Savremene mogucnost vizuelizacije mozdanih funkcija
•
Ristic Sinisa, Katedra za fiziologiju, MF Foca, Univerziteta IS
•
Medenica Snjezana, Katedra za psihijatriju MF Foca, Univerziteta IS
•
Mitrovic Vekoslav, Katedra za neurologiju MF Foca, Univerziteta IS
•
Branislava Curcic, Katedra za anatomiju MF Foca, Univerziteta IS
Abstrakt U ovom clanku prikazujemo savremene mogucnosti vizuelizacije mozdanih funkcija, prvenstveno funkcionalnu magnetnu rezonancu mozga i pozitron emisionu tomografiju mozga, njihovu primjenu u istrazivanjima i klinickoj praksi kao i ogranicenja njihove upotrebe. Prikazani su osnovi tehnika regionalnog mapiranja mozdanih funkcija, posebno metabolizma i perfuzije mozga. Objasnjene su i neke cinjenice od znacaja za interpretaciju rezultata dobivenih primjenom tehnika vizuelizacije mozdanih funkcija. Posebna paznja je posvecena mogucem znacaju anaerobne glikolize u astrocitima koja je znacajna za regulaciju lokalnog protoka i metabolizma u neuronima aktivnih regiona mozga.
Kljucne rijeci: funkcionalna magnetna rezonanca mozga, pozitron emisiona tomografija mozga, tehnike vizuelizacije mozdanih funkcija, mozdana perfuzija i metabolizam, astrociti.
Uvod
visokom prostornom rezolucijom reda 1-3 mm; ali
30 tak godina je proslo od otkrica kompjuterske tomografije (Hounsfield 1973), cime je pocela digitalna era u dijagnostickoj radiologiji. Noviji razvoj pojavom
dijagnosticke tehnika
radiologije poput
rezultirao
pozitron
je
emisione
tomografije i funkcionalne magnetne rezonance koje su omogucile istrazivanja neurobioloskih korelata ljudskog ponasanja. Kada se povecava aktivnost odredjenog dijela mozga, mjenja se protok krvi kroz njega, njegov metabolizam, kao i stepen oksigenacije krvi. Na taj nacin nastaju razliciti signali cija obrada moze biti osnova tkz „vizuelizacije mozga u funkciji“. Tehnike vizuelizacije mozdanih funkcija se odlikuju
malom vremenskom rezolucijom od otprilike 1 sek, sto onemogucava registrovanje brzih promjena mozdane aktivnosti, ali moze veoma precizno lokalizovati regione mozga sa razlicitim stepenom aktivnosti tokom izvodjenja odredjene aktivnosti. Pomenuto ogranicenje u pogledu slabe vremenske rezolucije
ovih
tehnika
moze
se
izbjeci
kombinovanjem tehnika funkcionalne vizuelizacije mozga sa razlicitim elektrofizioloskim tehnikama, kao
sto
su
elektroencefalografija
(EEG)
i
magnetoencefalografija (MEG). EEG i MEG imaju dobru
vremensku
milisekundi,
ali
rezoluciju se
odlikuju
reda
nekoliko
ogranicenom
prostornom rezolucijom koja je odredjena brojem elektroda koje se postavljaju na skalp. Specijalni
1
softwari mogu i samo na osnovu EEG ili MEG
Energija se u mozdanom tkivu koristi u velikoj
signala izvrsiti mapiranje mozdane funkcije.
mjeri za bioelektrogenezu za sto je neophodno stalno odrzavanje membranskog potencijala i gradij-
Metabolizam i perfuzija mozdanog tkiva
ent jona na membrani. Mozdano tkivo moze koristiti kao energetski supstrat prvenstveno glukozu a samo
Mozak predstavlja 2 % tjelesne mase, a koristi 20 %
u manjoj mjeri ketonska tijela i masne kiseline. -
energije sto se u organizmu stvori i pri tome primi
Rezerve glukoze u vidu glikogena u mozdanom
oko 15 % MVS. Funkcionisanje mozga ovisi od
tkivu su male, jedino su glija celije bogatije
neprestanog dotoka kiseonika i glukoze. Mozdano
glikogenom osobito u podrucjima mozga koja su
tkivo odrasle osobe treba za normalnu aktivnost oko
funkcionalno aktivnija. Za normalno funkcionisanje
800 ml O2/min (20 % minutnih potreba organizama
mozdanog tkiva i neprestano odvijanje energetskog
za O2) a mozdano tkivo novorodjenceta dva puta
metabolizma u njemu neophodno je stalno prisustvo
manje. Prekid snadbjevanja mozdanog tkiva ovim
kiseonika jer mozdano tkivo ATP dobiva iskljucivo
materijama brzo dovodi do prekida njegove funkcije
aerobnom glikolizom. Oko 100 g glukoze dnevno
a brzo se razvijaju i teska ireverzibilna ostecenja
trosi mozdano tkivo sto iznosi oko 20 % cjelokupne
nervnog tkiva u situaciji hipoenergoze i hipoksije.
potrosnje glukoze u organizmu. Da bi glukoza iz
Regulacija mozdane cirkulacije ima za zadacu da
krvi dosla do neurona mora proci krvno-mozdanu
obezbjediti optimalan dotok krvi (perfuziju) moz-
barijeru te glija celije koje okruzuju neurone kao
danom tkivu u miru i pri aktivnosti te da regionalno
njihova metabolicka barijera. Dio glukoze biva u
raspodjeli krv prema nivou aktivnosti pojedinih
neuronima potrosen u procesi glikolizacije lipida i
mozdanih dijelova. Mozdana cirkulacija je podrucje
proteina.
sa veoma izrazenom autoregulacijom, koja se obezbjeduje kontrolom sirine krvnih sudova i kontrolom pritiska pod kojim krv tece cerebralnom cirkulacijom. Autoregulacija cerebralne cirkulacije zasniva se na mehanizmima kojima povecanje metabolicke aktivnosti mozdanog tkiva povecava nakupljanje produkata metabolizma koji zatim povecavaju
mozdanu
perfuziju,
uzrokujuci
vazodilataciju. Povisena kolicina K+ i adenozida, smanjena kolicina ATP-a, acidoticna tendencija i zadrzavanje CO2 u krvi su faktori koji pospjesuju dilataciju mozdanih arteriola i pojacavaju vaskularizaciju odredjenog aktivnog dijela mozga. U autoregulaciji cerebralne cirkulacije vaznu ulogu imaju i joni Ca++, prostaglandini ali i odredjeni neurotransmiteri.
Funkcionalna magnetna rezonanca mozga Pauling i Coryell su 1936 god pokazali da se dezoksiHb
ponasa
u
magnetnom
polju
kao
paramagnetna supstanca. Ovo je iskoristeno za vizuelizaciju mozdane aktivnosti u BOLD (blood oxygenation level dependent) tehnici funkcionalne magnetne rezonance mozga. BOLD signal zavisi od stepena oksigenacija hemoglobina. U regionima mozga sa manjom aktivnoscu veca je kolicina HbO2 u odnosu na dezoksi-Hb sto mjenja karakter MRI signala i indirektno ukazuje na stepen aktivnosti podrucja mozga. Specijalni softveri potom mapiraju fMRI signale. U podrucjima mozdanog tkiva sa vecom kolicinom dezoksiHb prisutan je slabiji
2
signal sto se vizuelizuje tamnijim dijelovima sive
signal prilikom prikazivanja donjeg medijalnog
skale.
frontalnog reznja i donjeg temporalnog reznja), 3.
primjene
kod
pacijenata
sa
implantiranim metalnim protezama, stimulatorima
fMRI se koristi u; •
nemogucnost
srčanog rada itdCONCLUS istrazivanjima
mozdanih
funkcija,
posebno
kognitivnih, koje je na druge načine teško istraziti •
•
dijagnostici
razlicitih
mozdanih
oboljenja
SPECT I PET
(posebno onih za koja ne postoje ili su
SPECT
insuficijentni biološki markeri, kao sto je
radiofarmaka (radionuklida) u ispitivanom organu.
schizofrenija,
Radiofarmak
depresija
itd),
planiranju
I
PET
slika
predstavlja
izražava
distribuciju
farmakološki
aktivnu
neurohirurskih intervencija i radioterapije kod
radioaktivnu supstancu. Obično gama emisija
Tu mozga, nakon lokalizacije odredjenih, za
dezintegracijom
postedu bitnih, funkcija
omogućava dobijanja slike kod SPECTa i PETa, na
metabolički monitoring u razlicitim fiziološkim i patofizološkim stanjima, u eksperimentalnim i
jezgri
atoma
radiofarmaka
osnovu distribucije radiofarmaka u organu. Gama emisija se registruje pomocu gama kamera. Kod PET imaginga se primjenjuje radiomarker
kliničkim uslovima
obiljezen pozitronskim emiterom kratkog zivota u nanomolarnim ili pikomolarnim koncentracijama Kod primjene fMRI ispitanik se stalno posmatra i
(11C, 18F, and 15O. 13N). Na taj nacin se mogu pratiti
biljeze se njegove aktivnosti kao i reakcije na
biohemijski procesi in vivo, kada se prethodno
različite stimuluse (svjetlost, zvuk itd) što se
odredi ciljna molekula za koju ce se radiomarker
uporedjuju sa dobivenim mozdanim funkcionalnim
vezati (celijski receptor, transporter, enzimi od
mapama. Od ispitanika se moze traziti da vrsi
znacaja za metabolizam neurotransmitera).
razlicite
radnje:
cita,
planira,
razmislja
o
odredjenom problemu, planira pokrete odredjenih dijelova tijela itd što se naziva stimulus orjentisani fMRI, a savremena tehnologija omogučava i njegovo izvodjenje u realnom vremenu, bez potrebe za
stvaranje
slike
naknadnom
obradom
(postprocesing)
PET se zasniva na detekciji pozitronske anihilacije. Korišćeni radiofarmak kod PETa mora emitovati pozitron (β+ ). β+
doživljava anihilaciju na
razdaljini manjoj od 1 mm od mesta nastanka. Kada dolazi do anihilacije (raspada) β+ (pozitrona) dva fotona se emituju i to svaki sa 0.511 MeV 1800 jedan od drugog. Signal se registracija samo kada se konstatuju dva 0.511 MeV fotona koje se otkrivaju
fMRI ima odredjena ogranicenja:
sa dva detektora postavljena pod uglom od 180o.
1. pokreti ispitanika mogu praviti artefakte, 2. koštane strukture mogu praviti artefakte (baza
Od emitera pozitrona najcesce se koriste
lobanje, piramida sljepočne kosti itd sto daje losiji
3
-
H215O za mjerenje mozdane cirkulacije
-
15
-
18
cinjenica
da
je
mozdana
aktivnost
dijelom
posljedica i interakcije neurona i glije sto dodatno
O2 za mjerenje potrosnje kiseonika
komplikuje
18
F-2-deoxyglucose ( FDG) za mjerenje
procjenu
rezultata
funkcionalnog
neuroimaginga u korelaciji sa aktivnošću mozga.
potrosnje glukoze
-
11
Literatura:
aminokiselina tj metabolizam proteina
1. Aguirre CK, Detre JA, Zarahn E, Alsop DC. 2002.
C-Methionine za mjerenje preuzimanja
Experimental design and the relative sensitivity of Korelacija parametara funkcionalnog imaginga i stepena aktivnosti nervnog tkiva Veoma
je
znacajno
pitanje
BOLD and perfusion MRI. NeuroImage 15:488– 500 2. Ames AI. 2000. CNS energy metabolism as
odnosa
izmedju
related to function. Brain Res. Rev. 34:42–68
vrijednosti parametara dobivenih funkcionalnim
3. Attwell D, Laughlin SB. 2001. An energy budget
neuroimagingom i njegovih bioloskih odnosno
for signaling in the grey matter of the brain. J.
neurofizioloskih korelata. Povećanu aktivnost u
Cereb. Blood Flow Metab. 21:1133–45
vecini tkiva pa i u mozgu prati povećana
4. Aubert A, Costalat R, Magistretti PJ, Pellerin L.
prokrvljenost (hemodinamika) i potrošnja kiseonika
2005. Brain lactate kinetids: modeling evidence
i glukoze. Znacajno znati da ne postoji apsolutna
for neuronal lactate uptake upon activation. Proc.
proporcionalnost
Natl. Acad. Sci. USA 102:16448–53
izmedju
intenziteta
mozdane
aktivnosti i njenih korelata prikazanih metodama vizuelizacije mozdanih funkcija (SPECT, PET, fMRI).Mehanizmi
koji
povezuju
5. Brown AM. 2004. Brain glycogen re-awakened. J. Neurochem. 89:537–52
mozdanu
6. Chatton JY, Pellerin L, Magistretti PJ. 2003.
aktivnost, metabolizam i cirkulaciju nisu dovoljno
GABA uptake into astrocytes is not associated
poznati. Izgleda da se veci dio glukoze koja se pri
with significant metabolic cost: implications for
povećanju aktivnosti nervnog tkiva dodatno trosi, u
brain imaging of inhibitory transmission. Proc.
pocetku metabolise anaerobno. Povecano stvaranje
Natl. Acad. Sci. USA 100:12456–61
laktata od strane astrocita registrovano je u
7. Chih CP, Roberts ELJ. 2003. Energy substrates for
istrazivanjima u kojima je nervno tkivo bilo
neurons during neural activity: a critical review of
izlagano dejstvu neurotransmitera koji djeluju
the astrocyte-neuron lactate shuttle hypothesis. J.
ekscitatorno, poput glutamata. Produkti anaerobnog
Cereb. Blood Flow Metab. 23:1263–81
metabolizma izazivaju vazodilataciju cime
se
8. Detre JA, Wang J. 2002. Technical aspects and
povecava prokrvljenost aktivnih dijelova mozga.
utility of fMRI using BOLD and ASL. Clin.
Odredjena istrazivanja takodje ukazuju da aktivno
Neurophysiol. 113:621–34
nervno tkivo sekretuje vazodilatatorne supstance, medju njima i veoma potentni NO. Oslobadjanje i obnavljanje predstavljaju
neurotransmitera
9. Gazzaniga
M,
ed.
2004.
The
Cognitive
Neurosciences. Cambridge, MA: MIT Press
vjerovatno
10. Gusnard DA, Raichle ME. 2001. Searching for a
procese na koje odlazi najveći dio
baseline: functional imaging and the resting
energetske potrosnje u nervnom tkivu. Takodje,
human brain. Nat. Rev. Neurosci. 2:685–94
4
11. Hershey T, Revilla FJ, Wernle AR, McGeeMinnich L, Antenor JV, et al. 2003. Cortical and subcortical blood flow effects of subthalamic nucleus stimulation in PD. Neurology 61:816–21 12. Illes J, Kirschen MP, Gabrieli JDE. 2003. From neuroimaging to neuroethics. Nat. Neurosci. 6:205 13. Kasischke KA, Vishwasrao HD, Fisher PJ, Zipfel WR, Webb WW. 2004. Neural activity triggers neuronal
oxidative
metabolism followed
by
astrocytic glycolysis. Science 305:99– 103 14. Kim DS, Duong TQ, Kim SG. 2000. Highresolution mapping of iso-orientation columns by fMROI. Nat. Neurosci. 3:164–69 15. Kim SG, Rostrup E, Larsson HBW, Ogawa S, Paulson OB. 1999. Determination of relative CMRO2
from
CBF
and
BOLD
changes:
significant increase in oxygen consumption rate during visual stimulation. Magn. Reson. Med. 41:1152–61 16. Logothetis
NK.
2000.
Can
current
fMRI
techniques reveal the micro-architecture of the cortex? Nat. Neurosci. 3:413–14 17. Logothetis NK. 2003. The underpinnings of the BOLD functional magnetic resonance imaging signal. J. Neurosci. 23:3963–71 18. Logothetis NK, Pauls J, Augath M, Trinath T, Oeltermann
A.
2001.
Neurophysiological
investigation of the basis of the fMRI signal. Nature 412:150–57 19. Logothetis NK,Wandell BA. 2004. Interpreting the BOLD signal. Annu. Rev. Physiol. 66:735–69 20. Mintun
MA,
Lundstrom
BN,
Snyder
AZ,
Vlassenko AG, Shulman GL, Raichle ME. 2001. Blood flow and oxygen delivery to human brain during functional activity: theoretical modeling and experimental data. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:6859–64 21. Mintun M, Shulman GL, Snyder AZ, Raichle ME.
5
2000. Cerebral blood flow during regional
study. J. Cogn. Neurosci. 12(Suppl. 2):157–70
activation is not regulated to maintain oxygen 31. Smith AJ, Blumenfeld H, Behar KL, Rothman DL, delivery. Soc. Neurosci. Abstr. 26:1729
Shulman RGFH. 2002. Cerebral energetics and
22. Mintun M, Vlassenko AG, Rundle MM, Raichle ME.
2004.
Increased
lactate/pyruvate
ratio
spiking rate: the neurophysiological basis of fMRI. Proc. Natl. Acad. Sci.USA99:10765– 70
augments blood flow in physiologically activated 32. Takano T, Tian G-F, Peng W, Lou N, Libionka W, human brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:659–
et al. 2006. Astrocyte-mediated control of cerebral
64
blood flow. Nat. Neurosci. 9:260–67
23. Mintun M, Vlassenko AG, Shulman GI, Snyder 33. Thompson JK, Peterson MR, Freeman RD. 2003. AZ. 2002. Time-related increase of oxygen
Single-neuron activity and tissue oxygenation in
utilization in continuously activated human visual
cerebral cortex. Science 299:1070–72
cortex. Neuroimage 16:531–37
34. Triantafyllou C, Hoge RD, Krueger G, Wiggins
24. Mukamel R, Gelbard H, Arieli A, Hasson U, Fried
CJ, Potthast A, et al. 2005. Comparison of
I, Malach R. 2005. Coupling between neuronal
physiological
noise
at
1.5T,
3Tand 7Tand
firing, field potentials, and fMRI in human
optimization of fMRI acquisition parameters.
auditory cortex. Science 309:951–54
Neuroimage 26:243–50
25. Porras OH, Loaiza A, Barros LF. 2004. Glutamate 35. Vanzetta I, Grinvald A. 1999. Increased cortical mediates acute glucose transport inhibition in
oxidative metabolism due to sensory stimulation:
hippocampal neurons. J. Neurosci. 24:9669–73
implications for functional brain imaging. Science
26. Raichle ME. 2003a. Functional brain imaging and human brain function. J. Neurosci. 23:3959– 62
286:1555–58 36. Vlassenko AG, Rundle MM, Raichle ME, Mintun
27. Raichle ME. 2003b. Images of body and brain. In
MA. 2006. Regulation of blood flow in activated
A Century of Nature: Twenty-One Discoveries
human brain by cytosolic NADH/NAD+ ratio.
That Changed Science and theWorld, ed. L
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:1964– 69
Garwin, T Lincoln, pp. 189–95. Chicago: Univ. 37. Waldvogel D, Van Gelderen P, Muellbacher W, Chicago Press
Ziemann U, Immisch I, Hallett M. 2000. The
28. Shmuel A, Yacoub E, Pfeuffer J,Van de Moortele PF, Adriany G, et al. 2002. Sustained negative
relative metabolic demand of inhibition and excitation. Nature 406:995–98
BOLD, blood flow and oxygen consumption 38. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, response and its coupling to the positive response
Hossmann KA, et al. 2003. Neuron-to astrocyte
in the human brain. Neuron 36:1195–210
signaling is central to the dynamic control of brain
29. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. 2004.
Energetic
basis
of
brain
microcirculation. Nat. Neurosci. 6:43–50
activity: 39. George JS, Aine CJ, Mosher JC, Schmidt DM,
implications for neuroimaging. Trends Neurosci.
Ranken DM, Schlitt HA, et al. Mapping function
27:489–95
in human brain with magnetoencephalography,
30. Simpson JRJ, Ongur D, Akbudak E, Conturo TE, Ollinger
JM,
et
al.
2000.
The
emotional
modulation of cognitive processing: an fMRI
anatomical magnetic resonance imaging, and functional magnetic resonance imaging. J Clin Neurophysiol 1995; 12: 406-431.
6
40. Van Muiswinkle AMC, van den Brink JS, Folkers 41. Pierre J. Magistretti, Cellular bases of functional PJM. Real-time fMRI on clinical MR scanner.
brain
imaging:
insights
from
neuron-glia
Neuroimage 1999; 9(2): S212.
metabolic coupling, Brain Research 1 (2000)
7