-C e il colesterolo totale e al raggiungimento delle concentrazioni ottimali di LDL-C raccomandate dal National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. La tollerabilità era buona per tutte le statine. Queste importantissime osservazioni suggeriscono ancora una volta il ruolo strategico delle statine nella prevenzione e nel trattamento della SM. Rosuvastatina ha dimostrato di essere efficace in un’ampia varietà di popolazioni di pazienti tra cui pazienti con diabete, pazienti con sindrome metabolica e pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote ed omozigote. Lo studio STELLAR (51) (figura 10) ha confrontato Rosuvastatina con altre statine in pazienti (n = 2240) con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb. La Rosuvastatina 10 mg ha ridotto il colesterolo LDL del 46% rispetto al basale. Inoltre, Rosuvastatina 10 mg è risultata significativamente più efficace nel ridurre il colesterolo LDL rispetto ad Atorvastatina 10 mg, Simvastatina 10 mg, 20 mg e 40 mg, e Pravastatina 10 mg, 20 mg e 40 mg. Rosuvastatina aumenta il colesterolo HDL. Il meccanismo non

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 33

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

è completamente noto, anche se si ipotizza che la Rosuvastatina riduca l’attività del CETP, una proteina di Raggiunto a 10 mg Raggiunto> a 40 mg Insuccessi Raggiunto a 20 mg Raggiunto a 80 mg trasferimento degli esteri del coleDose media 20,8 mg 13,4 mg sterolo. Nei pazienti con ipercole(n=140) (n=134) 100 sterolemia familiare con livelli medi +2,4% +5,2% +11,3% di colesterolo LDL di 291 mg/dl, +5,2% 80 quelli trattati con Rosuvastatina +18,1% 60 hanno presentato una riduzione del colesterolo LDL del 47% (alla dose 96,2% +82,1% 40 87,1% di 20 mg/die) e del 53,9% (alla +58,6% dose di 40 mg/die) contro una 20 riduzione nei pazienti che hanno 0 assunto Atorvastatina del 38% (alla Atorvastatina Rosuvastatina dose di 20 mg/die) e del 46% (alla Olsson AG, Am Heart J 2002;144:1044-1051 dose del 40 mg/die)(52). Nei Figura 10 Studio Stellar. Rosuvastatina-Atorvastatina: pazienti con ipertrigliceridemia percentuale di pazienti che raggiungono il target (Fredrickson di tipo IIb e IV ), per il colesterolo LDL raccomandato dalle Linee Rosuvastatina ha ridotto, nell’arco di Guida a 52 settimane 6 settimane, i livelli di trigliceridi del 21% (alla dose di 5 mg/die)(53). Nello studio CORALL (54) che riguardava pazienti con diabete mellito di tipo 2 e dislipidemia, rosuvastatina al dosaggio di 10mg ha ridotto il colesterolo LDL del 46% contro il 41% di Atorvastatina 20mg. Rosuvastatina al dosaggio di 20 mg ha ridotto il colesterololo LDL del 51% contro il 46% di Atorvastina 40 mg, rispettivamente, e del 54% con Rosuvastatina 40 mg contro il 48% dell’Atorvastatina 80 mg. Uno studio, effettuato da ricercatori Australiani (55), si è posto l’obiettivo di delucidare i meccanismi alla base dell’aumento del colesterolo HDL durante trattamento con la Rosuvastatina. Allo studio, in crossover con periodi di trattamento di 5 settimane e 2 settimane di wash-out tra ciascun periodo, hanno preso parte 12 uomini con sindrome metabolica. I pazienti sono stati trattati con placebo, Rosuvastatina 10 mg/die o Rosuvastatina 40 mg/die. Rispetto al placebo è stato osservato un significativo aumento dose-dipendente del colesterolo HDL, della dimensione delle particelle HDL e della concentrazione plasmatica delle particelle LpA-I. L’aumento della concentrazione LpA-I era associato a significative riduzioni dose-dipendente della concentrazione dei trigliceridi e della velocità del catabolismo, con nessun cambiamento nella velocità di produzione di LpA-I. è stata osservata una significativa riduzione, dosedipendente, nella velocità del catabolismo di LpA-I:A-II, con concomitante riduzione nella velocità di produzione LpA-I:A-II, e nessun cambiamento nella concentrazione di LpA-I:A-II. Dallo studio è emerso che nella sindrome metabolica, la Rosuvastatina aumenta in modo dose-dipendente, il colesterolo HDL e le concentrazioni di LpA-I. Questo potrebbe correlare la riduzione dei trigliceridi plasmatici con il rimodellamento delle particelle HDL e la riduzione del catabolismo di LpA-I. L’aumento del colesterolo HDL nella sindrome metabolica ha favorevoli implicazioni nella riduzione del rischio carPazienti a target per colesterolo LDL(%)

Studio Stellar

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 34

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

diovascolare. Lo studio JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Randomized Trial of Rosuvastatin 20 mg po qd in the Primary Prevention of Cardiovascular Events Among Individuals with Low Levels of LDL-C Trial Evaluating Rosuvastatin) (56) and Elevated Levels of CRP (figura 11) è uno studio clinico, ranMI domizzato, in doppio cieco, controllaRosuvastatin 20 mg (n = 7500) Stroke No History of CAD to con placebo, volto a valutare la Unstable Men >55, Women >65 Angina Placebo (n = 7500) LDL-C <130 mg/dL capacità di Rosuvastatina 20 mg, nel 4 week CVD Death CRP >2 mg/L Run-in CABG/PTCA ridurre il rischio di infarto miocardico, ictus ed altri eventi cardiovascolari Screening Randomization Safety Bi-Annual Follow-Up End of Study Visit Visit Visit Visits Visit maggiori in soggetti esenti da evidenze di patologia cardiovascolare preeLDL Lipids Lipids Lipids CRP hs-CRP hs-CRP hs-CRP sistente, ma con bassi livelli di C-LDL FHS HbA1C LFTs LFTs HbA1C (< 130 mg/dL), con concentrazioni * Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin elevate di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP ≥ 2.0 mg/l). Figura 11 Elevati livelli plasmatici della Proteina C-Reattiva, riconosciuta come marker infiammatorio, sono associati, indipendentemente dai livelli di C-LDL, ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio JUPITER ha coinvolto 17.802 pazienti. I risultati sono stati presentati recentemente durante il congresso dell’American Heart Association. Questi hanno evidenziato come Rosuvastatina, al dosaggio di 20 mg, riduca in maniera statisticamente significativa gli eventi cardiovascolari maggiori, del 44% (p<0.001 endpoint primario); inoltre, ha dimostrato una marcata riduzione del rischio combinato di infarto miocardico, ictus e mortalità per cause cardiovascolari, del 47% (p<0.001). Questi importanti risultati si associano alla riduzione del C-LDL del 50% (p<0.001). Un importante risultato, riscontrato per la prima volta in uno studio in prevenzione primaria, è costituito dalla riduzione della mortalità totale, per qualsiasi causa, del 20% (p<0.05). La riduzione della hs-CRP è stata del 37% (p<0.001). I dati dello studio JUPITER confermano i benefici del trattamento con una statina ad alta efficacia nel ridurre la morbilità e la mortalità nei soggetti a rischio di sviluppare una patologia cardiovascolare in funzione di elevati livelli di hs-CRP. JUPITER*: Study Design

Insulino-sensibilizzanti I pazienti con sindrome metabolica possono presentare diabete di tipo 2 clinicamente manifesto, o alterazioni della regolazione glicemica (iperglicemia a digiuno, ridotta tolleranza glucidica o entrambe

hs-CRP: High Sensitivity C-Reactive Proteine

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 35

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Ictus fatale e non fatale

Infarto miocardico fatale e non fatale 10 p < 0,0001 Buono

1 0,5

Cattivo

Riduzione del 14% per riduzione dell’1% di HbA1c

Emoglobina A1c concentrazione (%)

Rischio relativo

Buono

1 0,5

p < 0,035

Riduzione del 12% per riduzione dell’1% di HbA1c

p < 0,0001 Buono

1 0,5

Cattivo

Riduzione del 37% per riduzione dell’1% di HbA1c

Emoglobina A1c concentrazione (%)

Scompenso cardiaco 10

Emoglobina A1c concentrazione (%)

Rischio relativo

Endpoint microvascolare 10

Cattivo

p < 0,021 Buono

1 0,5

Cattivo

Riduzione del 16% per riduzione dell’1% di HbA1c

Emoglobina A1c concentrazione (%)

Figura 12 Studio UKPDS: Il rischio di sviluppare eventi macrovascolari e microvascolari è molto basso (quasi pari all’unità) nell’iperteso diabetico con valori di emoglobina glicosilata inferiori a 6,5%

le condizioni). Il rischio cardiovascolare associato a tali condizioni va visto in funzione non solo dell’iperglicemia, ma anche della concomitanza di insulino-resistenza. L’uso di farmaci insulino-sensibilizzanti in prevenzione primaria costituisce un trattamento di prima scelta dell’insulino-resistenza. La metformina è un farmaco di prima scelta nei soggetti diabetici obesi, insulino-resistenti con funzione renale normale. Nello studio UKPDS (figura 12) (57), è stato dimostrato che pazienti obesi trattati con la sola metformina mostravano una riduzione degli end-points cardiovascolari rispetto a quelli che ricevevano la combinazione di metformina-sulfanilurea. In termini di cardioprotezione forse è ancora più interessante la classe dei tiazolodinedioni (glitazoni). Attualmente sono disponibili due molecole il pioglitazone ed il rosiglitazone. Tali farmaci agiscono sui recettori nucleari PPAR-y, riducono l’insulino-resistenza nel muscolo e, in parte, la produzione epatica di glucosio. Di conseguenza abbassano il livello di glucosio e insulina. Inoltre, hanno effetti favorevoli sul metabolismo lipidico: riducono il livello di trigliceridi e degli acidi grassi liberi, aumentano le concentrazioni di HDL. Altre attività antiaterogene di tali farmaci sono rappresentate dalla riduzione dei livelli di PAI-1 e fibrinogeno, così come dei livelli pressori, dal miglioramento della funzione endoteliale e della produzione i ossido nitrico. Infine, seppure non più commercializzato, occorre tenere presente che il troglitazone, in donne con pregresso diabete gestazionale, si è dimostrato capace di ridurre la frequenza di conversione da ridotta tolleranza glucidica a diabete.

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 36

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

CONCLUSIONI Per concludere è noto come l’iperattività simpatica produca effetti metabolici a livello di diversi organi, in particolare peggiora la tolleranza al glucosio e determina insulino-resistenza. È chiaro quindi che uno stato cronico di iperattività simpatica può portare ad insulino-resistenza e iperinsulinemia compensatoria, che a sua volta alimenta l’iperattività simpatica creando un circolo vizioso con aumento dei valori di pressione arteriosa. La terapia del paziente iperteso con disturbi metabolici deve quindi prendere in considerazione quei farmaci che aumentano la sensibilità all’insulina e diminuiscono i fattori di rischio per le malattie cardiovascolari.

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 37

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

Bibliografia 1. The World Health Report 1997: conquering, suffering, enriching humanity. World Health Organization, Geneva, 1997: p. 39. 2. Deedwania PC. Metabolic Sindrome and vascular disease - Is nature or nurture leading the new epidemic of cardiovascular disease? Circulation 2004; 109: 2-4. 3. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome - An American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112: 2735-2752. 4. Alberti K and Zimmet P. Diagnosis and classification of diabetes mellitus and ist complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus: Report on a WHO Consultation. Diabetic Med 1998; 15: 539-553. 5. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497. 6. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide definition of the metabolic syndrome. Brussels IDF, 2005; Available at www.idf.org/webdata/docs/MetSyndrome_FINAL.pdf> (accessed April 2006). 7. Zimmet P, Magliano D, Matsuzawa Y et al. The metabolic syndrome: a global public health problem and a new definition. J Atheroscler Thromb 2005; 12: 295-300. 8. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome amonf US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-359. 9. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288; 2709-16. 10. Gu D, Reynolds Kristi, Wu X et al. Prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in China. Lancet 2005; 365: 1398-405. 11. Arcangeli A, Cosentino F, Cricelli C et al. Sindrome metabolica oggi: che cosa c'Ă¨ da sapere, che cosa c'Ă¨ da fare. Giornale Italiano di Medicina Interna 2006; 5, vol. 3 suppl. 3: 1-27. 12. Cicero AFG, Dormi A, Nascetti S et al. Relative role of major risk factors for type 2 Diabetes development in the historical cohort of the Brisighella Heart Study: an 8-years follow-up. Diabetes Med 2005; 22: 1263-6. 13. Ford ES, Giles WH. A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definitions. Diabetes Care 2003; 26: 575-581. 14. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the US. Diabetes Care 2005; 28: 2745-2749. 15. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (The INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52. 16. Hu G, Quiaio Q, Tumilehto J et al. DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch Intern Med 2004; 164: 1066-1076. 17. Malik S, Wong ND, Franklin SS et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease and all causes in United States Adults. Circulation 2004; 110: 1245-1250. 18. Stern MP, Williams K, Hunt KJ. Impact of diabetes/metabolic syndrome in patients with established cardiovascular disease. Atheroscler Suppl 2005; 6: 3-6. 19. Hunt KJ, Resendez, Williams K et al. National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all cause and cardiovascular mortality in San Antonio Hearth Study. Circulation 2004; 110: 1251-1257. 20. Kahn R, Buse J, Ferrannini E et al. The metabolic sindrome: time for a critical appraisal. Diabetes Care 2005; 28: 2289-2304. 21. Ford ES. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2005; 28: 1769-177. 22. Mensah GA, Mokdad AH, Ford E, Narayan KM, Giles WH, Vinicor F et al. Obesity, metabolic syndrome, and type 2 diabetes: emerging epidemics and their cardiovascular implications. Cardiol Clin 2004;22:485-504. 23. Brunzell JD, Ayyobi AF. Dyslipidemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2003; 115 Suppl 8A:24S-28S. 24. Matsuzawa Y, Shimomura I, Kihara S, Funahashi T. Importance of adipocytokine in obesity-related diseases. Horm Res 2003;60(Suppl 3):56-9. 25. Austin MA, King MC, Vranizan KM, Krauss RM. Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation 1990;82:495-506. 26. Austin MA, Breslow JL, Hennekens CH, Buring JE, Willet WC, Krauss RM. Low density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction. JAMA 1998;260:1917-21.

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 38

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

27. St-Pierre AC, Ruel Il, Cantin B, Dagenais GR, Bernard PM, Despres JP, et al. Comparison of various electrophoretic characteristics of LDL particles and their relationship to the risk of ischemic heart disease. Circulation 2001; 104: 2295-9. 28. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Bonadonna RC et al; for the Bruneck Study. Metabolic syndrome: epidemiology and more extensive phenotypic description. Cross-sectional data from the Bruneck Study. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:1283-9. 29. Grassi G, Seravalle G, Cattaneo BM, Bolla GB, Lanfranchi A, Colombo M et al. Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension 1995;25(4Pt 1):560-3. 30. Executive Summary of the third report of the national Cholesterol Education Program (NCEP) Export panel on detection, Evaleation, and treatment of high blood cholaesterol in adult (adult treatment panel III). Jama Special Communication Vol.285:19; may 2001 31. National Center for Health Statistics. NHANES III Anthropometric Procedures. Video. Washington, DC: U.S. Government Printing Office; 1996. Stock Number 017- 022-01335-5. 32. P. Zimmet, D. Magliano, Y. Matsuzawa, G. Alberti, J. Shaw. The metabolic Sindrome: a Global Public Health Problem and a New Definition. J theroscler Thromb, 2005; 12: 295-300 33. J. Marrugat, R Elosua, MI Covas, L. Molina, J Rubiés-Prat, and the MARATON Investigator. Amount and intensity of physical Activity, Physical Fitness, and Serum Lipids in Men. Am J Epidemiol. 1996: vol 143, 6: 562-569 34. Samuel Klein, Nancy F Sheard, Xavier Pi-Sunyer, Anne Daly, Judith Wylie-Rosett, Karmeen Kulkarni, and Nathaniel G Clark. Weight management through lifestyle modification for the prevention and management of type 2 diabetes: rationale and strategies. A statement of the American Diabetes Association, the North American Association for the Study of Obesity, and the American Society for Clinical Nutrition Am J Clin Nutr 2004;80:257- 63. © 2004 American Society for Clinical Nutrition 35. Spieth L, Harnish J, Lenders C, et al. A low-glycemic index diet in the treatment of pediatric obesity. Arch Pediatr Adolesc Med 2000;154:947-51. 36. D.W. Brock, C.K. Davis, B.A. Irving, J Rodriguez, E.J. Barrett, A. Weltman, A.G. Taylor, G. A. Gaesser. A High-Carbohydrate, High-Fiber Meal Improves Endothelial Function In Adults With The Metabolic Syndrome. Diabetes Care, October 2006: Vol. 29, Number 10, 2313-2315. 37. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560 -2572. 38. Ames RP. A comparison of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of systemic hypertension with indapamide and with thiazides. Am J Cardiol. 1996;22;77 (6):12b-16b. 39. Neaton JD, Grimm RH, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Group. JAMA. 1993;270:713-724. 40. Dahlof B, Devereux R.B., Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For End-point reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003. 41. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, Carlberg B, Svensson A, Samuelsson O. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003;21(8):1459-62. 42. Roth M, Keul R, Emmons LR, Hörl WH, Block LH. Manidipine regulates the transcription of cytokine genes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 May 1;89(9):4071-5. 43. Takeda K, Nakata T, Kuwabara T, Itoh H, Yamahara Y et al. Effect of manidipne on cardiac hypertrophy by an ACE-inhibitor and calcium antgonist in the spontaneously hypertensive rat. Blood Pressure 1992;1 (Suppl3): 41-47. 44. Susaki S, Kuwabara T, Takenaka K, Takesako T, Itoh H, Nakata T, Takeda K, Nakagawa M. Manidipne inhibits the progression of hypertension and atheroscleosis in endothelium-injured and cholesterol-fed Goldblatt 2K1C rats. Blood Pressure 1992;1 (Suppl 3):36-40. 45. Martinez M, Francisco J. PS 96 Metabolic syndrome and susceptibility to kidney disease. 41 EASD Annual Meeting 2005. Abstract. 46. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips AR, Raskin P, Wright JT, Oakes R, Lukas MA, Anderson KM, Bell DS. GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292 (18):2227-36. 47. De Siati L, Scuteri A, De Sensi F, Tocci G, Volpe M, Cosentino F. Vascular Protective Effects of Manidipine in Patients with Hypertension and type Diabetes Mellitus. AHA 2005. Abstract 48. Heart Protection Study collaborative group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002, 360 (9326): 7-22. 49. Stalenhoef AF, Ballantyne CM, Sarti C, Murin J, Tonstad S, Rose H, Wilpshaar W. A comparative study with rosuvastatin in subjects with metablic syndrome: results of the COMETS study. Eur Heart J 2005;26(24):2664-72.

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 39

IPERTENSIONE E METABOLISMO - Considerazioni pratiche

50. Schuster H, Barter PJ, Stender S, Cheung RC, Bonnet J, Morrel JM, Watkins C, Kallend D, Raza A. Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I). AHJ 2004;147(4):705-712. 51. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto JW; STELLAR Study GroupComparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol 2003; 92 (2):152-60. 52. Stein E et al. Am J Cardiol 2003;92:1287-1293. 53. Hunninghake DB, Stein EA, Bays HE, Rader DJ, Chitra RR, Simonson SG, Schneck DW. Rosuvastatin improves the atherogenic and atheroprotective lipid profiles in patients with hypertriglyceridemia. Coron Artery Dis. 2004 Mar;15(2):115-23. 54. Wolffenbuttel BH, Franken AA, Vincent HH; Dutch Corall Study Group. Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes -- CORALL study. J Intern Med 2005; 257 (6): 531-9. 55. Ooi EM, Watts GF, Nestel PJ, Sviridov D, Hoang A, Barrett PH.Dose-dependent regulation of high-density lipoprotein metabolism with rosuvastatin in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007; 93 (2): 430-7. 56. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA,Genest J,Gotto AM, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008, Nov;359(21):2195-207. Published online at www.nejm.org November 9, 2008. 57. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703-13.

Vincenzo Immordino, Eugenio Roberto Cosentino, Alessia Fiorito

Progetto OK 03-12-08

4-12-2008

17:26

Pagina 40

Finito di stampare nel mese di Dicembre 2008

17:24

Pagina 1

cod. 902802

4-12-2008

Dep. AIFA in data 04/12/2008

copertina

Vincenzo Immordino Eugenio Roberto Cosentino Alessia Fiorito

Ipertensione e Metabolismo Considerazioni pratiche

Edizioni