Giornale Italiano di Tricologia numero 49

EDIZIONI TricoItalia (Firenze)

49- Aprile 2022

Proprietà letteraria ed artistica riservata

SOMMARIO Histopathology of alopecia

- pag. 7

Dysmorphophobia

- pag. 28

La dismorfofobia

- pag. 31

The Hair Cycle

- pag. 36

Il controllo del ciclo del capello

- pag. 37

Does Female Androgenetic Alopecia really exist ?

- pag. 40

Alopecia da carenza di estrone follico

lare

- pag. 43

Chemotherapy-induced alopecia

- pag. 47

L’alopecia da chemioterapia

- pag. 52

COVID-19 e capelli

- pag. 58 - pag. 58

49 - Aprile 2022

anno 26 - n°

anno 26 - n°

Giornale Italiano di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

Direttore scientifico: Andrea Marliani

DIZIONI TricoItalia (Firenze)

Giornale Italiano di Tricologia anno 26 - n° 49 - Aprile 2022 Direttore Responsabile: Guido Vido Trotter Direttore Scientifico: Andrea Marliani

Tutti i diritti riservati©

Collaboratori: Paolo Gigli Torello Lotti Fiorella Bini Piero Tesauro Andrea Vanni Marco Toscani Daniele Campo Michele Roberto Roberto d’Ovidio Franco Buttafarro Bianchi Elisabetta Vincenzo Gambino Agostinacchio Gaetano

SOMMARIO: SOMMARIO Histopathology of alopecia

- pag. 7

Dysmorphophobia

- pag. 28

La dismorfofobia

- pag. 31

The Hair Cycle

- pag. 36

Il controllo del ciclo del capello

- pag. 37

Does Female Androgenetic Alopecia really exist ?

- pag. 40

Alopecia da carenza di estrone follicolare

- pag. 43

Chemotherapy-induced alopecia

- pag. 47

L’alopecia da chemioterapia

- pag. 52

COVID-19 e capelli

- pag. 58

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

Histopathology of alopecia

“The learning and the knowledge that we have, is, at the most, but little compared with that of which we are ignorant“ Plato (The Republic)

A clinicopathological approach to diagnosis REVIEW (Histopathology 2010, 56, 24-38) Catherine M Stefanato Department of Dermatopathology, St John’s Institute of Dermatology, St Thomas’Hospital, London, UK

Introduction

Summary

Primary alopecia of the scalp is commonly divided into two groups, namely scarring and non-scarring. The histopathological interpretation of scalp biopsy specimens of patients with alopecia, whether scarring or non-scarring, may represent a challenging task, especially in the absence of a good, definitive clinical history, adequate tissue sampling, and an appropriate grossing technique.

The histopathology of the most commonly encountered varieties of primary scarring (cicatricial) and nonscarring alopecias forms the basis of this review.

Interpretation of the histopathological findings of primary scarring and non-scarring alopecias may prove daunting. This is especially true if the biopsy specimen is inadequate, and the clinical history and pattern of the alopecia are not known. Common forms of scarring alopecias discussed here are the lymphocytic (discoid lupus erythematosus, lichen planopilaris, central centrifugal cicatricial alopecia, pseudopelade of Brocq), the neutrophilic (folliculitis decalvans, dissect ing folliculitis), and the mixed (acne keloidalis) entities. The non-scarring alopecias reviewed are androgenic alopecia, telogen effluvium, alopecia areata, trichotil lomania and traction alopecia. In all cases of primary alopecia, adequate tissue sampling laboratory processing, in combination with pertinent clinical information, provide the key to diagnosis.

Grossing technique considerations The current gold-standard for a scalp biopsy specimen is the use of a 4-mm punch; the specimen may be sectioned vertically or transversely.

VERTICAL (longitudinal) SECTIONS

Keywords: Keywords clinicopathological correlation, histopathology, non-scarring alopecia, scarring alopecia

A 4-mm vertically-sectioned punch biopsy specimen is adequate for assessing alopecias associated with interface changes, lichenoid infiltrates, and subcutaneous pathology 1. However, only portions of a small number of follicular units (2–3) are seen in a given tissue section 2, because the hair follicles, which grow at an angle, are cut tangentially and, as such, cannot be visualized in their entirety in con-

Abbreviations: Abbreviations AA, alopecia areata; CCCA, central centrifugal cicatricial alopecia; H&E, haematoxylin and eosin; LPP, lichen planopilaris; PAS, periodic acid-Schiff; SLE, systemic lupus erythematosus; T, terminal; V, vellus

7

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

ventional vertical sections. Thus, vertical sectioning will show only 10% of the follicles present in the specimen, with the consequent risk of sampling error, as the pathological changes may be present only focally in a few hair follicles. Moreover, obtaining hair follicles’quantitative data in non-scarring hair loss disorders such as androgenic alopecia, telogen effluvium and alopecia areata, is precluded 2.

On the other hand, a transversely sectioned specimen will include all the hair follicles present in the biopsy, and in the same section.

red. Irrespective of whichever level of transverse section ing of the punch biopsy specimen is chosen, the ultimate goal is to reach the isthmic area. This is the site where the follicular units reside and affords the greatest amount of diagnostic findings, including the opportunity to perform accurate follicular counts and follicular ratios, which are critical, for example, in the assessment of non-scarring alopecia 6. The use of transverse sectioning of scalp biopsy specimens has been questioned in the past 7, the argument being that, although it permits a quantita tive approach to diagnosis, it is imperfect, as it does not allow for a qualitative approach based on the repetitive criteria that can be obtained in vertically oriented sections 7. Clearly, there are limitations with both methods if they are used singly 8. However, transverse sections are undoubtedly superior to vertical sections in the study of the diameter of the hair follicles and the hair cycle, and allow visualization of virtually all the hair follicles present in the skin biopsy specimen, a feature particularly helpful in the evaluation of non scarring alopecias 9. Vertical sections find their importance in assessing the full thickness of the skin in every section, a feature that proves useful in the evaluation of scarring alopecia 9.

TRANSVERSE (horizontal) SECTIONS Transverse sectioning will allow detection of follicular pathology, even if it is focal. Moreover, it will yield quantitative data of follicular cycling, as well as morphometric evaluation of the hair follicles through out their entire length, from the bulb to the acroin fundibulum 3. To achieve this, a 4-mm punch biopsy specimen including subcutaneous tissue is required, as well as special training of the pathology laboratory personnel for appropriate grossing and embedding of the specimen.

Since the original description by Headington2, who demonstrated that the best area to bisect the biopsy transversely is 1 mm above the dermal subcutaneous junction, other authors have indicated slightly different areas to section, such as 1-1.5 mm below the epidermal-dermal junction,4 or 1-2 mm below the epidermal surface5. Frishberg et al.1 proposed a variant of the transverse sectioning technique whereby the 4-mm biopsy specimen is sliced into three or four sections, and all the disks embedded with the cut surface down in the same cassette.

Thus, the sampling of the hair follicles at different levels is directly visualized on the same glass slide, and, as a practical consequence, fewer histological sections and slides are requi-

The St John's multiteam clinicopathological approach The protocol adopted in our dermatopathology laboratory for processing scalp biopsies is based on the evaluation of combined transverse and vertical sections of two 4-mm punch biopsy specimens 10. This method is derived from that previously described by Elston et al 11. The choice of which combination of biopsies and sectioning to use may vary, based on the clinical data provided (scarring versus non8

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

scarring alopecia). This approach acknowledges the advantage of both methods with the goal of obtaining the 'best of two worlds'. A newly proposed model to avoid sample bias and to achieve optimal diagnostic yield is the St John's multiteam clinicopathological approach12. As biopsy site selection is crucial 5, this model is based upon strong communication between the dermatologist performing the biopsies in the clinic, the dermatopa thology laboratory processing the specimens, and the dermatopathologist trained in hair histopathology. These three elements are individually and collectively important factors required to reach histopathologically the final diagnostic interpretation 12 .Thus, the key factors that will enhance the histopathological diagno sis of alopecia include knowledge of the patient's clinical history and the pattern of the alopecia, adequate choice of sampling 'active' areas, and two 4-mm punch biopsy specimens that include subcuta neous tissue. In addition, numerous haematoxylin and eosin (H&E) serial sections and ancillary studies (direct immunofluorescence, periodic acid-Schiff (PAS), elastic tissue and mucin stains) are carried out.

Modus operandi SCARRING ALOPECIA Two 4-mm punch biopsy specimens, both taken at the peripheral edge of the alopecia deemed to be the 'active' area, are more likely to show diagnostic features. A biopsy of the central portion of the scar cannot be of diagnostic help, except for confirming a scarring process. Of the two specimens obtained, one is sectioned trans versely (Figure 1A) with the embedding cut surfaces indicated by red ink (Figure 1B), while the second one is sectioned vertically,

with 1/2 of it placed in Michel's medium and sent for direct immunofluorescence studies, in accordance with the scarring alopecia protocol 9

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

(Figure 2). The transversely sectioned skin biopsy specimen is placed in a different cassette when grossing, and processed separately from the vertically sectioned one. Finally, in order to obtain a perfect horizontal section, special attention is also given to the final sectioning of the paraffin block at the microtome: the blade should be adjusted horizontally according to the specimen requirements.

10

Aprile 2022 - N° 49

NON-SCARRING ALOPECIA Among the non-scarring alopecias, the most difficult task for the histopathologist is to distinguish early female pattern hair loss (androgenic alopecia) from chronic telogen effluvium. In accord with the non scarring alopecia protocol (Figure 3), the clinician will have taken one biopsy from the site of clinical involvement, usually the vertex, and the second from an uninvolved area of the scalp, commonly the occiput. Hair growth in the latter area is non-androgen dependent, and serves as the positive control of the patient's normal hair characteristics. In this instance, both specimens are sectioned transversely. In cases of trichotillomania and AA, a single specimen trans versely sectioned will suffice.

In both scarring and non-scarring alopecia protocols, the scalp biopsy specimens are processed with multiple H&E serial sections until the histological 'clues' required to make the diagnosis are identified. Ancillary stains, including PAS, elastic tissue and mucin stains, are also performed. If only one specimen is provided for evaluation, the ultimate choice of sectioning (transversely versus vertically) will depend on the clinical query provided 12.

Histopathology of primary scarring (cicatricial) alopecia Scarring (cicatricial) alopecia represents a complex group of hair disorders all characterized by having as a common final pathway the destruction of the hair follicle unit. This process may be secondary, and due to numerous aetiologies (Table l)13, or primary, where the cause and pathogenesis are largely unknown, but the target is the hair follicle itself 14,23. Biphasic scarring alopecias comprise another subset of perma nent alopecias; in these cases, early non-

Giornale Italiano di Tricologia

scarring hair loss is followed by permanent follicle drop-out. This situation occurs in longstanding androgenic alopecia, AA and traction alopecia 21,24,25.

Histopathologically, primary scarring (cicatricial) alopecia is characterized by the presence of fibrous tissue replacing the hair follicles 14,23. This corresponds clinically to loss of hair follicle ostia 18,20. The current working classification of primary cicatricial alopecia is that proposed by the North American Hair Research Society,18 in which the cicatricial alopecias are divided into several categories, including lymphocytic, neutro philic and mixed (Table 2).

Lymphocytic scarring alopecias CHRONIC CUTANEOUS (DISCOID) LUPUS ERYTHEMATOSUS Clinically, chronic cutaneous lupus erythematosus is characterized by ill-defined patches of alopecia, with decreased follicular orifices, scale, erythema, follicular plugging, depigmentation and atrophy 26 (Figure 4A). Less than 5% of patients progress to systemic lupus erythematosus (SLE), and a few patients may have concomitant lesions of subacute cutaneous lupus erythematosus 2,6.

Histopathological features include follicular hyper keratosis (Figure 4B) and a vacuolar-interface folliculitis at the level of the infundibulum (Figure 4C). The interfollicular epidermis may at times also be involved, in association with a perivascular and periappendageal superficial and deep lymphoid cell infiltrate with plasma cells. Late stages are characterized by concen tric lamellar perifollicular fibroplasia and by basement membrane zone thickening 11

Società Italiana di Tricologia

that is highlighted by PAS (Figure 4D). Suprabasilar dyskeratosis, pigmentary incontinence and dermal mucin may also be seen. On vertical sections the Verhoeff-van Gieson elastic stain shows loss of the elastic fibres throughout the der mis 24,27. Direct immunofluorescence will confirm the diagnosis with granular deposits of IgG and C3 along the epidermal and follicular basement membrane zone 24 (Figure 4E).

LICHEN PLANOPILARIS Clinically, typical lesions of lichen planopilaris (LPP) present with atrophic, ill-defined patches of scarring alopecia with decreased follicular

Giornale Italiano di Tricologia

orifices. The margins of the alopecia, where the process is still active, will show perifollicular erythema with follicular scale (Figure 5A) 28. Cutaneous lesions of lichen planus may be present in up to 28% of cases 19, and with keratotic follicular papules on the trunk and extrem ities, such as in the Graham-Little syndrome (also known as Piccardi-Lassuer-Graham Little syndrome) in which the hair loss not only affects the scalp, but also involves eyebrows, axillae and/or pubic hair 29,24. Subsets of patterned variants of LPP have been described in patients presenting with progressive fibro sing alopecia of the central scalp distributed in an androgenic pattern 30, 31, or with progressive frontal recession, as initially reported by Kossard 32,33 in postmenopausal women, and subsequently observed also in premeno12

Aprile 2022 - N° 49

pausal women 34,33. In this entity, now designated as frontal fibrosing alopecia, the changes of LPP appear not only to be localized to the scalp, but also to involve the eyebrows 33,36 and the peripheral body hair 37.

Histopathologically, the features of LPP and its variants are similar, irrespective of clinical presenta tion. In early lesions there is vacuolar interface change with a moderately dense perifollicular lichenoid lym phocytic cell infiltrate at the level of the infundibulum and isthmus 21. Occasionally, the interfollicular epider mis may have an associated lichenoid infiltrate. In advanced lesions, concentric lamellar perifollicular fibrosis occurs, and the lichenoid infiltrate 'backs away' from the follicle 21 (Figure 5B,C). Clefting between the follicular epithelium and the stroma may be seen in longstanding lesions 21. Mucinous perifollicular fibroplasia with absence of the interfollicular dermal mucin in the upper dermis has been

Giornale Italiano di Tricologia

described in vertical sections 38. End-stage LPP will show loss of elastic fibres in a superficial dermal wedge-shaped scar (Figure 6A), which is better demarcated with the Verhoeff–van Gieson elastic stain 24,27 (Figure 6B). Direct immuno-fluorescence highlights the presence of colloid bodies in the peri-infundibular ⁄ isthmic area staining with IgM (less frequently with IgG, IgA and C3) 24. There is a 'shaggy' or linear band of fibrinogen deposition along the basement membrane zone of affected follicles, while the interfollicular epidermis is negative for immunore actants 39.

CENTRAL CENTRIFUGAL CICATRICIAL ALOPECIA Central centrifugal cicatricial alopecia (CCCA), for merly known as 'hot comb alopecia' 40 or 'follicular degeneration syndrome' 41, is a pro13

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

it is a characteristic feature of this entity 21,46.

In vertical sections, thickened dermal elastic fibres in a hyalinized dermis have been reported 27. Numerous end-stage fibrous tracts replaced by amorphous connective tissue, consistent with follicular scars 47, are seen in the subcutaneous tissue (Figure 7D).

PSEUDOPELADE OF BROCQ

gressive form of scarring alopecia that is most commonly seen in young to middle-aged women of African descent 41, 43, but has been reported also in Black men 44. The aetiology is characterized by premature desquamation of the inner root sheath and eccentric thinning of the follicular epithelium 16,21,41 (Figure 7C).

Whereas des quamation of the inner root shath is a feature normally observed at the isthmus, its presence below this level indicates pathology. Premature desquamation of the inner root sheath can be found in other inflammatory conditions of the scalp, including LPP 6.

However, in the latter instance, the follicles are damaged by the inflammatory cell infiltrate, and represent an 'end-stage' follicle 46. In CCCA premature desquamation of the inner root shath may be observed also in otherwise normal, unaffected hair follicles, suggesting that

Pseudopelade of Brocq is an idiopathic and slowly progressive form of cicatricial alopecia, clinically presenting with multiple small alopecic patches on the vertex and parietal areas, in a pattern that has been defined as 'footprints in the snow' 48. While the clinical presentation is characteristic, the histopathology sim ply shows features of end-stage scarring alopecia 21. Thus, it is still debated whether this is an entity per se, or instead represents the end stage of other scarring alopecias, such as chronic cutaneous lupus erythematosus or LPP 21,48. The histopathology shows all features of end-stage scarring alopecia, with concentric perifollicular lamellar fibrosis, loss of sebaceous glands, loss of follicular units with follicular scars 14,21 and a minimal residual inflammatory cell infiltrate.

Neutrophilic scarring alopecias FOLLICULITIS DECALVANS Folliculitis decalvans is a primary neutrophilic cicatricial alopecia affecting middle-aged adults 49. Staphylococcus aureus and the host immune response have been linked to its pathogenesis.

14

Aprile 2022 - N° 49

Clinically, the alopecia is localized to the vertex (Figure 8A) and occipital area, with follicular pustules, perifollicular erythema and tufting.

Histopathologically, early lesions show features characteristic of an acute dense dermal perifollicular neutrophilic infiltrate, and later on, as the follicle ruptures, an intrafollicular (Figure 8B) and perifollicular infiltrate of neutrophils, lymphocytes, histiocytes and plasma cells is seen. Gram stain will commonly show Grampositive cocci of S. aureus (Figure 8C). Perifollicular fibrosis with fibrous tracts replacing the hair follicles, follicular tufting and interstitial dermal fibrosis are all features observed in late stages (Figure 8D) 21. PAS stain should also rule out a fungal infection 22. This entity has been linked to CCCA 15, as overlapping features

Giornale Italiano di Tricologia

are seen. In contrast to dissecting cellulitis, no sinus tracts are present 22,29. A wedge shaped loss of elastic fibres in the upper dermis, similar to that observed in LPP, has been described in vertical sections 22.

DISSECTING CELLULITIS / FOLLICULITIS (PERIFOLLICULITIS CAPITIS ABSCEDENS ET SUFFODIENS) This entity commonly occurs in young men of African descent. It is characterized clinically by large fluctuant nodules that begin on the occiput or vertex, but may extend throughout the entire scalp, and is often associated with sinus tracts and purulent discharge. Its patho15

Società Italiana di Tricologia

genesis is poorly understood, but it has been associated with disorders of the follicular occlusion triad (hidradentitis suppurativa and acne conglo bata) 22. As the depth of dissection may spare a few hair follicles overlying it, the scarring alopecia ordinarily involves only half of the hair follicles 29.

Histopathologically, there is a dense deep dermal and subcutaneous, predominately neutrophilic, infiltrate with follicular rupture and abscess formation. Characteristic is the formation of sinus tracts lined by squamous epithelium 16,21,22,29 with surrounding dense fibrosis.

Giornale Italiano di Tricologia

Comment As a footnote to the foregoing description of the scarring alopecias, it has been reported that the ratio of lymphocytic to neutrophilic alopecias is 4:1, with the former favouring middle-aged women, and the latter middle-aged men 19.

Mixed scarring alopecias FOLLICULITIS (ACNE) KELOIDALIS This entity is also known as acne keloidalis nuchae, as it usually occurs on the occipital scalp in young men of African descent 29. Clinically, 16

Aprile 2022 - N° 49

it is characterized by follicular papules and pustules that progress to fibrosis, with keloid formation 29. Histopathologically, early in the disease there is follicular dilatation with neutrophils, and follicular rupture with perifollicular abscesses. Late lesions show perifollicular granulomas around naked hair shafts mixed with a lymphoplasmacellular cell infiltrate, and hypertrophic scar with broad eosinophilic hyalinized keloidal collagen bundles 29,50,51. Sebaceous glands are absent in all stages of the folliculitis 50.

Non-scarring alopecias ANDROGENIC ALOPECIA Androgenic alopecia is the most common type of hair loss. It is a disorder of dominant inheritance with variable penetrance 52,53, affecting

Giornale Italiano di Tricologia

approximately half of the population by the age of 50 years, of both sexes 53,56. The disease represents an end-organ androgen sensitivity of hair follicles 53,57 in which terminal hair follicles are genetically programmed, under the influence of androgens, to undergo miniaturization.

Clinically, it is a patterned alopecia, in that it is characterized by bitemporal recession and vertex balding in men 58, and in women (female pattern hair loss) by diffuse hair thinning of the crown with an intact frontal hairline 59 (Figure 9A).

Histopathologically, the use of transverse sections is the most valuable method to reach a diagnosis 4, as all the hair follicles can be visualized. While the total number of hair follicles is unchanged, there is progres sive miniaturization, with a variation in size of the hair follicles and increased vellus hairs (Figure 9B).

The terminal (T) to vellus (V) ratio is T:V = <4: l 4,5,3 (normal scalp T:V = 7:1). A ratio of T:V = 17

Società Italiana di Tricologia

3:1 or less is considered to be diagnostic 4.

This ratio does not take into account, however, the intermediate hairs that have a hair shaft diameter in between the terminal and vellus hair follicles, and are currently classified as terminal in follicular counts 53. Other findings include an increased number of telogen hairs, decreased numbers of terminal hair follicles in the subcutaneous fat, variation of shaft diameter, and increased numbers of fibrous tracts. A mild peri-infundibular lymphocytic cell infiltrate (Figure 9C) 53,60,62, and perifollicular collagen deposition are present in 40% of cases 53,4. A relationship between increased mast cells and perifol licular collagen deposition has been reported 63.

Giornale Italiano di Tricologia

evidence of miniaturization if it is superimposed on an evolving androgenic alopecia 61. The standard cut-off points for the differential diagnosis between chronic telogen effluvium and female pattern hair loss are T:V = >8:1 for chronic telogen effluvium, and T:V = <4:1 for female pattern hair loss 53,68, but this difference does not include the presence of intermediate hair follicles, which would suggest early evolving female pattern hair loss. Moreover, concentric layers of perifollicular collagen have also been observed in 10% of cases of androgenic alopecia 4,53.

ALOPECIA AREATA TELOGEN EFFLUVIUM Telogen effluvium is a diffuse form of alopecia, in which the hair shedding may be acute or chronic. Clinically, acute telogen effluvium can occur in both sexes and be triggered by numerous precipitating factors (major surgery, injury, severe illness, child birth, crash diet and numerous medications) 57; there is no obvious trigger factor in chronic telogen effluvium 57.

This latter entity is characterized by diffuse scalp hair thinning in middle-aged women 64, and has a prolonged and fluctuating course 65,66. It may be confused with female pattern hair loss, but is distinguished from it by the lack of hair follicle miniaturization 64,65. However, overlap cases have been reported 67. Histopathology of acute telogen effluvium shows a normal number of hair follicles with no miniaturization, and resembles normal scalp 61.

In chronic telogen effluvium there is also a normal number of hair follicles, but with an increased number (20-30%) of telogen hairs (normal scalp 5-10% telogen hairs), and some

Alopecia areata (AA) is thought to be an organspecific autoimmune disorder 69,71. It commonly occurs in association with other autoimmune diseases such as vitiligo and thyroiditis 69, and the lifetime risk of acquiring AA is approximately 1.7% 69,71. It equally affects males and females at all ages, and 60% of patients before the age of 20 years 71. Clinically, it is characterized by sudden onset of patches of non scarring hair loss, with 'exclamation-point' hairs (Figure 10A). It may undergo spontaneous remissions or exacerbations and become extensive to involve the entire scalp (alopecia totalis) and body hair (alopecia universalis). Nail changes (pitting, thickening and ridging) may be seen in 10-66% of cases 71.

Histopathologically, the morphological features are dependent upon the duration of the episode, and may be divided into early active (acute and subacute) and longstanding (chronic) stages 61,72,73. The early active stage is characterized by a peribulbar lymphoid cell infiltrate ('swarm of bees') 61,74 affecting the terminal hair follicles 57 (Figure 10B). This infil18

Aprile 2022 - N° 49

trate can be quite prominent and may invade the follicular epithelium and the matrix, as well as extend above the hair bulb and into fibrous tracts 74. Initially, the terminal hairs are attacked, but subsequently also the vellus hairs become involved. Eosinophils 75 and plasma cells may be present 72,74. There is a 70-90% 'shift out of anagen' of the hair follicles into catagen or telogen phase 61 (Figure 10C), but the number of hair follicles is unchanged. An increased number of vellus hair follicles is also present. Additional features secondary to hair matrix damage include trichomalacia (dysmorphic hair shafts) 60,73, and melanin pigment casts in fibrous tracts 74,57. In longstanding (chronic) stages, with repeated episodes, the peribulbar lymphoid cell infiltrate also involves

Giornale Italiano di Tricologia

miniaturized hairs 57,72. The majority of the hair follicles will be in catagen/telogen phase, with the presence of nanogen hair follicles (Figure 10D) 61,72,73. These are miniaturized, rapidly cycling hair follicles with mixed features of anagen, catagen and telogen, which may contain remnants of the inner root sheath, but lack hair shafts 72,73. Many empty infundibula may be seen 74, corresponding to the total scalp hair loss. In a small percentage of cases (10%) with a long history of repeated attacks there is perifollicular fibrosis with follicular dropout 57,74. The main differential diagnosis is with the non scarring variant of SLE, where peribulbar lymphoid cells are seen as in AA 73. Distinguishing features are the presence in the former of vacuolar-interface changes of the infundibu19

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

20

Aprile 2022 - N° 49

lar epithelium, a perieccrine and perivascular lymphoplasmacellular cell infiltrate, and increased interstitial mucin 73, particularly if in the deep dermis 76.

TRICHOTILLOMANIA Trichotillomania is characterized by the compulsive intentional pulling or twisting of the hair 60,61,73,77,79. This hair loss disorder may reflect a background of emotional instability, and often occurs in children. A biopsy is an important tool to provide the clinician objective support for the diagnosis 77, as often both the child and parents deny hair-pulling as a cause of the hair loss 73. Clinically, the patients present with diffuse (Figure 11A) or bizarre-shaped patches of hair loss. The hair shafts have various lengths 73,79, due to different points of fracture of the hair shafts or to the hair being pulled at different times 79. Histopathologically, this is a non-inflammatory non-scarring alopecia in which the morphological changes are those of follicular damage (trichomalacia) (Figure 11B) secondary to the external insult, with distortion of the hair follicle anatomy (Figure 11C,D) and with perifollicular and intrafollicular haemor rhage 60,61,73,77,79 (Figure HE). Additional findings include melanin pigment casts (Figure 11F), loss of hair shafts (Figure 11G), and trichomalacia, where the hair shaft is dysmorphic, with incomplete cornification and irregular pigmentation (Figure 11H). The number of hair follicles is normal, with an increased number of catagen/telogen hair follicles, and without significant inflammation.

Giornale Italiano di Tricologia

TRACTION ALOPECIA Traction alopecia, like trichotillomania, is a non inflammatory, non-scarring alopecia secondary to mechanical damage, which in this case is hairstyle related, and is seen in women of African descent 73,80. Clinically, the hair loss is often seen at the margins of the scalp, involving the frontal, temporal and parietal regions 73. In early traction alopecia the hair loss is tem porary, provided that the damaging noxa is suspended, whereas in late 'burnt out' alopecia, where the excessive traction persists, the hair loss is permanent 25,73. Histopathologically, the features observed in early traction alopecia are similar to those seen in trichotil lomania 60,73, whereas in late traction alopecia there is marked loss of the terminal follicles with preservation of the vellus hairs and sebaceous glands 73. The follicular units at the isthmus are replaced by fibrous tissue, consistent with a scarring process, and thus permanent alopecia 25,73.

References 1. Frishberg DP, Sperling LC, Guthrie VM. Transverse scalp sections: a proposed method for laboratory processing. J. Am. Acad. Dermatol. 1996; 35; 220-222.

2. Headington JT. Transverse microscopic anatomy of the human scalp. A basis for a morphometric approach to disorders of the hair follicle. Arch. Dermatol. 1984; 120; 449-456.

3. Templeton SF, Santa Cruz DJ, Solomon AR. Alopecia: histologic diagnosis by transverse sections.

Semin. Diagn. Pathol. 1996; 13; 2-18.

4. Whiting DA. Diagnostic and predictive value of horizontal sections of scalp biopsy specimens in male pattern androgenetic alopecia. J. Am. Acad.

21

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

Dermatol. 1993; 28; 755-763.

109.

5. Solomon AR. The transversely sectioned scalp biopsy specimen: the technique and an algorithm for its use in the diagnosis of alopecia. Adv. Dermatol. 1994; 9; 127-158.

15. Sperling LC, Solomon AR, Whiting DA. A new look at scarring alopecia. Arch. Dermatol. 2000; 136; 235-242.

16. Sperling LC. Scarring alopecia and the dermatopathologist. J. Cutan. Pathol. 2001; 28; 333-342.

6. Horenstein MG, Simon J. Investigation of the hair follicle inner root sheath in scarring and non-scarring alopecia. J. Cutan. Pathol. 2007; 34; 762-768.

7. Boer A, Hoene K. Transverse sections for diagnosis of alopecia? Am. J. Dermatopathol. 2005; 27; 348-352.

8. Elston DM, Ferringer T, Dalton S, Fillman E, Tyler W. A comparison of vertical versus transverse sections in the evalu ation of alopecia biopsy specimens. J. Am. Acad. Dermatol. 2005; 53; 267-272.

9. Elston DM. Vertical vs. transverse sections: both are valuable in the evaluation of alopecia. Am. J. Dermatopathol. 2005; 27; 353356.

10. Stefanato CM. Alopecia: maximizing the histopathologic assessment. G. Ital. Dermatol. Venereol 2008; 143 (1 Suppl. 1); 17-21.

11. Elston DM, McCollough ML, Angeloni VL. Vertical and transverse sections of alopecia biopsy specimens: combining the two to maximize diagnostic yield. J. Am. Acad. Dermatol. 1995; 32; 454457.

12. Stefanato C, Asher R, Craig P, Orchard G. The multiteam approach in the newly introduced alopecia protocol: the St. John's experience. J. Cutan. Pathol. 2008; 35; 137-138.

13. Finner AM, Otberg N, Shapiro J. Secondary cicatricial and other permanent alopecias. Dermatol.

Ther. 2008; 21; 279-294.

14. Templeton SF, Solomon AR. Scarring alopecia: a classification based on microscopic criteria. J. Cutan. Pathol. 1994; 21; 97-

17. Olsen E, Stenn K, Bergfeld W et al. Update on cicatricial alopecia. J. Invest. Dermatol. Symp. Proc.

2003; 8; 18-19.

18. Olsen EA, Bergfeld WF, Cotsarelis G et al. Summary of North American Hair Research Society (NAHRS)-sponsored Workshop on Cicatricial Alopecia, Duke University Medical Center, February 10 and 11, 2001. J. Am. Acad. Dermatol.

2003; 48; 103-110.

19. Tan E, Martinka M, Ball N, Shapiro J. Primary cicatricial alopecias: clinicopathology of 112 cases.

J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 50; 25-32.

20. Ross EK, Tan E, Shapiro J. Update on primary cicatricial alopecias. J. Am. Acad. Dermatol. 2005; 53; 1-37.

21. Sperling LC, Cowper SE. The histopathology of primary cicatricial alopecia. Semin. Cutan. Med. Surg. 2006; 25; 41-50.

22. Somani N, Bergfeld WF. Cicatricial alopecia: classification and histopathology. Dermatol. Ther.

2008; 21; 221-237.

23. Harries MJ, Trueb RM, Tosti A et al. How not to get scar(r)ed: pointers to the correct diagnosis in patients with suspected primary cicatricial alopecia.

Br. J. Dermatol. 2009; 160; 482501.

24. Sellheyer K, Bergfeld WF. Histopathologic evaluation of alope cias. Am. J. Dermatopathol. 2006; 28; 236-259.

25. Goldberg LJ. Cicatricial marginal alopecia: is it

22

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

all traction? Br. J. Dermatol. 2009; 160; 62-68.

women. J. Am. Acad. Dermatol. 2005; 52; 55-60.

26. Hordinsky M. Cicatricial alopecia: discoid lupus erythematosus. Dermatol. Ther. 2008; 21; 245-248.

37. Chew A, Stefanato C, Fenton D, Bashir S. Histologic changes in eyebrow and peripheral body hair in frontal fibrosing alopecia. J. Am. Acad. Dermatol.

2009; 60 (Suppl. 3); AB101.

2 7. Elston DM, McCollough ML, Warschaw KE, Bergfeld WF. Elastic tissue in scars and alopecia. J. Cutan. Pathol. 2000; 27; 147-152.

28. Kang H, Alzolibani AA, Otberg N, Shapiro J. Lichen planopilaris. Dermatol. Ther. 2008; 21; 249256.

29. Whiting DA. Cicatricial alopecia: clinico-pathological findings and treatment. Clin. Dermatol.

2001; 19; 211-225.

30. Zinkernagel MS, Trueb RM. Fibrosing alopecia in a pattern distribution: patterned lichen planopilaris or androgenetic alo pecia with a lichenoid tissue reaction pattern? Arch. Dermatol. 2000; 136; 205-211.

31. Amato L, Chiarini C, Berti S, Bruscino P, Fabbri P. Case study: fibrosing alopecia in a pattern distribution localized on alopecia androgenetica areas and unaffected scalp. Skinmed. 2004; 3; 353-355.

32. Kossard S. Postmenopausal frontal fibrosing alopecia. Scarring alopecia in a pattern distribution.

Arch. Dermatol. 1994; 130; 770-774.

38. Tandon YK, Somani N, Cevasco NC, Bergfeld WF. A histologic review of 27 patients with lichen planopilaris. J. Am. Acad. Dermatol. 2008; 59; 9198.

39. Mehregan DA, Van Hale HM, Muller SA. Lichen planopilaris: clinical and pathologic study of fortyfive patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1992; 27; 935942.

40. LoPresti P, Papa CM, Kligman AM. Hot comb alopecia. Arch. Dermatol. 1968; 98; 234-238.

41. Sperling LC, Sau P. The follicular degeneration syndrome in black patients. 'Hot comb alopecia' revisited and revised. Arch. Dermatol. 1992; 128; 6874.

42. Whiting DA, Olsen EA. Central centrifugal cicatricial alopecia. Dermatol. Ther. 2008; 21; 268-278.

43. Gathers RC, Lim HW. Central centrifugal cicatricial alopecia: past, present, and future. J. Am. Acad. Dermatol. 2009; 60; 660668.

33. Kossard S, Lee MS, Wilkinson B. Postmenopausal frontal fibrosing alopecia: a frontal variant of lichen planopilaris. J. Am. Acad. Dermatol. 1997; 36; 59-66.

44. Sperling LC, Skelton HG 3rd, Smith KJ, Sau P, Friedman K. Follicular degeneration syndrome in men. Arch. Dermatol. 1994; 130; 763-769.

34. Faulkner CF, Wilson NJ, Jones SK. Frontal fibrosing alopecia associated with cutaneous lichen planus in a premenopausal woman. Australas. J. Dermatol. 2002; 43; 65-67.

45. Gathers RC, Jankowski M, Eide M, Lim HW. Hair grooming practices and central centrifugal cicatricial alopecia. J. Am. Acad. Dermatol. 2009; 60; 574-578.

35. Moreno-Ramirez D, Camacho Martinez F. Frontal fibrosing alopecia: a survey in 16 patients. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2005; 19; 700-705.

46. Sperling LC. Premature desquamation of the inner root sheath is still a useful concept! J. Cutan.

Pathol. 2007; 34; 809-810.

36. Tosti A, Piraccini BM, Iorizzo M, Misciali C. Frontal fibrosing alopecia in postmenopausal

47. Horenstein MG, Jacob JS. Follicular streamers (stelae) in scarring and non-scarring alopecia. J.

23

Società Italiana di Tricologia Cutan. Pathol. 2008; 35; 11151120.

48. Alzolibani AA, Kang H, Otberg N, Shapiro J. Pseudopelade of Brocq. Dermatol. Ther. 2008; 21; 257-263.

49. Otberg N, Kang H, Alzolibani AA, Shapiro J. Folliculitis decal vans. Dermatol. Ther. 2008; 21; 238244.

50. Herzberg AJ, Dinehart SM, Kerns BJ, Pollack SV. Acne keloidalis. Transverse microscopy, immunohistochemistry, and electron microscopy. Am. J. Dermatopathol. 1990; 12; 109-121.

51. Sperling LC, Homoky C, Pratt L, Sau P. Acne keloidalis is a form of primary scarring alopecia. Arch.

Dermatol. 2000; 136; 479484.

52. Bergfeld WF. Androgenetic alopecia: an autosomal dominant disorder. Am. J. Med. 1995; 98; 95S98S. 53. Whiting D. Scalp biopsy as a diagnostic and prognostic tool in androgenic alopecia. Dermatol. Ther.

1998; 8; 24-33.

54. Olsen EA. Female pattern hair loss. J. Am. Acad.

Dermatol. 2001; 45 (Suppl. 3); S70-S80.

55. Birch MP, Lalla SC, Messenger AG. Female pattern hair loss. Clin. Exp. Dermatol. 2002; 27; 383388.

56. Messenger AG, Sinclair R. Follicular miniaturization in female pattern hair loss: clinicopathological correlations. Br. J. Dermatol. 2006; 155; 926-930.

57. Whiting D, Templeton SF, Solomon AR. Disorders of cutaneous appendages. In Barnhill RL ed.

Textbook of dermatopathology. New York, NY: McGraw-Hill, 1998; 201-231.

58. Hamilton JB. Patterned loss of hair in man; types and incidence. Ann. NY Acad. Sci. 1951; 53;

Giornale Italiano di Tricologia 708-728.

59. Ludwig E. Classification of the types of androgenetic alopecia (common baldness) occurring in the female sex. Br. J. Dermatol. 1977; 97; 247-254.

60. Sperling LC, Lupton GP. Histopathology of nonscarring alopecia. J. Cutan. Pathol. 1995; 22; 97114.

61. Eudy G, Solomon AR. The histopathology of noncicatricial alopecia. Semin. Cutan. Med. Surg.

2006; 25; 35-40.

62. Sueki H, Stoudemayer T, Kligman AM, Murphy GF. Quantitative and ultrastructural analysis of inflammatory infiltrates in male pattern alopecia. Acta Dermatol. Venereol. 1999; 79; 347-350.

63. Won CH, Kwon OS, Kim YK et al. Dermal fibrosis in male pattern hair loss: a suggestive implication of mast cells. Arch. Dermatol. Res. 2008; 300; 147152.

64. Whiting DA. Chronic telogen effluvium: increased scalp hair shedding in middle-aged women. J. Am. Acad. Dermatol. 1996; 35; 899-906.

65. Sinclair R. Chronic telogen effluvium: a study of 5 patients over 7 years. J. Am. Acad. Dermatol.

2005; 52 (2 Suppl. 1); 12-16.

66. Whiting DA. Update on chronic telogen effluvium. Exp. Dermatol. 1999; 8; 305-306.

67. Sinclair R. Chronic telogen effluvium or early androgenetic alopecia? Int. J. Dermatol. 2004; 43; 842-843.

68. Sinclair R, Jolley D, Mallari R, Magee J. The reliability of horizontally sectioned scalp biopsies in the diagnosis of chronic diffuse telogen hair loss in women. J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 51; 189-199.

69. Hordinsky M, Ericson M. Autoimmunity: alopecia areata. J. Invest. Dermatol. Symp. Proc., 2004; 9; 73-78.

24

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

70. Nagai H, Oniki S, Oka M, Horikawa T, Nishigori C. Induction of cellular immunity against hair follicle melanocyte causes alope cia. Arch. Dermatol.

Res. 2006; 298; 131-134.

71. Gilhar A, Kalish RS. Alopecia areata: a tissue specific auto immune disease of the hair follicle. Autoimmun. Rev. 2006; 5; 64-69.

72. Whiting DA. Histopathologic features of alopecia areata: a new look. Arch. Dermatol. 2003; 139; 1555-1559.

73. Sperling LC. Alopecia areata. In An atlas of hair pathology with clinical correlations. New York, NY: The Parthenon Publishing Group, 2003; 63-78.

74. Whiting D. The histopathology of alopecia areata in vertical and horizontal sections. Dermatol.

Ther. 2001; 14; 297-305.

75. Elston DM, McCollough ML, Bergfeld WF, Liranzo MO, Heibel M. Eosinophils in fibrous tracts and near hair bulbs: a helpful diagnostic feature of alopecia areata. J. Am. Acad. Dermatol. 1997; 37; 101-106.

76. Goldberg LJ, Sekhri V, Bhawan J. Dermal mucin in alopecia areata - tell tale sign or incidental finding? J. Cutan. Pathol. 2008; 35; 757-760.

77. Muller SA. Trichotillomania: a histopathologic study in sixty-six patients. J. Am. Acad. Dermatol.

1990; 23; 56-62.

78. Lachapelle JM, Pierard GE. Traumatic alopecia in trichotilloma nia: a pathogenic interpretation of histologic lesions in the pilosebaceous unit. J. Cutan. Pathol. 1977; 4; 51-67.

79. Royer MC, Sperling LC. Splitting hairs: the 'hamburger sign' in trichotillomania. J. Cutan. Pathol.

2006; 33(Suppl. 2); 63-64.

80. Khumalo NP, Jessop S, Gumedze F, Ehrlich R. Determinants of marginal traction alopecia in African girls and women. J. Am. Acad. Dermatol. 2008; 59; 432-438.

25

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

Dysmorphophobia (Or the “non-ailment”) Andrea Marliani MD Firenze Summary We are coming up against an increasing number of patients who are convinced that they have alopecia when they have no real pathology whatsoever! Clinically, it is now classed as “dysmorphophobia”. These patients are generally intelligent and often hold a position of responsibility in society but as soon as hair is mentioned they can act very irrationally.

In terms of psychological disorders, dysmorphophobia often leads to depression. This depression may, in itself, be a cause of chronic effluvium; and this will aggravate the depressive state.

It is always difficult to find the right way to treat patients with dysmorphophobia.

Patients are often irascible or aggressive and may be suicidal. Suicide, or attempted suicide, in these patients is a growing cause for alarm.

It is like a silent epidemic.

I am of the opinion that the best mode of treatment to adopt is to prescribe a selective inhibitor for the reabsorption of serotonin. These patients nearly always refuse pharmacological therapy. It is therefore necessary to come to a compromise, perhaps by prescribing a very low dosage. Most patients will experience some relief. At this point, patients will be much more likely to accept a higher dosage of the medicine.

The doctor must never say that the problem is non-existent. The focus of the problem has been altered. It is like playing a game of chess.

Our first move must always be to agree with the patient, so that we will be able to win the game.

In dermatology, and especially in trichology, we are encountering an increasing number of patients who are convinced that they have alopecia, or some serious skin ailment, when (in actual fact) they have no real pathology whatsoever! 20 years ago, we would have said it was a simple fixation. Clinically, it is now classed as “dysmorphophobia”. This was first described over 100 years ago, in 1886, by Enrico Morselli, an Italian psychiatrist, who defined it as: an “obsession about an imaginary defect in one’s external appearance”. The Americans refer to “Body Dysmorphic Disorder”. Patients with these symptoms are generally intelligent, from the middle or upper classes, with a high level of education and social status and often hold a position of responsibility in society. But as soon as hair is mentioned, they change completely: their eyes widen; they look nonplussed; and they seem to become irrational. Dismorphophobia should be thought of as a form of schizoid depression entailing a loss in the perception of one’s body as a unified whole. It usually makes its first appearance during adolescence. It may continue, becoming chronic, or it may not reappear until middle-age, or even later.

28

Aprile 2022 - N° 49

Today’s lifestyles have led to an increase in the frequency, and gravity, of these symptoms. It has gone from being a problem for a small number of individuals to an illness in many.

Stereotype images portrayed in the media aggravate the situation. Many young people feel they cannot “come up to scratch” and that they are inadequate.

This “defect” causes significant emotional stress and can lead to social isolation, unhappiness, and a loss of social relationships. These patients become obsessed with their problem, as they perceive it, and develop ritualistic, repetitive and obsessive behavioural traits. They are always looking in a mirror, or combing their hair; and they repeatedly ask friends, family and doctors for reassurance. In terms of psychological disorders, dysmorphophobia often leads to depression. This depression may, in itself, be a cause of chronic effluvium; and this will, in turn, aggravate the depressive state.

In addition to the repetitive, ritualistic behaviour, loneliness and lack of social relationships, the anamnesis may also point to an obsessive family, or stressful friends.

In terms of awareness, patients vary a lot. They may be perfectly aware of what the problem really is, completely unaware, or they may be at

Giornale Italiano di Tricologia

any stage in between. And their awareness may vary over time.

Dysmorphophobia, this dermatological non-ailment, may extend to disorders in perception and sensitivity. Patients may complain of pain, burning, or itching in the “affected” area, when there is no skin pathology at all. Patients may even become delirious. At this point, you should think you are dealing with mono-symptomatic, hypochondrial schizoid psychosis.

It is always difficult to find the right way to treat patients with dysmorphophobia. It is always a lengthy process, needing tact and patience, because patients are often irascible or aggressive and may be suicidal. Suicide, or attempted suicide, in these patients is a growing cause for alarm. It is like a silent epidemic.

These patients need constant reassurance: they telephone frequently; and they often seek out a whole series of other specialists, and are never satisfied with the treatment and advice they are given.

If the medical doctor has no experience in this field, s/he may be severely perturbed by these patients; when, for instance, the patient complains of being bald but clearly is not so. Doctors may end up making serious errors of judgement, perhaps prescribing more treatment than is necessary or, alternatively, underrating the seriousness of the matter for the patient.

So what should we do if we are faced with patients who are convinced they are bald when they clearly are not? Patients who may have already consulted other doctors, and who are already taking finasteride, using minoxidil or undergoing any one, or all, of a series of other therapies?

Psychological and behavioural therapies have proved to be disappointing! One reason for this is that these patients refuse the treatment because they are convinced that they do not need it.

29

Società Italiana di Tricologia

I am of the opinion that the best mode of treatment to adopt is to prescribe a selective inhibitor for the reabsorption of serotonin. This should be prescribed for a long period of time, and at a higher dosage than is given to counteract depression. These patients nearly always refuse pharmacological therapy. It is therefore necessary to come to a compromise, perhaps by prescribing a very low dosage. Most patients will experience some relief in terms of anxiety levels, severity of depression and obsession, and in their need to behave ritualistically. At this point, patients will be much more likely to accept a higher dosage of the medicine; and they will then make further advances on their way to recovery.

But to win round these patients, and to enable them to agree to even the lowest level of medication, initially, it is often necessary to take a deft approach. The doctor needs to listen to the patients’ description of their problems carefully. S/he must be in no way judgmental, and must never, never say that the problem is nonexistent, or imaginary. The doctor must help patients to feel accepted, and must show verbal and non-verbal proof of his/her sympathy.

Should the doctor deny the existence of the problem, the patient would simply make a run for it, and turn to yet another specialist. The doctor needs to acknowledge the patient’s view of the situation, however with some reservation ... Along the lines of: “It is true that you are losing your hair, but ...”.

The follow-up will depend on the patient’s personality. Perhaps: “Let’s try to find a solution together ... It is important for you to feel less stressed because anxiety increases hair loss ...

So we should try to bring your anxiety level down ...” This way, the patient may well accept pharmacological treatment for his/her hair loss. The focus of the problem has been altered.

Giornale Italiano di Tricologia

In this type of chess game, it is important that the first move is always providing validation to the patient, in order to be able to help him.

30

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

La dismorfofobia (ovvero la "non-malattia") Andrea Marliani Firenze Sono sempre più frequenti i pazienti dermatologici e segnatamente tricologici che si vedono affetti da alopecia o da disturbi cutanei importanti e gravi ma che obiettivamente non ci sono!

Una volta si sarebbe parlato di una “fissazione”.

Questo è il quadro clinico della dismorfofobia, descritto, più di cento anni fa, dallo psichiatra italiano Enrico Morselli (1886).

La dismorfofobia è definita come “ossessione per un difetto immaginario dell'aspetto esteriore”. Gli americani parlano oggi di “Body Dismorphic Disorder”.

I dismorfofobici sono pazienti spesso di classe sociale elevata e con mansioni di grande responsabilità ma che appena parlano di capelli allargano gli occhi, fissano la pupilla, perdono di raziocinio e razionalità e sembrano persone diverse.

La dismorfofobia è da considerare una depressione schizzoide, con problemi di parcellizzazione del corpo. La comparsa del disturbo avviene generalmente durante l'adolescenza ma la patologia può diventare cronica e riscontrarsi anche in età avanzata.

La cultura attuale sta facendo crescere questa patologia, da problema di pochi a malattia di moltissimi, esasperata dalle immagini diffuse dai media, con le quali i giovani sono inevitabilmente costretti a confrontarsi con il risultato, pressoché scontato, di risultare perdenti.

La preoccupazione di questo “difetto” comporta una significativa tensione emotiva, senso di disperazione, isolamento sociale e mancata vita di relazione.

I pazienti pensano sempre e solo al loro problema, sviluppano comportamenti ritualistici

ripetitivi e ossessivi, come il guardarsi allo specchio, l'acconciarsi in modo eccessivo e il porre frequenti domande per ottenere rassicurazioni dalla famiglia, dagli amici e dai medici. All'anamnesi si possono spesso riscontrare isolamento sociale e mancata vita di relazione: una famiglia ossessiva ed amici stressanti.

Il disturbo psichico più frequentemente associato alla dismorfofobia è la depressione, che si sviluppa però nella maggior parte dei pazienti in seguito alla comparsa della dismorfofobia; la depressione è spesso di per sé causa di un Effluvio Cronico che mantiene ed aggrava lo stato depressivo.

La consapevolezza del vero problema è variabile: può essere di grado elevato, inesistente o o comunque mutare nel tempo..

La non-malattia dermatologica “dismorfofobia” comprende spesso anche disturbi sensitivi, sempre soggettivi, come dolore, bruciore o prurito nella sede corporea “affetta” sempre in assenza di patologia cutanea. Si arriva a situazioni di vero delirio... situazioni da considerare come: psicosi schizoidi ipocondriache monosintomatiche.

Il trattamento dei pazienti con dismorfofobia è sempre difficile, lungo e anche delicato per il comportamento spesso irascibile, talvolta aggressivo e talora suicida. Il suicidio o il tentato suicidio in questi pazienti è una emergenza sociale, una epidemia silenziosa. Parliamo della seconda causa di morte negli adolescenti dopo gli incidenti stradali.

31

Società Italiana di Tricologia

Questi soggetti richiedono una costante rassicurazione, telefonano frequentemente, prenotano visite da tutti gli specialisti di cui sono sempre insoddisfatti.

Per il medico non preparato a questo, i dismorfofobici possono essere causa di forte disagio, ad esempio quando il paziente dice di essere calvo e magari ha più capelli del medico, che, a sua volta, non è calvo. Queste situazioni spesso inducono il medico ad errori terapeutici anche gravi, come l’eccesso di terapia o la sottovalutazione del paziente.

Che fare allora di fronte ad un paziente che si definisce calvo ma non lo è, che magari già visitato da un collega, sta assumendo finasteride, usando minoxidil e facendo già tutte le terapie possibili ed anche quelle improbabili?

Le terapie psicologiche e comportamentali si sono dimostrate deludenti! Anche perché questi pazienti le rifiutano perchè certi di non averne alcun bisogno. Si ritiene che la terapia di scelta consista nel somministrare a lungo termine un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina ad un dosaggio maggiore rispetto a quello usato per il trattamento della depressione. Questi pazienti però quasi sempre rifiutano anche una terapia farmacologica e così occorrerà trovare il modo di farla accettare a dosaggi di compromesso, talvolta anche molto ridotti e a questi la grande maggioranza presenterà una risposta parziale con

Giornale Italiano di Tricologia

diminuzione dell’ansia, della depressione, dell'ossessione e dei comportamenti ritualistici.

A questo punto comunemente i pazienti sono però disposti ad adeguare la terapia a dosaggi più idonei.

Per fare accettare a questi pazienti una sia pur blanda iniziale terapia farmacologia occorrerà spesso ricorrere anche ad una piccola “astuzia”psicologica: dopo l’esposizione da parte del paziente, il medico non deve mai negare l’esistenza del suo problema ma deve mandare messaggi verbali e non verbali di accettazione e condivisione, negare il problema non porterebbe ad un dialogo ma farebbe fuggire il paziente senza risolvere la sua ossessione e lo indurrebbe a cercare inutilmente un altro specialista. In sostanza il medico deve assecondare il paziente, ma con riserva, del tipo: “è vero che lei perde i capelli, ma …” e qui in base alla personalità del paziente si verbalizzano considerazioni collaterali, come: “vediamo di cercare insieme una soluzione… non deve però essere così ansioso perché l’ansia porta a perdere ancora più capelli, e deve essere curata”... così il problema si sposta su un piano diverso e il farmaco diventa necessario contro la caduta dei capelli.

In questa sorta di partita a scacchi è indispensabile sempre fare sempre la prima mossa dando ragione al paziente perchè… la ragione è dei matti!

32

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia sfunction“ Body Image. 2016 Jun;17:82-7.

References Singh A.R., Veale D.: “Understanding and treating body dysmorphic disorder“ Indian J Psychiatry.

2019 Jan; 61(Suppl 1): S131-S135.

França K., Roccia M.G., Castillo D., ALHarbi M., Tchernev G., Chokoeva A., Lotti T., Fioranelli M.: “Body dysmorphic disorder: history and curiosities“ Wien Med Wochenschr. 2017 Oct;167(Suppl 1):5-7.

Feusner J.D., Neziroglu F., Wilhelm S., Mancusi L., Bohon C.: “What Causes BDD: Research Findings and a Proposed Model“ Psychiatr Ann. 2010 Jul 01; 40(7): 349-355.

Buhlmann U., Marques L.M., Wilhelm S.: “Traumatic experiences in individuals with body dysmorphic disorder“ J. Nerv. Ment. Dis. 2012 Jan; 200(1): 958.

Veale D., Gledhill L.J., Christodoulou P., Hodsoll J.: “Body dysmorphic disorder in different settings: A systematic review and estimated weighted prevalence“ Body Image. 2016 Sep; 18: 168-86.

Ipser J.C., Sander C., Stein D.J.: “Pharmacotherapy and psychotherapy for body dysmorphic disorder“ Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21; (1): CD005332.

Phillipou A., Rossell S.L., Wilding H.E., Castle D.J.: “Randomised controlled trials of psychological & pharmacological treatments for body dysmorphic disorder: A systematic review» Psychiatry Res. 2016 Nov 30; 245: 179-185.

Phillips K.A., Keshaviah A., Dougherty D.D., Stout R.L., Menard W., Wilhelm S: “ Pharmacotherapy Relapse Prevention in Body Dysmorphic Disorder: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial» Am J Psychiatry. 2016 Sep 01; 173(9): 887-95.

Gunstad J., Phillips K.A., Axis I. “Comorbidity in body dysmorphic disorder“ Compr Psychiatry. 2003 Jul-Aug; 44(4): 270-6.

Bouman T.K., Mulkens S., Van der Lei B.: “Cosmetic Professionals' Awareness of Body Dysmorphic Disorder“ Plast. Reconstr. Surg. 2017 Feb; 139(2): 336-342.

Phillips K.A.: “Suicidality in Body Dysmorphic Disorder“ Prim psychiatry. 2007 Dec; 14(12): 58-66.

Mufaddel A., Osman O.T., Almugaddam F., Jafferany M.: “A review of body dysmorphic disorder and its presentation in different clinical settings“ Prim Care Companion CNS Disord. 2013; 15(4) Atmaca M., Bingol I., Aydin A., Yildirim H., Okur I., Yildirim M.A., Mermi O., Gurok M.G.: “Brain morphology of patients with body dysmorphic disorder“ J Affect Disord. 2010 Jun; 123(1-3): 258-63.

Phillips K.A.: “Body dysmorphic disorder: recognizing and treating imagined ugliness“ World Psychiatry. 2004 Feb; 3(1): 12-7.

Wilhelm S., Greenberg J.L., Rosenfield E., Kasarskis I., Blashill A.J.: “The Body Dysmorphic Disorder Symptom Scale: Development and preliminary validation of a self-report scale of symptom specific dy-

33

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

The Hair Cycle Or (to put it another way) Why is hair growth cyclical ?

Andrea Marliani Firenze For medical hair specialists, and also for hair transplantation surgeons, it is very important to understand the physiology of hair because this can suggest simple therapies that may really improve the outcome of a transplant.

Hair growth is cyclical so hair and body hair do not grow indefinitely. Therefore, the hair of a 50 year-old person will not reach 6 or 7 meters in length. Hair cuts are not part of natural processes.

How long the anagen phase lasts is determined by the amount of energy available. If the anagen phase and protein synthesis are to be maintained, the follicle needs ATP energy. This energy is released by the metabolism of glucose by way of Glycolysis and by the Pentose Phosphate Shunt. It continues to be produced during the Krebs Cycle. ATP is produced during Glycolysis, while NADPH is produced in the Pentose Phosphate Shunt.

The metabolism of glucose is activated (is tur-

ned both on and off) by the Adenil cyclase enzyme. When this enzyme is withheld, Glycolysis stops, as do the Pentose Phosphate Shunt and the Krebs Cycle. The interruption of glucose metabolism turns off the supply of energy and ends the anagen phase.

The hair cycle is controlled by sex steroids. Not by the hormones circulating in the blood but by hormones that are produced within the follicle itself. Dihydrotestosterone inhibits the Adenil cyclase enzyme, while Estrone increases it. A follicle in the anagen phase makes a “physiological attempt” to reach the catagen stage and then the telogen stage.

For the follicle to be able to move on to the catagen stage, 5 alpha reduction is required. The

36

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

Il controllo del ciclo del capello ovvero cosa determina il ciclo?

Andrea Marliani Firenze

5 alpha Reductase enzyme changes testerone into Dihydrotesterone. 5 alpha reduction uses the NADPH produced in the Pentose Phosphate Shunt. It is, therefore, dependent on NADPH. Glycolysis is stopped at the end of the anagen phase, as is the Pentose Phosphate Shunt. And NADPH is no longer produced.

There is no 5 alpha reduction, and all metabolic activity is geared to aromatization. There is an abundant production of Estrone at the close of the anagen phase, and this activates the Adenil cyclase enzyme. Glycolysis begins again and the cycle is set once more in motion.

Why is the anagen phase longer in women than in men? The reason is that, in males, the most natural metabolic process is for testosterone to be turned into Dihydrotestosterone. In women, the most natural development is one leading to the production of Estrone. The result is that the anagen phase lasts 3 years in males and 6 years in females. Men have short anagen phases and rapid hair cycles. In women, anagen is long and the cycle is slow.

A shorter anagen phase results in a quicker cycle. This does not mean there will be involution of the follicle, nor miniaturization of the hair. A shorter anagen cycle is in no way synonymous of baldness. But that’s for another story...

Il ciclo del capello è necessario per impedire che i capelli ed i peli crescano indefinitamente.

Cioè per impedire che un individuo di 50 anni abbia i capelli lunghi 6 - 7 metri. In natura il taglio dei capelli non è previsto.

La durata della fase anagen del capello è controllata dalla disponibilità di energia. Per mantenere l’anagen e le sintesi proteiche il follicolo ha bisogno di energia sotto forma di ATP. Questa energia è fornita dal metabolismo del glucosio: con la glicolisi e con la via alternativa (shunt) degli esosomonofostati che poi continuano nel ciclo di Krebs. Nella glicolisi si ha produzione di ATP, nella via (shunt) degli esosomonofostati si produce NADPH. Il metabolismo del glucosio ha un interruttore: l’enzima adenilciclasi. Bloccando l’adenilciclasi si ferma la glicolisi, si ferma la via degli esosomonofosfati ed il ciclo di Kebs. Fermare il metabolismo del glucosio è chiudere l’energia e spegnere l’anagen.

Il ciclo è controllato da ormoni steroidi sessuali, ma non da ormoni circolati, piuttosto da ormoni prodotti in loco dal follicolo stesso. Il diidrotestosterone riduce l’attività della adenilciclasi. L’estrone incrementa l’attività della adenilciclasi. Il follicolo in anagen “cerca” fisiologicamente di arrivare al catagen (e poi al telogen).

Perché il follicolo arrivi al catagen (e poi al telogen) è necessaria la 5 alfa riduzione. La 5 alfa riduzione consuma NADPH (prodotto nella via degli esosomonofosfati), cioè è 37

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

verso l’aromatizzazione. L’estrone abbondantemente prodotto dopo la fine dell’anagen attiva l’adenilciclasi, la glicolisi riparte ed il ciclo riparte.

NADPH dipendente. Il NADPH per la 5 alfa riduttasi (cioè per trasformare il testosterone in diidrotestosterone) si produce nella via degli esosomonofosfati. Dalla fine dell’anagen la glicolisi è bloccata e lo shunt esosomonofosfatico è bloccato. Dalla fine dell’anagen il NADPH non è più prodotto, la 5 alfa reduttasi è bloccata e tutte le vie metaboliche sono deviate

Perchè l’anagen della donna è più lungo di quello del maschio? Nel maschio la via metabolica più facile è quella che da testosterone porta a diidrotestosterone. Nella donna la via metabolica più facile porta ad estrone. Così l’anagen del maschio dura 3 anni e quello della donna 6 anni. Nel maschio l’anagen è breve ed il ciclo è veloce, nella donna l’anagen è lungo ed il ciclo è lento.

Ma anagen più corto significa ciclo più veloce, non significa involuzione del follicolo né miniaturizzazione del capello. Anagen più corto non significa calvizie. Ma questa è un’altra storia…

38

Aprile 2022 - N° 49

Referenze: Adachi K., Kano M.: "Adenil cyclase in human hair follicles: its inhibition by dihydrotestosterone" Biochem Biophys Res Commun 1970; 41: 884.

Adachi K., Takayasu S., Takashima I., Kano M., Kondo S.: "Human hair follicles: metabolism and control mechanism" J Soc Cosmet Chem 1970; 2: 911.

Adachi K.: "The metabolism and control mechanism of human hair follicles" Curr Probl Dermatol 1873; 5: 37.

Butcher E.O.: "The oxygen consuption of the skin during hair growth in the rat" J Amer Physiol 1943; 138: 408.

Caballero M.J.: "Metabolism of 5 alpha-androstane 3 beta , 17 beta-diol in bald and hairy areas of scalp" Horm Res 1994; 42/3: 100 - 105.

Comaish S.: "Metabolic disorders and hair growth" Br J Dermatol 1971; 84: 83.

De Villez R.L.: "The growth and loss of hair", Kalamazoo-Michigan, Upjohn Company, 1986.

Farthing M.J., Mattei A.M., Edwards C.R.: "Relationschip between plasma testosterone and dihydrotestosterone concentrations and male facial hair growth" Br J Dermatol 1982; 107: 559.

Hamilton J.: "Male hormone stimulation is a prerequisite and an incitant in common baldness" American J of Anatomy1942; 71 :451.

Halprin K.M., Ohkawara A.: "Glucose and glicogen metabolism in the human epidermis" J Invest Derm 1966; 46: 43.

Itami S., Sonoda T., Kurata S., Takayasu S.: "Mechanism of action of androgen in hair follicles" J Dermatol Sci 1994; 7/suppl: s98 - s103.

Jeanmougin M.: "Patologia dei capelli e del cuoio capelluto", edizione italiana, Milano, CE.D.RI.M. s.r.l., 1991: 9 - 12.

Giornale Italiano di Tricologia

Kossard S.: "Postmenopausal frontal fibrosing alopecia: Scarring alopecia in a pattern distribution" Arch Dermatol 1994; 130: 770 - 774.

Lyndfield Y.L.: "Effect of pregnancy on the human hair cycle" J Invest Derm 1960; 35: 323.

Marliani A.: "TRICOLOGIA" - diagnostica e terapia - Firenze, Tricoltalia: 2007.

Ohnemus U., Uenalan M., Inzunza J.,Gustafsson J.A. and Paus R: "The hair follicle as an estrogen taget ad surce" Endocrine Reviews, 2006; 27 (6): 677 – 707.

Parker F.: "Cute e ormoni" in Williams R.H. eds: "Trattato di Endocrinologia". III° edizione italiana, Piccin, Padova, 1979 , vol II°, cap 23, 1115-19.

Randall V.A.: "Androgen and human hair growth" Clin Endocrinol 1994; 40: 439 - 57.

Sansone-Bazzano G., Reisner R.M., Bazzano G.: "Conversion of testosterone 1-2 3H to androstenedione 3H in the isolated hair follicle of man" J Clin Metab 1972; 34: 512.

Sawaya M.E.: "Biochemical mechanisms regulating human hair growth" Skin Pharmacol 1994; 7: 5-7.

Schmidt J.B.: "Hormonal basis of male and female androgenetic alopecia: Clinical relevance" Skin Pharmacol 1994; 7: 61 - 66.

Schweikert H.U., Milewich L., Wilson J.D.: "Aromatization of androstenedione by isolated human hairs" J Clin Endocrinol Metab 1975; 40: 413-17.

Schweikert H.U., Wilson J.D.: "Regulation of human hair growth by steroid hormones: I. testosterone metabolism in isolated hairs" J Clin Endocrinol Metab 1974; 38; 811.

Schweikert H.U., Wilson J.D.: "Regulation of human hair growth by steroid hormones: II. testosterone metabolism in isolated hairs" J Clin Endocrinol Metab1974; 39: 1012.

39

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

Does Female Androgenetic Alopecia really exist ?

Takayasu S., Adachi K.: "The conversion of testosterone to 17 beta-hydroxy 5 alfa-androstane 3-one (dihydrotestosterone) by human hair follicles" J Clin Endocr Metab1972; 34: 1098.

Wilson J.D., Walker J.D.: "The conversion of testosterone to 5 alfa androstan 17 beta-ol-3-one (dihydrotestosterone) by skin slice of man" J Clin Invest1969; 48: 371.

or… Low Local Estrone Alopecia: Alopecia caused by insufficient local follicular estrone activity.

Andrea Marliani MD Firenze Two essential intrafollicolar hormones regulate hair cycles: diidrotestosterone and estrone.

Diidrotestosterone reduces adenylcyclase activity so that the follicle turns into catagen and the hair becomes telogen.

Estrone increases adenylcyclase activity, and thus maintains the mitoses of the matrix, and the duration of the anagen. It also activates the staminal cells in the early stages of the anagen phase.

Today, it is usual to accept that male androgenetica alopecia is associated with an increase in 5-alpha reductase activity which, genetically, leads to higher levels of diidrotestosteron but this has been studied mainly, if not exclusively, in males. The results obtained have then been referred to women patients, which to my mind is not appropriate and that is why there is talk of Female Androgenetic Alopecia (FAGA). But to give a diagnosis of Androgenetic Alopecia, there are two essential “sine qua non” conditions:

40

Aprile 2022 - N° 49

1) the condition must exist in at least one of the biological parents; 2) there must be a significant quantity of androgen hormones.

Essentially, if a woman is bald for genetic reasons then her own mother must be bald, and the baldness must not be due to Areata Alopecia or Telogen Effluvium. In addition, we must remember that androgen levels in a healthy woman are always much lower than in a male.

Also, in a male who is being treated with finasterid or dutasterid DHT levels are approximately 10 times higher than those in a healthy woman with alopecia consequently, for female alopecia, “androgenetic” is by no means a good definition. For this reason, in the 1970s and 1980s, to explain the development of Androgenetic Alopecia in otherwise healthy women, reference was made to “an increment in the metabolic use of testosterone (T) and of its being converted cutaneously into diidrotestosterone (DHT)” (Walter P. Ungher,). It was also

Giornale Italiano di Tricologia

thought that these women had “a higher degree of follicular sensitivity (?) to the effects of the androgens in the blood” (Thomsen 1979; Mahoudeau; Bardin; Kirschner 1971 - 79).

Another hypothesis was that these women had low levels of Sex Hormone Binding Globulin (Anderson 1974).

If we think that baldness process is caused by androgens, then Androgenetic Alopecia would be present only in androgen sensitive areas. In the scalp, these receptors have been found only in frontal areas and in the crown, and not in temple and occipital areas. Indeed, in males, androgenetic alopecia is present only in these areas.

Female Alopecia also appears to be different from Male Alopecia from a clinical point of view: 1) the pattern is centrifugal, and usually of Ludwig type; 2) in women, alopecia usually spreads to areas that are not sensitive to androgens and invol41

Società Italiana di Tricologia

ves zones that are not affected in Male Androgenetic Alopecia, such as the nape; 3) follicular miniaturization is different. Initially, at least there is no great loss in depth. It is more a question of thickness. The hair shafts become thinner but remain long; 4) Women virtually never become really bald.

Usually, it is a question of hypotrichia; 5) 5-alpha reductase inhibitors seem to be practically ineffective in women. At best, they have an almost negligible effect.

From therapeutic point of view high levels of estrogens (during pregnancy, or in contraception) may have a beneficial effect in many cases of female alopecia and estrogens, usually prescribed with antiandrogens that are similar to progesterone, have been used frequently, and have given good results. However, no clinical trials have been undertaken to verify this.

With the exception of a few rare cases of anomalous surrenal or ovarian hormonal production due to enzymatic defects, or to a secreting tumor, in women alopecia is very different to that in males, presumably because of the diverse metabolic and endocrinic traits in the two sexes.

Female Ludwig Alopecia (FAGA) is, in my opinion, nearly always the result of Telogen Effluvium or of low levels in follicular estrone activity! Young women with thin, sparse hair in all parts of the scalp (but especially in crown and frontal areas) whose mothers are often in the same condition, but who have regular menstrual periods, and normal fertility levels, without excessive androgen, in which it is not possible to find clear proof of Telogen Effluvium lead us to consider the possibility of genetic peripheral resistance or of insufficiencies in the production of intrafollicular estrone (deficit of 17 steroid oxydoreductase, aromatase, 3 alpha reductase). These young females are suffering from hypotrichia or alopecia due to

Giornale Italiano di Tricologia

local insufficient estrone!

All this is not only academic waffle! It has important therapeutic implications.

5-alpha reductase inhibitors are ineffective in women because they hit the wrong target by trying to inhibit the metabolism of a hormone that is practically absent; whereas, a topical therapy with estrone or 17 alpha estradiol may be effective in many cases.

When a woman is affected only at the top of the head, and has a so-called “tonsure effect”, and especially if she is losing hair at the temples and at the front of her head, then we can say she has a Male Pattern Alopecia, MAGA, and we will have to look for an androgen cause.

On its own, a simple micropolycystic ovary (which is not a real illness!) will never cause Male Pattern Alopecia (MAGA), there has to be something more serius, such as a real Policystic Ovary Syndrome, an ovarian or surrenalic androgen secreting tumor, or a surrenalic enzymatic deficiency like a 21 hydroxyilase deficiency.

We can therefore consider that real Androgenetic Alopecia is frequent in men and rare in women and is caused by the conversion of the testosterone into diidrotestosteron. Low Local Estrone Alopecia is caused by local inadequate estrone activity, is frequent in women and is rare (though possible) in men.

42

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

Alopecia da carenza di estrone follicolare Andrea Marliani Firenze Riassunto: Due sono gli ormoni intrafollicolari essenziali alla regolazione del ciclo del capello: diidrotestosterone ed estrone. Il diidrotestosterone riduce l’attività della adenilciclasi fino portare il follicolo in catagen ed il capello in telogen.

L’estrone incrementa l’attività della adenilciclasi mantenendo così le mitosi della matrice, la durata dell’anagen ed attivando le cellule staminali all’inizio dell’anagen stesso. È ormai comunemente accettato che l’alopecia androgenetica maschile sia associata ad un incremento dell’attività della 5-alfa riduttasi che porta, su base genetica, ad un incremento locale della produzione di diidrotestosterone ma questo è stato dimostrato principalmente, se non esclusivamente, nei maschi e poi, a mio parere impropriamente, esteso alle donne e si è parlato di Alopecia Androgenetica femminile.

Ma per poter parlare di androgenetica occorre che vi siano due condizioni “sine qua non”: 1) una situazione di familiarità se non di ereditarietà.

2) la presenza di androgeni in quantità significativa.

Di fatto perché una donna sia ereditariamente calva occorre che la madre sia calva e lo sia non per alopecia areata o telogen effluvio. Inoltre i livelli ormonali degli androgeni nella donna sana sono sempre molto più bassi di quelli presenti nel maschio. Anche il maschio in terapia con finasteride o dutasteride ha livelli di DHT circa 10 volte superiori a quelli di una donna sana con alopecia il ché fa malamente definire l’alopecia femminile come “androgenetica”.

Così per spiegare l'insorgenza di una alopecia

43

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

degli androgeni. Nel cuoio capelluto, questi recettori sono stati individuati solo nell’area frontale e nel vertice, e non nell’area temporale ed occipitale ed in effetti negli uomini l’alopecia androgenetica si presenta solo in queste zone caratteristiche.

(androgenetica?) in donne peraltro sane e con bassi livelli di ormoni androgeni circolanti si è teorizzato, fra gli anni 70 ed 80, “un incremento di utilizzo metabolico del testosterone (T) e della sua conversione a livello cutaneo in diidrotestosterone (DHT)” (Walter P. Ungher,).

Si è poi teorizzato che queste donne avessero “una più spiccata sensibilità follicolare (?) all'azione degli androgeni circolanti” (Thomsen 1979; Mahoudeau; Bardin; Kirschner 1971 79).

Si è anche pensato che queste donne avessero bassi livelli di Sex Hormone Binding Globulin (Anderson 1974).

Se si considera il processo di calvizie come androgeno-dipendente, l’alopecia androgenetica dovrebbe essere limitata alle sole aree recettrici

L'alopecia femminile appare diversa da quella maschile anche clinicamente: 1) il pattern è centrifugo, di solito a tipo Ludwig; 2) nelle donne l’alopecia è, di solito, diffusa anche alle zone non androgeno dipendenti e il diradamento colpisce anche zone, come la nuca, che nel maschio vengono risparmiate; 3) La miniaturizzazione follicolare è diversa; non vi è, almeno all'inizio, una grande perdita di profondità ma piuttosto di spessore ed i capelli diventano sottili ma rimangono lunghi; 4) non si arriva quasi mai ad una vera calvizie, spesso si tratta di condizioni di ipotrichia, 5) gli inibitori della 5-alfa riduttasi appaiono pressoché inefficaci o poco efficaci nelle donne. Dal punto di vista terapeutico dosi farmacologiche di estrogeni (gravidanza, contraccezione) hanno spesso un effetto benefico su molti casi di alopecia femminile ed estrogeni, di solito associati ad antiandrogeni simili al progesterone, sono stati usati estensivamente e con buoni risultati, tuttavia mai dimostrati in sede di trial clinici.

Fatta eccezione per qualche raro caso di anomala produzione ormonale surrenalica o ovarica per difetto enzimatico o per tumore secernente, nelle donne l’alopecia appare molto diversa da quella maschile e presumibilmente dovuta a situazioni endocrino metaboliche diverse.

La alopecia femminile tipo Ludwig è, a mio parere, quasi sempre la conseguenza di un telogen effluvio oppure è una alopecia da carente attività dell’estrone follicolare!

44

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

ma ha risvolti terapeutici fondamentali. Gli inibitori della 5-alfa riduttasi sono inefficaci nelle donne perché sbagliano il bersaglio cercando di inibire il metabolismo di un ormone che quasi non c’è invece una terapia topica con estrone o con 17 alfa estradiolo può risultare efficace in molti casi e i risultati ad un anno sono documentabili se il medico o la paziente hanno fatto una fotografia. Quando invece l’alopecia della donna interessa realmente e solo il vertice con la “chierica” ed ancor più la zona frontoparietale con la “stempiatura” si parla di alopecia a pattern maschile e si dovrà sospettare una fonte di androgeni.

Si può così teorizzare una alopecia androgenetica vera, frequente nel maschio e rara nella donna, da conversione del testosterone in diidrotestosterone ed una alopecia carenziale da deficit di azione dell’estrone, frequente nella donna e più rara ma possibile anche nel maschio.

Referenze: Anche i casi di quelle ragazze con capelli fini e diradati su tutto il cuoio capelluto (ma più sul vertice e nella zona frontale) con la madre (spesso) nelle stesse condizioni ma con mestruo e fertilità normale, senza eccesso di androgeni circolanti, in cui non è possibile reperire chiari elementi che ci facciano deporre per un telogen effluvio ci fanno pensare a casi di resistenza periferica familiare o a casi di deficit di produzione intrafollicolare di estrone (deficit di 17 steroido ossidoriduttasi, aromatasi, 3 alfa riduttasi). Sono cioè ipotrichie o alopecie carenziali!

Amy McMichael: “le cause più comuni della caduta dei capelli nelle donne e l’importanza di una diagnosi precoce nel trattamento” American Academy of Dermatology 57° meeting annuale, New Orleans, 2002.

Parker F.: "Cute e ormoni" in Williams R.H. eds: "Trattato di Endocrinologia". III° edizione italiana, Piccin, Padova, 1979 , vol II°, cap 23, 1115 - 19.

Price V.H., Roberts J.L., Hordinsky M., Olsen E.A., Savin R., Bergfeld W., Fiedler V., Lucky A., Whiting D.A., Pappas F., Culbertson J., Kotey P., Meehan A., Waldstreicher J.: “Mancanza di efficacia della finasteride nelle donne affette da alopecia androgenetica in post-menopausa”.

Tutto questo non è solo accademia 45

Società Italiana di Tricologia Jamin C. : “Alopecia androgenetica e donne” Ann. Dermatol. Venereol. Maggio 2002; 129 (5 Pt 2): 801 - 3.

Lyndfield Y.L.: “Effect of pregnancy on the human hair cycle” J Invest Derm 1960; 35: 333.

Kiesewetter F., Schell H., Seidel C., von Hintzenstern J.: "Proliferation behavior of the anagen hair bulb in androgenetic alopecia before and after local administration of 17 alpha- propylmesterolone--DNA flow cytophotometry studies" Z Hautkr. 1990 Dec; 65(12):1115 - 9.

Giornale Italiano di Tricologia methasone: A Novel Mechanism for Selective Action of Estrogen via Estrogen Receptor Beta?” Journal of Investigative Dermatology (2006) 126, 2010– 2018.

Wustner H., Orfanos C.E.: "Alopecia androgenetica and its local treatment with estrogen- and corticosteroid externa" Z Hautkr. 1974 Oct 15; 49(20): 879 - 88.

Marliani A.: "TRICOLOGIA" -diagnostica e terapia(10 fascicoli) Firenze, TricoItalia: 2007.

Orfanos C.E, Panteleos D.: "Estrogen-containing topical preparations in dermatology" Hautarzt. 1977 Sep; 28(9): 500 - 1.

Orfanos C.E., Wustner H.: "Penetration and side effects of local estrogen application in alopecia androgenetica" Hautarzt. 1975 Jul; 26(7): 367 - 9.

Orfanos C.E., Vogels L.: "Local therapy of androgenetic alopecia with 17 alpha-estradiol. A controlled, randomized double-blind study" Dermatologica.

1980; 161(2): 124 - 32.

Ohnemus U., Uenalan M., Inzunza J.,Gustafsson J.A. and Paus R: "The hair follicle as an estrogen taget ad surce" Endocrine Reviews, 2006; 27 (6): 677 – 707.

Orme S., Cullen D.R., Messenger A.G.: “Diffuse female hair loss: are androgens necessary?” Br J Dermatol. 1999 Rushton D.H., Ramsay I.D.: “The importance of adequate serum ferritin levels during oral cyproterone acetate treatment of diffuse androgen-dependent alopecia in women” Clin Endocrinol, 1992.

Thornton M. J., Nelson L. D, Taylor A. H., Birch , M. Pattie., Laing I, and Messenger A. G.: “The Modulation of Aromatase and Estrogen Receptor Alpha in Cultured Human Dermal Papilla Cells by Dexa-

46

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

Chemotherapy-induced alopecia Nicolò Rivetti, MD Vigevano and Milano The extent of the problem For a cancer patient, chemotherapy-induced alopecia is one of the most shocking aspects of the therapy.

It is estimated that 58% of patients even consider it the most worrying adverse event of chemotherapy, even, for many women, more difficult to cope with than the loss of a breast.

About 65% of chemotherapy patients experience hair loss during therapy. This aspect has a very significant impact on the patient's life, as it affects the image of his own body, sexuality and self-esteem, so that about 8% of cancer patients refuse chemotherapy if there is risk of hair loss.

The severity of hair loss (understood as risk and quantity) is related to: - Drugs: hair loss depends on the dosage, category, number of drugs used (for multi-chemotherapies the risk is increased) and on the type of administration (generally a higher incidence is observed in the case of intravenous therapies than to oral chemotherapy, which however is much less common).

- Subjective factors: such as the patient's age, associated pathologies, pre-existence of any type of alopecia, nutritional and hormonal status.

Another important psychological aspect of hair loss should also be emphasized: chemotherapyinduced alopecia represents every day a sort of “reminder“ of the patient's disease, further worsening their mood.

What are the timelines?

Generally, alopecia occurs within 1-3 weeks of starting chemotherapy; regrowth, on the other hand, is expected after 3-6 months from the suspension of chemotherapy, even if some patients experience faster regrowth (1-2 months from the suspension of treatment, or, sometimes, even during chemotherapy).

A small percentage of patients, however, see hair loss as a positive sign that therapy is working. This interpretation of the problem should certainly be encouraged.

Why does hair fall out?

Chemotherapy drugs target cells that replicate more actively but are not specific for cancer cells. They affect all cells that reproduce very quickly, including those of the hair follicle.

Considering that most of the hair is in the ana47

Società Italiana di Tricologia

gen phase (about 88/90% of the total), it is easy to understand why the scalp is the most frequently affected area.

Presentation Each patient has an unpredictable clinical presentation, however the most affected areas of the scalp are: the frontal hairline, the occipital hairline and areas of friction, such as the one above the ears. The alopecia can be diffuse or in patches. Other hairy areas can also be affected: the beard, eyebrows, eyelashes, axillary and pubic regions, again depending on the per-

Giornale Italiano di Tricologia

centage of anagen hair present. Another quite common aspect (up to 60% of patients) is the difference in thickness, color or texture at the time of hair regrowth.

In any case, it must be remembered that the chemotherapy protocol that will be administered is fundamental for estimating the risk of alopecia: whether it is classic drugs (which interfere with replicating cells), or new molecular target therapies (which therefore go to hit specific cellular targets) the most common scenario is that of diffuse alopecia which, in the vast majority of cases, is reversible.

Unfortunately, there are cases of permanent chemotherapy-induced alopecia, although for48

Aprile 2022 - N° 49

tunately they are not frequent: these are mainly patients treated with high-dose chemotherapy before bone marrow transplantation.

The cases described in the literature mainly concern the use of busulfan (in high doses), cyclophosphamide (in high doses), taxanes and EGFR inhibitors.

Alopecia is defined as permanent in case of total or partial absence of hair regrowth for a period of more than six months from the end of chemotherapy.

What to do before, during and after chechemotherapy Before starting chemotherapy The first step before starting chemotherapy is the dermatological visit, during which the patient can request information, support and advice from the dermatologist.

It is important, at this stage: A. to highlight previous pathologies of the scalp (sometimes the patient himself is not aware of them and the dermatological examination can highlight them); B. to investigate the existence of autoimmune

Giornale Italiano di Tricologia

diseases or a family history of alopecia; C. to identify any subclinical pathologies that can become evident with chemotherapy.

Knowledge of the chemotherapy protocol that will be used is essential to estimate the risk of hair loss.

Blood tests can also provide useful information to complete the patient's clinical picture: assessing iron status (especially in women), thyroid function and vitamin D levels is important to assess whether there are deficiencies that may affect the hair, even before starting chemotherapy.

Unfortunately, there are no approved drugs that can prevent hair loss, although some are under study.

Psychological / psychiatric support is fundamental, especially if we are dealing with patients already suffering from anxiety or depression problems.

During chemotherapy In recent years, the use of scalp cooling has become widespread. These are devices that, through the progressive cooling of the scalp,

49

Società Italiana di Tricologia

exert a vasoconstriction action capable of reducing the amount of chemotherapy drug that reaches the hair follicles, significantly reducing alopecia. These devices have been adopted in more than 30 countries around the world, with a positive response in 50-80% of patients. Side effects of scalp cooling include nausea, headache and dry skin, but they are generally very well tolerated by patients.

Finally, scalp cooling is not a device for everyone. It is recommended in the case of patients with solid tumors undergoing chemotherapy protocols with a high risk of alopecia, while it is not recommended: 1) in patients with haematological tumors, because it can increase the risk of metastasis to the scalp; 2) in patients with impaired liver function; 3) in patients suffering from cryoglobulinemia.

Giornale Italiano di Tricologia

Other recommendations to follow during chemotherapy concern the care of the hair itself: it is advisable to comb it with soft brushes (to avoid further trauma) and to limit washing to what is strictly necessary, using a mild shampoo. It is not necessary to cut the hair short, although it is preferable: in some patients it can be useful to psychologically prepare for the hair shedding, also reducing the perception of it. In addition, the adhesion of the scalp cooling on short hair is greater.

Help for patients facing this condition can come from the use of a wig, which also has the function of protecting the scalp from the sun and cold. In this regard, there are autologous prostheses, obtained by cutting the patients' hair and implanting them on a prosthetic support.

Between chemotherapy sessions It is possible to use topical vasoconstrictors, which have a mechanism of action similar to that of cooling caps (they use the principle of vasoconstriction). They are administered in the form of creams, ointments, or hydrogels containing vasoconstricting agents to be applied several times a day between chemotherapy sessions.

Topical vasoconstrictors are generally galenic: they are prepared by the pharmacist on the prescription of the dermatologist. Their use is entirely empirical and their real effectiveness is still being evaluated.

After chemotherapy After the suspension of chemotherapy, the most used topical drugs to promote hair regrowth are minoxidil, hydrocortisone butyrate and estrone (except in cases of breast cancer).

50

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

Conclusions The chemotherapy protocol that will be administered is essential to estimate the risk of hair loss.

In classic chemotherapy regimens, alopecia is reversible, however it may happen that the hair grows back with different characteristics.

It is important for the patient to follow the doctor's instructions before, during and after therapy.

51

Società Italiana di Tricologia

L’alopecia da chemioterapia Nicolò Rivetti (Vigevano e Milano) L’entità del problema Per un paziente oncologico, l’alopecia da chemioterapici rappresenta uno degli aspetti più scioccanti della terapia. Si stima che il 58% dei pazienti lo consideri addirittura l’evento avverso più preoccupante della chemioterapia, addirittura, per molte donne, più difficile da affrontare della perdita di un seno.

Circa il 65% dei pazienti chemioterapici va incontro alla caduta dei capelli durante la terapia.

Tale aspetto ha un impatto molto significativo sulla vita del paziente, in quanto va a condizionare l’immagine del proprio corpo, la sessualità e l’autostima, al punto che circa l’8% dei pazienti oncologici arriva a rifiutare la chemioterapia se esiste il rischio di caduta dei capelli.

Va inoltre sottolineato un altro aspetto psicologico importante della caduta dei capelli: questa rappresenta infatti ogni giorno una sorta di “reminder” della malattia del paziente, andando a peggiorarne ulteriormente l’umore.

Giornale Italiano di Tricologia

vede la caduta dei capelli come un segnale positivo del fatto che la terapia sta funzionando.

Questa chiave di lettura del problema è sicuramente da incoraggiare.

La gravità della caduta dei capelli (intesa come rischio e quantità) è correlata a: - Farmaco: la caduta dei capelli dipenderà infatti dal dosaggio, dalla categoria, dal numero di farmaci utilizzati (per le polichemioterapie il rischio è aumentato) e dal tipo di somministrazione (generalmente si osserva un’incidenza maggiore nel caso di terapie assunte per via endovenosa rispetto alla chemioterapia orale, che comunque è molto meno diffusa).

- Fattori soggettivi: come età del paziente, patologie eventuali associate, pre-esistenza di qualsiasi tipo di alopecia, stato nutrizionale e ormonale.

Quali sono le tempistiche?

Generalmente, l’alopecia si presenta entro 1-3 settimane dall’inizio della chemioterapia; la ricrescita, invece, è attesa dopo 3-6 mesi dalla sospensione della chemioterapia, anche se alcuni pazienti sperimentano una ricrescita più veloce (1-2 mesi dalla sospensione della cura, se non addirittura durante la terapia).

Una piccola percentuale di pazienti, tuttavia, Perché cadono proprio i capelli? capelli I chemioterapici sono farmaci che vanno a colpire le cellule che si replicano più attivamente (e pertanto preferenzialmente le cellule tumorali), ma non sono specifici e quindi vanno in realtà a colpire tutte le cellule che si riproducono molto velocemente, tra cui appunto quelle del follicolo pilifero.

52

Aprile 2022 - N° 49

Considerando che la maggior parte dei capelli si trova in fase anagen (circa l’88/90% del totale), è facile comprendere il motivo per cui il cuoio capelluto sia la zona più frequentemente interessata.

I quadri clinici Ogni paziente ha un proprio quadro specifico non prevedibile a priori, tuttavia le zone più colpite sono generalmente: - l’attaccatura frontale; - l’attaccatura occipitale; - le zone di frizione, come ad esempio quella sopra le orecchie.

L’alopecia può inoltre essere diffusa o in chiazze.

Possono essere colpiti anche altri peli, come quelli della barba, delle sopracciglia, delle ciglia, delle regioni ascellari o pubiche, sempre a seconda della percentuale di peli anagen presenti.

Un altro aspetto piuttosto comune (fino al 60% dei pazienti) è la manifestazione di differenze di spessore, colore o consistenza al momento della ricrescita dei capelli.

Bisogna in ogni caso ricordare che il protocollo chemioterapico che verrà somministrato è fondamentale per stimare il rischio di alopecia: sia che si tratti di farmaci classici (che interferiscono sulle cellule in replicazione), sia che si tratti di nuove terapie target molecolari (che quindi vanno a colpire target cellulari specifici) lo scenario più comune è quello che si presenti un’alopecia diffusa che, nella stragrande maggioranza dei casi, è REVERSIBILE. Purtroppo esistono anche casi di alopecia per-

Giornale Italiano di Tricologia

manente da chemioterapici, anche se fortunatamente non sono frequenti: si tratta soprattutto di casi in cui i pazienti sono stati trattati con chemioterapia ad alte dosi con chemioterapici che si utilizzano ad esempio prima di procedere al trapianto di midollo osseo.

I casi descritti in letteratura riguardano principalmente l’utilizzo di busulfano (ad alte dosi), ciclofosfamide (ad alte dosi), taxani e inibitori dell'EGFR Si parla di alopecia permanente in caso di assenza totale o parziale di ricrescita dei capelli per un periodo superiore a sei mesi dalla fine della chemioterapia.

Gli steps da seguire Prima di iniziare la chemioterapia Sicuramente un primo passo molto utile prima di iniziare la chemioterapia è quello della visita dermatologica, durante la quale il paziente potrà richiedere informazioni, supporto e consigli al medico specialista. È importante, in questa fase: A. evidenziare precedenti patologie del cuoio capelluto (a volte il paziente stesso non ne è a conoscenza e la visita dermatologica può metterle in luce); B. indagare l’esistenza di patologie autoimmuni o di storia familiare di alopecia; C. identificare eventuali patologie subcliniche che possono slatentizzarsi con la chemioterapia.

Conoscere il protocollo chemioterapico che verrà utilizzato è fondamentale per stimare il rischio di caduta dei capelli.

Anche gli esami del sangue possono fornire informazioni utili a completare il quadro clinico del paziente: valutare lo stato del ferro (soprattutto nella donna), la funzionalità tiroidea e i livelli di vitamina D è importante per valutare se vi sono carenze che possono incidere sulla 53

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

salute dei capelli ancor prima di iniziare la chemioterapia. È importante specificare che, ad oggi, non esistono farmaci approvati che possano prevenire la caduta dei capelli, anche se alcuni sono in fase di studio.

Fondamentale è il supporto psicologico/psichiatrico, soprattutto se si tratta di pazienti già affetti da problemi di ansia o depressione: essere preventivamente preparati allo scenario che si può prospettare permette di affrontare al meglio la situazione.

Durante la chemioterapia Negli ultimi anni si sta diffondendo molto l’utilizzo delle Scalp Cooling, Cooling ovvero di cuffie refrigeranti.

Si tratta di dispositivi che, attraverso il raffreddamento progressivo del cuoio capelluto, esercitano un’azione di vasocostrizione in grado di ridurre la quantità di farmaco chemioterapico che arriva ai follicoli piliferi, riducendo significativamente l’alopecia. Questi dispositivi sono stati adottati in più di 30 paesi nel mondo, con una risposta positiva nel 50-80% dei pazienti.

Gli effetti collaterali delle cuffie refrigeranti includono nausea, cefalea e secchezza cutanea, ma in genere sono molto ben tollerati dai pazienti.

Lo scalp cooling non è, infine, un dispositivo per tutti. È raccomandato, infatti, in caso di pazienti con tumori solidi sottoposti a protocolli chemioterapici con alto rischio di alopecia, mentre è sconsigliato: 1) nei pazienti con tumori ematologici, perché può aumentare il rischio di metastasi al cuoio capelluto; 2) nei pazienti con funzionalità epatica alterata; 3) nei pazienti che soffrono di crioglobuline-

mia.

Altre raccomandazioni da seguire durante la chemioterapia riguardano la cura dei capelli stessi: è consigliabile pettinarli con l’ausilio di spazzole morbide (per evitare ulteriori traumi) e limitare i lavaggi allo stretto necessario, utilizzando uno shampoo delicato. Non è necessario tagliare i capelli corti, anche se è preferibile: in alcuni pazienti può essere utile a prepararsi psicologicamente alla caduta, riducendone anche la percezione. Inoltre, l’adesione delle cuffie refrigeranti sui capelli corti è maggiore.

Un aiuto ai pazienti che devono affrontare questa condizione può venire dall’utilizzo di una parrucca, che ha anche la funzione di proteggere il cuoio capelluto dal sole e dal freddo. A tal proposito, esistono protesi autologhe, ottenute tagliando i capelli dei pazienti e impiantandoli su un supporto protesico.

Tra le sedute di chemioterapia È possibile ricorrere all’utilizzo di vasocostrittori topici, che hanno un meccanismo d’azione simile a quello delle cuffie refrigeranti (utilizzano il principio della vasocostrizione). Vengono somministrati sotto forma di creme, unguenti, o idrogel contenenti agenti vasoco54

Aprile 2022 - N° 49

strittori da applicare più volte al giorno tra una seduta e l’altra di chemioterapia.

I vasocostrittori topici sono generalmente galenici, ovvero sono preparati dal farmacista su prescrizione del dermatologo. Il loro utilizzo è del tutto empirico e la loro reale efficacia è tutt’ora in corso di valutazione.

Dopo la chemioterapia

Giornale Italiano di Tricologia

Referenze Yeager C.E., Olsen E.A.:. “Treatment of chemotherapy-induced alopecia“ Dermatol Ther. Jul-Aug 2011; 24(4): 432-42.

Dunnill C. J. et al: “A Clinical and Biological Guide for Understanding Chemotherapy-Induced Alopecia and Its Prevention“ Oncologist. 2018 Jan; 23(1): 8496.

Previa valutazione del dermatologo, in accordo con l’oncologo, una volta sospesa la chemioterapia, i farmaci topici più utilizzati includono il minoxidil, l’idrocortisone butirrato e l’estrone.

Rubio-Gonzalez B. et al.: “Pathogenesis and treatment options for chemotherapy-induced alopecia: a systematic review“ Int J Dermatol. 2018 Dec;57 (12): 1417-1424.

Conclusioni

Rossi A. et al.: “Chemotherapy-induced alopecia management: clinical experience and practical advice“ J Cosmet Dermatol. 2017 Dec;16(4):537-541.

Il protocollo chemioterapico che verrà somministrato è fondamentale per stimare il rischio di caduta dei capelli.

Nei regimi chemioterapici classici l’alopecia è reversibile, tuttavia può capitare che i capelli ricrescano con caratteristiche diverse. È importante seguire le indicazioni del Curante prima, in corso e dopo il percorso terapeutico.

Chon S. Y. et al.: “Chemotherapy-induced alopecia“ J Am Acad Dermatol. 2012 Jul; 67(1): e37-47.

Kruse M., Jame A.: “Management of ChemotherapyInduced Alopecia With Scalp Cooling“ J Oncol Pract. 2018 Mar; 14(3): 149-154.

Freites-Martinez A. et al.:. “Endocrine Therapy-Induced Alopecia in Patients With Breast Cancer“ JAMA Dermatol. 2018 Jun 1; 154(6): 670-675. de Barros G. S. et al.: “Scalp cooling to prevent chemotherapy-induced alopecia“ An Bras Dermatol.

Sep-Oct 2020; 95(5): 631-637.

Palamaras I. et al.: “Permanent chemotherapy-induced alopecia: a review“ J Am Acad Dermatol. 2011 Mar; 64(3): 604-6.

Tallon B., et al.: “Permanent chemotherapy-induced alopecia: case report and review of the literature“ J Am Acad Dermatol. 2010 Aug; 63(2): 333-6.

55

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

Edizioni TricoItalia

COVID-19 e capelli Editoriale Introduzione La caduta dei capelli dopo infezioni ed episodi febbrili è cosa ben nota.

In questo periodo stiamo vedendo un alto numero di pazienti con caduta dei capelli legata in qualche modo al Covid-19 ed il periodo di latenza tra l'episodio infettivo e la caduta dei capelli pare più breve rispetto a quanto comunemente osservato dopo altre situazioni infettive. Questo articolo tenta di esaminare le cause responsabili della caduta dei capelli dopo Covid-19 e di capire se questo differisce dalla caduta dei capelli dopo altre situazioni infettive. Si cerca anche di capire se l'infezione con il virus Covid-19 ha un impatto diretto sul follicolo pilifero portando i capelli in telogen.

La malattia pare sia iniziata nella città di Wuhan, nella provincia cinese di Hubei, da lì si è diffusa in gran parte del mondo (pandemia). Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il numero cumulativo di casi segnalati a livello globale è ora di oltre 350 milioni e il numero di decessi, al Gennaio 2022, ha superato i 6 milioni di individui.

La malattia da coronavirus SARS-CoV-2 (Covid19) è la terza epidemia documentata dovuta ad un coronavirus animale che ha colpito l’uomo.

Questo patogeno, altamente diffusivo, è detto coronavirus per l’aspetto bidimensionalmente simile a una corona delle glicoproteine spike sull'involucro virale, è un virus a RNA. Dall'inizio della pandemia i medici che si occupano di capelli sono stati avvicinati da numerosi pazienti con telogen effluvio correlato al Covid-19, gran parte di questi aveva avuto l’infezione da COVID-19 ma si sono presentati anche molti che non avevano anamnesi di infezione.

La caduta dei capelli come telogen effluvio, dopo infezioni batteriche o virali, non è certo un fenomeno nuovo ed è stata segnalata molte volte in passato.

Dopo una comune infezione, non Covid-19, che ha causato febbre, l’effluvio inizia di solito da 3 a 4 mesi dopo l'infezione scatenante.

L’esperienza personale,ci dice invece che l'intervallo tra l'infezione Covid-19 e l'inizio dell'effluvio è spesso più breve di quello osservato con altre condizioni febbrili, iniziando talvolta anche durante l'infezione e più spesso circa 4 settimane dopo, facendo sorgere il sospetto che il SARS-CoV-2 provochi lesioni dirette al follicolo pilifero. Inoltre la durata dell’effluvio Covid-19-correlato più essere particolarmente lunga andando a sconfinare nel telogen effluvio subacuto e cronico.

In questo editoriale si tenta di comprendere se il meccanismo dell'effluvio COVID-19-correlato è simile a quanto osservato finora come risposta allo stress creato da episodi febbrili dopo o durante qualsiasi altra infezione o come invece l'infezione da COVID-19 possa avere un impatto diretto sui follicoli piliferi.

Inoltre si cerca di capire se la caduta dei capelli è dovuta oltre che ad una combinazione di vari fattori come citochine e farmaci utilizzati per il trattamento (antivirali, antibiotici, steroidi, anticoagulanti ecc) anche all'impatto psicologico ed alle restrizioni personali (quarantena e stress ambientale) della pandemia.

Patogenesi della malattia da infezione da COVID-19 Il virus SARS-CoV-2 si diffonde principalmente se non essenzialmente per via aerea attraverso la trasmissione di goccioline respiratorie. Dopo che il virus è entrato nelle vie respiratorie avviene il legame con il recettore dell'enzima di 58

Aprile 2022 - N° 49

conversione dell'angiotensina (ACE2) nei bronchi, polmoni e in altri tessuti.

Il virus colpisce inizialmente e in modo preponderante le vie respiratorie, successivamente coinvolge la maggior parte degli organi, compresa la pelle.degli organi, compresa la pelle.

La replicazione virale provoca dapprima un danno tissutale diretto seguito, in alcuni pazienti, da una fase tardiva e più grave.

La fase tardiva è caratterizzata da una risposta immunitaria con il reclutamento di linfociti T, monociti e neutrofili, rilascio di citochine come il fattore di necrosi tumorale-α (TNF α), il fattore stimolante le colonie di granulocitimacrofagi (GM-CSF), l'interleuchina-1 (IL-1), l'interleuchina-6 (IL-6), l'interleuchina-19 (IL19) l'interleuchina-8 (IL-8), l'interleuchina-12 (IL12). Tutte queste interleuchine realizzano la cosiddetta “tempesta citochinica“ che rappresenta la causa del danno multiorgano.

Coinvolgimento della pelle nell’infezione SARS-CoV-2 e Tempesta citochinica Il coinvolgimento cutaneo nel COVID-19 non è stato notato nelle prime fasi della pandemia, bensì è stato osservato successivamente, ma spesso come disturbo di presentazione dell’infezione. Sebbene la fisiopatologia delle manifestazioni cutanee ancora ci sfugga, possiamo ritenere che il virus penetri nel tessuto cutaneo attraverso i vasi sanguigni, poiché l'endotelio esprime ACE-2, dando inizio a una risposta infiammatoria cutanea. Ebbene le citochine circolanti liberate in risposta all'infezione virale hanno un impatto non solo sui cheratinociti della pelle, ma anche sulle cellule, in rapida moltiplicazione, della matrice dei capelli. Le citochine rilasciate a causa dell'infezione/febbre, spingono prematuramente i follicoli in catagen e i capelli in telogen.

L'infezione da COVID-19 provoca una forte ri-

Giornale Italiano di Tricologia

sposta antivirale sotto forma di rilascio di citochine. Questi fattori influiscono sui cheratinociti in rapida moltiplicazione della matrice. il fattore di necrosi tumorale-α, l'interleuchina6 e l’interferone-γ sono noti inibitori della crescita del follicolo pilifero in vitro.

L’interleuchina-4 che è aumentata negli anziani è nota per causare apoptosi dei cheratinociti.

In uno studio sui sopravvissuti al COVID-19 a Wuhan, 534 pazienti sono stati seguiti tre mesi dopo la dimissione ed in 154 di questi è stata osservata alopecia. La maggior parte di questi pazienti lamentava alopecia già subito dopo la dimissione (classico telogen effluvium) e quasi un terzo di questi pazienti presentava alopecia già durante il ricovero. È noto che qualsiasi evento che interrompe improvvisamente l'attività mitotica o metabolica del follicolo pilifero provoca la caduta dei capelli nella fase di crescita (anagen effluvium).

Comunemente questo si osserva dopo chemioterapia/radioterapia, ma potrebbe anche essere dovuto a un'improvvisa esposizione a fattori pro-infiammatori e citochine. Probabilmente, in questi pazienti l'intensità della risposta infiammatoria che si verifica in un breve lasso di tempo, influisce sull'inizio della caduta dei capelli e, in questi casi, potrebbe non esserci un periodo di latenza tra l'effettivo danno al follicolo pilifero e l'inizio della caduta dei capelli.

Anche carenze nutrizionali sottostanti possono contribuire o esasperare l'effluvio post COVID. Arterite La valutazione istopatologica delle lesioni cutanee in corso di COVID-19 ha mostrato un intenso infiltrato linfocitario e plasmacellulare perivascolare con stravaso di globuli rossi e trombi intraluminali. Si pensa che il virus raggiunga la pelle attraverso i vasi sanguigni. La 59

Società Italiana di Tricologia

conseguente reazione infiammatoria e la successiva risposta immunitaria mette in moto una cascata di eventi che portano al rilascio di citochine da parte delle cellule T helper CD4 e al reclutamento di eosinofili, cellule T citotossiche CD8, cellule B e infine cellule natural killer (NK) culminante in arterite trombofila linfocitaria. Questa arterite microvascolare potrebbe svolgere un ruolo nella creazione di ipossia del tessuto cutaneo locale, colpendo così anche i follicoli piliferi.

Terapie per il trattamento del COVID19 I pazienti ricoverati per COVID-19 sono trattati con una serie di farmaci tra cui antibatterici, antivirali, anticoagulanti, corticosteroidi e immunomodulatori. Sappiamo che anticoagulanti, antivirali e persino antibiotici possono causare caduta transitoria dei capelli.

Gli anticoagulanti in particolare possono svolgere un ruolo importante.

La causa esatta del telogen effluvio con l'uso di anticoagulanti non è nota. Sono state avanzate ipotesi come la degenerazione focale dei fasci di collagene in prossimità dei vasi della guaina connettivale follicolare o una lesione diretta della matrice o della papilla; al momento non c'è alcun consenso su questoa ipotesi ma vi è sul fatto che gli anticoagulanti causano caduta dei capelli. Gli anticoagulanti implicati sono soprattutto eparine a basso peso molecolare e anticoagulanti orali diretti come rivaroxaban e dabigatran e apixaban.

La terapia anticoagulante, terapeutica o profilattica, è indicata nei pazienti ospedalizzati con Covid quasi nell'80% dei casi.

Giornale Italiano di Tricologia

Stress psicologico La letteratura è piena di segnalazioni di caduta dei capelli associata a stress psico-emotivo.

La pandemia di COVID-19 ha avuto un impatto psicologico a più livelli. Che si tratti della popolazione generale o degli operatori sanitari o della popolazione vulnerabile o di coloro che si sono infettati, tutti sono stati colpiti. Nell'ambito del controllo non farmacologico della diffusione del COVID-19, si è raccomandato il distanziamento interpersonale, l'uso della mascherina nei luoghi pubblici, una stretta igiene personale e il lockdown con isolamento dei positivi e dei sospetti pazienti COVID-19, quarantena delle persone esposte, limitazioni di viaggio, chiusura delle istituzioni educative, dei luoghi di lavoro e divieto di assembramenti di massa.

Sebbene queste misure abbiano aiutato a controllare la diffusione della malattia, hanno anche causato un impatto psicologico significativo con grave stress psicologico. Durante la quarantena o l'isolamento o, peggio, il ricovero il paziente è separato dai familiari e amici, ha incertezza sulla progressione della malattia e sulla propria sopravvivenza, la comunicazione è ridotta anche con gli operatori sanitari e la noia colpisce significativamente la psiche del paziente con giornate che sembrano non finire. Anche gli aggiornamenti costanti, sui social media, sul numero di nuovi casi e decessi dovuti alla pandemia sono ulteriori fattori di stress per il paziente in quarantena o isolamento.

Uno studio multicentrico e multinazionale ha dimostrato che all'aumentare della durata della quarantena, anche il livello di stress percepito aumenta proporzionalmente. Inoltre, le restrizioni imposte per prevenire la diffusione della pandemia hanno portato all'isolamento sociale che ha innescato sentimenti di ansia e depressione e questo stesso è anche una causa di au60

Aprile 2022 - N° 49

mento della caduta dei capelli.

Lo stress può poi anche essere causato dalla caduta dei capelli, nel qual caso la stessa caduta dei capelli agisce in modo secondario nell’aggravare la caduta dei capelli stessa. È importante capire come lo stress colpisce il follicolo pilifero. A livello biologico, noi (come in tutti gli organismi viventi) abbiamo un sistema intrinseco che reagisce adattandoci e proteggendoci da fattori stressanti esogeni ed endogeni (compresi psicologici e sociali).

La classica risposta allo stress prevede l'attivazione dell'asse simpatico-adreno-midollare (SAM), dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e del sistema immunitario. Tuttavia, se lo stress è grave o persiste o è ripetitivo, la stessa risposta adattativa arriva a danneggiare l'organismo.

La risposta rapida comporta un aumento della secrezione di epinefrina e norepinefrina dalla midollare surrenale e aiuta l'organismo a prepararsi per l'azione di lotta o fuga.

La risposta relativamente più lenta comporta l'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) con il rilascio dell'ormone di liberazione della corticotropina e l'attivazione dei recettori ipofisari CRH che portano alla produzione e al rilascio di peptidi derivati dalla proopiomelanocortina e ormoni surrenali.

A parte l'asse simpatico-adreno-midollare e l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene sopra menzionati, esiste un asse cervello-follicolo pilifero che è responsabile degli effetti limitanti la crescita dei capelli dello stress psico-emotivo. Studi sperimentali su animali hanno mostrato che lo stress percepito può innescare risposte immunitarie neuroendocrine che causano infiammazione neurogena e promuovono l'apoptosi nei follicoli piliferi. Da studi sui topi, è stato ipotizzato che lo stress attivi i circuiti neuroendocrino-immunitari. Si ritiene che questi circuiti siano presenti all'interfaccia sé/ambiente come la pelle e che interagiscono con i mastociti at-

Giornale Italiano di Tricologia

tivandoli nei periodi di stress psico-emotivo. È noto che lo stress psicologico aumenta significativamente la produzione di citochine pro-infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale-α, l’interleuchina-6, l’interferon-γ, l’attivazione dei mastociti. È noto come queste citochine rilasciate in risposta a uno stress intenso guidano le cellule epiteliali e mesenchimali all'apoptosi causando l'interruzione prematura della crescita dei capelli.

Peters et al, correlando livelli aumentati di cortisolo e livelli ematici di citochine alla caduta di capelli in individui sani esposti a stress psicologico, hanno concluso che lo stress può portare alla caduta temporanea dei capelli. Il telogen effluvium di per sé potrebbe poi essere fonte di stress e può ulteriormente amplificare la caduta dei capelli nei pazienti affetti da problematiche tricologiche..

La letteratura è piena di segnalazioni di caduta dei capelli associata a stress psico-emotivo. Lo stress può avere un impatto sulla caduta dei capelli come fattore primario o induttore di effluvio o può contribuire ad aggravare un problema medico esistente.

Il COVID-19 è stato anche associato a forme di alopecia areata in chiazze rapidamente progressive verso la forma universale o a recidive di alopecia areata. Lo stress causato dalla pandemia e dalle misure di distanziamento interpersonale sembra anche aver innescato l'alopecia areata nei pazienti che erano negativi agli anticorpi (IgG) per SARS-CoV-2 ma soffrivano per lo stress dell'isolamento.

Un altro problema di caduta dei capelli osservato durante la pandemia è un “aumento solo percepito” della caduta dei capelli o “pseudo effluvio”. È abbastanza normale che cadano da 80 a 150 capelli al giorno, cosa che non viene comunemente notata. Quando sono state imposte restrizioni interpersonali per preve61

Società Italiana di Tricologia

nire la diffusione del COVID-19 e la maggior parte delle persone è stata costretta a casa, queste stesse persone, già preoccupate, notando solo allora la caduta dei capelli in giro per casa, sono andate in panico senza neppure avere un vero effluvio. Nella maggior parte di questi pazienti, una visita tricologica ha rivelato un pull test negativo e una tricoscopia normale.

Gestione medica del telogen effluvio post-COVID-19 Il disturbo di presentazione più comune è un aumento improvviso della caduta dei capelli, apparentemente senza alcun motivo poiché solitamente inizia quando si è completamente guariti dal COVID-19. Spesso il paziente lamenta dolore alla cute ed ai capelli (tricodinia).

Il telogen effluvium è in questi casi dovuto ad una sincronizzazione dei cicli di crescita del follicolo pilifero che si verifica quando i fattori di stress portano i follicoli a lasciare l’anagen ed entrare prematuramente in telogen, con conseguente aumento della caduta dei capelli dopo 2 o 3 mesi.

All’anamnesi ci sarà un storia di COVID-19 o episodi febbrili nel recente passato che molte volte non sono accompagnati dalla immediata caduta dei capelli.

Potrebbero esserci altri fattori predisponenti come perdita di peso o carenze nutrizionali dovute a restrizioni dietetiche, ipotiroidismo ecc.

Tipicamente la tricodinia è associata al telogen effluvio. Tuttavia, non è stata trovata alcuna base organica per questo sintomo. L'esame del cuoio capelluto del paziente può rivelare un assottigliamento diffuso dei capelli soprattutto se l'effluvio è stato grave e prolungato. È necessario perdere quasi il 40% dei capelli affinché ci sia un apprezzamento visivo della riduzione della massa conseguente alla caduta dei capelli.

Giornale Italiano di Tricologia

Un importante test diagnostico è pull test. Questo test, se eseguito correttamente, è abbastanza preciso per la diagnosi del telogen effluvium.

La tricoscopia è uno degli strumenti più importanti per valutare la caduta dei capelli.

Gli aspetti che si osservano nel telogen effluvium sono tipici: densità ridotta, presenza di osti vuoti e assenza di variabilità del diametro del fusto del capello (isotrichia). Un'importante diagnosi differenziale è l'alopecia areata diffusa o “incognita”. L'indizio diagnostico differenziale è la presenza di molti yellowdot e capelli pseudo vellus.

La rassicurazione del paziente è la chiave per ridurre l'ansia associata alla caduta dei capelli.

La maggior parte di questi pazienti avrà bisogno di tempo ed empatia da parte del medico.

Non esiste un trattamento specifico se non quello di contrastare i fattori di stress. È importante cercare e correggere eventuali carenze che predispongono all’effluvio come le carenze di ferro, di vitamine e di proteine; controllare la funzione tiroidea e ricercare l’uso di qualsiasi farmaco come β-bloccanti, retinoidi, anticoagulanti ecc. Il minoxidil non può essere un'opzione. Può essere utile l'uso topico di idrocortisone. Oltre a rassicurare il paziente, una dieta e un sonno adeguati saranno molto utili per aiutare il paziente ad affrontare e risolvere la caduta dei capelli.

Conclusione Il rapporto causa-effetto fra infezione da COVID-19 e caduta dei capelli è facilmente intuibile. La connessione più ovvia è la risposta del follicolo pilifero all'aumento dello stress biologico creato dall'infezione sistemica e dal successivo rilascio di citochine che porta al telogen effluvium. Nel tipico telogen effluvium esiste un periodo di latenza da 3 a 4 mesi tra 62

Aprile 2022 - N° 49

l'evento scatenante e l'inizio della caduta dei capelli. Nell'esperienza degli autori, i pazienti che sono guariti da COVID-19 hanno avuto un periodo di latenza molto più breve, in alcuni casi fino a 4 settimane. Osservazioni simili in alcuni studi pubblicati hanno fatto pensare anche ad un possibile insulto diretto al follicolo pilifero causato dal virus SARS-CoV-2.

Tuttavia, come tutti gli altri telogen effluvium, quasi tutti i pazienti hanno un'inversione della caduta dei capelli in un arco di tempo da 2 a 3 mesi. Un'altra caratteristica unica dell'effluvio visto dopo il COVID-19 è la significativa sovrapposizione di stress psicoemotivo. Oggi un adolescente su quattro presenta significativi sintomi di depressione. Il telogen effluvium sarebbe uno degli aspetti importanti del lungo COVID, che avrà un impatto sulla qualità della vita della persona colpita. Con la pandemia ancora in corso, i medici che si occupano dei pazienti COVID-19 dovranno essere empatici anche verso questo aspetto della malattia e preparare i pazienti per l'effluvio, rassicurandoli che questo è autolimitato e che la ricrescita è la norma. In conclusione, una serie di fattori potrebbero essere responsabili della gravità e dell'insorgenza della caduta dei capelli nei pazienti che si stanno riprendendo dal COVID19, tra cui la gravità e la durata dell'infezione da COVID-19, il trattamento somministrato, le carenze nutrizionali sottostanti, lo stato pregresso dei capelli del paziente, la labilità emotiva e la costituzione psicologica. Come parte del trattamento, la rassicurazione e la spiegazione che la caduta dei capelli è destinata a fermarsi spontaneamente in circa 2-3 mesi e che ci sarà un recupero altrettanto spontaneo, sono importanti antistress per i pazienti e li aiutano ad affrontare emotivamente questo periodo.

Giornale Italiano di Tricologia

Referenze Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses: “The species severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARSCoV-2“ Nat Microbiol. 2020; 5(04): 536–544.

Cascella M., Rajnik M., Aleem A.: “Features, Evaluation, and Treatment of Coronavirus (COVID-19)“ [Updated 2021 Jul 17] Treasure Island (FL)StatPearls Publishing; 2021. Accessed November 17, 2021 from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554 776.

Parasher A.: “COVID-19: Current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment“ Postgrad Med J 202197 (1147): 312–320.

Xiong Q., Xu M., Li J.: “Clinical sequelae of COVID19 survivors in Wuhan, China: a single-centre longitudinal study“ Clin Microbiol Infect. 2021; 27(01): 89–95.

Mieczkowska K., Deutsch A., Borok J.: “Telogen effluvium: a sequela of COVID-19“ Int J Dermatol.

2021; 60(01): 122–124.

Olds H., Liu J., Luk K., Lim H. W., Ozog D., Rambhatla P. V.: “Telogen effluvium associated with COVID-19 infection“ Dermatol Ther (Heidelb) 2021; 34(02): e14761.

Rizzetto G., Diotallevi F., Campanati A.: “Telogen effluvium related to post severe Sars-Cov-2 infection: clinical aspects and our management experience“ Dermatol Ther (Heidelb) 2021; 34(01): e14547.

Lv S., Wang L., Zou X.: “A case of acute telogen effluvium after SARS-CoV-2 infection“ Clin Cosmet Investig Dermatol. 2021;14:385–387.

Recalcati S.: “Cutaneous manifestations in COVID19: a first perspective“ J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34(05): e212–e213.

Fatemeh S., Bahareh H.: “COVID-19 and skin ma-

63

Società Italiana di Tricologia

Giornale Italiano di Tricologia

nifestations: an overview of case reports/case series and meta-analysis of prevalence studies“ JOURNAL Frontiers in Medicine. 2020; 7: 651.

protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis“. J Pathol. 2004; 203(02): 631–637.

Sachdeva M., Gianotti R., Shah M.: “Cutaneous manifestations of COVID-19: Report of three cases and a review of literature“ J Dermatol Sci. 2020; 98(02): 75–81.

Rossi A., Magri F., Sernicola A.: ‘Telogen effluvium after SARS-CoV-2 infection: a series of cases and possible pathogenetic mechanisms“ Skin Appendage Disord. 2021; 21: 1–5.

Jia J. L., Kamceva M., Rao S. A., Linos E.: “Cutaneous manifestations of COVID-19: a preliminary review“ J Am Acad Dermatol. 2020; 83(02): 687–690.

Tirado S. M., Yoon K. J.“ Antibody-dependent enhancement of virus infection and disease» Viral Immunol. 2003; 16(01): 69–86.

Genovese G., Moltrasio C., Berti E., Marzano A. V.: “Skin manifestations associated with COVID-19: current knowledge and future perspectives“ Dermatology. 2021; 237(01): 1–12.

Ulrich H., Pillat M. M., Tárnok A.: “Dengue fever, COVID-19 (SARS-CoV-2), and antibody-dependent enhancement (ADE): a perspective“ Cytometry A. 2020; 97(07): 662–667.

Deshmukh V., Motwani R., Kumar A., Kumari C., Raza K.: “Histopathological observations in COVID19: a systematic review“ J Clin Pathol. 2021; 74(02): 76–83. [

Okamoto .T, Suzuki T., Kusakabe S.: “Regulation of apoptosis during flavivirus infection“ Viruses. 2017; 9(09): 243.

Trüeb R. M., Dutra Rezende H., Gavazzoni Dias M. F.R.: “What can the hair tell us about COVID-19?“ Exp Dermatol. 2021; 30(02): 288–290.

Shanshal M.: “COVID-19 related anagen effluvium“ J Dermatolog Treat. 2020: 1–2.

Salamanna F., Maglio M., Landini M. P., Fini M.: “Body localization of ACE-2: on the trail of the keyhole of SARS-CoV-2“ Front Med (Lausanne) 2020; 7: 594495.

Saponaro F., Rutigliano G., Sestito S.: “ACE2 in the era of SARS-CoV-2: controversies and novel perspectives“ Front Mol Biosci. 2020; 7: 588618.

Radzikowska U., Ding M., Tan G.: “Distribution of ACE2, CD147, CD26, and other SARS-CoV-2 associated molecules in tissues and immune cells in health and in asthma, COPD, obesity, hypertension, and COVID-19 risk factors“ Allergy. 2020; 75(11): 2829 –2845.

Hamming I., Timens W., Bulthuis M. L., Lely A. T., Navis G., van Goor H.: “Tissue distribution of ACE2

Abrantes T. F., Artounian K. A., Falsey R.: “Time of onset and duration of post-COVID-19 acute telogen effluvium“ J Am Acad Dermatol 20218504975 –976 2021 Jul 21.

Gohary Y. M., Abdel Fattah D. S.: “Detection of tumor necrosis factor-alpha in nonlesional tissues of alopecia areata patients: a prove for a systemic disease“ Int J Trichology. 2017; 9(04): 154–159.

Kanwar A. J., Narang T.: Anagen effluvium. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013; 79(05): 604–612.

Gianotti R., Zerbi P., Dodiuk-Gad R. P.: “Clinical and histopathological study of skin dermatoses in patients affected by COVID-19 infection in the Northern part of Italy“ J Dermatol Sci. 2020; 98(02): 141–143.

Magro C., Mulvey .J J., Berlin D.: “Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases“ Transl Res. 2020; 220: 1–13.

Watras M. M., Patel J. P., Arya R.: “Traditional anticoagulants and hair loss: a role for direct oral anti-

64

Aprile 2022 - N° 49

Giornale Italiano di Tricologia

coagulants? A review of the Literature“. Drugs Real World Outcomes. 2016; 3(01): 1–6.

progressive forms of alopecia areata“ Int J Dermatol. 2021; 60(01): 127.

Vaughn V. M., Yost M., Abshire C.: “Trends in venous thromboembolism anticoagulation in patients hospitalized with COVID-19“ JAMA Netw Open.

2021; 4(06): e2111788.

Malkud S.: “Telogen effluvium: a review« J Clin Diagn Res. 2015; 9(09): WE01 – WE03.

Luo M., Guo L., Yu M., Jiang W., Wang H.: “The psychological and mental impact of coronavirus disease 2019 (COVID-19) on medical staff and general public - a systematic review and meta-analysis“ Psychiatry Res. 2020; 291: 113190.

Rajkumar R. P.: “COVID-19 and mental health: a review of the existing literature“ Asian J Psychiatr.

2020; 52: 102066.

Brooks S. K., Webster R. K., Smith L. E.: “The psychological impact of quarantine and how to reduce it: rapid review of the evidence“ Lancet 2020395 (10227) 912–920.

Grover C., Khurana A.: “Telogen effluvium» Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013; 79(05): 591–603.

Rebora A.: «“Telogen effluvium: a comprehensive review“ Clin Cosmet Investig Dermatol. 2019; 12: 583–590.

McDonald K. A., Shelley A. J., Colantonio S., Beeker J.: “Hair pull test: evidence-based update and revision of guidelines“ J Am Acad Dermatol. 2017; 76(03): 472–477.

Jain N., Doshi B., Khopkar U.: “Trichoscopy in alopecias: diagnosis simplified“ Int J Trichology. 2013; 5(04): 170–178.

Nguyen H., Tran N. “Perceived stress of quarantine and isolation during COVID-19 pandemic: a global survey“ Frontiers in Psychiatry, Volume. 2021; 12: 651.

Botchkarev V. A.: “Stress and the hair follicle: exploring the connections“ Am J Pathol. 2003; 162(03): 709–712.

Chu B., Marwaha K., Sanvictores T.: “Physiology, Stress Reaction» [Updated 2021 Jun 8] Treasure Island (FL)StatPearls Publishing; 2021. Jan. Peters E. M. J., Müller Y., Snaga W.: “Hair and stress: a pilot study of hair and cytokine balance alteration in healthy young women under major exam stress“ PLoS One. 2017; 12(04): e0175904. [ Hadshiew I. M., Foitzik K., Arck P. C., Paus R.: “Burden of hair loss: stress and the underestimated psychosocial impact of telogen effluvium and androgenetic alopecia“ J Invest Dermatol. 2004; 123(03): 455–457.

FIvenson D.: “COVID-19: association with rapidly

65

Edizioni TricoItalia