Jtss vol 15 no 3

www.thaistrokesociety.org

ISSN1905-372X

Journal of

Thai Stroke Society วารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย Volume 15 Number 3 September - December, 2016

Highlights

Infective Endocarditis as a Cause of Acute Ischemic Stroke: Case Series and Review Literature 139 Movement Disorders in Cerebrovascular Disease 147 Protein C and protein S deficiency in acute ischemic stroke 153 Wake-up stroke 131

วารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย Journal of Thai Stroke Society ISSN 1905-372X

วารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยเป็นวารสารตีพิมพ์เผยแพร่ ของสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย ผ่านการรับรองคุณภาพของศูนย์ดัชนีการอ้างอิงวารสารไทย (ศูนย์ TCI) ได้รับคัดเลือกเข้าสู่ฐานข้อมูลของ TCI และได้ถูกจัดคุณภาพให้เป็น วารสารกลุ่มที่ 2 วัตถุประสงค์

เพื่อเป็นสื่อกลางระหว่างสมาชิก เผยแพร่ข่าวสารกิจกรรมของสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย และเพิ่มพูนความรู้ทางวิชาการแก่สมาชิก และแพทย์พยาบาลทั่วไป

ที่อยู่

สมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย ชั้น 7 อาคารเฉลิมพระบารมี 50 ปี ซอยศูนย์วิจัย ถนนเพชรบุรี เขตห้วยขวาง จังหวัดกรุงเทพมหานคร Email: thaistroke@gmail.com

บรรณาธิการ

ผศ.พญ.สุรีรัตน์ สุวัชรังกูร สังกัดคณะแพทยศาสตร์รามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล

รองบรรณาธิการ

ผศ.พญ.อรอุมา ชุติเนตร สังกัดคณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

กองบรรณาธิการ

ศ.พญ.พรภัทร ธรรมสโรช สังกัดคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ รศ.ดร.นพ.เพิ่มพันธุ์ ธรรมสโรช สังกัดคณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ผศ.ดร.นพ. ธนินทร์ อัศววิเชียรจินดา สังกัดคณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย พ.อ.นพ.เจษฎา อุดมมงคล สังกัดวิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า นพ.เจษฎา เขียนดวงจันทร์ สังกัดคณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล พญ.นภาศรี ชัยสินอนันต์กุล สังกัดโรงพยาบาลพญาไท 1 นพ.รัฐชัย แก้วลาย สังกัดคณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล นพ.ดิลก ตันทองทิพย์ สังกัดคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ นพ.ธนบูรณ์ วรกิจธ�ำรงค์ชัย สังกัดสถาบันประสาทวิทยา

ก�ำหนดออก

ปีละ 3 ฉบับ มกราคม-เมษายน, พฤษภาคม-สิงหาคม, กันยายน-ธันวาคม

พิมพ์ที่

บริษัท จรัลสนิทวงศ์การพิมพ์ จ�ำกัด 219 แขวงบางแคเหนือ เขตบางแค กรุงเทพฯ 10160 โทร. 0-2809-2281-3 แฟกซ์. 0-2809-2284 E-mail: info@fast-books.com www.fast-books.com

สารจากนายกสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย เรียน สมาชิกสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยและผู้สนใจทุกท่าน

วารสารโรคหลอดเลือดสมองไทยเล่มที่ 3 ของปีนี้ได้มีบทความที่น่าสนใจเป็นอย่างยิ่ง คือ Wake up stroke เป็นที่ทราบกันดีว่าผู้ป่วยจ�ำนวนหนึ่งตื่นขึ้นมาแล้วเป็นอัมพาต โดยที่ไม่สามารถให้ยาละลายลิ่มเลือดได้ ซึ่งท�ำให้ เสียโอกาสในการรักษา ประเด็นนี้ก�ำลังเป็นที่สนใจในต่างประเทศจนมีการศึกษาทดลองการให้ยาละลายลิ่มเลือดใน ผู้ป่วยเหล่านี้ อีกเรื่องหนึ่งก็คือ การเคลื่อนไหวผิดปกติที่เกิดจากโรคหลอดเลือดสมอง บางครั้งท�ำให้แพทย์เข้าใจผิด คิดว่าเป็นโรคอืน่ ทีม่ คี ำ� ศัพท์ใหม่วา่ Chameleon และเรือ่ งอืน่ ๆทีม่ คี วามน่าสนใจไม่แพ้กนั จึงอยากให้ทา่ นสมาชิกและ ผู้สนใจได้อ่าน

ผมขอขอบคุณคณะบรรณาธิการและผู้อ่านทบทวนบทความทุกท่านที่ได้ท�ำงานอย่างดีเยี่ยมจนวารสาร ของสมาคมฯสามารถออกได้ อ ย่ า งสม�่ ำ เสมอและตรงเวลา และในขณะนี้ ส มาคมฯได้ จั ด ท� ำ แนวทางการรั ก ษา โรคหลอดเลือดสมองด้วยการใช้สารสวนเสร็จเป็นที่เรียบร้อยแล้ว สามารถติดตามได้จากเว็บไซต์ของสมาคมได้ที่ www.thaistrokesociety.org

ขอบคุณครับ

พล.ต. รศ. นพ. สามารถ นิธินันทน์

นายกสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย

128 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

บทบรรณาธิการ สวัสดี ท่านสมาชิกสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยและผู้สนใจทุกท่านค่ะ

ในวันที่ 5-7 ตุลาคม 2559 ที่ผ่านมา ทางสมาคมฯได้จัดประชุมวิชาการประจ�ำปีขึ้น และได้รับความสนใจ มีผู้ร่วมประชุมเป็นจ�ำนวนมากดังเช่นทุกปี ในปีนี้ทางสมาคมได้จัดพิมพ์แนวทางการรักษาของประเทศไทยส�ำหรับ ผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดระยะเฉียบพลันโดยการรักษาผ่านสายสวนหลอดเลือด เพื่อแจกให้กับผู้เข้าร่วม ประชุมและส่งไปยังห้องสมุดคณะแพทยศาสตร์ สถาบันหลักร่วมผลิตแพทย์ ตลอดจนห้องสมุดทางด้านการแพทย์ พยาบาลด้วย แนวทางฉบับนี้เกิดขึ้นได้โดยความร่วมมือของสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย ราชวิทยาลัยรังสีแพทย์ แห่งประเทศไทย และสมาคมรังสีร่วมรักษาระบบประสาท ซึ่งปัจจุบันได้มีการเปลี่ยนแปลงมาตรฐานการรักษา โดยเฉพาะการใช้การรักษาผ่านสายสวนหลอดเลือด (Endovascular Treatment) ในผู้ป่วยที่มีหลอดเลือดสมอง ขนาดใหญ่อุดตัน ทั้งนี้ทุกท่านสามารถดาว์นโหลดแนวทางฉบับนี้ได้ที่ https://thaistrokesociety.org/journalof-thai-stroke-society/journal-of-thai-stroke-society-vol-15-no-2supplement12016/

วารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยฉบับนี้เป็นฉบับสุดท้ายซึ่งจัดท�ำโดยกองบรรณาธิการที่ได้รับ การแต่งตั้งจากกรรมการสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยซึ่งก�ำลังครบวาระการปฏิบัติงานในเดือน มกราคม 2560 นี้ ขอเชิญชวนท่านสมาชิกทุกท่านออกเสียงเลือกตั้งกรรมการสมาคมชุดใหม่ในเร็วๆนี้ เพื่อเป็นส่วนหนึ่งของการสร้าง องค์กรวิชาชีพซึ่งจะก่อให้เกิดการส่งเสริม ร่วมพัฒนาในการดูแลผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองต่อไป

ขอบคุณค่ะ ผศ.พญ.สุรีรัตน์ สุวัชรังกูร บรรณาธิการ

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 129

สารบัญ หน้า สารจากนายกสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย

128

บทบรรณาธิการ

129

บทความวิชาการ

Infective Endocarditis as a Cause of Acute Ischemic Stroke: Case Series and Review Literature นพ.ณัฐพล อุฬารศิลป์, ศ.พญ.พรภัทร ธรรมสโรช Movement Disorders in Cerebrovascular Disease ผศ.นพ.ประวีณ โล่ห์เลขา Protein C and protein S deficiency in acute ischemic stroke พญ.สุภาวี แสงบุญ Wake-up stroke นพ.ศรวิทย์ เจียรนัยศิลป์

131

139 147 153

เล่าเรื่อง Stroke News

163

ประชาสัมพันธ์

165

ค�ำแนะน�ำส�ำหรับผู้เขียนบทความ

167

130 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

Infective Endocarditis as a Cause of Acute Ischemic Stroke: Case Series and Review Literature นพ.ณัฐพล อุฬารศิลป์, ศ.พญ.พรภัทร ธรรมสโรช หน่วยประสาทวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ Nattaphol Uransilp, M.D, Prof. Pornpatr A. Dharmasaroja, M.D. Division of Neurology, Department of Internal Medicine Faculty of Medicine, Thammasat University Corresponding author: Prof. Pornpatr A. Dharmasaroja, M.D. Division of Neurology, Department of Internal Medicine Faculty of Medicine, Thammasat University

Abstract

Two cases were presented with acute ischemic stroke. Both cases had fever and heart murmur. Echocardiography confirmed the vegetation attached to the heart valves. They had positive hemoculture for group B beta-hemolytic streptococci in a patient and Streptococcus viridans in another. Infective endocarditis is one of the uncommon causes of ischemic stroke, but has significant morbidity and mortality.

Blockage of artery from septic emboli is the proposed mechanism.

However, there are several controversial issues in management of these patients, such as the benefit of antiplatelet or anticoagulant, the appropriate timing for surgery, especially in patients with large ischemic lesion. (J Thai Stroke Soc. 2016; 15 (3): 131-138.)

Keywords: Infective endocarditis, acute ischemic stroke, emboli, sepsis

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 131

การติดเชือ้ ทีเ่ ยือ่ บุหวั ใจ (Infective endocarditis) เป็นสาเหตุที่พบไม่บ่อยในผู้ป่วยที่มาพบแพทย์ด้วย โรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดระยะเฉียบพลัน และยังมี ข้อถกเถียงในแนวทางการดูแลรักษาผู้ป่วยเหล่านี้อยู่ หลายประเด็ น ยกตั ว อย่ า งประโยชน์ ข องการให้ ย า ปฏิ ชี ว นะ ยาต้ า นเกล็ ด เลื อ ดหรื อ ยากั น เลื อ ดเป็ น ลิ่ ม (anticoagulant) ในระยะเฉียบพลัน ผู้ป่วยจ�านวนหนึ่ง มี ร อยโรคหลอดเลื อ ดสมองขาดเลื อ ดมี ข นาดใหญ่ ถ้าจ�าเป็นต้องผ่าตัดเพื่อรักษาการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ สามารถท� า ได้ อ ย่ า งปลอดภั ย เมื่ อ ใด และหลั ง ผ่ า ตั ด จ�าเป็นต้องได้รับยากันเลือดเป็นลิ่มแล้วจะมีผลต่อรอย โรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดอย่างไร ในรายงานผูป้ ว่ ย ฉบับนี้จะยกตัวอย่าง 2 กรณีศึกษา และทบทวนรายงาน การศึกษาและค�าแนะน�าในการดูแลผู้ป่วยดังกล่าว

กรณีศึกษาที่ 1

หญิงไทยโสด อายุ 37 ปี อาชีพผู้ช่วยพยาบาล มาโรงพยาบาลด้วย 2 สั ป ดาห์ ก ่ อ นมาโรงพยาบาล ผู ้ ป ่ ว ยมี ไ ข้ ไม่ไอ ไม่มีน�้ามูกไม่มีถ่ายเหลวหรือปัสสาวะแสบขัด มีแผลเล็กน้อยที่ขาขวา 22 ชั่ ว โมงก่ อ นมาโรงพยาบาล ผู ้ ป ่ ว ยคุ ย โทรศัพท์กับเพื่อนร่วมงานว่าก�าลังจะเข้านอน 55 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล เพื่อนร่วมงาน เห็นว่าผู้ป่วยไม่ไปท�างานจึงไปหาที่ห้องพบว่าผู้ป่วยนั่ง

รูปที่ 1: Pulmonary congestion

132 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

อยูก่ บั พืน้ ศีรษะพาดทีเ่ ตียง ไม่พดู ไม่ทา� ตามสัง่ อ่อนแรง ซีกขวา ไม่มีชักเกร็งจึงพามาโรงพยาบาล ผู ้ ป ่ ว ยปฎิ เ สธประวั ติ โ รคประจ� า ตั ว ปฎิ เ สธ ประวัติแพ้ยาและไม่มีประวัติใช้ยาใดๆเป็นประจ�า Physical Examination

Vital sign: Body temperature 38 o C, Blood pressure 130/80 mmHg, Pulse rate 90 bpm, Respiratory rate 16/min CVS: Diastolic blowing murmur at right upper parasternal border.

Lung: Fine crepitation both lower lungs.

Neurological examination: Global aphasia, right facial palsy, right hemiparesis grade 1, NIHSS 23 ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ: CBC; WBC 22100/µl, PMN 88.8%, Hematocrit 37.1%, platelet 138000/µl, BUN 19.8 mg/dl, Creatinine 0.88 mg/dl, electrolyte normal CXR: pulmonary congestion (รูปที่ 1) CT brain: ill-defined hypodense lesion involving both gray and white matters of left fronto-parieto-temporal lobes, left insular lobe, left lentiform nucleus and left external capsule with mild effacement of left sylvian fissure, left lateral ventricle and adjacent cortical sulci. (รูปที่ 2)

รูปที่ 2: CT brain non contrast

รูปที่ 3: Vegitation at non-coronary cusp

รูปที่ 4: Lt. aortic annulus abscess

Echocardiogram: severe concentric left ventricular hypertrophy, Ejection fraction 84.9%, no regional wall motion abnormally, no intracardiac clot, severe left ventricle diastolic dysfunction with high filling pressure, vegetation size 2x1.27 cm attached to non-coronary cusp causing severe aortic regurgitation, no paravalvular abscess/leakage, no significant other valvular abnormality (รูปที่ 3)

ผู ้ ป ่ ว ยจึ ง ได้ รั บ การผ่ า ตั ด ในวั น ที่ 6 ของการนอน โรงพยาบาล

ผลการผ่าตัดพบ Destroy non-coronary cusp and aortic valve leaflet with detachment of anterior mitral leaflet insertion 1.5 cm sub aortic annular abscess and fistula to right atrium ศัลยแพทย์หัวใจ และทรวงอกจึงท�ำ Aortic valve repair with mechanic valve หลังการผ่าตัดภาวะหัวใจล้มเหลวดีขึ้น สามารถ ถอดเครื่องช่วยหายใจได้และไม่พบผลข้างเคียงหลัง การผ่าตัด เช่น ภาวะเลือดออกเข้าไปในเนื้อสมองที่ตาย (Hemorrhagic transformation) จึงเริม่ ยาต้านเกล็ดเลือด หลังจากผ่าตัด 2 สัปดาห์ โดยผู้ป่วยไม่มีภาวะเลือดออก ผิดปรกติที่ใด

ผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยเป็น

1. Infective endocarditis with severe aortic regurgitation

2. Congestive heart failure

3. Acute left middle cerebral artery (MCA) infarction

ผูป้ ว่ ยได้รบั การรักษาภาวะ Infective endocarditis โดยใช้ยาปฎิชีวนะเป็น Vancomycin, Gentamycin และ ampicillin-salbactam จ�ำนวน 3 วัน หลังจากนั้นผล เพาะเชื้ อ จากเลื อ ดพบ Group B beta-hemolytic Streptococci จึงเปลี่ยนยาปฎิชีวนะเป็น Ampicillin ตามความไวของเชื้ อ และปรึ ก ษาศั ล ยแพทย์ หั ว ใจ และทรวงอกเพื่อท�ำการผ่าตัดเนื่องจากมี congestive heart failure และ ischemic stroke ระหว่างผู้ป่วยรอ ท�ำการผ่าตัดผู้ป่วยมีปัญหาหัวใจล้มเหลวร่วมกับหัวใจ เต้นผิดจังหวะแย่ลง จึงปรึกษาอายุรแพทย์หัวใจเพื่อ มาท�ำ ECHO ซ�ำ้ พบว่าเกิด Left aortic annulus abscess with non-coronary cusp perforation and aortic annulus perforate though left atrium (รู ป ที่ 4) จึงปรึกษาศัลยแพทย์หวั ใจและทรวงอกเพือ่ ท�ำการผ่าตัด

กรณีศึกษาที่ 2

ชายไทยคู่ อายุ 51 ปี อาชีพรับราชการทหาร มาโรงพยาบาลด้วย

3 วันก่อนมาโรงพยาบาล ผู้ป่วยมีไข้ ไม่ไอ ไม่มีนำ�้ มูก อุจจาระปัสสาวะปรกติ ไม่ได้ไปรักษาที่ใด

1 ชั่วโมงก่อมาโรงพยาบาลมีอาการซีกขวา อ่อนแรง พูดไม่ชดั หน้าเบีย้ วด้านขวาชาด้านขวา ท�ำตาม ค�ำสั่งได้ ญาติจึงพามาโรงพยาบาล

ผู ้ ป ่ ว ยปฎิ เ สธประวั ติ โ รคประจ� ำ ตั ว ปฎิ เ สธ ประวัติแพ้ยาและไม่มีประวัติใช้ยาใดๆเป็นประจ�ำ Physical Examination

Vital sign: Body temperature 37.2oC, Blood pressure 140/80 mmHg, Pulse rate 100 bpm, Respiratory rate 18/min

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 133

CVS: pansystolic murmur grade III at apex radiate to axillar Lung: clear, no adventitious sound Neurological examination: good consciousness, moderate dysarthria, right facial palsy, right hemiparesis grade 2, decreased sensation right side of body ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ: CBC WBC 10600/µl, PMN 77%, Hematocrit 33.2%, platelet 329000/µl, BUN 21.3 mg/dL, Creatinine 0.88 mg/dL, electrolyte normal CT brain non-contrast – Acute infarction at gray and white matter of left parietal lobe (รูปที่ 5) MRA brain – Normal (รูปที่ 5)

Echocardiogram - Ejection fraction 73%, concentric left ventricular hypertrophy, no regional wall hypokinesia, severe left atrial enlargement, no intracardiac thrombus, mixed echogenic mass attack to A1 segment of anterior mitral leaflet, causing perforate anterior mitral leaflet with prolapse anterior mitral leaflet causing severe mitral regurgitation with oscillating mass size 2.07 cm attach to atrial side of perforate A2 segment. No significant valvular abnormality (รูปที่ 6 และ 7) ผูป้ ว่ ยได้รบั การวินจิ ฉัยเป็น Infective endocarditis with severe mitral regurgitation and acute left parietal lobe infarctionได้ รั บ การรั ก ษาโดยให้ ย าปฎิ ชี ว นะ เป็น Penicillin G sodium และ Gentamycin 14 วัน

รูปที่ 6: Mixed echogenic mass attack to A1 segment of anterior mitral leaflet

รูปที่ 5: CT brain non contrast and MRA

134 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

รูปที่ 7: Severe mitral valve regurgitation

ผลเพาะเชื้อในเลือดพบ Streptococcus viridians ทั้ง 3 specimens เนื่องจากผู้ป่วยมีโรคหลอดเลือดสมองขาด เลือดเฉียบพลัน ร่วมกับลิ้นหัวใจ Mitral รั่ว จึงปรึกษา ศัลยแพทย์หัวใจและทรวงอกเพื่อท�ำการผ่าตัดหลังจาก เกิดเส้นเลือดสมองตีบ 1 เดือน ผลการผ่าตัดพบ severe mitral valve regurgitation with perforate anterior mitral leaflet and moderate aortic regurgitation due to non-cooptation of bicuspid aortic valve ศัลยแพทย์ จึงท�ำ mitral valve repair with mechanic valve หลัง การผ่าตัดไม่พบผลข้างเคียงจากการผ่าตัด หลังผ่าตัดพบ ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ atrial fibrillation จึงเริ่มให้ยา กันเลือดเป็นลิ่มหลังจากผ่าตัด ผู้ป่วยฟื้นฟูจนสามารถ เดินได้โดยใช้ walker และช่วยเหลือตัวเองได้และไม่พบ ภาวะเลือดออกผิดปรกติ

อภิปรายและทบทวนรายงานการศึกษา

การติดเชือ้ ทีเ่ ยือ่ บุหวั ใจ (Infective endocarditis) เป็นโรคติดเชื้อของเยื่อบุหัวใจ ลิ้นหัวใจและหลอดเลือด อุบัติการณ์การเกิดการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจพบทั่วโลก ประมาณ 1.7-6.2 ต่อ 10000 คนต่อปี ส่วนใหญ่พบใน เพศชายวัยกลางคนมากกว่าเพศหญิง 2 เท่า1 สาเหตุหลัก ของการเกิดการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจเกิดจากโรคหัวใจ รูมาติกและการผ่าตัดทางทันตกรรม แต่ในช่วงหลังมัก เกิดจากการใช้ยาเสพติดทางหลอดเลือดด�ำ พบในผูป้ ว่ ย ที่ใส่ลิ้นหัวใจเทียมและการใช้ implant cardiac device เช่น pacemaker, ICD เป็นต้น2 โดย Staphylococcus aureus3 เป็นเชื้อที่พบบ่อยที่สุด

ผู ้ ป ่ ว ยติ ด เชื้ อ ที่ เ ยื่ อ บุ หั ว ใจนอกเหนื อ จากมี อาการทางระบบหั ว ใจแล้ ว ยั ง พบว่ า ร้ อ ยละ 20-40 ของผู้ป่วย มีอาการแสดงทางระบบประสาทร่วมด้วย1 อาการทางระบบประสาทที่พบสามารถแบ่งออกได้เป็น อาการทางโรคหลอดเลือดสมอง (Cerebrovascular complication) และอาการของการอักเสบของเยือ่ หุม้ สมอง หรือเนือ้ สมองจากการติดเชือ้ (Infectious complication) ปัจจัยเสี่ยงของการเกิดอาการแสดงทางระบบประสาท ขึ้นอยู่กับขนาดของ valvular vegetation, ต�ำแหน่ง ของลิน้ หัวใจทีต่ ดิ เชือ้ (ลิน้ หัวใจ mitral) และชนิดของเชือ้ (เชื้อ Staphylococcus aureus และ Streptococcus bovis) ความเสี่ยงของ embolism จะพบสูงสุดในช่วง

2 สัปดาห์แรกหลังได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคติดเชื่อที่ เยื่อบุหัวใจ โดยอุบัติการณ์การเกิด embolism จะลดลง หลังได้รับยาปฏิชีวนะ

โรคหลอดเลือดสมองก็เป็นภาวะแทรกซ้อนทีพ่ บ ได้ไม่บอ่ ยในผูป้ ว่ ยทีม่ ตี ดิ เชือ้ ทีเ่ ยือ่ บุหวั ใจ การศึกษาหนึง่ พบว่าในผู้ป่วยที่มีติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ 700 รายพบ อุบตั กิ ารณ์การเกิดโรคหลอดเลือดสมองร้อยละ 9.64 โดย 2 ใน 3 ของผู้ป่วยเหล่านี้มาด้วยอาการโรคหลอดเลือด สมองหรือได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคหลอดเลือดสมอง ก่อนการวินิจฉัยโรคติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ นอกจากนี้ยัง พบว่ า โรคหลอดเลื อ ดสมองเป็ น ปั จ จั ย ที่ สั ม พั น ธ์ กั บ การเสียชีวิตในผู้ป่วยที่มีติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ ความเสี่ยง ของการเกิดโรคหลอดเลือดสมองในผูป้ ว่ ยติดเชือ้ ทีเ่ ยือ่ บุ หัวใจลดลงอย่างชัดเจนหลังเริ่มยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม การศึกษาพบอุบัติการณ์การเกิดโรคหลอดเลือดสมอง 4.82/1,000 patient-days ในผู้ป่วยที่ได้รับยาปฏิชีวนะที่ สัปดาห์แรก และพบประมาณ 1.7/1,000 patient-days ทีส่ ปั ดาห์ที่ 25 สาเหตุการเกิดหลอดเลือดสมองขาดเลือด (Ischemic stroke) ในผู้ป่วยที่มีการติดเชื่อที่เยื่อบุหัวใจ ส่วนใหญ่เกิดจาก emboli จาก vegetations ปัจจัยเสี่ยง ของการเกิดหลอดเลือดสมองขาดเลือดในผู้ป่วยติดเชื้อ ที่เยื่อบุหัวใจขึ้นอยู่กับระยะเวลาของการให้ยาปฏิชีวนะ ชนิดของเชื้อก่อโรค (Staphylococcus aureus) ขนาด ของ vegetation และการใช้ยากดภูมิคุ้มกัน6 ต�ำแหน่ง ของการเกิดหลอดเลือดสมองขาดเลือดส่วนใหญ่เกิดใน แขนงของ middle cerebral artery รองลงมาพบหลายๆ ต�ำแหน่งในแต่ละแขนงของเส้นเลือด การเกิดหลอดเลือด สมองขาดเลือดในผู้ป่วยติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจมักมีอัตรา การตายสูงกว่าผู้ป่วยหลอดเลือดสมองขาดเลือดทั่วไป7

การรักษาผูป้ ว่ ยหลอดเลือดสมองขาดเลือดจาก การติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจแตกต่างจากผู้ป่วยหลอดเลือด สมองขาดเลือดทั่วไป กล่าวคือการให้ยาต้านเกล็ดเลือด (antiplatelet) และยากันเลือดเป็นลิ่ม (anticoagulant) ยั ง คงมี ข ้ อ ถกเถี ย งถึ ง ประโยชน์ ใ นการป้ อ งกั น ภาวะ embolism การศึกษาของ Chan และคณะ 8 ศึ ก ษา เปรียบเทียบการให้ยาแอสไพรินขนาด 325 มิลลิกรัม กับยาหลอกในผู้ป่วยที่มีติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ 115 คน ผลการศึกษาไม่พบประโยชน์ของการให้ยาแอสไพรินใน การป้องกัน cerebral embolism (ร้อยละ 28 ของผู้ป่วย

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 135

ที่ได้ยาแอสไพริน เทียบกับร้อยละ 20 ของกลุ่มที่ได้ยา หลอกพบ clinical systemic events; OR 1.62; 95%CI 0.68-3.86) และพบว่ากลุม่ ทีไ่ ด้รบั ยาแอสไพรินมีแนวโน้ม ที่จะพบเลือดออกได้บ่อยกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก (OR 1.9; 95%CI 0.76-4.86) ดังนัน้ จากข้อมูลดังกล่าวการให้ ‘routine’ antiplatelet ในผูป้ ว่ ยทีม่ กี ารติดเชือ้ ทีเ่ ยือ่ บุหวั ใจ จึงไม่แนะน�ำ แต่ในผู้ป่วยที่มีโรคหลอดเลือดสมองขาด เลือดแล้วจากการติดเชือ้ ทีเ่ ยือ่ บุหวั ใจยังไม่มกี ารศึกษาที่ ชัดเจน

ในผูป้ ว่ ยทีม่ กี ารติดเชือ้ ทีเ่ ยือ่ บุหวั ใจไม่ใช่ขอ้ บ่งชี้ ที่ต้องให้ยากันเลือดเป็นลิ่ม (anticoagulant) เนื่องจาก ไม่มีหลักฐานทางการแพทย์ที่พิสูจน์ได้ว่าการให้ยากัน เลือดเป็นลิ่มในผู้ป่วยเหล่านี้จะสามารถป้องกันการเกิด emobolization จาก vegetations ได้ และยากันเลือดเป็น ลิ่มอาจเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดเลือดออดในสมอง จาก hemorrhagic transformation ของรอยโรคสมอง ขาดเลือด หรือ rupture ของ vessel walls ทีเ่ สียหายจาก septic หรือ immune-mediated vasculitis หรือ rupture mycotic aneurysm รายงานบางการศึกษาพบการให้ ยากันเลือดเป็นลิ่มสัมพันธ์กับการเสียชีวิตในผู้ป่วยที่มี การติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจที่เกิดจาก Staphylococcus aureus แต่ก็ไม่พบความสัมพันธ์ดังกล่าวในการศึกษา อื่นๆ European Society of Cardiology Guidelines จึง ให้ค�ำแนะน�ำว่า9 1) ไม่มีความจ�ำเป็นต้องเริ่มยากันเลือด เป็นลิ่มในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ 2) ในกรณีที่ ผู้ป่วยได้รับยากันเลือดเป็นลิ่มอยู่แล้วหรือในกรณีที่มี โรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด (โดยไม่มีเลือดออกใน สมองร่ ว มด้ ว ย) ควรให้ unfractionated heparin 2 สัปดาห์ แทนการให้ยากันเลือดเป็นลิ่มตัวอื่น และ ติดตามระดับ APTT อย่างใกล้ชิด 3) ในกรณีที่พบเลือด ออกในสมองต้องหยุดยากันเลือดเป็นลิ่มทุกชนิด

เช่นเดียวกันกับค�ำแนะน�ำของ American Heart Association แนะน�ำให้ 1) พิจารณาหยุดยากันเลือดเป็น ลิม่ ทุกชนิดในผูป้ ว่ ยทีม่ ี mechanical valve IE อย่างน้อย 2 สัปดาห์ 2) ไม่มีความจ�ำเป็นต้องเริม่ ยาต้านเกล็ดเลือด ในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ 3) ในผู้ป่วยที่ใช้ยา ต้านเกล็ดเลือดมาก่อนหน้าการเกิดการติดเชื้อที่เยื่อบุ หัวใจที่ไม่มีเลือดออกที่ใดอาจพิจารณาให้ยาต้านเกล็ด เลือดต่อไปได้10 แต่ในผูป้ ว่ ยทีม่ าพบแพทย์ดว้ ยโรคหลอด

136 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

เลือดสมองขาดเลือดระยะเฉียบพลันทีเ่ กิดจาการติดเชือ้ เยือ่ บุหวั ใจ ยังไม่มคี ำ� แนะน�ำทีช่ ดั เจนว่าควรหรือไม่ควรให้ ยากันเลือดเป็นลิม่ หรือยาต้านเกล็ดเลือดร่วมด้วยหรือไม่

จากกรณีศึกษาทั้ง 2 ราย ผู้ป่วยรายแรกได้รับ ยาต้านเกล็ดเลือดหลังจากหลอดเลือดสมองขาดเลือด ในผู้ป่วยรายที่ 2 ได้รับยากันเลือดเป็นลิ่มเนื่องจากพบ ภาวะหั ว ใจเต้ น ผิ ด จั ง หวะ ผู ้ ป ่ ว ยทั้ ง 2 รายไม่ พ บ ผลข้างเคียงของการใช้ยาดังกล่าว

นอกจากการใช้ยาปฏิชวี นะแล้วการผ่าตัดก็เป็น ส่วนทีส่ ำ� คัญในการดูแลผูป้ ว่ ยติดเชือ้ ทีเ่ ยือ่ บุหวั ใจร่วมกับ หลอดเลือดสมองขาดเลือด พบว่าผูป้ ว่ ย 25-50% จ�ำเป็น ต้ อ งได้ รั บ การผ่ า ตั ด ลิ้ น หั ว ใจที่ ติ ด เชื้ อ ตามแนวทาง การรั ก ษาโรคติ ด เชื้ อ ที่ เ ยื่ อ บุ หั ว ใจของ European Society of Cardiology ซึ่งตีพิมพ์ในปี 2015 แนะน�ำให้ ผ่าตัดในกรณีที่ผู้ป่วยมีภาวะหัวใจล้มเหลว ไม่สามารถ ควบคุมการติดเชื้อได้โดยใช้ยาเพียงอย่างเดียว เกิดฝี หรือ aneurysm ที่ลิ้นหัวใจ และเพื่อป้องการการเกิด septic embolism โดยให้ค�ำแนะน�ำเพื่อไปผ่าตัดโดย เร่งด่วนในกรณีที่พบภาวะหัวใจล้มเหลวหรือเกิดภาวะ ช๊อกจากหัวใจ (Cardiogenic shock) ร่วมด้วย9 แต่ อย่างไรก็ตามยังมีข้อกังวลเกี่ยวกับการผ่าตัดในผู้ป่วย กลุ่มนี้ เนื่องจากระหว่างท�ำการผ่าตัดศัลยแพทย์หัวใจ และทรวงอกจ�ำเป็นต้องใช้ยากันเลือดเป็นลิ่มส�ำหรับ เครื่องปอดและหัวใจเทียมซึ่งอาจท�ำให้เกิดเลือดออก เข้ า ไปในเนื้ อ สมองที่ ต ายได้ ง ่ า ยขึ้ น (Hemorrhagic transformation) หรือเกิดภาวะความดันต�ำ่ ระหว่างผ่าตัด ซึ่งจะยิ่งท�ำให้อาการทางระบบประสาทของผู้ป่วยแย่ลง แต่จากหลักฐานเชิงประจักษ์ที่ผ่านมายังไม่มีข้อสรุปถึง เวลาทีเ่ หมาะสมในการผ่าตัดทีช่ ดั เจน จากการศึกษาของ Oh THT และคณะ11 ท�ำการศึกษาในผู้ป่วยติดเชื้อที่ เยื่อบุหัวใจร่วมกับหลอดเลือดสมองขาดเลือดจ�ำนวน 39 รายพบว่าไม่มีความแตกต่างของผลข้างเคียงทาง ระบบประสาทและอัตราการตายหลังการผ่าตัด ระหว่าง กลุ่มที่ได้รับการผ่าตัดภายใน 7 วันและกลุ่มที่ได้รับการ ผ่าตัดเกิน 7 วัน

ค�ำแนะน�ำของ European Society of Cardiology 2015 แนะน�ำให้พิจารณาเวลาที่เหมาะสมในการผ่าตัด โดยค� ำ นึ ง ถึ ง ความเสี่ ย งระหว่ า งการผ่ า ตั ด และ การพยากรณ์โรคหลังผ่าตัดในคนไข้แต่ละราย แต่อย่างไร

ก็ ต ามผลข้ า งเคี ย งทางระบบประสาทหลั ง การผ่ า ตั ด เกิ ด น้ อ ยมากในผู ้ ป ่ ว ยที่ มี ภ าวะหลอดเลื อ ดสมองตี บ ชั่วคราว (TIA) หรือภาวะหลอดเลือดสมองขาดเลือด ที่ไม่มีอาการ (ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้ไม่มีหรือมีรอยโรคหลอด เลือดสมองขนาดเล็ก) และแนะน�ำให้ทำ� Cranial CT scan ในผูป้ ว่ ยทุกรายทีต่ อ้ งเข้ารับการผ่าตัด หากพบเลือดออก ในสมองขนาดเล็กและผู้ป่วยมีอาการทางระบบประสาท เพี ย งเล็ ก น้ อ ยสามารถเข้ า รั บ ผ่ า ตั ด ได้ ทั น ที โ ดยพบ ความเสี่ยงในการเกิดผลข้างเคียงทางระบบประสาทต�่ำ (ร้อยละ 3-6) แต่ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกในสมองและ มีอาการทางระบบประสาทรุนแรง เช่น coma แนะน�ำให้ ผ่ า ตั ด หลั ง จากเกิ ด อาการ 1 เดื อ น จากกรณี ศึ ก ษา ดังกล่าวข้างต้นผู้ป่วยทั้ง 2 รายได้รับการผ่าตัดภายใน 1 สัปดาห์และ 1 เดือนหลังจากเกิดภาวะหลอดเลือดสมอง ตีบและอุดตัน โดยไม่มีผู้ป่วยรายใดเกิดผลข้างเคียงทาง ระบบประสาทหลังการผ่าตัด

การเริ่มยากันเลือดเป็นลิ่ม (anticoagulant) หลังการผ่าตัดเปลีย่ นลิน้ หัวใจในผูป้ ว่ ยทีม่ รี อยโรคสมอง ตายขนาดใหญ่ ยังไม่มกี ารศึกษาอย่างเป็นระบบทีจ่ ะบอก ได้วา่ ควรเริม่ ยาในช่วงเวลาใด เนือ่ งจากในผูป้ ว่ ยทีม่ รี อย โรคสมองตายขนาดใหญ่จะมีโอกาสที่เกิดเลือดออกตาม หลัง (hemorrhagic transformation) มากกว่าในกลุ่มที่ มีรอยโรคขนาดเล็ก ทั้งนี้ในกรณีที่มีความจ�ำเป็นต้องได้ รับยากันเลือดเป็นลิ่ม เช่นผู้ป่วยที่มีลิ้นหัวใจเทียม ได้มี ค�ำแนะน�ำให้เริม่ ยากันเลือดเป็นลิม่ 2-4 สัปดาห์หลังจาก การเกิ ด รอยโรคสมองตายขนาดใหญ่ ที่ เ กิ ด ในระยะ เฉียบพลัน12 ทั้งนี้ควรส่งตรวจเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์ สมองเพื่อดูว่ามี hemorrhagic transformation หรือไม่ ก่อนเริม่ ยากันเลือดเป็นลิม่ และการเริม่ ยาก่อนช่วงเวลา ดังกล่าวอาจพิจารณาในผู้ป่วยบางราย โดยให้ค�ำนึงถึง ความเสีย่ งของการเกิดโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดซ�ำ้ และความเสีย่ งของการเกิดภาวะแทรกซ้อนเลือดออกใน ผู้ป่วยรายนั้นๆเป็นรายกรณีไป

โดยสรุป โรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดระยะ เฉียบพลันที่เกิดจากการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจพบไม่บ่อย การให้ยาปฏิชีวนะสามารถลดอัตราการเกิดโรคหลอด เลือดสมองขาดเลือดซ�้ำได้ แต่การให้ยาต้านเกล็ดเลือด หรือยากันเลือดเป็นลิม่ นัน้ ยังไม่มขี อ้ มูลชัดเจนว่าสามารถ ลดการเกิดโรคหลอดเลือดสมองซ�ำ้ ในผูป้ ว่ ยเหล่านีอ้ ย่าง

ชัดเจน ในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจที่มีภาวะ หัวใจล้มเหลว ไม่สามารถควบคุมการติดเชือ้ ได้โดยใช้ยา เพียงอย่างเดียว เกิดฝีหรือ aneurysm ที่ลิ้นหัวใจ และ เพื่ อ ป้ อ งการการเกิ ด septic embolism ควรได้ รั บ การผ่าตัด และแนะน�ำให้ผ่าตัดโดยเร่งด่วนในกรณีที่ พบภาวะหั ว ใจล้ ม เหลวหรื อ เกิ ด ภาวะช๊ อ กจากหั ว ใจ (Cardiogenic shock) ร่วมด้วย อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยที่ มีรอยโรคสมองตายขนาดใหญ่ จะมีความเสีย่ งในการเกิด ภาวะแทรกซ้อน เช่นการเกิดสมองบวมตามมา หรือ จากการเกิ ด hemorrhagic transformation ดั ง นั้ น การพิจารณาผ่าตัดเพื่อรักษาการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ อาจมีขอ้ พิจาณาแตกต่างจากผูป้ ว่ ยทีไ่ ม่มโี รคหลอดเลือด สมองขาดเลือดร่วมด้วย และยังมีหลายประเด็นทีย่ งั ไม่มี ค� ำ ตอบในแนวทางการดูแลรักษาที่ชัดเจน จ�ำ เป็ นที่ แพทย์ทรี่ กั ษาผูป้ ว่ ยต้องติดตามข้อมูลการศึกษาเพิม่ เติม ต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. Ferro JM, Fonseca AC. Infective endocarditis. Handb Clin Neurol. 2014;119:75-91 2. Baddour LM, Epstein AE, Erickson CC, et al. Update on cardiovascular implantable electronic device infections and their management: a scientific statement from the American Heart Association.

Circulation. 2010;121:458-77.

3. Anderson DJ, Goldstein LB, Wilkinson WE, et al.

Stroke location, characterization, severity and outcome in mitral vs aortic valve endocarditis.

Neurology 2003; 61: 1341-6.

4. Dickerman SA, Abrutyn E, Barsic B, et al.

The relationship between the initiation of antimicrobial therapy and the incidence of stroke incidence of stroke in infective endocarditis: an analysis from the ICE Prospective Cohort Study (ICE-PCS). Am Heart J 2007;154: 1086-94.

5. Murdoch DR, Corey GR, Hoen B, et al. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study. Arch Intern Med. 2009;169:463-73.

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 137

6. Fugate JE, Lyons JL, Thakur KT, et al. Infectious causes of stroke. Lancet Infect Dis. 2014;14:869-80.

7. Prendergast BD, Tornos P. Surgery for infective endocarditis: who and when? Circulation. 2010;121: 1141-52.

8. Chan KL, Dumesnil JG, Cuject B, et al. A randomized trial of aspirin on the risk of embolic events in patients with infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 775-80.

9. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J 2015;36:3075-128.

10. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications.

A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation 2015;132:1435-86.

11. Oh THT, Wang TKM, Pemberton JA, et al. Early or late surgery for endocarditis with neurological complications. Asian Cardiovascular and Thoracic Annals. 2016;24(5):435-40.

12. Torbey MT, Bösel J, Rhoney DH, et al.

Evidence-Based Guidelines for the Management of Large Hemispheric Infarction. Neurocritical Care. 2015;22(1):146-64.

บทคัดย่อ

ในรายงานนี้น�ำเสนอผู้ป่วย 2 รายที่มาด้วยอาการโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดเฉียบพลัน โดยผู้ป่วยทั้ง 2 รายมีไข้และตรวจร่างกายพบ heart murmur การตรวจ Echocardiography พบลักษณะ vegetation และผลตรวจเพาะเชื้อในเลือดพบ Group B beta-hemolytic Streptococci ในผู้ป่วยรายที่ 1 และเชื้อ Streptococcus viridians ในผู้ป่วยรายที่ 2 ผู้ป่วยทั้ง 2 ราย ได้รับการผ่าตัดลิ้นหัวใจเพื่อรักษา การติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจในเวลาต่อมา การติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจเป็นสาเหตุของโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด ที่พบไม่บ่อยในเวชปฏิบัติ แต่พบว่ามีอัตราการเสียชีวิตที่สูงมากในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ซึ่งสาเหตุส่วนใหญ่เกิดจาก emboli จาก vegetation ของลิ้นหัวใจที่ติดเชื้อ ยังมีข้อถกเถียงเกี่ยวกับแนวทางการดูแลรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้ เช่น การให้ยาต้านเกล็ดเลือดหรือยากันเลือดเป็นลิ่มในระยะเฉียบพลันว่าได้ประโยชน์หรือไม่ หรือเวลาที่ เหมาะสมในการผ่าตัดเพื่อรักษาการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีรอยโรคหลอดเลือดสมอง ขาดเลือดมีขนาดใหญ่ ค�ำส�ำคัญ: การติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ, โรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด, ลิ่มเลือดจากหัวใจ

138 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

Movement Disorders in Cerebrovascular Disease ผศ.นพ.ประวีณ โล่ห์เลขา หน่วยประสาทวิทยา สาขาวิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ Praween Lolekha, MD, MSc Neurology Division, Department of Internal Medicine Faculty of Medicine, Thammasat University Corresponding author: Praween Lolekha, MD, MSc Neurology Division, Department of Internal Medicine Faculty of Medicine, Thammasat University 95 Moo 8 Paholyotin Road, Amphur Klongluang Pathumthani 12120, Thailand E-mail: pw_lolekha@yahoo.co.th

Abstract

Movement disorders secondary to cerebrovascular diseases are common and differ from their idiopathic or genetic disease in terms of clinical presentation, natural history, prognosis, and treatment. They occur frequently when the lesions involve the basal ganglia, thalamus, cerebellum, or their connections. Poststroke movement disorders can manifest in a wide range of movement disorders including parkinsonism, chorea, ballism, athetosis, dystonia, tremor, myoclonus, and transient paroxysmal hyperkinesia. Also, they can occur as a presenting symptom immediately after stroke or appear as a later manifestation. Despite the low tendency to resolve and difficulty in treatment, the recognition of movement disorders in the setting of cerebrovascular disease is important in lesion localization and suggesting an underlying etiology.

(J Thai Stroke Soc. 2016; 15 (3): 139-146.)

Keywords: Movement disorders; cerebrovascular disease; stroke; parkinsonism; chorea; tremor

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 139

โรคหลอดเลือดสมองเป็นสาเหตุส�ำคัญที่ท�ำให้ เกิดอาการเคลื่อนไหวผิดปกติแบบทุติยภูมิ (secondary movement disorders) พบมากเป็นอันดับสองหรือ ประมาณร้อยละ 22 รองจากอาการเคลื่อนไหวผิดปกติที่ เกิดจากยา (drug induced movement disorders)1 อาการเคลื่ อ นไหวผิ ด ปกติ มั ก เกิ ด ในผู ้ ป ่ ว ยที่ มี พ ยาธิ สภาพในสมองส่วนลึก เช่น basal ganglia, thalamus, brainstem และ cerebellum2 โดยโรคหลอดเลือดสมอง แตกมักท�ำให้เกิดอาการเคลื่อนไหวผิดปกติได้มากกว่า โรคหลอดเลือดสมองตีบ และโรคหลอดเลือดสมองตีบ ชนิดที่เกิดจากพยาธิสภาพของหลอดเลือดขนาดเล็ก (small vessel disease) มักท�ำให้เกิดอาการเคลื่อนไหว ผิดปกติได้มากกว่าโรคหลอดเลือดสมองตีบจากพยาธิ สภาพของหลอดเลือดขนาดใหญ่ (large vessel disease) หรือจากลิม่ เลือดอุดตัน (embolic stroke)2 อย่างไรก็ตาม พบอาการเคลื่อนไหวผิดปกติเพียงร้อยละ 1-4 ตามหลัง ผู้ป่วยที่มีโรคหลอดเลือดสมองแม้ว่าผู้ป่วยจะมีรอยโรค ในต� ำ แหน่ ง basal ganglia ซึ่ ง เป็ น ส่ ว นส� ำ คั ญ ใน การควบคุมการเคลื่อนไหวก็ตาม1,2 ด้วยเหตุน้ีอาการ เคลื่อนไหวผิดปกติที่พบในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง จึงไม่น่าจะอธิบายได้จากต�ำแหน่งของพยาธิสภาพใน สมองเพียงอย่างเดียว แต่น่าจะมีความเกี่ยวข้องกับ กระบวนการเปลี่ ย นแปลงและซ่ อ มแซมเซลล์ ส มอง (neuroplasticity) รวมถึงกลไกการปรับตัวของสมองซึ่ง มีความแตกต่างกันในแต่ละบุคคลอีกด้วย1

เชือ่ ว่าความผิดปกติในการเชือ่ มโยงการท�ำงาน ของ basal ganglia circuit และ cerebellar circuit เป็น สาเหตุหลักที่ท�ำให้เกิดอาการเคลื่อนไหวผิดปกติ3 ทั้ง ชนิดที่มีการเคลื่อนไหวมากกว่าปกติ (hyperkinetic movements) และชนิดที่มีการเคลื่อนไหวน้อยกว่าปกติ (hypokinetic movements)

วงจรการท� ำ งานของ basal ganglia และ cerebellum ที่ เ กี่ ย วข้ อ งกั บ การควบคุ ม การเคลื่อนไหว

• Basal ganglia circuits เริม่ ต้นจากการรับสัญญาณ

กระตุน้ จาก premotor area, motor cortex, cingulate motor cortex และ supplementary motor cortex ส่งผ่าน striatum เข้าสู่ globus pallidus internus

140 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

(GPi) และ substantia nigra pars reticulata (SNr) ผ่านทาง direct pathway และ indirect pathway เข้าสู่ thalamus แล้วจึงย้อนกลับไปที่ cortex อีกครัง้ ในภาวะปกติการท�ำงานของ direct และ indirect pathway จะท�ำงานกันอย่างสมดุล นอกจาก striatum จะได้รับสัญญาณโดยตรงจาก cortex แล้ว striatum cells ยังได้รับสัญญาณจาก dopaminergic cells ใน substantia nigra pars compacta (SNc) ผ่านทาง nigrostriatal pathway ด้วยเช่นกัน (ภาพที่ 1: เส้นสีฟา้ ) • Cerebellar circuits ประกอบไปด้วย corticocerebellar circuit ซึง่ เป็นการควบคุมการเคลือ่ นไหว จาก cortex เข้าสู่ cerebellum และ dentatorubro-olivary circuit เป็นการควบคุมการเคลือ่ นไหว จาก cerebellum เข้าสู่ brainstem และ spinal cord ในส่วนของ cortico-cerebellar circuit เริ่มต้นจาก frontal cortex ส่งสัญญาณไปที่ pontine nucleus เข้าสู่ cerebellar cortex และ dentate nucleus ด้าน ตรงข้าม โดยผ่านทาง middle cerebellar peduncle แล้วจึงย้อนกลับเข้าสู่ red nucleus, ventrolateral thalamus ผ่านทาง superior cerebellar peduncle เข้าสู่ frontal cortex ด้านตรงข้ามตามล�ำดับ ในขณะ ที่ dentate-rubro-olivary circuit เริม่ ต้นจาก dentate nucleus ของ cerebellum เข้าสู่ red nucleus ด้านตรงข้ามผ่านทาง superior cerebellar peduncle ต่อจากนัน้ ส่งสัญญาณเข้าสู่ inferior olivary nucleus ด้านเดียวกันแล้วจึงย้อนกลับเข้าสู่ cerebellum ผ่าน ทาง inferior cerebellar peduncle ท�ำให้มีลักษณะ การเชือ่ มโยงเป็นสามเหลีย่ มหรือทีเ่ รียกว่า GuillainMollaret triangle4 (ภาพที่ 1: เส้นสีแดงและสีเขียว)

เมื่ อ มี ร อยโรคที่ ท� ำ ให้ ก ารเชื่ อ มโยงสั ญ ญาณ ประสาทในวงจรข้ า งต้ น เสี ย หายก็ จ ะสามารถท� ำ ให้ เกิดอาการเคลื่อนไหวผิดปกติได้ นอกจากนี้ยังพบว่า ระยะเวลาที่ เ กิ ด รอยโรคในสมองจนกระทั่ ง มี อ าการ ทางการเคลื่ อ นไหวจะแปรผกผั น กั บ อายุ ข องผู ้ ป ่ ว ย5 กล่าวคือผู้ป่วยที่มีรอยโรคเมื่อมีอายุมากมักจะมีอาการ เคลื่อนไหวผิดปกติตามหลังมาได้เร็วกว่าผู้ป่วยที่มีอายุ น้อยซึง่ อาการเคลือ่ นไหวผิดปกติอาจใช้เวลานานหลายปี ภายหลังรอยโรคในต�ำแหน่งดังกล่าว

ภาพที่ 1 วงจรการท�ำงานของ basal ganglia และ cerebellum ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการเคลื่อนไหว BG: basal ganglia, DN: dentate nucleus, ION: inferior olivary nucleus, PN: pontine nuclei, RN: red nucleus, SNc: substantia nigra pars compacta

จากข้ อ มู ล ของ Lausanne stroke study2 ซึง่ เป็นการศึกษาความชุกของการเคลือ่ นไหวทีม่ ากกว่า ปกติ ที่ เ กิ ด ตามหลั ง โรคหลอดเลื อ ดสมอง พบว่ า การเคลื่อนไหวแบบ chorea, dystonia, limb-shaking และ myoclonus-dystonia เป็นการเคลื่อนไหวมากกว่า ปกติทพี่ บได้บอ่ ยทีส่ ดุ ตามล�ำดับ จากการศึกษา Ecuador stroke registry6 พบอาการเคลื่อนไหวผิดปกติตามหลัง โรคหลอดเลื อ ดสมองร้ อ ยละ 4 และส่ ว นใหญ่ เ ป็ น การเคลื่อนไหวแบบ chorea, dystonia, tremor และ parkinsonism ตามล� ำ ดั บ ผู ้ ป ่ ว ยอายุ น ้ อ ยมั ก มี การเคลื่อนไหวผิดปกติแบบ dystonia ในขณะที่ผู้ป่วย อายุมากจะมีการเคลื่อนไหวแบบ chorea นอกจากนี้ อาการเคลื่อนไหวผิดปกติยังอาจเป็นอาการแสดงของ โรคหลอดเลื อ ดสมองในระยะเฉี ย บพลั น ได้ เ ช่ น กั น โดยเฉพาะการเคลื่อนไหวผิดปกติแบบ hemichorea, hemiballism, focal asterixis และ ataxia การเคลือ่ นไหว

แบบ dystonia, parkinsonism, palatal tremor และ Holmes’ tremor มักเกิดขึน้ ตามหลังและใช้เวลานานกว่า1

Parkinsonism

โรคหลอดเลื อ ดสมองเป็ น สาเหตุ ข องอาการ parkinsonism ที่ พ บได้ บ ่ อ ยเป็ น อั น ดั บ สองรองจาก โรคพาร์กินสันหรือประมาณร้อยละ 3-12 ของผู้ป่วย parkinsonism ทั้งหมด1,7 พบมากในผู้สูงอายุที่มีปัจจัย เสี่ยงของโรคหลอดเลือด เช่น เบาหวาน ความดันโลหิต สู ง ไขมั น ในเลื อ ดสู ง ท� ำ ให้ อ าจเรี ย กอี ก ชื่ อ หนึ่ ง ว่ า arteriosclerotic parkinsonism ในปัจจุบันยังไม่มีเกณฑ์ การวินิจฉัยภาวะ vascular parkinsonism ที่ชัดเจน อาการทางคลินิกอาจแสดงได้เป็น 2 รูปแบบ ได้แก่ อาการ parkinsonism ซึ่งเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วตามหลัง โรคหลอดเลื อ ดสมอง ซึ่ ง ในกลุ ่ ม นี้ มั ก พบรอยโรค ในต�ำแหน่ง basal ganglia, thalamus, pons และ J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 141

substantial nigra ด้านตรงข้ามผู้ป่วยอาจมีอาการแสดง อืน่ ๆ ทีเ่ กิดจากโรคหลอดเลือดสมองร่วมด้วยเช่น อาการ อ่อนแรง ชา ภาพซ้อน พูดไม่ชัด เป็นต้น อีกกลุ่มหนึ่งคือ อาการ parkinsonism ที่เกิดขึ้นแบบค่อยเป็นค่อยไป ตามหลังรอยโรคจ�ำนวนมากในต�ำแหน่ง subcortical area ผู้ป่วยในกลุ่มนี้มักมีอาการเดินและทรงตัวล�ำบาก เป็นอาการน�ำ ก้าวเดินไม่ออก (gait apraxia) เมื่อให้ ผู้ป่วยเดินจะมีลักษณะของ broad-based, shuffling gait และ freezing gait8 บางครั้งผู้ป่วยต้องใช้การแกว่ง แขนเพือ่ ช่วยส่งแรงให้ผปู้ ว่ ยเดินไปข้างหน้าได้ ในผูป้ ว่ ย กลุ่มนี้มักตรวจไม่พบอาการ bradykinesia, rigidity หรือ tremor ที่ร่างกายส่วนบน จึงมักเรียกผู้ป่วยกลุ่มนี้ว่า lower body parkinsonism9 บางครั้งการวินิจฉัยแยก โรคระหว่าง vascular parkinsonism ท�ำได้ยากจากผูป้ ว่ ย พาร์กินสันชนิด postural instability and gait difficulty (PIGD) subtype การตรวจวิ นิ จ ฉั ย เพิ่ ม เติ ม รวมถึ ง ผลการตอบสนองของอาการ bradykinesia และ rigidity ต่อการรักษาด้วยยาลีโวโดปาจึงมีประโยชน์และสามารถ น�ำมาช่วยในการแยกโรค หากท�ำการตรวจการดมกลิ่น จะพบว่าผู้ป่วยในกลุ่ม vascular parkinsonism จะไม่มี ความผิดปกติของการรับกลิน่ อย่างเช่นในผูป้ ว่ ยโรคพาร์ กินสัน นอกจากนีล้ กั ษณะของภาพถ่าย DAT (dopamine transporter) SPECT ก็จะมีลักษณะที่ปกติหรืออาจพบ การลดลงของ DAT ในลักษณะที่เท่ากันทั้งสองข้างของ striatum10 จากข้อมูลพบว่าผูป้ ว่ ยในกลุม่ นีร้ อ้ ยละ 30-50 จะตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาลีโวโดปา11

Chorea, ballism และ athetosis

เป็นการเคลือ่ นไหวมากกว่าปกติทพี่ บตามหลัง โรคหลอดเลือดสมองได้บ่อยที่สุดและมักแสดงอาการ ตั้งแต่ในระยะแรกของโรคหลอดเลือดสมอง2 อย่างไร ก็ตามการเคลื่อนไหวดังกล่าวอาจตามมาในภายหลัง ได้ เ ช่ น กั น อาการเคลื่ อ นไหวมากกว่ า ปกติ ช นิ ด นี้ มี ความสั ม พั น ธ์ กั บ รอยโรคในต� ำ แหน่ ง subthalamic nucleus, lentiform nucleus และ thalamus 2 โดยส่วนใหญ่ผู้ป่วยจะมีอายุมาก ประมาณ 60-70 ปี มีการเคลื่อนไหวแบบ hemichorea หรือ hemiballism ในด้ า นตรงข้ า มกั บ รอยโรค ความรุ น แรงของอาการ ในผู ้ ป ่ ว ยที่ มี hemiballism มั ก ค่ อ ยๆลดลงจนเป็ น

142 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

hemichorea และมั ก ค่ อ ยๆหายไปเองในช่ ว งเวลา ประมาณ 6 เดื อ น ในผู ้ ป ่ ว ยที่ มี อ ายุ น ้ อ ยควรได้ รั บ การตรวจเพิ่มเติมถึงสาเหตุอื่นๆของโรคหลอดเลือด สมอง เช่ น ภาวะหลอดเลื อ ดแดงอั ก เสบจากโรค systemic lupus erythematosus (SLE) เป็ น ต้ น นอกจากนี้ควรตรวจวัดระดับน�้ำตาลในเลือดร่วมด้วย เนื่องจากอาการ hemichorea อาจเป็นอาการแสดงของ ภาวะน�ำ้ ตาลในเลือดสูงชนิด non-ketotic hyperglycemia ได้12 การเคลื่อนไหวแบบ athetosis พบได้น้อยและ มักพบร่วมกับ chorea หากผู้ป่วยมีรอยโรคที่ thalamus หรือ dorsal column ของ spinal cord อาจท�ำให้ มี ก ารเคลื่ อ นไหวลั ก ษณะคล้ า ย athetosis เรี ย กว่ า pseudoathetosis อั น เนื่ อ งมาจากความผิ ด ปกติ ของการรับความรู้สึก proprioception ไม่ได้เกิดจาก ความผิ ด ปกติ ท างการเคลื่ อ นไหวเอง ในผู ้ ป ่ ว ยที่ มี การเคลื่อนไหวแบบ hemiballism หรือ hemichorea ที่ รุ น แรง อาจให้ ก ารรั ก ษาด้ ว ยยาในกลุ ่ ม dopamine blocking agents เช่ น haloperidol, risperidone, olanzapine เป็นต้น1

Dystonia

เป็นการเคลื่อนไหวมากกว่าปกติที่ท�ำให้เกิด ลักษณะบิดเกร็งและผิดรูป อาการ dystonia มักเกิดขึ้น ตามหลังโรคหลอดเลือดสมองประมาณ 3 เดือน ถึง 3 ปี13 ผู้ป่วยส่วนหนึ่งจะเริ่มมีอาการ dystonia ในช่วงที่เริ่มมี การฟื้นตัวของก�ำลังกล้ามเนื้อ ลักษณะของ dystonia อาจเป็นที่ต�ำแหน่งใดต�ำแหน่งหนึ่งเพียงจุดเดียวหรือ ครึ่งซีก (hemidystonia) และมักเกิดในด้านตรงข้ามกับ รอยโรคในต�ำแหน่ง putamen, thalamus (posterolateral nucleus), caudate และ midbrain6,14 นอกจากนี้ยัง สามารถพบลักษณะกล้ามเนือ้ หดตัวร่วมด้วยได้ เรียกว่า spastic dystonia อาการ dystonia ตามหลังโรคหลอด เลือดสมองมักจะมีการด�ำเนินโรคแบบเรือ้ รังไม่หายขาด13 และไม่ค่อยตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา หากผู้ป่วยมี อาการ dystonia เฉพาะจุดอาจพิจารณาการรักษาด้วย การฉีด botulinum toxin ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถฉีด botulinum toxin ได้ อาจพิจารณาการรักษาด้วยยาใน กลุ่ม anticholinergics, baclofen, benzodiazepine และ การรักษาด้วยวิธี deep brain stimulation1

Tremor

อาการสั่นที่พบตามหลังโรคหลอดเลือดสมอง อาจเป็นได้ทั้ง resting tremor, postural tremor หรือ action tremor แต่ลักษณะสั่นแบบ action tremor เป็น ลักษณะที่พบได้บ่อยที่สุด1 หากรอยโรคอยู่ในต�ำแหน่ง ของ cerebellar circuit อาจท�ำให้ผู้ป่วยมีอาการสั่นแบบ cerebellar tremor หรือ dysmetria ในข้างเดียวกับ รอยโรคได้ ลักษณะของ cerebellar tremor ที่สำ� คัญคือ จะมีความถี่ต�่ำหรือน้อยกว่า 5 เฮิรตซ์แต่มีความกว้าง ของการสัน่ ทีม่ ากและอาจมีลกั ษณะไม่เป็นจังหวะเหมือน อาการสั่นโดยทั่วไป บางครั้งอาการ cerebellar tremor อาจพบร่ ว มกั บ อาการสั่ น ที่ ศี ร ษะและล� ำ ตั ว เรี ย กว่ า cerebellar titubation ร่วมด้วย หากรอยโรคเกิดขึ้นใน ต�ำแหน่งของ red nucleus หรือ dentato-rubro-olivary circuit อาจท�ำให้เกิดอาการสัน่ ทีเ่ รียกว่า Holmes’ tremor หรือ rubral tremor15 ซึ่งจะพบอาการสั่นได้ทั้ง resting tremor, postural tremor และ action tremor อาการสั่น แบบ Holmes’ tremor มักเห็นชัดในส่วนต้นของแขน แต่อาจพบในส่วนปลายและที่ขาได้ Holmes’ tremor มักเกิดตามหลังโรคหลอดเลือดสมองเป็นสัปดาห์หรือ เดือน โดยทั่วไปอาการสั่นที่เกิดตามหลังโรคหลอดเลือด สมองมักไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา อย่างไรก็ตาม พบว่าผู้ป่วยร้อยละ 30 มีการตอบสนองต่อยาลีโวโดปา1 นอกจาก Holmes’ tremor แล้ว รอยโรคในต�ำแหน่ง Guillain-Mollaret triangle อาจท�ำให้เกิดการเคลื่อนไหว ที่เรียกว่า palatal tremor16 ซึ่งเกิดจากการหดตัวของ กล้ามเนื้อ levator veli palatini ส่งผลให้เกิดลักษณะสั่น ของเพดานอ่อนในช่องปาก อาการ palatal tremor ทีเ่ กิด จากรอยโรคดังกล่าวจะไม่หายไปในช่วงนอนหลับและ ในผู้ป่วยบางรายอาจมีอาการที่เกิดจากรอยโรคในก้าน สมองอื่นๆ เช่น อาการกระตุกที่ใบหน้า คอ และดวงตา ร่วมด้วย การตรวจภาพถ่ายแม่เหล็กไฟฟ้าสมองมักจะ พบลักษณะการหนาตัวของ inferior olivary ในก้านสมอง ส่วน medullar17 ซึ่งแสดงถึงความผิดปกติของการเชื่อม โยงการท�ำงานใน dentato-rubro-olivary circuit

Asterixis และ myoclonus

เป็นการเคลื่อนไหวมากกว่าปกติที่มีลักษณะ กระตุก อย่างไม่เป็นจังหวะและอาจเกิดขึ้นทั้งในขณะที่ กล้ามเนือ้ มีการหดตัว (positive myoclonus) และคลายตัว (negative myoclonus หรือ asterixis) อาการ myoclonus อาจเป็นอาการแสดงของโรคหลอดเลืดอสมองในระยะ แรก2 ซึ่งส่วนใหญ่มักเป็นรอยโรคในต�ำแหน่ง thalamus (ventrolateral nucleus), frontal lobe, midbrain, cerebellum และ lentiform nucleus ด้านตรงข้าม18 อาการ myoclonus จากโรคหลอดเลือดสมองมักเกิดและหายไปได้เองโดย ไม่ตอ้ งได้รบั การรักษา อย่างไรก็ตามหากผูป้ ว่ ยมีรอยโรค ที่รุนแรงในส่วนของก้านสมอง อาจท�ำให้เกิดอาการ เคลื่อนไหวที่เรียกว่า brainstem reticular myoclonus ซึ่ ง มี ลั ก ษณะการกระตุ ก ของกล้ า มเนื้ อ ส่ ว นต้ น และ แนวกลางล�ำตัวโดยเฉพาะกล้ามเนือ้ sternocleidomastoid และ trapezius ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ ไม่ดเี นือ่ งจากมักพบในผูป้ ว่ ยทีม่ ี cerebral anoxia อาการ กระตุกนี้หากเกิดจากรอยโรคที่ cerebral cortex อาจ ลุกลามจนเกิดอาการชักได้ ในผู้ป่วยที่มีอาการกระตุก มากอาจพิจารณาการรักษาด้วย clonazepam, sodium valproate และ levetiracetam ได้19 นอกจากอาการ กระตุกทีเ่ กิดจากพยาธิสภาพภายในเนือ้ สมองแล้วยังอาจ เกิดได้จากการระคายเคืองผิวของเส้นประสาทสมองจาก การกดทับของหลอดเลือด เช่น ภาวะ hemifacial spasm ซึ่ ง มั ก มี ค วามสั ม พั น ธ์ กั บ การกดทั บ ของหลอดเลื อ ด anterior inferior cerebellar artery (AICA), posterior inferior cerebellar artery (PICA) หรือ vertebral artery ต่อส่วนต้นของ facial nerve เป็นต้น

Transient paroxysmal hyperkinesia

ภาวะ transient limb shaking transient ischemic attack (TIA) มีลักษณะอาการกระตุกที่เกิดขึ้น เองแบบเป็นจังหวะที่แขนหรือขา หรือพร้อมกันทั้งแขน และขาข้างใดข้างหนึ่ง และมีความสัมพันธ์กับการตรวจ พบภาวะตีบตันของหลอดเลือด internal carotid artery (ICA) หรือ middle cerebral artery (MCA) ด้านตรงข้าม อาจพบได้ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง Moyamoya อาการเคลื่อนไหวผิดปกติดังกล่าวมักถูกกระตุ้นด้วย การเปลี่ยนแปลงท่าทางที่ท�ำให้การไหลเวียนของเลือด

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 143

ไปเลี้ยงสมองได้น้อยลง เช่น การลุกขึ้นยืนอย่างรวดเร็ว การยืดของต้นคอ เป็นต้น อาการเคลื่อนไหวผิดปกตินี้ มักคงอยู่เป็นช่วงเวลาสั้นๆ ไม่เกิน 1-2 นาที และผู้ป่วย มักมีอาการชาหรืออ่อนแรงร่วมด้วย ระหว่างมีอาการ ผู ้ ป ่ ว ยจะรู ้ สึ ก ตั ว ดี แ ละไม่ มี ก ารกระจายของอาการ กระตุกไปที่ใบหน้าหรือบริเวณอื่นๆของร่างกายซึ่งใช้

เป็นส่วนแยกภาวะ limb shaking ออกจากอาการชัก อาการ transient limb shaking มักหายไปเมื่อผู้ป่วย ได้ รั บ การรั ก ษาโดยการควบคุ ม ความดั น โลหิ ต เพิ่ ม การไหลเวียนของเลือด และการรักษาด้วย surgical revascularization20

ตารางที่ 1 อาการเคลื่อนไหวผิดปกตที่เกิดขึ้นตามหลังโรคหลอดเลือดสมอง4, 21 อาการเคลื่อนไหว ผิดปกติ

ระยะเวลาที่เริ่มมี อาการภายหลังโรค หลอดเลือดสมอง

ต�ำแหน่งรอยโรค

การรักษา

Chorea/ballism

เร็ว

Putamen, subthalamic nucleus, caudate nucleus, thalamus

- Haloperidol, risperidone, olanzapine - Clonazepam, valproic acid, levetiracetam, topiramate - Neurosurgery

Dystonia

ช้า (1เดือน – 15ปี)

Basal ganglia, thalamus (posterolateral nucleus), midbrain

- Trihexyphenidyl, baclofen, clonazepam, - Botulinum toxin injection - Neurosurgery

Tremor

ช้า (1เดือน – 4ปี)

Thalamus (posterior nucleus), cerebellar circuits

- Propranolol, primidone, trihexyphenidyl - Clonazepam, diazepam - Neurosurgery

Holmes’ tremor

ช้า (1เดือน – 24เดือน)

Brainstem, thalamus, dentato-rubro-olivary circuit

- Levodopa, propranolol, clonazepam - Neurosurgery

Palatal tremor

ช้า (1สัปดาห์ – 4ปี)

Brainstem, Guillain-Mollaret tringle

- Botulinum toxin, - Carbamazepine, clonazepam

Myoclonus/ asterixis

เร็ว

Thalamus (ventrolateral nucleus), basal ganglia, midbrain, frontal cortex

- Valproic acid, levetiracetam clonazepam

Parkinsonism

เร็ว, ช้า

Basal ganglia, thalamus, pons, substantial nigra, subcortical area

- Levodopa

144 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

สรุป

โรคหลอดเลือดสมองเป็นสาเหตุที่พบได้บ่อย และควรนึกถึงเสมอในผู้ป่วยที่มาด้วยอาการเคลื่อนไหว ผิดปกติ อาการเคลื่อนไหวผิดปกติอาจเกิดขึ้นในระยะ แรกและเป็นอาการแสดงของโรคหลอดเลือดสมองได้ อาการเคลือ่ นไหวผิดปกติทเี่ กิดจากโรคหลอดเลือดสมอง มีการด�ำเนินโรคและวิธีการรักษาที่แตกต่างจากอาการ เคลื่ อ นไหวผิ ด ปกติ ที่ เ กิ ด ขึ้ น เองหรื อ จากโรคทาง พันธุกรรม การดูแล รักษาและป้องกันปัจจัยเสี่ยงทาง หลอดเลือดจึงมีส่วนส�ำคัญในการป้องกันอาการเหล่านี้ ในระยะยาว

เอกสารอ้างอิง

1. Mehanna R, Jankovic J. Movement disorders in cerebrovascular disease. Lancet Neurol. 2013 Jun;12(6):597-608.

2. Ghika-Schmid F, Ghika J, Regli F, Bogousslavsky J. Hyperkinetic movement disorders during and after acute stroke: the Lausanne Stroke Registry. J Neurol Sci. 1997 Mar 10;146(2):109-16.

3. Holtbernd F, Eidelberg D. Functional brain networks in movement disorders: recent advances. Curr Opin Neurol. 2012 Aug;25(4):392-401.

4. Choi SM. Movement Disorders Following Cerebrovascular Lesions in Cerebellar Circuits. J Mov Disord. 2016 May;9(2):80-8.

5. Scott BL, Jankovic J. Delayed-onset progressive movement disorders after static brain lesions.

Neurology. 1996 Jan;46(1):68-74.

6. Alarcon F, Zijlmans JC, Duenas G, Cevallos N. Poststroke movement disorders: report of 56 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Nov;75(11):1568-74.

7. Thanvi B, Lo N, Robinson T. Vascular parkinsonism--an important cause of parkinsonism in older people. Age Ageing. 2005 Mar;34(2):114-9.

8. Gupta D, Kuruvilla A. Vascular parkinsonism: what makes it different? Postgrad Med J. 2011 Dec;87(1034):829-36.

9. FitzGerald PM, Jankovic J. Lower body parkinsonism: evidence for vascular etiology. Mov Disord.

1989;4(3):249-60.

10. Zijlmans J, Evans A, Fontes F, Katzenschlager R, Gacinovic S, Lees AJ, et al. [123I] FP-CIT spect study in vascular parkinsonism and Parkinson’s disease. Mov Disord. 2007 Jul 15;22(9):1278-85.

11. Demirkiran M, Bozdemir H, Sarica Y. Vascular parkinsonism: a distinct, heterogeneous clinical entity. Acta Neurol Scand. 2001 Aug;104(2):63-7.

12. Lin JJ, Chang MK. Hemiballism-hemichorea and non-ketotic hyperglycaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994 Jun;57(6):748-50.

13. Chuang C, Fahn S, Frucht SJ. The natural history and treatment of acquired hemidystonia: report of 33 cases and review of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002 Jan;72(1):59-67.

14. Marsden CD, Obeso JA, Zarranz JJ, Lang AE. The anatomical basis of symptomatic hemidystonia.

Brain. 1985 Jun;108 ( Pt 2):463-83.

15. Baysal L, Acarer A, Celebisoy N. Post-ischemic Holmes’ tremor of the lower extremities. J Neurol.

2009 Dec;256(12):2079-81.

16. Deuschl G, Toro C, Valls-Sole J, Zeffiro T, Zee DS, Hallett M. Symptomatic and essential palatal tremor. 1. Clinical, physiological and MRI analysis.

Brain. 1994 Aug;117 ( Pt 4):775-88.

17. Goyal M, Versnick E, Tuite P, Cyr JS, Kucharczyk W, Montanera W, et al. Hypertrophic olivary degeneration: metaanalysis of the temporal evolution of MR findings. AJNR Am J Neuroradiol. 2000 Jun-Jul;21(6):1073-7.

18. Kim JS. Asterixis after unilateral stroke: lesion location of 30 patients. Neurology. 2001 Feb 27;56(4):533-6.

19. Bansil S, Prakash N, Kaye J, Wrigley S, Manata C, Stevens-Haas C, et al. Movement disorders after stroke in adults: a review. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2012;2.

20. Ali S, Khan MA, Khealani B. Limb-shaking Transient Ischemic Attacks: case report and review of literature. BMC Neurol. 2006;6:5.

21. Park J. Movement Disorders Following Cerebrovascular Lesion in the Basal Ganglia Circuit.

J Mov Disord. 2016 May;9(2):71-9.

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 145

บทคัดย่อ

อาการเคลือ่ นไหวผิดปกติทมี่ สี าเหตุมาจากโรคหลอดเลือดสมองเป็นอาการทีพ่ บได้บอ่ ยและมีลกั ษณะ ที่แตกต่างจากอาการเคลื่อนไหวผิดปกติที่เกิดขึ้นเองหรือจากโรคทางพันธุกรรม ทั้งลักษณะอาการแสดง การด�ำเนินโรค การพยากรณ์โรค และการรักษา อาการเคลื่อนไหวผิดปกติที่พบในโรคหลอดเลือดสมอง มักมีสาเหตุมากจากรอยโรคที่บริเวณ basal ganglia, thalamus, cerebellum และส่วนเชื่อมโยง อาการ เคลื่อนไหวผิดปกติที่พบในโรคหลอดเลือดสมองมีได้หลายรูปแบบ เช่น parkinsonism, chorea, ballism, athetosis, dystonia, tremor, myoclonus และ transient paroxysmal hyperkinesia นอกจากนี้ยังอาจพบ เป็นอาการแสดงตั้งแต่ในระยะแรกหรือเกิดตามมาในภายหลังได้ แม้ว่าอาการเคลื่อนไหวผิดปกติที่เกิดขึ้น ส่วนใหญ่จะไม่สามารถรักษาให้หายได้ การตระหนักถึงอาการดังกล่าวยังมีประโยชน์ในการช่วยวิเคราะห์ ต�ำแหน่งของรอยโรค และสาเหตุที่เป็นพื้นฐานของโรคหลอดเลือดสมองนั้น

146 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

Protein C and protein S deficiency in acute ischemic stroke พญ.สุภาวี แสงบุญ สาขาโลหิตวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ Supawee Saengboon, M.D. Division of hematology Department of internal medicine Faculty of medicine Thammasat University Corresponding author: Supawee Saengboon, M.D. Division of hematology Department of internal medicine Faculty of medicine Thammasat University E-mail: supawee.sp@gmail.com

Abstract

Hereditary protein C or protein S deficiency is associated with venous thromboembolism also increased risk of arterial thromboembolic events at a young age. In patients with thromboembolic disease, transient protein C and protein S deficiency occur due to consumption of both factors. Abnormal Protein C and protein S results determined within 24 hours of acute thromboembolic events need to be confirmed but a normal result effectively rules out deficiency with only one test.

(J Thai Stroke Soc. 2016; 15 (3): 147-152.)

Keywords: protein C, protein S, ischemic stroke

บทน�ำ

ภาวะลิม่ เลือดอุดตันเกิดได้ทงั้ หลอดเลือดด�ำและหลอดเลือดแดง โดยพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันตาม Virchow’s triad1 ได้แก่ 1.การไหลเวียนเลือดช้า (Stasis of blood) 2.เซลล์บุหลอดเลือด ถูกท�ำลาย (Endothelial injury) 3.ภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ (hypercoagulable state หรือ thrombophilia) ซึ่งสาเหตุของการเกิด ลิ่มเลือดอุดตันเชื่อว่าเกิดจากปัจจัยทางพันธุกรรมร่วมกับปัจจัยของ สิ่งแวดล้อม2 ท�ำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ Virchow’s triad ส่งผลให้ เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันตามมา

ภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ (hypercoagulable state หรือ thrombophilia) เป็นปัจจัยที่ท�ำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ แบ่งได้เป็นภาวะการแข็งตัวของเลือดที่ผิดปกติที่เป็นมาแต่ก�ำเนิดและที่ เป็นมาภายหลัง ภาวะการแข็งตัวของเลือดที่ผิดปกติที่เป็นมาแต่กำ� เนิด ได้แก่ factor V Leiden, การกลายพันธุ์ของยีน prothrombin G20210A, ภาวะพร่องโปรตีนซี โปรตีนเอส และ antithrombin แต่พบว่าอุบตั กิ ารณ์เกิด factor V Leiden และการกลายพันธุ์ของยีน prothrombin G20210 A พบได้ น ้ อ ยในประเทศไทยเมื่ อ เที ย บกั บ ชาวตะวั น ตก 3,4 สาเหตุ ที่ พบได้บ่อยในประเทศไทย ได้แก่ ภาวะพร่องโปรตีนซี โปรตีนเอส และ antithrombin5 โดยในที่นี้จะกล่าวถึงภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอส

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 147

ภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอส

โปรตีนซีเป็นสารต้านการแข็งตัวตามธรรมชาติ ยีนที่ควบคุมการสร้างโปรตีนซีอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 2 บนแขนข้างยาวต�ำแหน่งที่ 13-146 ซึ่งโปรตีนซีเป็น vitamin k dependent protein โดยจะถูก thrombin และ thrombomodulin complex กระตุ้นให้กลายเป็น activated protein C ท� ำ หน้ า ที่ ใ นการสลายปั จ จั ย ในการแข็งตัวของเลือด ได้แก่ Factor Va และ Factor VIIIa ให้กลายเป็น inactivated form ส่งผลให้มีการสร้าง thrombin ลดลง7 เมื่อมีภาวะพร่องโปรตีนซีจะส่งผลให้ มีการเกิดลิ่มเลือดอุดตันมากขึ้น ภาวะพร่องโปรตีนซี แบ่งได้เป็น 2 ชนิด ได้แก่ ชนิดที่ 1 ระดับโปรตีนซี antigen และ activity มีค่าต�่ำ ชนิดที่ 2 ระดับโปรตีนซี activity มีค่าต�่ำ ส่วนระดับโปรตีนซี antigen ปกติ อาการแสดง ของภาวะพร่ อ งโปรตี น ซี ขึ้ น อยู ่ ว ่ า เป็ น ลั ก ษณะแบบ homozygous หรื อ heterozygous ในภาวะพร่ อ ง โปรตีนซีแบบ homozygous เกิดจากความผิดปกติของ ยีนทีส่ ร้างโปรตีนซีทงั้ สองข้างของโครโมโซม ท�ำให้ระดับ โปรตีนซีมีระดับต�่ำมาก อาการจะพบตั้งแต่แรกคลอด ผิวหนังพบลักษณะ purpura fuminans ร่วมกับ necrosis และพบภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ อาการรุนแรง อั ต ราตายเกื อ บทั้ ง หมดในรายที่ ไ ม่ ไ ด้ รั บ การรั ก ษา6 ส่ ว นภาวะพร่ อ งโปรตี น ซี แ บบ heterozygous เป็ น ความผิดปกติของยีนบนโครโมโซมเพียงหนึ่งข้าง ส่งผล ให้ระดับโปรตีนซีมีมากกว่าแบบ homozygous ผู้ป่วย มักมาด้วยอาการภาวะหลอดเลือดอุดตันในช่วงอายุ 25 ถึง 40 ปี6

โปรตีนเอสเป็น vitamin k dependent protein เช่นเดียวกับโปรตีนซี ยีนที่ควบคุมการสร้าง โปรตีน เอสอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 38 โดยร้อยละ 40 ของโปรตีน เอสอยู่ในรูปอิสระ ส่วนที่เหลืออีกร้อยละ 60 อยู่ในรูป ที่จับกับ transport protein ที่เรียกว่า C4b-binding protein (C4b-BP) โดยที่โปรตีนเอสในรูปแบบอิสระ จะท�ำหน้าทีเ่ ป็นสารต้านการแข็งตัวตามธรรมชาติซงึ่ เป็น cofactor กับ activated โปรตีนซีในการสลาย Factor Va และ Factor VIIIa ที่เป็นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด9 เมื่ อ มี ภ าวะพร่ อ งโปรตี น เอสส่ ง ผลให้ มี ค วามเสี่ ย งใน การลิ่ ม เลื อ ดอุ ด ตั น เพิ่ ม ขึ้ น เช่ น เดี ย วกั น ภาวะพร่ อ ง โปรตีนเอสแบ่งได้เป็น 3 ชนิด ได้แก่ ชนิดที่ 1 ระดับ

148 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

โปรตีนเอส antigen ทั้งหมด โปรตีนเอสรูปแบบอิสระ รวมถึง activity มีค่าต�ำ่ ทั้งหมด ชนิดที่ 2 ระดับโปรตีน เอส activity ต�่ำเพียงอย่างเดียว ชนิดที่ 3 ระดับโปรตีน เอส antigen รูปแบบอิสระและactivity มีค่าต�่ำ ส่วน ระดับโปรตีนเอส antigen ทั้งหมดมีระดับปกติ8 อาการ และการแสดงออกเช่นเดียวกับภาวะพร่องโปรตีนเอส

ความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน

ในผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอส พบว่ามีความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันมากขึ้น พบว่ า มี อุ บั ติ ก ารณ์ ห ลอดเลื อ ดด� ำ อุ ด ตั น ครั้ ง แรก คิดเป็นร้อยละ 1.52 ถึง 1.90 ต่อปี เมือ่ เทียบกับประชากร ปกติ ซึ่งพบว่ามีอุบัติการณ์เพียงร้อยละ 0.1 ต่อปี และ มีความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดด�ำอุดตันกลับเป็นซ�้ำ ที่ 5 ปี และ 10 ปี คิดเป็นร้อยละ 40 และ 55 ในผู้ป่วย ที่ มี ภ าวะพร่ อ งโปรตี น ซี แ ละโปรตี น เอสตามล� ำ ดั บ 10 นอกจากนี้มีการศึกษาจาก large family cohort study11 พบว่าภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสเป็นจัยจัยเสีย่ ง การเกิดหลอดเลือดแดงอุดตันในผู้ป่วยที่น้อยกว่า 55 ปี ในการศึกษานี้พบว่ามีความเสี่ยงการหลอดเลือดแดง อุดตัน เพิ่มขึ้น 6.9 และ 4.6 เท่าในผู้ป่วยที่มีภาวะพร่อง โปรตีนซีและโปรตีนเอสตามล�ำดับ

โปรตีนซีและโปรตีนเอสกับโรคหลอดเลือดสมอง

จากการศึกษาแบบ case-control ของ Tosetto และคณะ12 ศึกษาผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองจ�ำนวน 23 ราย อายุระหว่าง 17 ถึง 43 ปี ไม่พบมีผู้ป่วยที่มีภาวะ พร่ อ งโปรตี น ซี แ ละโปรตี น เอส ส่ ว นการศึ ก ษาของ De Lucia และคณะ13 ศึกษาผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง จ�ำนวน 50 ราย อายุเฉลี่ย 65±13 ปีพบว่ามีผู้ป่วยภาวะ พร่องโปรตีนซี กลุม่ ผูป้ ว่ ยร้อยละ 4 เทียบกับกลุม่ ควบคุม ร้อยละ 1 [OR 4.1(0.37-47), p <0.001] และภาวะพร่อง โปรตีนเอส กลุ่มผู้ป่วยร้อยละ 6 เทียบกับกลุ่มควบคุม ร้ อ ยละ 1 [OR 6.3(0.64-62), p<0.001] และจาก การศึกษาของ Mayer และคณะ 14 ศึกษาผู้ป่วยโรค หลอดเลือดสมองจ�ำนวน 188 ราย อายุมากกว่า 40 ปี พบว่ามีภาวะพร่องโปรตีนเอส กลุ่มผู้ป่วยร้อยละ 21 เทียบกับกลุ่มควบคุมร้อยละ 20 [OR 1.2(0.5-2.2) p = NS) จาก case control study ทั้ง 3 การศึกษาพบว่ามี

ความชุกของการเกิดโรคหลอดเลือดสมองในผู้ป่วยที่มี ภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสอยูร่ ะหว่างร้อยละ 0-21

วิธกี ารตรวจเพือ่ การวินจิ ฉัยภาวะพร่องโปรตีนซี และโปรตีนเอสจะใช้วธิ กี ารตรวจคัดกรอง โดยวิธกี ารตรวจ โปรตีนซีและโปรตีนเอส activity และตรวจหา antigen ตามมา แต่การตรวจหาระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอส ขณะเกิดลิ่มเลือดอุดตันแบบฉับพลัน อาจท�ำให้เกิดผล บวกลวงได้ เนื่องจากขณะที่เกิดลิ่มเลือดอุดตันอาจจะ ท�ำให้ภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสแบบชัว่ คราวได้ จากการศึกษา D’Angelo และคณะ15 พบว่าขณะการเกิด หลอดเลื อ ดอุ ด ตั น ท� ำ ให้ มี ก ารใช้ ป ั จ จั ย การแข็ ง ตั ว ของเลือดและสารต้านการแข็งตัวตามธรรมชาติ ได้แก่ โปรตีนซีและโปรตีนเอส ท�ำให้การตรวจระดับโปรตีนซี และโปรตีนเอสได้ค่าต�่ำและมีการศึกษา14 ที่พบว่าผู้ป่วย โรคหลอดเลือดสมองที่ตรวจพบระดับโปรตีนเอสในรูป อิสระอยู่ในระดับต�่ำถึงร้อยละ 20 ซึ่งอุบัติการณ์การเกิด ภาวะโปรตีนเอสแต่กำ� เนิดมีจำ� นวนน้อยกว่าเมือ่ เทียบกับ การศึกษานี้ จากการศึกษานีแ้ สดงให้เห็นว่าการตรวจหา โปรตีนเอสในขณะการเกิดโรคหลอดเลือดสมองอาจให้ ผลบวกลวงได้ ซึ่งนอกจากการใช้ไปของโปรตีนซีและ โปรตีนเอสทีส่ ง่ ผลให้ระดับ protein ทัง้ สองมีคา่ ต�ำ่ ลงแล้ว การเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันจะท�ำให้ส่งผลให้มีการเพิ่ม ขึ้นของ C4b-binding protein (C4b-BP) เนื่องจากภาวะ การอักเสบ และ acute phase reaction ส่งผลให้เกิด การลดลงของโปรตีนเอสในรูปแบบอิสระ16 ส่งผลให้ การตรวจระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสให้ผลบวกลวงได้

ดั ง นั้ น ขณะเกิ ด ภาวะโรคหลอดเลื อ ดสมอง หรือหลอดเลือดอุดตันเมื่อตรวจพบระดับโปรตีนซีและ โปรตี น เอสที่ ต�่ ำ ควรมี ก ารตรวจซ�้ ำ ยื น ยั น อี ก ครั้ ง หลั ง อย่างน้อย 3 เดือน17 หลังเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันและ ขณะตรวจไม่มีอาการเจ็บป่วยอย่างอื่นร่วมด้วย แต่ อย่างไรก็ตามมีการศึกษาของ Leonard M และคณะ18 ผู้ป่วย 99 รายที่มีภาวะลิ่มเลือดด�ำอุดตันโดยไม่ทราบ สาเหตุ ได้ มี ก ารตรวจระดั บ โปรตี น ซี แ ละโปรตี น เอส ภายใน 24 ชั่วโมงและมีการตรวจซ�้ำอีกครั้งหลังจาก รักษาภาวะหลอดเลือดอุดตันอย่างน้อย 6 เดือน และหยุด ยาละลายลิม่ เลือดอย่างน้อย 14 วัน พบว่าผู้ปว่ ย 99 ราย ทีต่ รวจพบว่าระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสทีป่ กติภายใน 24 ชั่วโมง ไม่พบค่าผิดปกติของโปรตีนซีและโปรตีน

เอสหลั ง จากการตรวจซ�้ ำ (95% CI 0-3.7%) จาก การศึกษานีพ้ บว่าถ้าตรวจระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอส ในภาวะหลอดเลือดอุดตันภายใน 24 ชั่วโมง และก่อน ให้ยาละลายลิ่มเลือดอยู่ในเกณฑ์ปกติ สามารถยืนยัน ได้ว่าระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสอยู่ในระดับปกติจริง

ภาวะอืน่ ทีม่ ผี ลต่อระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอส

ภาวะการท�ำงานของตับบกพร่อง จากการศึกษา ของ Mannucci PM และคณะ พบว่าผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ เรื้ อ รั ง มี ร ะดั บ ที่ โ ปรตี น ซี น ้ อ ยเมื่ อ เที ย บกั บ คนปกติ โดยระดั บ ของโปรตี น ซี ขึ้ น อยู ่ กั บ ความรุ น แรงของ โรคตับ19 ถ้าความรุนแรงของโรคตับมาก ส่งผลให้ระดับ โปรตีนซีลดลงต�่ำมากตามด้วย และจากการศึกษาของ D’Angelo และคณะพบว่ามีโปรตีนเอส antigen รวมถึง การท�ำงานของโปรตีนเอสทีล่ ดลง15 ทัง้ นีเ้ นือ่ งจากโปรตีน ซีและโปรตีนเอสสร้างมาตับ ส่งผลให้มรี ะดับโปรตีนซีและ โปรตีนเอสที่ลดลง20

ภาวะ disseminated intravascular coagulation (DIC) พบว่ามีการสร้าง thrombin มากขึ้น ท�ำให้มี thrombin-thrombomodulin complex ส่งผลให้ activated protein C เพิ่มมากขึ้น activated protein C ซึ่งไปสลาย factor Va และ factor VIIIa การเพิม่ ขึน้ activated protein C เป็นกลไกที่ควบคุมไม่ให้มีการสร้าง thrombin ที่มาก เกินไปและช่วยยับยั้งกระบวน DIC21 แต่จากการศึกษา ของ Malar RA และคณะ โดยศึกษาในผู้ป่วย DIC พบ ว่าจะมีการลดลงของ activated protein C อย่างรวดเร็ว เนื่องจากมีการใช้ไปของ activated protein C เพื่อใช้ ควบคุมภาวะ thrombosis และค่อยๆกลับสู่ระดับปกติ ในรายที่ ไ ม่ เ สี ย ชี วิ ต 22 นอกจากนี้ ยั ง พบว่ า มี ร ะดั บ การท�ำงานของโปรตีนเอสที่ลดลง เนื่องจากมี C4bBP เพิ่มขึ้นในภาวะ DIC อีกด้วย15

ภาวะตัง้ ครรภ์และในช่วงหลังคลอดพบว่าระดับ โปรตีนซีลดลงประมาณร้อยละ 38±17.3 เมื่อเทียบกับ หญิงที่ไม่ตั้งครรภ์23 โดยที่กลไกการลดลงของระดับ โปรตีนเอส ขณะตัง้ ครรภ์ยงั ไม่ทราบชัดเจน อาจเกิดจาก ในขณะตัง้ ครรภ์มกี ารเพิม่ ของ plasma volume ประมาณ ร้อยละ 5024 ซึง่ อาจท�ำให้เกิด dilutional effect ของระดับ โปรตีนเอส แต่อย่างไรก็ตามขณะตั้งครรภ์ plasma volume จะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ และจะคงที่ในช่วง 8 สัปดาห์

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 149

สุดท้ายก่อนคลอด25 แต่ไม่พบว่าระดับโปรตีนเอสจะ ค่อยๆลดลงตาม plasma volume ที่เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ ภาวะ dilutional effect จะกลับมาปกติภายใน 2 สัปดาห์ แต่พบว่าระดับโปรตีนเอสจะกลับสู่ระดับปกติ เมื่อหลัง คลอดประมาณ 12 สัปดาห์ ดังนั้น dilutional effect อาจ ไม่ใช่ปจั จัยหลักในการลดลงของ โปรตีนเอสขณะตัง้ ครรภ์

oral contraceptive จากการศึกษา 26พบว่า มีการลดลงของ free protein S ร้อยละ 24 ในผู้ที่มี การใช้ oral contraceptive ซึ่งการลดลงของโปรตีนเอส เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมน จากการใช้ oral contraceptive มีผลท�ำให้มีการสร้าง free protein S ลดลงในผู้ป่วยที่มีการใช้ oral contraceptive ร่วมกับ มีภาวะการอักเสบจะมีความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือด อุดตันมากขึ้น

Vitamin K antagonists เช่น warfarin จะไป รบกวนการสร้ า งโปรตี น ซี แ ละโปรตี น เอส เนื่ อ งจาก โปรตีนซีและโปรตีนเอสเป็น vitamin K dependent factor ที่มีค่าครึ่งชีวิตสั้นเมื่อเทียบกับปัจจัยอื่น ส่งผลให้ ระดั บ โปรตี น ซี แ ละโปรตี น เอสลดลงอย่ า งรวดเร็ ว ใน ผู้ป่วยที่มีการใช้ vitamin K antagonists ท�ำให้การตรวจ ระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสมีค่าลดลงขณะมีการใช้ vitamin K antagonists27 แต่ถ้าตรวจแล้วพบว่าโปรตีนซี และโปรตี น เอสอยู ่ ใ นระดั บ ที่ ป กติ ใ นขณะที่ มี ก ารใช้ vitamin K antagonists จะสามารถแยกภาวะพร่อง โปรตีนซีและโปรตีนเอสออกไปได้

ตาราง: ภาวะที่สัมพันธ์กับการพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอส ภาวะที่สัมพันธ์กับการพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอส โปรตีนซี

• Acute thrombosis • Liver disease • DIC • Pregnancy • Warfarin

โปรตีนเอส

• Acute thrombosis • Liver disease • DIC • Pregnancy • Warfarin • Inflammatory process • Contraceptives, hormone replacement therapy

สรุป

ภาวะพร่ อ งโปรตี น ซี แ ละโปรตี น เอสแบบ homozygous อาการมั ก พบตั้ ง แต่ แ รกคลอด และมี อาการที่รุนแรงดังกล่าว ส่วนแบบ heterozygous ท�ำให้ มี ค วามเสี่ ย งเกิ ด ลิ่ ม เลื อ ดด� ำ อุ ด ตั น และลิ่ ม เลื อ ดแดง อุ ด ตั น ในผู ้ ป ่ ว ยผู ้ ใ หญ่ และอาจมี ป ั จ จั ย อื่ น ที่ มี ผ ลต่ อ การลดลงของระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสร่วมด้วย เป็นเหตุกระตุ้นให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันมากยิ่งขึ้น 150 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

แต่ในการตรวจระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสผู้ป่วยที่มี ภาวะที่มีลิ่มเลือดอุดตันหรือโรคหลอดเลือดสมองในช่วง แรกจะท�ำให้โปรตีนทัง้ สองลดต�ำ่ ได้ นอกจากนีย้ งั มีภาวะ อืน่ ทีท่ ำ� ให้ระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสลดต�ำ่ ลงชัว่ คราว ได้ ซึ่งถ้าตรวจแล้วพบว่ามีภาวะพร่องโปรตีนซีและ โปรตีนเอสควรมีการตรวจซ�ำ้ เพือ่ ยืนยันการวินจิ ฉัยอีกครัง้

เอกสารอ้างอิง

1. Bagot CN, Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution. British journal of haematology.

2008;143(2):180-90.

2. Brouwer JL, Veeger NJ, Kluin-Nelemans HC, van der Meer J. The pathogenesis of venous thromboembolism: evidence for multiple interrelated causes. Annals of internal medicine.

2006;145(11):807-15.

3. Chuansumrit A, Jarutwachirakul W, Sasanakul W, Rurgkhum S, Kadegasem P, Kitpoka P, et al. Absence of factor V Arg306--Thr and low factor V Arg306>Gly mutation prevalence in Thai blood donors. The Southeast Asian journal of tropical medicine and public health. 2004;35(2):450-2.

4. Angchaisuksiri P, Pingsuthiwong S, Aryuchai K, Busabaratana M, Sura T, Atichartakarn V, et al.

Prevalence of the G1691A mutation in the factor V gene (factor V Leiden) and the G20210A prothrombin gene mutation in the Thai population.

American journal of hematology. 2000;65(2):119-22.

5. Angchaisuksiri P, Atichartakarn V, Aryurachai K, Archararit N, Rachakom B, Atamasirikul K, et al.

Risk factors of venous thromboembolism in thai patients. International journal of hematology.

2007;86(5):397-402.

6. Knoebl PN. Severe congenital protein C deficiency: the use of protein C concentrates (human) as replacement therapy for life-threatening bloodclotting complications. Biologics : targets & therapy.

2008;2(2):285-96.

7. Goldenberg NA, Manco-Johnson MJ. Protein C deficiency. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2008;14(6):1214-21.

8. Khan S, Dickerman JD. Hereditary thrombophilia.

Thromb J. 2006;4:15.

9. ten Kate MK, van der Meer J. Protein S deficiency: a clinical perspective. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia.

2008;14(6):1222-8.

10. Makris M. Thrombophilia: grading the risk. Blood.

2009;113(21):5038-9.

11. Mahmoodi BK, Brouwer JL, Veeger NJ, van der Meer J. Hereditary deficiency of protein C or protein S confers increased risk of arterial thromboembolic events at a young age: results from a large family cohort study. Circulation. 2008;118(16):1659-67.

12. Tosetto A, Ruggeri M, Castaman G, Rodeghiero F. Inherited abnormalities of blood coagulation in juvenile stroke. A case-control study. Blood coagulation & fibrinolysis : an international journal in haemostasis and thrombosis. 1997;8(7):397-402.

13. De Lucia D, d’Alessio D, Pezzella S, Maisto G, Di Mauro C, Marotta R, et al. A hypercoagulable state in activated protein C resistant patients with ischemic stroke. International journal of clinical & laboratory research. 1998;28(1):74-5.

14. Mayer SA, Sacco RL, Hurlet-Jensen A, Shi T, Mohr JP. Free protein S deficiency in acute ischemic stroke.

A case-control study. Stroke; a journal of cerebral circulation. 1993;24(2):224-7.

15. D’Angelo A, Vigano-D’Angelo S, Esmon CT, Comp PC. Acquired deficiencies of protein S. Protein S activity during oral anticoagulation, in liver disease, and in disseminated intravascular coagulation.

Journal of Clinical Investigation. 1988;81(5):1445-54.

16. Comp PC, Doray D, Patton D, Esmon CT. An abnormal plasma distribution of protein S occurs in functional protein S deficiency. Blood.

1986;67(2):504-8.

17. Bushnell CD, Goldstein LB. Diagnostic testing for coagulopathies in patients with ischemic stroke. Stroke; a journal of cerebral circulation.

2000;31(12):3067-78.

18. Minuk L, Lazo-Langner A, Kovacs J, Robbins M, Morrow B, Kovacs M. Normal levels of protein C and protein S tested in the acute phase of a venous thromboembolic event are not falsely elevated.

Thrombosis Journal. 2010;8:10-.

19. Mannucci PM, Vigano S. Deficiencies of protein C, an inhibitor of blood coagulation. Lancet (London, England). 1982;2(8296):463-7.

20. Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, Clerici M, Cazzaniga M, Primignani M, et al. Evidence

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 151

of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests.

Hepatology (Baltimore, Md). 2005;41(3):553-8.

21. Marlar RA, Kleiss AJ, Griffin JH. Mechanism of action of human activated protein C, a thrombindependent anticoagulant enzyme. Blood.

1982;59(5):1067-72.

22. Marlar RA, Endres-Brooks J, Miller C. Serial studies of protein C and its plasma inhibitor in patients with disseminated intravascular coagulation.

Blood. 1985;66(1):59-63.

23. Comp PC, Thurnau GR, Welsh J, Esmon CT. Functional and immunologic protein S levels are decreased during pregnancy. Blood. 1986;68(4): 881-5.

บทคัดย่อ

24. Rovinsky JJ, Jaffin H. CARDIOVASCULAR HEMODYNAMICS IN PREGNANCY. I. BLOOD AND PLASMA VOLUMES IN MULTIPLE PREGNANCY. American journal of obstetrics and gynecology. 1965;93:1-15.

25. Hytten F. Blood volume changes in normal pregnancy. Clinics in haematology. 1985;14(3):601-12.

26. Boerger LM, Morris PC, Thurnau GR, Esmon CT, Comp PC. Oral contraceptives and gender affect protein S status. Blood. 1987;69(2):692-4.

27. Vigano D’Angelo S, Comp PC, Esmon CT, D’Angelo A. Relationship between protein C antigen and anticoagulant activity during oral anticoagulation and in selected disease states. The Journal of clinical investigation. 1986;77(2):416-25.

ภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสมีความเสีย่ งท�ำให้เกิดลิม่ เลือดด�ำอุดตันและลิม่ เลือดแดงอุด ตันในผูป้ ว่ ยทีม่ อี ายุนอ้ ยกว่า 55 ปี แต่การตรวจระดับโปรตีนทัง้ สองในช่วงทีม่ ภี าวะลิม่ เลือดอุดตันเฉียบพลัน หรือในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองให้ผลตรวจเป็นบวงลวงได้ ฉะนั้น ในการวินิจฉัยว่าผู้ป่วยมีภาวะพร่อง โปรตีนซีและโปรตีนเอสควรมีการตรวจยืนยันอีกครัง้ อย่างน้อย 3 เดือนหลังการวินจิ ฉัยโรคหลอดเลือดสมอง แต่ถ้าตรวจพบว่าระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอส อยู่ในระดับปกติในช่วงที่มีลิ่มเลือดอุดตันไม่เกิน 24 ชั่วโมง อาจช่วยยืนยันได้ว่าระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสอยู่ในระดับปกติจริง

152 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

Wake-up stroke นพ. ศรวิทย์ เจียรนัยศิลป์, พบ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล Sorawith Jearanaisilp, MD Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University Corresponding Author: Sorawith Jearanaisilp, MD 270 Ramathibodi Hospital Rama VI Road Thung Phayathai Rachathewi Bangkok 10400 Email: Sorawith.jea@mahidol.ac.th

Abstract

About 1 in 5 of all strokes occur during sleep. Wake-up stroke, without exact time of symptom onset, awakens with stroke symptoms, remains a therapeutic dilemma. This large group of patients was excluded from the treatment trials and often ineligible for acute reperfusion therapy in current clinical practice. Studies of neuroimaging suggest that many wake-up stroke patients may occur shortly before awakening and thus, patients might be within the therapeutic time-window. Several imaging approaches are suggested to identify wake-up stroke patients likely to benefit from reperfusion therapy, including penumbral imaging, and the diffusion weighted imagingfluid attenuated inversion recovery (DWI-FLAIR) mismatch. Small case series, observational studies and some pilot studies report no safety concerns in treatment of these wake-up stroke. However, true efficacy and safety cannot be conclude from these studies, ongoing randomized control trials using neuroimaging-based patient selection may identify a group patients with wake-up stroke that likely to benefit from acute reperfusion therapies. The results of these trials will provide guiding clinical evidence and thus, expand treatment options for this large group of ischemic stroke patients in the near future. (J Thai Stroke Soc. 2016; 15 (3): 153-162.)

Keywords: Wake-up stroke, neuroimaging, acute reperfusion therapy

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 153

Introduction

เป็นที่ทราบดีว่าการรักษาโรคสมองขาดเลือด เฉียบพลันในปัจจุบนั ยาสลายลิม่ เลือด ทางหลอดเลือดด�ำ (intravenous tissue plasminogen activator: IV-tPA) และการรั ก ษา ผ่ า นทางสายสวนหลอดเลื อ ดแดง (endovascular treatment) ได้กลายเป็นการรักษา มาตรฐาน ท�ำให้มีการพัฒนาแนวทางการรักษาผู้ป่วย อย่างก้าวกระโดด แตกต่างจากในอดีตอย่างสิ้นเชิง1

แต่อย่างไรก็ตาม ช่วงเวลาทีจ่ ะสามารถน�ำผูป้ ว่ ย มาเข้ารับการรักษาได้นนั้ มีจำ� กัด เช่น ในกรณี การรักษา ด้ ว ยยาสลายลิ่ ม เลื อ ดทางหลอดเลื อ ดด� ำ จะได้ รั บ การรับรองและแนะน�ำให้ใช้ เมื่อสามารถเริ่มรักษาได้ ภายใน 4.5 ชั่ ว โมงหลั ง จากเกิ ด อาการ2 นอกจากนี้ การศึ ก ษาล่ า สุ ด ยื น ยั น ให้ เ ห็ น ว่ า นั ย ส� ำ คั ญ ทางสถิ ติ ของประโยชน์ที่ได้รับจากการรักษาจะหมดไป หากเริ่ม การรั ก ษาหลั ง 5 ชั่ ว โมงด้ ว ยยาสลายลิ่ ม เลื อ ดทาง หลอดเลื อ ดด� ำ 3 และภายหลั ง 7 ชั่ ว โมง ด้ ว ยรั ก ษา ผ่ า นทางสายสวนหลอดเลื อ ดแดง 4 ดั ง นั้ น ข้ อ จ� ำ กั ด เรื่ อ งของเวลานี้ เป็ น เหตุ ส� ำ คั ญ ที่ บ ่ อ ยครั้ ง แพทย์ ไ ม่ สามารถให้การรักษาผู้ป่วยได้5 ดังนั้นในปัจจุบันจึง ได้มี ความพยายามอย่างมาก ที่จะเพิ่มโอกาสการเข้ารับ การรักษาของผูป้ ว่ ย หนึง่ ในนัน้ คือ กรณีผปู้ ว่ ยทีไ่ ม่ทราบ เวลาที่เกิดอาการแน่ชัด โดยเฉพาะการเกิดอาการขณะ ตื่นนอน (Wake-up stroke) ซึ่งในเวชปฏิบัติปัจจุบัน ผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้ถูกตัดออกจากการรักษาที่ได้ผลที่สุด ไปอย่างน่าเสียดาย

Wake-Up Stroke

ผูป้ ว่ ยทีเ่ ข้านอนโดยมีอาการปกติดี แต่พบว่าตืน่ มาด้ ว ยอาการของโรคหลอดเลื อ ดสมอง เฉี ย บพลั น (Wake-up stroke: WUS) เป็นภาวะที่พบได้บ่อยครั้งใน เวชปฏิบตั ิ บางรายงาน กล่าวว่าพบได้ประมาณ 15-25% ของผูป้ ว่ ย6, 7 แม้วา่ ยังไม่สามารถอธิบายกลไกทาง พยาธิ สรีรวิทยาของ WUS ได้อย่างชัดเจนทั้งหมด แต่เชื่อว่ามี ส่ ว นเกี่ ย วของกั บ การเปลี่ ย นแปลง ของสรี ร วิ ท ยา การควบคุ ม สมดุ ล ร่ า งกายที่ มี ค วามสั ม พั น ธ์ กั บ วงจร การหลับ-ตืน่ (circadian changes of homeostasis) เช่น การแข็งตัวของเลือด แรงควบคุมระบบประสาทอัตโนมัติ และระดับของสาร catecholamine เป็นต้น ท�ำให้ในช่วง

154 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

เช้าพบการเพิม่ ขึน้ ของ ความดันโลหิต การเกาะกลุม่ ของ เกล็ดเลือด และปัจจัยการแข็งตัวของลิ่มเลือด แต่พบว่า มีการลดลงของกลไก การสลายลิ่มเลือดภายในร่างกาย เป็นต้น8, 9 ซึง่ การเปลีย่ นแปลงของปัจจัยเหล่านี้ อาจเป็น สาเหตุส่วนหนึ่งที่ท�ำให้ กลุ่มโรคหัวใจและหลอดเลือด รวมถึงโรคหลอดเลือดสมอง พบอุบัติการณ์ได้บ่อยที่สุด ในช่วงเช้าของวัน โดยประมาณการว่าความเสี่ยงของ การเกิ ด โรคหลอดเลื อ ดสมองในช่ ว งเช้ า จะเพิ่ ม ขึ้ น ประมาณ 50%เมื่อเทียบกับค่าเฉลี่ยทั้งวัน10 นอกจากนี้ ปัจจัยทางโครงสร้างร่างกายบางประการก็อาจมีส่วน ในการเกิ ด WUS ได้ แ ก่ โรคนอนกรนหยุ ด หายใจ ขณะหลับ (Sleep-disordered breathing)11 และภาวะ หัวใจเต้นพริ้ว ผิดจังหวะ (Atrial fibrillation: AF) เป็นต้น ซึ่งพบว่าโรคนอนกรนหยุดหายใจขณะหลับ แบบรุนแรง (apnea-hypopnea index >30) เพิ่มความเสี่ย งใน การเกิด WUS ถึง 6 เท่า12 และ มีรายงานว่า การตรวจ เจอภาวะ AF พบได้มากเป็น 3เท่าในผู้ป่วยกลุ่ม WUS13

จากการที่มาตรฐานการรักษาปัจจุบัน ที่ได้ใช้ ระยะเวลาที่แน่นอนหลังเกิดอาการ เป็นตัวชี้วัดหลัก ในการพิจารณาการรักษา (Time-based criteria) ดังนั้น ผู้ป่วยกลุ่มนี้ จะถูกตัดออกจากการรักษาด้วยการเปิด หลอดเลือดอุดตันไปทั้งกลุ่ม ทั้งที่เชื่อได้ว่า มีผู้ป่วย บางรายจะได้ประโยชน์จากการรักษา เนื่องจากปัจจุบัน ยังขาดหลักฐานเชิงประจักษ์ ทางคลินิกที่ท�ำการศึกษา ในกลุ่มผู้ป่วยกลุ่มนี้โดยตรง การศึกษาเชิงระบาดวิทยา โดย Mackey และคณะได้รายงานว่า หากไม่นบั เรือ่ งเวลา ที่เกิดอาการเข้ามาเกี่ยวข้องแล้วนั้น จะพบว่า 35.9% ของผู้ป่วย WUS มีลักษณะทางคลินิกที่เข้าข่ายที่จะให้ รักษาด้วย thrombolysis ได้14

Similarities between Wake-Up Stroke and While Awake Stroke

มีหลักฐานทางคลินิก ที่แสดงให้เห็นว่า ผู้ป่วย Wake-up stroke (WUS) กับ Non wake-up (while awake) stroke นั้นมีความคล้ายคลึงกัน ข้อมูลจาก stroke registry ผู้ป่วย ischemic stroke 1,415 ราย พบว่ า ไม่ มี ค วามแตกต่ า งของลั ก ษณะทางประชากร ความรุนแรง ของstroke สาเหตุของโรค และในแง่ผล การรักษา ในผู้ป่วย WUS เมื่อเทียบกับผู้ป่วย ที่เกิด

อาการช่ ว งเช้ า แต่ ท ราบเวลาที่ เ กิ ด อาการแน่ ชั ด 15 ในการศึกษาแบบ population based study ผู้ป่วย ischemic stroke 1,854 รายที่มาห้องฉุกเฉิน พบว่า ลักษณะทางคลินิก และผลการรักษาของผู้ป่วย WUS กับ Non WUS ไม่ได้มีความแตกต่างกัน14 นอกจากนี้ การศึกษาในช่วงหลังๆทีใ่ ช้ทงั้ อาการทางคลินกิ และภาพ ทางรังสีวิทยา ก็ล้วนแต่แสดงให้เห็นว่า ผู้ป่วย WUS ส่วนใหญ่ น่าจะเกิดอาการในช่วงใกล้เวลาที่จะตื่นนอน ตัวอย่างเช่น การศึกษาที่ดูเรื่อง early ischemic change ใน CT brain แสดงให้เห็นว่า ผู้ป่วย WUS ที่พบภายใน 3 ชม.หลังตื่นนอน มีลักษณะทางประชากร ปัจจัยเสี่ยง ความรุนแรงของ stroke สัดส่วน ของแต่ละ stroke subtype และ ลักษณะที่พบในภาพถ่ายรังสีวิทยา และ ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT score) ไม่ได้แตกต่างจาก กลุม่ Non WUS16 การศึกษาทีใ่ ช้ MRI based หรือ CT perfusion ก็แสดงให้เห็นว่า สัดส่วน ของผู้ป่วย WUS ที่มี perfusion-diffusion หรือ CTP mismatch และสัดส่วนการมีหลอดเลือดแดงใหญ่อุดตัน ไม่ได้แตกต่างกัน กับกลุ่มที่มาพบใน 3 ชม. หลังเกิด อาการ17, 18

โดยสรุปกลุ่มผู้ป่วยที่มาด้วย WUS จะพบว่ามี ลักษณะทางคลินกิ และการตรวจ ทางภาพถ่ายรังสีวทิ ยา ทีโ่ น้มน้าวให้เห็นว่า ช่วงเวลาการเกิดอาการ น่าจะอยูใ่ กล้ เวลาทีต่ นื่ นอน ท�ำให้มคี วามเป็นไปได้อย่างมากว่าผูป้ ว่ ย เหล่านี้อาจ มีโอกาสที่จะได้รับประโยชน์ จากการรักษา ด้วยการเปิดหลอดเลือดอุดตัน หากสามารถเลือกผู้ป่วย มาท�ำการรักษาได้อย่างเหมาะสม

Role of Neuroimaging and Wake-Up Stroke

ประเด็นหลัก ของผูป้ ว่ ย WUS ทีส่ ร้างปัญหาใน การดูแลรักษาคือการที่ ไม่ทราบเวลาตอนเกิดอาการที่ แน่นอน (“Time Clock”) ดังนั้น บทบาทของ Diagnostic neuroimaging ยิ่ ง ทวี ค วามส� ำ คั ญ มากขึ้ น ในกรณี นี้ โดยการใช้ ภาพถ่ายรังสีวิทยา ดูสภาวะเนื้อสมองที่ ขาดเลือด (“Image time” or “Tissue imaging Clock”)19 Noncontrast CT brain (NCCT)

NCCT แม้ เ ป็ น มาตรฐานที่ เ ป็ น ที่ ย อมรั บ ใน การน�ำมาใช้วนิ จิ ฉัยแยกภาวะ Intracranial hemorrhage (ICH) ส�ำหรับผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองเฉียบพลัน

แต่ในแง่การแสดงให้เห็น รอยโรคสมองขาดเลือด พบว่า มี sensitivity ที่ตำ�่ specificity ที่สูง19 มีบางรายงานได้ใช้ NCCT เพียงอย่างเดียว มาใช้คัดเลือกผู้ป่วย WUS เพื่อรักษาด้วย IV tPA6, 20 ซึ่งโดยหลักการก็คือใช้ NCCT ตัดแยกภาวะ ICH และการดู early ischemic signs ที่มีขนาดมากกว่า 1 ใน 3 ของ บริเวณเนื้อสมองที่ รับเลือดหล่อเลี้ยงจาก Middle cerebral artery รวมถึง การใช้ ASPECTS เป็นต้น

ในกรณีที่ ไม่ทราบเวลาที่เกิดอาการแน่ชัดเช่น ดังกรณี Wake-up stroke การใช้ advance imaging techniques อื่นๆเพิ่มเติมย่อมมีบทบาทมากขึ้น แต่ใน กรณีที่ ตัดสินใจว่าจะไม่มีการพิจารณาให้ reperfusion treatment แล้ว เบื้องต้นแนะน�ำให้ท�ำ NCCT19 เพื่อ การน�ำมาใช้แยกภาวะ ICH Identification of Tissue at Risk

ยังเป็นทีถ่ กเถียงมาอย่างยาวนานส�ำหรับการใช้ Penumbral imaging ในการคัดเลือก ผู้ป่วยที่น่าจะได้ ประโยชน์ ใ นการรั ก ษาด้ ว ยการเปิ ด หลอดเลื อ ดแดง โดยมีประเด็นส�ำคัญ สร้างความเคลือบแคลงสงสัยคือ การตั้งค่ามาตรฐาน การตรวจวัด ขั้นตอนปฏิบัติต่างๆ ในการตรวจและแปลผล รวมไปถึงการปรับใช้ parameter และ threshold ที่เหมาะสมที่สุด ในการค้นหา infarct core และ penumbra tissue ก่อนที่จะน�ำมาใช้ อย่าง แพร่หลายในทางคลินิก21, 22 ปัจจุบันเรื่อง Penumbra ยังเป็นในแง่แนวคิด ที่ได้รับการยอมรับว่ามีความเป็น ไปได้ แต่มจี ดุ บกพร่องในการตรวจหาด้วยเทคนิค ทีน่ ยิ ม ใช้ในปัจจุบันหลายประการ และที่ส�ำคัญคือยังขาดหลัก ฐานประจักษ์ท างคลินิก ที่แสดงให้เ ห็นประโยชน์ ใ น การน�ำมาใช้ในเวชปฎิบัติอีกด้วย22

Magnetic resonance imaging (MRI) เช่น diffusion-weighted imaging (DWI) และ perfusion imaging ท�ำให้เราสามารถตรวจหา เนื้อเยื่อสมองที่มี ความเสี่ยงที่จะเกิด infarction โดยการเปรียบเทียบ ความแตกต่างของรอยโรคใน DWI และ perfusion imaging การศึ ก ษาที่ ผ ่ า นๆมา ได้ แ สดงให้ เ ห็ น ว่ า Penumbral MRI สามารถน�ำไปใช้ได้อย่างปลอดภัย ในการคัดเลือกผู้ป่วย เพื่อ บริหารยา thrombolysis ในกรณี extended time window23, 24 โดยล่าสุดการระบุ perfusion lesion pattern ได้ถูกปรับ และแนะน�ำให้ J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 155

ก�ำหนดด้วย Tmax delay > 6 sec ร่วมกับ Perfusiondiffusion mismatch ratio > 1.2 และ Infarct core ต้อง ไม่เกิน 70mL25

ในหลายครัง้ การเข้าถึง MRI อาจไม่ใช่ทางเลือก แรก ท�ำให้ multi-parametric CT เช่น Perfusion CT (CTP) ถูกน�ำมาใช้มากขึ้น จุดส�ำคัญที่เป็นปัญหาที่ยัง ถกเถียงกันอยูก่ ค็ อื การเลือก parameter และ threshold ที่ เ หมาะสม โดยต้ อ งเลื อ กทั้ ง ischemic core และ perfusion lesion เช่นที่น�ำมาใช้ในปัจจุบัน คือ rCBF <30% หรือ CBV < 2 mL/100 และ MTT > 145% หรือ Tmax > 6s ตามล�ำดับ26 Estimation of stroke lesion age

เนือ่ งจากมีความชัดเจนอย่างมาก ว่าการการให้ ยา tPA มีความปลอดภัย และได้ประโยชน์ ภายในช่วง หน้าต่างเวลาที่จำ� กัดที่ 4.5 ชั่วโมง ดังนั้นการหา ตัวชี้วัด ทาง imaging เพื่อชี้ ว่ารอยโรคนั้นๆยังอยู่ในห้วงเวลาที่ น่าจะยังได้ประโยชน์จากการรักษา จึงเป็นเรือ่ งทีน่ า่ สนใจ มาก จากทีท่ ราบกันดีวา่ การเปลีย่ นแปลงของรอยโรค จาก สมองขาดเลือด จะด�ำเนินตามเวลาทีผ่ า่ นไป ผลการตรวจ ด้วย MRI จะแสดงลักษณะ และรูปแบบเฉพาะตัว ตั้งแต่ ภายในชั่วโมงแรกๆ หลังการขาดเลือด เริ่มจากเมื่อมี ความผิดปกติ ในการท�ำงาน ระดับเซลล์ก็จะพบการลด ลงของ apparent diffusion coefficient (ADC) ใน DWI ได้ตั้งแต่ ไม่กี่นาทีแรก หลังจากนั้นในระยะเวลา 1-4 ชั่วโมง เมื่อ osmolarity ของเนื้อเยื่อเพิ่มขึ้น จะท�ำให้เกิด การค่อยๆเพิ่มความบวมของเนื้อเยื่อ จนท�ำให้เริ่มตรวจ พบการเปลี่ยนแปลงได้ด้วย T2-weighted MRI และ fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) จาก คุณลักษณะ ที่มีการหน่วงของการเปลี่ยนแปลงของ FLAIR ตามหลัง DWI นี้ ท�ำให้การตรวจพบรูปแบบของ DWIผิดปกติ แต่ FLAIR ปกติ (DWI-FLAIR mismatch) นีพ้ บได้เสมอในชัว่ โมงแรกๆ ของการ เกิดสมองขาดเลือด ท�ำให้เกิดแนวคิดในการน�ำ DWI-FLAIR mismatch มา ใช้ในการค้นหา ผู้ป่วยที่น่าจะยังอยู่ในห้วงเวลา 3-4.5 ชั่วโมงแรก ในกรณีของ WUS หรือกรณีของ Stroke ที่ ไม่ทราบเวลาก�ำเนิดอาการที่แน่ชัด27

จาก observational study รายงานว่ารูปแบบ ของ DWI-FLAIR mismatch มี positive predictive value (PPV) ที่สูงในการค้นหาผู้ป่วยที่มีอาการภายใน 156 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

3 ชั่วโมง28 ต่อมาการศึกษา แบบ retrospective study ขนาดใหญ่ (PRE-FLAIR) พบว่า DWI-FLAIR mismatch มี PPV ราว 90% ในการจ�ำแนกผูป้ ว่ ยเป้าหมาย ในการให้ ยาละลายลิ่มเลือด ที่มาภายใน 4.5 ชั่วโมง29

Imaging Approach in WUS

ในสถานพยาบาลทีม่ ศี กั ยภาพในการรักษาหรือ ส่งต่อ หากพบผู้ป่วย WUS ที่ถ้านับจาก เวลาตื่นนอน แล้ว พบว่าอยู่ในข่ายที่สามารถให้การรักษาด้วยเปิด หลอดเลือดได้ ผูเ้ ขียนมี ความเห็นว่าผูป้ ว่ ยเหล่านีส้ มควร ที่ จ ะได้ รั บ การตรวจทางรั ง สี วิ ท ยาอย่ า งเต็ ม ที่ สุ ด ความสามารถ เพื่ อ ให้ ไ ด้ ข ้ อ มู ล ที่ ดี ที่ สุ ด มาประกอบ การตัดสินใจ ร่วมกับผู้ป่วยหรือญาติเป็นรายกรณีๆไป แม้วา่ ปัจจุบนั แนวทางการรักษาโรคหลอดเลือดสมองจะ ยังไม่แนะน�ำให้รักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้ก็ตาม30

โดยหลักเบื้องต้น เครื่องมือและเทคนิคของ ภาพถ่ายทางรังสีวิทยาเพื่อตรวจค้นภาวะ WUS ไม่ได้ แตกต่างจาก ในกรณี non-WUS โดยจะประกอบด้วย “Parenchymal Imaging” เช่น CT brain หรือ MRI brain และ “Vascular Imaging” เช่น CT angiography (CTA) หรือ MR angiography (MRA) การตรวจด้วย NCCT เป็นมาตรฐานที่ใช้แยกถาวะเลือดออกภายใน กระโหลก ศีรษะได้เป็นอย่างดี2 สมควรที่จะเลือกใช้เป็นการตรวจ แรก ค�ำถามที่ส�ำคัญ ส�ำหรับผู้ป่วย WUS หากไม่พบว่า มีภาวะเลือดออกในสมอง และลักษณะอื่นที่เป็นข้อห้าม ของการรักษาด้วยการเปิดหลอดเลือด คือ 1) มีการอุดตัน ของหลอดเลื อ ดแดงเลี้ ย งสมอง หรื อ ไม่ 2) ขนาด ของ ischemic core เป็นอย่างไร 3) ischemic core อธิบายอาการทางคลินิกทั้งหมด ในขณะนั้นหรือไม่ และ 4) มีโอกาสการขยายตัวของเนือ้ สมองตายมากน้อยเพียงใด

เป้าหมายในการรักษาด้วยการเปิดหลอดเลือด ก็คอื ต�ำแหน่งหลอดเลือดสมองทีอ่ ดุ ตัน ซึง่ สามารถตรวจ พบได้ด้วย Noninvasive vascular imaging เช่น CTA หรือ MRA ถ้าพบว่า มีการอุดตันของหลอดเลือดแดง สมองจึงจะพิจารณาการรักษาต่อไป โดยการดูขนาดของ ischemic core ซึ่งสามารถแสดงได้ดีจาก DWI/ADC ใน MRI และ NCCT ที่คุณภาพดี 31, 32 กรณีที่ตรวจพบ ขนาดของ ischemic core ที่ใหญ่ ตัวอย่างเช่น ขนาด ที่มากกว่า 1/3 ของ middle cerebral artery (MCA)

territory หรือ ASPECTS น้อยกว่าหรือเท่ากับ 7 จะเป็น ตัวชี้วัดส�ำคัญ ที่จะพิจารณาไม่ให้การรักษา33

ผู้เขียนมีความเห็นว่า การส่งตรวจ Perfusion Imaging ยังไม่เหมาะสมกับเวชปฎิบัติ ในภาวะปัจจุบัน เนื่องจากข้อจ�ำกัดในการส่งตรวจและความยุ่งยากใน การแปลผล สิ้นเปลืองเวลา ที่ส�ำคัญคือยังไม่มีหลักฐาน เชิงประจักษ์ที่ดีพอในการน�ำมาใช้ แต่อย่างไรก็ตามใน ระหว่างที่ เรายังไม่มี penumbral imaging อืน่ ๆ ทีเ่ หมาะ สมนัน้ การประเมินขนาดของ penumbra นัน้ อาจจะท�ำได้ ง่ายกว่าโดยจะใช้อาการทางคลินกิ (เช่น NIHSS) ทีแ่ สดง ว่ามีพนื้ ที่ การขาดเลือดของเนือ้ สมองมากกว่าขนาดของ ischemic core ที่ได้ประเมินเอาไว้ เรียกว่า “ClinicalImaging Mismatch” ซึ่งพอน�ำไปพิจารณาร่วมกับภาวะ การอุดตันของหลอดเลือด สมอง (small core-occlusion based paradigm) จะท�ำให้มขี อ้ มูลประกอบการตัดสินใจ ได้มากขึ้นในแง่ การประเมินขนาดของเนื้อสมองที่อาจ ช่วยไว้ได้ (salvageable brain tissue) ทดแทนการใช้ perfusion Imaging22 นอกจากนี้หลักการประเมินอายุ ของรอยโรค ด้วย DWI-FLAIR mismatch ในกรณี WUS ก็จะเป็นการ ใช้ “Image time” ทดแทนเวลาเกิดอาการ ที่ไม่แน่ชัด โดยอาจช่วยบอกว่าผู้ป่วยรายนั้นๆน่าจะ ยังอยู่ในหน้าต่างเวลา ที่ยังสามารถ ได้รับประโยชน์จาก การรักษาตามที่กล่าวไว้ในหัวข้อก่อนหน้านี้ เป็นข้อมูล เสริมที่ส�ำคัญที่ได้จาก MRI ที่มีโอกาสเข้าถึงได้มากขึ้น ในปัจจุบัน ที่สำ� คัญคือไม่ได้เสียเวลามากนักและแปลผล ได้ทันที

ในปั จ จุ บั น มี ค วามหลากหลายในขั้ น ตอน และล�ำดับการเลือกตรวจค้นด้วย ภาพถ่ายรังสี ของโรค หลอดเลือดสมองระยะเฉียบพลันในแต่ละสถาบัน เช่น ใช้ CT หรือ MR เป็นหลัก หรือใช้แบบผสมผสานกัน ทั้งนี้ย่อมขึ้นกับการเข้าถึงทรัพยากร และระยะเวลา การรอคอย ของแต่ละสถาบันเป็นปัจจัยส�ำคัญ โดยทัว่ ไป อาจกล่าวได้ว่า CT ท�ำได้ง่ายกว่าเร็วกว่า แต่ MR จะ สามารถแปลผลได้ดกี ว่า34 แต่อย่างไรก็ตามการตรวจด้วย MR จะต้องไม่เป็นการถ่วงเวลา ทีใ่ ช้รกั ษาผูป้ ว่ ยให้ลา่ ช้า ดังนั้นการใช้MR ตั้งแต่แรก หรือต่อเนื่องจาก CT อาจ จ�ำกัด อยู่ในสถาบันที่มีเครื่อง MR มากเพียงพอที่จะ ส่งตรวจได้ในทันทีเท่านั้น

Intravenous Thrombolysis in Wake-Up Stroke

จนถึงปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลจาก randomized clinical trials (RCT) ที่จะท�ำให้สรุป ประสิทธิภาพ และความปลอดภัย ของการบริหารยา tPA ในกรณีของ WUS หรือกรณีที่ ไม่ทราบเวลาก�ำเนิดอาการที่แน่ชัด มีข้อมูลจาก case reports และ case series ที่รายงาน ถึงการบริหารยาละลายลิ่มเลือดในผู้ป่วย WUS ด้วย การพิ จ ารณาผลการตรวจ ภาพถ่ า ยสมอง ด้ ว ยวิ ธี ต่ า งๆ เช่ น CT หรื อ multiparametric CT, และ multiparametric MRI

การศึ ก ษา RESTORE เป็ น prospective observational study ทีม่ กี ารให้ tPA (ทัง้ ทางหลอดเลือด ด�ำ หลอดเลือดแดง หรือร่วมกัน) ในผู้ป่วย 83 ราย จาก 430 ราย โดยการคัดเลือกด้วย perfusion-diffusion mismatch มากกว่า 20% และ ภาพ FLAIR แสดง ผล negative หรือ subtle hyperintensity ผลการรักษา แสดง 44.6% favorable modified Rankin scale (mRS) ที่ 3 เดื อ น และ พบ symptomatic intracerebral hemorrhage (sICH)35

การศึกษา ของ Barreto และคณะ (Wake-up stroke investigator) มุ่งแสดงถึงความปลอดภัย ใน การบริหารยา tPA ทางหลอดเลือดด�ำในผู้ป่วย WUS 40 ราย (median NIHSS 6.5) ที่เลือกด้วยการดูเพียง ลักษณะจาก NC-CT (เช่น ไม่มี hypodensity เกิน 1 ใน 3 ของ middle cerebral artery territory) และให้การรักษา ด้วย 0.9 mg/kg ของ rTPA ภายใน ระยะเวลา 3 ชั่วโมง หลังจากตื่นนอน ผลการศึกษา ไม่พบผู้ป่วย sICH เลย36

การศึกษา MR WITNESS (NCT01282242) เป็น open-label single-armed observational study โดยใช้ DWI-FLAIR mismatch เลือกให้ tPA ในผู้ป่วย 80 ราย ที่ไม่ทราบเวลาก�ำเนิดอาการที่แน่ชัด (71% เป็น WUS) ผลการศึกษา พบ sICH 1ราย (1.25%)

โดยรวมแล้วข้อมูลจากรายงานการศึกษาแบบ open-label non randomized เหล่านี้ล้วนแต่แสดงถึง ความเป็ น ไปได้ ใ นการใช้ Imaging ในการเลื อ กให้ การรักษา ผู้ป่วย WUS ด้วย IV tPA โดยผลแทรกซ้อน จากการรั ก ษาที่ ส� ำคั ญ คื อ sICH ไม่ ไ ด้ แ ตกต่ า งจาก การให้ยาในกรณีปกติ7, 27 แต่อย่างไรก็ตาม ข้อสรุปเรื่อง

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 157

ประสิทธิภาพและความปลอดภัยยังต้องอาศัยข้อมูล จาก RCT ต่อไป

Ongoing Clinical Trials in treatment of Wake-Up stroke

Endovascular treatment of Wake-Up Stroke

Trials of Intravenous Thrombolysis Using MRI (DWI–FLAIR Mismatch)

การศึ ก ษาใหม่ ๆ ได้ แ สดงถึ ง ประโยชน์ ข อง endovascular treatment โดยเฉพาะการใช้ stent retriever ร่ ว มกั บ การรั ก ษามาตรฐาน ในการรั ก ษา โรคสมองขาดเลือดเฉียบพลัน จากหลอดเลือดสมอง แดงใหญ่ในสมองอุดตัน แต่การศึกษาเหล่านี้ ไม่ได้มี การน�ำผู้ป่วย กลุ่มที่ไม่ทราบเวลาเกิดอาการแน่ชัด หรือ ผู้ป่วย WUS รวมอยู่ในการศึกษาด้วย37

ในการศึกษา ESCAPE แม้จะยอมรับผู้ป่วยที่มี อาการที่ < 12 ชัว่ โมง เข้าสูก่ ารศึกษา ซึง่ อาจท�ำให้ผปู้ ว่ ย บางรายของ WUS อาจเข้า ข่า ยตามการศึกษานี้ได้ แต่ทว่าผู้ป่วยเพียง 49 ราย (15%) เท่านั้นในการศึกษา นี้ที่เข้าการศึกษาด้วยอาการมากกว่า 6 ชั่วโมง38

ใน WUS การใช้ endovascular treatment มี ก ารรายงานผลที่ ห ลากหลายทั้ ง ด้ า น ประสิ ท ธิ ผ ล และด้านความปลอดภัย รวมถึงข้อมูลเหล่านี้มีข้อจ�ำกัด ค่ อ นข้ า งมาก ส่ ว นใหญ่ มั ก จะใช้ ยาละลายลิ่ ม เลื อ ด (intra-arterial pharmacological thrombolysis) หรือ ใช้ อุปกรณ์ลากดึงลิ่มเลือดยุคแรก39 รายงาน Case series ต่างๆที่ใช้ endovascular treatment ในกลุ่ม ผู้ป่วยที่ ไม่ทราบเวลาเกิดอาการแน่ชดั เหล่านี้ แม้จะใช้ CTP หรือ MRI ในการคัดเลือกผู้ป่วย พบว่าอัตราการมี good outcome อยู่ระหว่าง 11-50% อัตราการเกิด sICH อยู่ ระหว่าง 4-21% ซึ่งดูจะสูงกว่าการให้ tPA ตามปกติ27

เร็วๆนี้ Mokin และคณะได้ทำ� การศึกษา โดยใช้ อุปกรณ์ stent retriever (Solitaire FR) ในผู้ป่วย WUS 52 ราย ที่คัดเลือกผู้ป่วยด้วย CTP พบว่าสามารถ เปิดหลอดเลือดได้ส�ำเร็จ (Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) 2b/3) 69% ได้ผู้ป่วยที่ผลการรักษาดี 48% และมีอัตราการเกิด sICH เท่ากับ 14%40

158 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

การศึกษา Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled trial (WAKE-UP: NCT01525290) เป็นการศึกษาแบบ RCT ทีท่ ำ� ในหลาย ประเทศในยุ โ รป จุ ด มุ ่ ง หมาย คื อ ต้ อ งการทดสอบ ประสิทธิผลและความปลอดภัยของการให้ ยา IV-tPA (ขนาด 0.9 mg/kg) ในผู้ป่วยที่ไม่ทราบเวลาที่เกิดอาการ แน่ชัด โดยใช้ลักษณะผลการตรวจพบ “DWI-FLAIR mismatch” ในการเลือกผู้ป่วยที่คาดว่าจะยังอยู่ในห้วง เวลาไม่เกิน 4.5 ชั่วโมง จากเวลา ที่เกิดอาการ ร่วมกับมี ขนาดรอยโรคจาก DWI ไม่เกิน 100mL หรือ 1/3 ของ MCA territory โดยมีขอ้ ห้ามอืน่ ๆตามมาตรฐานการใช้ยา tPA การศึกษานีใ้ ช้ผเู้ ข้าร่วมราวๆ 800 ราย ผลการศึกษา หลัก ชี้วัดด้วย mRS 0-1 ที่ 3 เดือน เบื้องต้นผลประเมิน ความปลอดภัย ในระหว่างด�ำเนินการศึกษา ไม่พ บ ประเด็นน่าเป็นห่วงแต่อย่างใด

การศึกษา Thrombolysis for Acute Wake-Up and Unclear-Onset Strokes With Alteplase at 0.6 mg/kg (THAWS: NCT02002325) ท�ำในประชากร ญี่ปุ่น300ราย โดยใช้ขนาดยา tPA 0.6 mg/kg ซึ่ง เป็นขนาดยาที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในประเทศญี่ปุ่น การศึกษานี้ใช้ Imaging criteria เดียวกับการศึกษา WAKE-UP

การศึกษา The Norwegian Tenecteplase Stroke Trial (NOR-TEST: NCT01949948) เป็น การศึกษาเปรียบเทียบการรักษาด้วยยาละลายลิ่มเลือด รุ่นใหม่ คือ Tenecteplase 0.4mg/kg เทียบกับ ยา tPA (Alteplase) โดยในการศึกษานี้ นอกจากกลุ่มผู้ป่วยที่ ทราบเวลาที่เกิดอาการแน่ชัดภายใน 4.5 และ 6 ชั่วโมง แล้วยังมีกลุ่มผู้ป่วยที่มีอาการภายใน 4.5 ชั่วโมงหลังตื่น นอนร่วมในการศึกษาด้วย โดยใช้หลักการของ DWIFLAIR mismatch ในการคัดเลือกผู้ป่วยกลุ่มนี้

Trials of Intravenous Thrombolysis Using Penumbral Imaging

การศึกษา EXTEND (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits: NCT01580839) เป็นการศึกษาแบบ RCT เทียบระหว่าง tPA (0.6-0.9mg/kg) กับยาหลอก ในกลุม่ ผูป้ ว่ ยทีอ่ ยูน่ อก time window ปกติ (3-4.5 ชั่วโมง) แต่ไม่เกิน 9 ชั่วโมง กลุ่มผู้ป่วยที่เป็น WUS สามารถเข้าร่วม การศึกษาได้ หาก เวลาจากจุดกึง่ กลางระยะเวลาทีห่ ลับ (นับจากเวลา เข้านอนถึงเวลาตื่นนอน) ไม่เกิน 9 ชั่วโมงก่อนการเริ่ม รั ก ษา การศึ ก ษานี้ คั ด เลื อ กผู ้ ป ่ ว ยด้ ว ย penumbral imaging (MRI หรือ CTP โดยก�ำหนด Tmax > 6s และ DWI หรือ CBF ในการระบุ perfusion และ core) penumbral pattern คือ Penumbra:core ratio >1.2 และ absolute difference >10mL โดยจะตัดผู้ป่วยที่มี infarct ขนาดใหญ่คือ > 70mL การศึกษานี้จะด�ำเนินการใน ออสเตรเลีย และเอเชีย ใช้กลุ่มตัวอย่าง 400ราย

การศึกษา ECASS-4: ExTEND (European Cooperative Acute Stroke Study-4: Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits)41 เป็นการศึกษาในยุโรป โดยมีรูปแบบและ การด�ำเนินการคล้ายกับการศึกษา EXTEND แต่ใช้ เฉพาะ MRI เท่านัน้ ในการเลือกผูป้ ว่ ย และใช้ tPA ขนาด 0.9 mg/kg คาดว่าจะใช้ผู้เข้าร่วม 264 ราย Trials of Endovascular Treatment in Unknown Time Window

การศึ ก ษา Diffusion Weighted Imaging or Computerized Tomography Perfusion Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention (DAWN: NCT02142283) เป็น prospective RCT ที่จะใช้ mechanical thrombectomy (Trevo) เทียบกับ การรักษามาตรฐาน ในกลุ่มผู้ป่วย ที่ไม่ทราบเวลาที่เกิดอาการแน่ชัด (last seen normal 6-24 ชั่ ว โมง) และมี ห ลอดเลื อ ดอุ ด ตั น ใน anterior circulation การศึกษานีค้ ดั เลือกผูป้ ว่ ยเข้าการศึกษาด้วย “Clinical-Imaging Mismatch” โดยเทียบ ขนาดของ infarct core ที่ได้จาก DWI หรือ rCBF กับ NIHSS คาดว่า จะใช้ผู้เข้าร่วม ราวๆ 500 ราย

การศึกษา Perfusion Imaging Selection of Ischemic Stroke Patients for Endovascular Therapy (POSITIVE: NCT01852201) เป็นการศึกษา ที่ต้องการทดสอบ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ mechanical thrombectomy ในการรักษาผู้ป่วยที่มี อาการ ด้วยหลอดเลือดแดงใหญ่ในสมองอุดตันไม่เกิน 12 ชั่วโมง ซึ่งผู้ป่วย WUS สามารถ เข้าสู่การศึกษานี้ได้ ถ้า last seen normal ไม่เกิน 12 ชั่วโมง การคัดเลือก ผู้ป่วย ท�ำโดยใช้ข้อมูล Penumbral pattern จาก MRI หรือ CT คาดว่าจะใช้ผู้เข้าร่วมราวๆ 750 ราย

Conclusion

ผูป้ ว่ ยสมองขาดเลือดเฉียบพลันทีไ่ ม่ทราบเวลา ที่เกิดอาการแน่ชัด ยังเป็นปัญหา ในการให้การรักษาที่ เหมาะสมในปัจจุบัน เนื่องจากไม่มีข้อมูล จากการศึกษา ทางคลิ นิ ก ที่ ดี พ อจะแนะน� ำ การรั ก ษาโดยการเปิ ด หลอดเลือดแดง(Reperfusion therapy) เช่น การให้ยา ละลายลิ่มเลือด หรือการรักษา ผ่านสายสวนหลอดเลือด แดงกับผู้ป่วยเหล่านี้ พบว่าหากไม่นับเรื่องเวลาที่เกิด อาการเข้ามาเกี่ยวข้องแล้วนั้น จะพบว่า ราวหนึ่งในสาม ของผู้ป่วย WUS มีลักษณะทางคลินิกที่เข้าข่ายที่จะให้ รักษาด้วย thrombolysis ได้

แนวโน้มในปัจจุบนั แนวทางการคัดเลือกผูป้ ว่ ย ด้วยการใช้ภาพถ่ายทางรังสีวิทยา น่าจะเป็นเครื่องมือที่ น�ำมาใช้ประกอบการตัดสินใจในกรณีนี้ได้ดี ไม่ว่าจะใช้ หลักการ ของการประเมินอายุของเนื้อสมองตาย โดยใช้ MRI (DWI-FLAIR mismatch) หรือการใช้ Penumbral imaging ก็ตาม การศึกษาที่ผ่านมาแสดงให้เห็นถึง ความสะดวก และปลอดภั ย ในการใช้ ภ าพถ่ า ยทาง รังสีวิทยาคัดเลือกผู้ป่วยเหล่านี้เพื่อเข้ารับการรักษา แต่ อ ย่ า งไรก็ ต าม ข้ อ มู ล ดั ง กล่ า วยั ง ไม่ เ พี ย งพอที่ จ ะ แนะน�ำให้ใช้ยาละลายลิ่มเลือด หรือการรักษา ผ่านสาย สวนหลอดเลือดแดง ผู้ป่วยสมองขาดเลือดเฉียบพลันที่ ไม่ทราบเวลา ทีเ่ กิดอาการแน่ชดั รวมถึงผูป้ ว่ ย WUS เป็น กรณีทั่วไปในปัจจุบัน

หลักฐานทางคลินกิ จาก RCT ขนาดใหญ่ทกี่ ำ� ลัง ด�ำเนินการศึกษาอยู่ ล้วนแต่ใช้ ภาพถ่ายทางรังสีวิทยา ไม่ว่าจะเป็น DWI-FLAIR หรือ Penumbral Imaging ใน การคัดเลือก ผู้ป่วย ย่อมเป็นการแสดงให้เห็นถึงถึง

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 159

บทบาทการใช้ “tissue clock” ในการค้นหากลุ่มผู้ป่วย ที่น่าจะได้รับประโยชน์จากการรักษา ผู้เขียนเชื่อมั่นเป็น อย่างยิง่ ว่า ในอนาคตอันใกล้นี้ เราจะมีขอ้ มูลทีม่ ากขึน้ ใน การพิจารณาการรักษาป่วยกลุ่มนี้อย่างแน่นอน และมี ความเห็นว่า ในสถานพยาบาลทีม่ ศี กั ยภาพนัน้ ก่อนทีจ่ ะ พิจารณาตัดผูป้ ว่ ย WUS ทีย่ งั อยูใ่ นข่าย ทีจ่ ะให้การรักษา ด้วยเปิดหลอดเลือดนับจากเวลาทีต่ นื่ นอน จากการรักษา ทีไ่ ด้ผลทีส่ ดุ ไป สมควรเป็นอย่างยิง่ ทีจ่ ะต้องท�ำการตรวจ ค้นทางรังสีวิทยาอย่างเต็มที่สุดความสามารถ เพื่อให้ได้ ข้อมูลที่ดีที่สุดมาประกอบการตัดสินใจการรักษาร่วมกัน

Reference

1. Powers WJ, Derdeyn CP, Biller J, Coffey CS, Hoh BL, Jauch EC, et al. 2015 American Heart Association/American Stroke Association Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke.

2015;46(10):3020-35.

2. Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013;44(3):870-947.

3. Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2014;384 (9958):1929-35.

4. Saver JL, Goyal M, van der Lugt A, Menon BK, Majoie CB, Dippel DW, et al. Time to Treatment With Endovascular Thrombectomy and Outcomes From Ischemic Stroke: A Meta-analysis. JAMA. 2016;316(12):1279-88.

5. Barreto AD. Intravenous thrombolytics for ischemic stroke. Neurotherapeutics. 2011;8(3):388-99.

160 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

6. Barreto AD, Martin-Schild S, Hallevi H, Morales MM, Abraham AT, Gonzales NR, et al.

Thrombolytic therapy for patients who wake-up with stroke. Stroke. 2009;40(3):827-32.

7. Rimmele DL, Thomalla G. Wake-up stroke: clinical characteristics, imaging findings, and treatment option - an update. Front Neurol. 2014;5:35.

8. Irokawa M, Nishinaga M, Funayama H, Ikeda U, Shimada K. Effect of a Change in the Sleep/Wake Cycle on the Diurnal Variation of Fibrinolytic Parameters. J Thromb Thrombolysis. 1998;5(2):165-8.

9. Smolensky MH, Hermida RC, Castriotta RJ, Portaluppi F. Role of sleep-wake cycle on blood pressure circadian rhythms and hypertension. Sleep Med. 2007;8(6):668-80.

10. Elliott WJ. Circadian variation in the timing of stroke onset: a meta-analysis. Stroke. 1998;29(5):992-6.

11. Bassetti CL, Milanova M, Gugger M. Sleepdisordered breathing and acute ischemic stroke: diagnosis, risk factors, treatment, evolution, and long-term clinical outcome. Stroke. 2006;37(4): 967-72.

12. Hsieh SW, Lai CL, Liu CK, Hsieh CF, Hsu CY. Obstructive sleep apnea linked to wake-up strokes.

J Neurol. 2012;259(7):1433-9.

13. Riccio PM, Klein FR, Pagani Cassará F, Muñoz Giacomelli F, González Toledo ME, Racosta JM, et al. Newly diagnosed atrial fibrillation linked to wake-up stroke and TIA: hypothetical implications.

Neurology. 2013;80(20):1834-40.

14. Mackey J, Kleindorfer D, Sucharew H, Moomaw CJ, Kissela BM, Alwell K, et al. Population-based study of wake-up strokes. Neurology. 2011;76(19):1662-7.

15. Denny MC, Boehme AK, Dorsey AM, George AJ, Yeh AD, Albright KC, et al. Wake-up Strokes Are Similar to Known-Onset Morning Strokes in Severity and Outcome. J Neurol Neurol Disord.

2014;1(1).

16. Roveri L, La Gioia S, Ghidinelli C, Anzalone N, De Filippis C, Comi G. Wake-up stroke within 3 hours of symptom awareness: imaging and clinical features compared to standard recombinant tissue

plasminogen activator treated stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013;22(6):703-8.

17. Fink JN, Kumar S, Horkan C, Linfante I, Selim MH, Caplan LR, et al. The stroke patient who woke up: clinical and radiological features, including diffusion and perfusion MRI. Stroke. 2002;33(4):988-93.

18. Silva GS, Lima FO, Camargo EC, Smith WS, Singhal AB, Greer DM, et al. Wake-up stroke: clinical and neuroimaging characteristics. Cerebrovasc Dis. 2010;29(4):336-42.

19. Wintermark M, Sanelli PC, Albers GW, Bello J, Derdeyn C, Hetts SW, et al. Imaging recommendations for acute stroke and transient ischemic attack patients: A joint statement by the American Society of Neuroradiology, the American College of Radiology, and the Society of NeuroInterventional Surgery.

AJNR Am J Neuroradiol. 2013;34(11):E117-27.

20. Barreto AD, Fanale CV, Alexandrov AV, Gaffney KC, Vahidy FS, Nguyen CB, et al. Prospective, open-label safety study of intravenous rtPA in wake-up stroke. Ann Neurol. 2016.

21. Lev MH. Perfusion imaging of acute stroke: its role in current and future clinical practice. Radiology.

2013;266(1):22-7.

22. Goyal M, Menon BK, Derdeyn CP. Perfusion imaging in acute ischemic stroke: let us improve the science before changing clinical practice. Radiology.

2013;266(1):16-21.

23. Albers GW, Thijs VN, Wechsler L, Kemp S, Schlaug G, Skalabrin E, et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study.

Ann Neurol. 2006;60(5):508-17.

24. Thomalla G, Schwark C, Sobesky J, Bluhmki E, Fiebach JB, Fiehler J, et al. Outcome and symptomatic bleeding complications of intravenous thrombolysis within 6 hours in MRI-selected stroke patients: comparison of a German multicenter study with the pooled data of ATLANTIS, ECASS, and NINDS tPA trials. Stroke. 2006;37(3):852-8.

25. Olivot JM, Mlynash M, Thijs VN, Kemp S, Lansberg MG, Wechsler L, et al. Optimal Tmax threshold for predicting penumbral tissue in acute stroke. Stroke.

2009;40(2):469-75.

26. Davis S, Donnan GA. Time is Penumbra: imaging, selection and outcome. The Johann jacob wepfer award 2014. Cerebrovasc Dis. 2014;38(1):59-72.

27. Thomalla G, Gerloff C. Treatment Concepts for Wake-Up Stroke and Stroke With Unknown Time of Symptom Onset. Stroke. 2015;46(9):2707-13.

28. Thomalla G, Rossbach P, Rosenkranz M, Siemonsen S, KrĂźtzelmann A, Fiehler J, et al. Negative fluidattenuated inversion recovery imaging identifies acute ischemic stroke at 3 hours or less. Ann Neurol.

2009;65(6):724-32.

29. Thomalla G, Cheng B, Ebinger M, Hao Q, Tourdias T, Wu O, et al. DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4¡5 h of symptom onset (PRE-FLAIR): a multicentre observational study. Lancet Neurol.

2011;10(11):978-86.

30. Demaerschalk BM, Kleindorfer DO, Adeoye OM, Demchuk AM, Fugate JE, Grotta JC, et al.

Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke. 2016;47(2): 581-641.

31. Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy.

ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Programme Early CT Score. Lancet. 2000;355(9216):1670-4.

32. Saur D, Kucinski T, Grzyska U, Eckert B, Eggers C, Niesen W, et al. Sensitivity and interrater agreement of CT and diffusion-weighted MR imaging in hyperacute stroke. AJNR Am J Neuroradiol. 2003;24(5):878-85.

33. Pexman JH, Barber PA, Hill MD, Sevick RJ, Demchuk AM, Hudon ME, et al. Use of the

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 161

Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) for assessing CT scans in patients with acute stroke.

AJNR Am J Neuroradiol. 2001;22(8):1534-42.

34. Srinivasan A, Goyal M, Al Azri F, Lum C. Stateof-the-art imaging of acute stroke. Radiographics.

2006;26 Suppl 1:S75-95.

35. Kang DW, Sohn SI, Hong KS, Yu KH, Hwang YH, Han MK, et al. Reperfusion therapy in unclearonset stroke based on MRI evaluation (RESTORE): a prospective multicenter study. Stroke. 2012;43(12): 3278-83.

36. Barreto AD, Fanale CV, Alexandrov AV, Gaffney KC, Vahidy FS, Nguyen CB, et al. Prospective, open-label safety study of intravenous recombinant tissue plasminogen activator in wake-up stroke. Ann Neurol. 2016.

37. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, Dippel DW, Mitchell PJ, Demchuk AM, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke:

a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet. 2016;387(10029):1723-31.

38. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, Eesa M, Rempel JL, Thornton J, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke.

N Engl J Med. 2015;372(11):1019-30.

39. Buck D, Shaw LC, Price CI, Ford GA. Reperfusion therapies for wake-up stroke: systematic review.

Stroke. 2014;45(6):1869-75.

40. Mokin M, Kan P, Sivakanthan S, Veznedaroglu E, Binning MJ, Liebman KM, et al. Endovascular therapy of wake-up strokes in the modern era of stent retriever thrombectomy. J Neurointerv Surg.

2016;8(3):240-3.

41. Amiri H, Bluhmki E, Bendszus M, Eschenfelder CC, Donnan GA, Leys D, et al. European Cooperative Acute Stroke Study-4: Extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits ECASS-4: ExTEND. Int J Stroke. 2016;11(2):260-7.

บทคัดย่อ

ราว 1 ใน 5 ของป่วยโรคหลอดเลือดสมองจะพบอาการขณะตื่นนอน (wake-up stroke) ซึ่งปัญหา ในการดูแลรักษาผูป้ ว่ ยเหล่านี้ คือการทีไ่ ม่สามารถระบุเวลาทีแ่ น่นอน ของการเกิดอาการได้ ท�ำให้ในปัจจุบนั ผูป้ ว่ ยเหล่านีม้ กั จะพลาดจากการรักษาด้วยการเปิด หลอดเลือดแดงอุดตันไป ทีผ่ า่ นมามีการศึกษาทีใ่ ช้ภาพ ทางรังสีวทิ ยาแสดงให้เห็นว่า ผูป้ ว่ ยสมองขาดเลือดเฉียบพลันส่วนใหญ่นา่ จะเกิดอาการขึน้ ก่อนเวลาตืน่ นอน ไม่นานนัก ท�ำให้ในความเป็นจริงแล้วผู้ป่วยสมองขาดเลือดกลุ่มนี้อาจจะอยู่ในช่วงเวลาที่ยังสามารถให้ การรักษาได้ การใช้ภาพทางรังสีวิทยา เช่น penumbral imaging และ การความแตกต่างกัน ของรอยโรคที่ ปรากฏในภาพ DWI-FLAIR อาจช่วยในการค้นหาผู้ป่วยที่น่าจะได้รับประโยชน์ จากการรักษาได้ รายงาน จากการศึกษาขนาดเล็กๆและการศึกษาน�ำร่องที่ผ่านมาไม่พบ ประเด็นเรื่องความปลอดภัยจากการรักษา แต่อย่างไรก็ตามประสิทธิภาพและความปลอดภัย ของการรักษาด้วยการเปิดหลอดเลือดแดงอุดตันในผูป้ ว่ ย กลุม่ นีต้ อ้ งรอการศึกษาเพิม่ เติมต่อไป ซึง่ ผลทีไ่ ด้จากการศึกษาเหล่านีอ้ าจจะเป็นหลักฐานประจักษ์ทางคลินกิ ที่ช่วยท�ำให้การรักษา ผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองตีบท�ำได้ได้อย่างเหมาะสมและมีประสิทธิภาพมากขึ้น ภายในอนาคตอันใกล้นี้ ค�ำส�ำคัญ: โรคสมองขาดเลือด หลอดเลือดแดงเลี้ยงสมองตีบ พบอาการขณะตื่นนอน ภาพทางรังสีวิทยา การเปิดหลอดเลือดแดงอุดตัน

162 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

เล่าเรื่อง Stroke News พญ. นภาศรี ชัยสินอนันต์กุล โรงพยาบาลพญาไท 1

สวัสดีอาจารย์ เพีอ่ นๆ พีๆ่ น้องๆ สมาชิกสมาคมโรคหลอดเลือด สมองทุกท่าน การประชุมประจ�ำปีของสมาคมเพิ่งผ่านไป พวกเราน่าจะ ได้อัพเดทความรู้ใหม่ๆกันบ้างไม่มากก็น้อย ถ้าทางสมาชิกหรือผู้อ่าน ท่านใดมีความเห็นอยากให้ปรับปรุง เพิ่มเติม อย่างไรก็สามารถบอกกัน ได้นะคะ เพื่อที่เราจะได้ปรับปรุงให้ดีขึ้นเรื่อยๆคะ 

เมื่อปีที่แล้วเราได้เคยเล่าเรื่อง neurovascular thrombectomy ของงานวิจัยทั้งห้างาน ( MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT PRIME และ REVASCAT) ว่าผู้ป่วยโรคสมองขาดเลือดเฉียบพลันที่มี อาการภายใน 6 ชั่วโมง จะได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วยการใช้ ขดลวดเกี่ยวลิ่มเลือดที่อุดตันออกมา วันนี้เรามาดูที่คุณครูของผู้เขียน และคณะ (HERMES Collaborators) ได้ทำ� meta-analysis ให้เราเห็นถึง ข้อดีของ Endovascular Thrombectomy กันมากยิ่งขึ้นในหัวข้อเรื่อง Time to Treatment With Endovascular Thrombectomy and Outcomes From Ischemic Stroke: A Meta-analysis (JAMA. 2016;316(12):1279-1288) ในการศึกษานีไ้ ด้ประมวลผลการศึกษาทัง้ ห้า งานวิจัยที่ใช้ stent retrievers หรือ second generation devices ร่วมกับ การรักษาโดยการใช้ยาเปรียบเทียบกับการรักษาด้วยยาเพียงอย่างเดียว โดยจะมุง่ ประเด็นไปทีช่ ว่ งเวลาทีย่ งั ได้ประโยชน์ในการท�ำ endovascular thrombectomy โดยดูผลลัพธ์ด้านการท�ำงาน (functional outcomes; mRS)

ผลการศึกษาในผู้ป่วยจ�ำนวน 1287 ราย แบ่งเป็นกลุ่มที่รับ การรักษาโดยวิธี endovascular thrombectomy ร่วมกับการใช้ยา 634 ราย และ กลุ่มที่รักษาโดยการใช้ยาเพียงอย่างเดียว 653 ราย อายุเฉลี่ยของผู้ป่วย 66.5 ปี เป็นผู้หญิงร้อยละ 47 พบความสัมพันธ์ ระหว่างระยะเวลาที่ผู้ป่วยเริ่มมีอาการถึงเวลาที่เปิดหลอดเลือดได้ ระยะ การเปิดหลอดเลือดทีน่ านขึน้ จะเพิม่ ความทุพพลภาพ (mRS) ของผูป้ ว่ ย ที่สามเดือน โดยทุกๆ 9 นาทีที่ล่าช้า ผู้ป่วย 1 รายจาก 100 ราย (1%) จะมีความพิการ (mRS)มากขึ้นอย่างน้อย 1 ระดับ (รูปที่ 1) ถ้าสามารถ เปิดหลอดเลือดได้ใน 180 นาที จะได้ผลการรักษาที่ดี (mRS 0-2) ร้อยละ 64.1 ในทางกลับกันถ้าใช้เวลาในการเปิดหลอดเลือดนานขึ้นเป็น 480 นาที ผลการรักษาที่ดี (mRS 0-2) จะเหลือเพียงร้อยละ 46.1 และ ระยะเวลาที่นานที่สุดที่สามารถท�ำการเปิดหลอดเลือดได้และได้ผลดี คือ 438 นาที คิดเป็น 7.3 ชั่วโมง (รูปที่ 2)

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 163

รูปที่ 1 แสดงความสัมพันธ์ของความทุพพลภาพของการรักษาในแต่ละกลุ่มกับเวลา

รูปที่ 2 แสดงความสัมพันธ์ของผลการรักษาทั้งสองกลุ่มกับระยะเวลาที่ผู้ป่วยมีอาการ

จากการศึ ก ษานี้ ท� ำ ให้ เ ราสามารถเพิ่ ม ระยะ เวลาในการรั ก ษาผู ้ ป ่ ว ยโรคสมองขาดเลื อ ดโดยวิ ธี Endovascular Thrombectomy จาก 6 ชั่วโมงเป็น 7.3 ชั่วโมง และยิ่งเรารักษาเร็วเท่าไร อาการของคนไข้ ก็จะดีขึ้นมากเท่านั้น นอกจากนี้ในอนาคตเราอาจจะได้ ทราบผลดีของการรักษาด้วยวิธนี ใี้ นกลุม่ ผูป้ ว่ ย wake up and late presenting stroke ก็เป็นได้ ;)

164 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

เป็นอย่างไรบ้างคะ เพื่อนๆเห็นถึงความส�ำคัญ ของเวลาแล้วหรือยัง สุภาษิตค�ำพังเพยทีว่ า่ “ช้าช้าได้พร้า เล่มงาม” คงไม่เหมาะกับคนไข้โรคสมองขาดเลือดของเรา เท่าไร แล้วค�ำไหนที่เหมาะกับคนไข้เราน้า ผู้เขียนยังคง นึกไม่ออกต่อไป ถ้าท่านใดนึกได้ ก็บอกๆกันบ้างน้า แต่ที่แน่ๆคือ Time is Brain!!! จ้า ฉบับนี้ขอลาทุกๆท่าน ไปก่อนนะคะ ไว้เจอกันฉบับหน้าค่ะ 

ประชาสัมพันธ์ 1. ประกาศจากราชวิทยาลัยอายุรแพทย์แห่งประเทศไทย เรื่อง การรับสมัครแพทย์ประจ�ำบ้านหลักสูตรเพื่อ ประกาศนียบัตรฯ ประจ�ำปีการศึกษา 2560 อนุสาขาประสาทวิทยาโรคหลอดเลือดสมอง และการตรวจหลอดเลือด สมองด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง ก�ำหนดเวลาการรับสมัคร ผู้มีต้นสังกัดและไม่มีต้นสังกัด (อิสระ) รอบที่ 1 วันที่ 1 พฤศจิกายน - 15 ธันวาคม พ.ศ.2559 และ รอบที่ 2 วันที่ 16 - 31 มกราคม พ.ศ.2560 ใช้ใบสมัครของราชวิทยาลัยอายุรแพทย์ฯ Download ที่ www.rcpt.org กรอกข้อมูลของตนเองพร้อมส�ำเนา อีก 3 ชุด ติดรูปถ่ายขนาด 2 นิ้ว โดยยื่นใบสมัครที่ส�ำนักงานราชวิทยาลัยอายุรแพทย์แห่งประเทศไทย อาคาร เฉลิมพระบารมี ๕๐ ปี ชั้น 7 ซอยศูนย์วิจัย ถนนเพชรบุรีตัดใหม่ เขตห้วยขวาง แขวงบางกะปิ กรุงเทพฯ 10310 โทรศัพท์ 0-2716-6744 ต่อ 12, 081-450-4719, 089-139-4555 ในวันและเวลาราชการ จ�ำนวนต�ำแหน่งและสถาบันฝึกอบรมที่เปิดรับสมัคร ประจ�ำปีการศึกษา 2560 สถาบัน

จ�ำนวนรับฝึกอบรมอนุสาขาประสาทวิทยาโรคหลอดเลือดสมองฯ

รพ. จุฬาลงกรณ์

2

รพ. รามาธิบดี

4

รพ. พระมงกุฎเกล้า

1

รพ. ศิริราชพยาบาล

2

สถาบันประสาทวิทยา

2

มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

1

2. การตรวจรับรองศูนย์โรคหลอดเลือดสมองมาตรฐาน (primary stroke center) ด้วยความร่วมมือของสมาคม โรคหลอดเลือดสมองไทยและสถาบันรับรองคุณภาพสถานพยาบาล (องค์การมหาชน) ได้เยีย่ มส�ำรวจ โรงพยาบาล ที่เข้าร่วม 2 แห่งคือ ร.พ. พญาไท 1 และ ร.พ. ภูมิพล ได้ผ่านไปด้วยดี จากความพร้อมเพียงของสถาบันที่สมัคร เข้าร่วมและฝ่ายผูเ้ ยีย่ มส�ำรวจจาก สรพ. และสมาคมฯ ขณะนีอ้ ยูร่ ะหว่างสรุปรวบรวมผลการเยีย่ มส�ำรวจและประกาศ รับรองเป็นศูนย์โรคหลอดเลือดสมองอย่างเป็นทางการ รวมทั้งพิธีรับใบประกาศรับรองท่ามกลางผู้ทรงคุณวุฒิและ ผู้เชี่ยวชาญในโอกาสต่อไป 3. สมาคมมีมติจัดงานประชุมวิชาการประจ�ำปีสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย 4-6 ตุลาคม 2560 โดยจะพัฒนา งานประชุมยกระดับสู่งานนานาชาติ เป็น The Thai Stroke Society International Annual Meeting 2017 โดยเนื้อหาและการบรรยายหลักในช่วงเวลาหลังพัก coffee break เช้าจนถึงก่อนพัก coffee break บ่าย ประมาณ เวลา 10.00 - 14.30 น. จะด�ำเนินการประชุมเป็นภาษาอังกฤษ เพื่อเปิดโอกาสให้ผู้ที่สนใจจากประเทศเพื่อนบ้าน

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 165

แถบเอเชียแปซิฟกิ เข้าร่วมประชุมได้ โอกาสนีท้ างสมาคมได้รบั ความร่วมมืออย่างดีจากผูบ้ รรยายชาวต่างประเทศ เสมอมาและคาดหมายว่าจะมีผู้ทรงคุณวุฒิมาร่วมบรรยายไม่น้อยกว่างานในปี 2559 ที่ผ่านมา ที่มีผู้บรรยายชาว ต่างประเทศถึง 7 ท่าน และเพื่อความสะดวกของผู้เข้าประชุมทางสมาคมได้จองโรงแรมใจกลางกรุงเทพมหานคร ติดแนวรถไฟฟ้า พร้อมที่จอดรถสะดวกสบาย ส�ำหรับรายละเอียดจะแจ้งให้ทราบในโอกาสต่อไปหรือติดตาม ความคืบหน้าทางเว็บไซต์ของสมาคมฯ 4. งานประชุม Inter-hospital vascular neurology conference ส�ำหรับปี 2560 จะคงเป็นไปตามหมายก�ำหนดการเดิมคือ 9 ก.พ. 2560 เวลา 13.00-15.30 น. เจ้าภาพคือ ร.พ. กรุงเทพและ ร.พ. ศิริราช จัดที่ห้องประชุม ร.พ. กรุงเทพ โดย อจ.ชาญพงศ์ (ร.พ.กรุงเทพ) เป็นผู้ประสานงาน 25 พ.ค. 2560 เวลา 13.00-15.30 น. เจ้าภาพคือ ร.พ. พญาไท1 และ สถาบันประสาท จัดที่ห้องประชุมสถาบัน ประสาทโดย อจ.สุชาติ (สถาบันประสาท) เป็นผู้ประสานงาน รายละเอียดติดต่อสอบถามได้ที่เลขาฯ ของสมาคม 5. งาน World Stroke Day สมาคมมีมติก�ำหนดจัดงานประชุมให้ความรู้สู่ประชาชน ในวันเสาร์ที่ 7 ตุลาคม 2560 ตัง้ แต่เวลา 09.00 น. เป็นต้นไป สถานทีจ่ ดั ได้รบั ความกรุณาอนุเคราะห์จากส�ำนักงานใหญ่สำ� นักงานทรัพย์สนิ ส่วน พระมหากษัตริย์ 6. สมาคมฯได้จัดท�ำแนวทางการรักษาผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดเฉียบพลันด้วยการใส่สายสวนจัดพิมพ์ ในจุลสารของสมาคมเป็นฉบับเสริมและได้แจกจ่ายแก่สมาชิกและผู้เข้าร่วมประชุมวิชาการประจ�ำปี 2559 ของ สมาคมไปจ�ำนวนหนึง่ เนือ่ งจากเป็นมาตรฐานการรักษาใหม่และมีคณ ุ ค่าทางวิชาการแต่ยงั จัดพิมพ์ในจ�ำนวนจ�ำกัด สมาคมฯมีด�ำริจัดพิมพ์เพิ่มเติม ส�ำหรับผู้ที่ต้องการขอให้สอบถามได้ที่เลขาฯของสมาคมหรือเจ้าหน้าที่ผู้แทน ผลิตภัณฑ์บริษัทต่างๆที่สนับสนุนการจัดพิมพ์เพิ่ม 7. กรรมการสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยก�ำลังครบวาระการปฏิบัติงานในเดือน มกราคม 2560 นี้ นายกสมาคมฯ จึงได้ออกหนังสือแต่งตั้ง ผศ.นพ.เกียรติศักดิ์ ราชบริรักษ์ เป็นประธานการเลือกตั้งนายกและกรรมการบริหาร สมาคมฯวาระ 2559 ถึง 2561 ซึ่งเอกสารได้ส่งในจดหมาย อิเล็กทรอนิกส์ หรือสามารถดาวน์โหลดได้ในเว็บไซต์ ของสมาคม และการลงคะแนนเลือกตั้งจะสิ้นสุดลงภายในวันที่ 31 ธ.ค. 2559 นี้

166 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

ค�ำแนะน�ำส�ำหรับผู้เขียนบทความ

วารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยมีจดุ มุง่ หมายทีจ่ ะตีพมิ พ์บทความวิจยั และบทความวิชาการ ทีม่ เี นือ้ หา เกี่ยวกับโรคหลอดเลือดสมอง ทั้งโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดและโรคหลอดเลือดสมองแตก ซึ่งจะครอบคลุมด้าน ระบาดวิทยา การรักษา การป้องกันโรคหลอดเลือดสมองระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ กายภาพบ�ำบัด โดยบทความที่ลง ตีพิมพ์ในวารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยจะผ่านการคัดเลือก อ่านและให้ค�ำแนะน�ำจากประสาทแพทย์หรือ บุคคลากรทางการแพทย์ซึ่งเป็นผู้เชี่ยวชาญด้านโรคหลอดเลือดสมองอย่างน้อย 1 คนก่อนการตีพิมพ์ (peer-review process) 1. บทความที่ตีพิมพ์ในวารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย ได้แก่ • บทความวิจัย (original article) เป็นรายงานผลการวิจัยของผู้เขียน ในกรณีที่ทำ� วิจัยในคน ผลงานวิจัยจ�ำเป็นต้อง ผ่านการพิจารณาจากคณะกรรมกรรมจริยธรรมการวิจัยในมนุษย์ • บทความทางวิชาการ (review article) เป็นบทความที่เขียนจากการรวบรวม สังเคราะห์ วิเคราะห์ ความรู้เรื่องใด เรื่องหนึ่งจากบทความวิจัยและ/หรือบทความวิชาการจากวารสารต่างๆทั้งในประเทศและต่างประเทศ และมี บทสรุปวิจารณ์ • รายงานผู้ป่วย (case report) เป็นรายงานผู้ป่วยที่น่าสนใจ อภิปรายประเด็นที่น่าสนใจโดยอ้างอิงจากหลักฐาน ข้อมูลทางการแพทย์ที่มีการศึกษาหรือรายงานไว้ เสนอข้อคิดเห็นและมีบทสรุป • บทความอื่นๆ เช่น บทความเกี่ยวกับกิจกรรมของสมาคมประสาทวิทยา คณะกรรมการ หรือสมาชิก ตาราง การประชุมวิชาการ เป็นต้น 2. การเตรียมต้นฉบับ

การส่งต้นฉบับให้ส่ง online ไปที่ email: thaistroke@gmail.com สามารถส่งต้นฉบับได้ทั้งภาษาไทยหรือ ภาษาอังกฤษ ในการส่งต้นฉบับจะประกอบด้วยจดหมายปะหน้า (cover letter) และต้นฉบับบทความ (manuscript) จดหมายปะหน้า (Cover letter)

เป็นจดหมายเพื่อน�ำส่งต้นฉบับบทความเพื่อให้กองบรรณาธิการพิจารณาลงตีพิมพ์ในวารสารสมาคมโรค หลอดเลือดสมองไทย ต้องมีรายละเอียดเกี่ยวกับหัวข้อบทความ ประเภทที่ต้องการจะลงตีพิมพ์ เช่น บทความวิจัย หรือ รายงานผู้ป่วย เป็นต้น ชื่อ ต�ำแหน่ง และที่อยู่ของผู้เขียนหลัก (Corresponding author) ต้นฉบับบทความวิจัย (Original article)

จะต้องประกอบด้วยหน้าหัวเรือ่ ง (title page), บทคัดย่อ (abstract) และบทความวิจยั ทีม่ เี นือ้ หาในส่วนบทน�ำ (introduction), วิธีวิจัย (methods), ผลการวิจัย (results), อภิปราย (discussion), บทสรุป (conclusion) และเอกสาร อ้างอิง การเตรียมบทความใช้โปรแกรม Microsoft Word ตัวอักษร Browallia New ขนาด 16 หน้าแรก (Title page) ประกอบด้วยชื่อบทความวิจัย ชื่อและนามสกุล ต�ำแหน่ง ที่ท�ำงานหรือต้นสังกัดของ ผู้เขียนทุกคน แหล่งทุนวิจัย และชื่อนามสกุล ที่อยู่ ที่ติดต่อ เบอร์โทรศัพท์ email address ของผู้เขียนหลัก (corresponding author) บทคัดย่อ (Abstract) เป็นบทสรุปเนื้อหาของบทความวิจัย จ�ำกัดจ�ำนวนไม่เกิน 250 ค�ำ ประกอบด้วย วัตถุประสงค์การวิจัย วิธีวิจัย ผลการวิจัย และสรุป ให้ใส่ค�ำส�ำคัญ (key words) 3-5 ค�ำ ใต้บทคัดย่อด้วย โดยขอบทคัดย่อทั้งภาษาไทยและภาษาอังกฤษ

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 167

บทความวิจัย มีเนื้อหาในส่วนบทน�ำ (introduction), วิธีวิจัย (methods), ผลการวิจัย (results), อภิปราย (discussion) และบทสรุป (conclusion) เอกสารอ้างอิง ในกรณีที่อ้างอิงจากบทความวิจัยให้ใส่ชื่อผู้เขียน 3 คน (ในกรณีที่มีผู้เขียนมากกว่า 3 คนให้ ใส่ et al. หลังชื่อผู้แต่งคนที่ 3). ตามด้วยชื่อเรื่องวิจัย.วารสารที่ตีพิมพ์ ปีที่ตีพิมพ์;ฉบับ:หน้า.(ค�ำย่อของวารสาร ให้ใช้ค�ำย่อวารสารที่ใช้ตามหลักสากล (สามารถดูตัวอย่างได้จาก http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) ดังตัวอย่าง - Dharmasaroja PA, Muengtaweepongsa S, Kummark U. Implementation of telemedicine and stroke network in thrombolytic administration: comparison between walk-in and referred patients. Neurocrit Care 2010;13:62-66. หากอ้างอิงจากบทในหนังสือหรือต�ำรา ให้ใส่ชื่อผู้เขียน. ชื่อบทความ. ชื่อบรรณาธิการ. ชื่อหนังสือ. สถานที่ พิมพ์.ส�ำนักพิมพ์,ปีที่พิมพ์:หน้า. ดังตัวอย่าง - Dharmasaroja PA. Telemedicine and stroke network. In Dharmasaroja PA, ed. Ischemic Stroke.

Bangkok, Jarunsanitwongkanpim 2012: 259-278. ตารางแผนภูมิ หรือภาพประกอบ ให้แยกต่างหากจากบทความ ให้มีความสมบูรณ์ในตัวอ่านแล้วเข้าใจง่าย ไม่ควรใช้ตาราง หรือแผนภูมิที่ไม่รัดกุม ซับซ้อน หรือมากเกินความจ�ำเป็น บทความวิชาการ จะต้องประกอบด้วย บทคัดย่อ (Abstract) เป็นบทสรุปเนือ้ หาของบทความ จ�ำกัดจ�ำนวนไม่เกิน 200 ค�ำ ให้ใส่คำ� ส�ำคัญ (key words) 3-5 ค�ำ ใต้บทคัดย่อด้วย โดยขอบทคัดย่อทั้งภาษาไทยและภาษาอังกฤษ หน้าแรก (Title page) ประกอบด้วยชื่อบทความวิจัย ชื่อและนามสกุล ต�ำแหน่ง ที่ท�ำงานหรือต้นสังกัดของ ผู้เขียนทุกคน และชื่อนามสกุล ที่อยู่ ที่ติดต่อ เบอร์โทรศัพท์ email address ของผู้เขียนหลัก (corresponding author) บทความ ประกอบด้วย บทน�ำ เนื้อหาที่ต้องการน�ำเสนอ บทสรุป และเอกสารอ้างอิง (วีธีเขียนเอกสารอ้างอิง ดังตัวอย่างข้างต้น) การเตรียมบทความใช้โปรแกรม Microsoft Word ตัวอักษร Browallia New ขนาด 16 รายงานผู้ป่วย จะต้องประกอบด้วย บทคัดย่อ (Abstract) เป็นบทสรุปเนือ้ หาของบทความ จ�ำกัดจ�ำนวนไม่เกิน 200 ค�ำ ให้ใส่คำ� ส�ำคัญ (key words) 3-5 ค�ำ ใต้บทคัดย่อด้วย โดยขอบทคัดย่อทั้งภาษาไทยและภาษาอังกฤษ หน้าแรก (Title page) ประกอบด้วยชื่อเรื่อง ชื่อและนามสกุล ต�ำแหน่ง ที่ท�ำงานหรือต้นสังกัดของผู้เขียน ทุกคน และชื่อนามสกุล ที่อยู่ ที่ติดต่อ เบอร์โทรศัพท์ email address ของผู้เขียนหลัก (corresponding author) บทความรายงานผู้ป่วย อาจรายงานผู้ป่วยที่น่าสนใจ 1 ราย หรือมากกว่า 1 ราย (case series) โดยน�ำเสนอ ประวัติ ตรวจร่างกาย ผลการตรวจเพิม่ เติม การวินจิ ฉัย และอภิปรายประเด็นทีน่ า่ สนใจโดยอ้างอิงจากหลักฐาน ทางการแพทย์ที่เคยรายงานมาก่อน และเอกสารอ้างอิง การเตรียมบทความใช้โปรแกรม Microsoft Word ตัวอักษร Browallia New ขนาด 16 (หมายเหตุ ในกรณีที่กล่าวถึงยาในบทความประเภทต่างๆดังกล่าวข้างต้น ให้ใช้ generic names)

168 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

คณะบรรณาธิการสงวนสิทธิ์ในการพิจารณารับตีพิมพ์บทความในวารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย ในกรณีรับตีพิมพ์ผู้เขียนจะได้รับจดหมายตอบรับจากกองบรรณาธิการ และจะได้รับวารสารจ�ำนวน 3 ฉบับ โดยจะ จัดส่งให้ผู้เขียนบทความชื่อแรกหรือชื่อหลักตามที่อยู่ที่ระบุไว้

บทความทัง้ หมดจะมีการเผยแพร่ทาง website ของสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย (http://thaistrokesociety.org) ข้อพิจารณาด้านลิขสิทธิ์ (Copyright Notice)

ข้อความที่ปรากฎภายในบทความของแต่ละบทความที่ตีพิมพ์ในวารสารวิชาการเล่มนี้ เป็นของผู้เขียนแต่ละ ท่าน ไม่เกีย่ วข้องกับกองบรรณาธิการวารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยแต่อย่างใด ความรับผิดชอบด้านเนือ้ หา และการตรวจร่างบทความแต่ละบทความเป็นของผู้เขียนแต่ละท่าน หากมีความผิดพลาดใด ๆ ผู้เขียนแต่ละท่านจะ ต้องรับผิดชอบบทความของตนเองแต่ผู้เดียว

กองบรรณาธิการขอสงวนสิทธิ์มิให้น�ำเนื้อหา ทัศนะ หรือข้อคิดเห็นใด ๆ ของบทความในวารสารสมาคม โรคหลอดเลือดสมองไทย ไปเผยแพร่ก่อนได้รับอนุญาตจากกองบรรณาธิการ อย่างเป็นลายลักษณ์อักษร ผลงานที่ ได้รับการตีพิมพ์ถือเป็นลิขสิทธิ์ของวารสาร

การละเมิดลิขสิทธิ์ถือเป็นความรับผิดชอบของผู้ส่งบทความโดยตรง

J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016 169

170 J Thai Stroke Soc. Volume 15 (3), 2016

Promising Neuroprotective Drug

In Acute Treatment

PROVED EFFICACY IN STROKE BENEFIT FOR TRAUMATIC BRAIN INJURY proved efficacy in stroke % Global Recovery at Week 12

In Chronic Treatment

IMPROVE POST-STROKE VASCULAR COGNITIVE IMPAIRMENT POSITIVE EFFECT IN CHRONIC CEREBRAL DISORDERS Can improve Post-Stroke Vascular Cognitive Impairment Six months after stroke, 44% to 74% of patients present some degree of cognitive disturbance.3

p=0.0043 ( OR = 1.38, 95% CI = 1.10-1.72)

30

27.9%

25

20

21.9% 15

N=1,652

10

5

0

Placebo

Citicoline 2000 mg/day

Rate of complete recovery according to all scales (NIHSS ≤ 1, MRS ≤ 1, BI ≥ 95)

N=347

1

SOMAZINA : Increase the probability of complete recovery at 3 months

2,000 mg/day for 6 weeks then 1,000 mg/day up to 12 months

2

SOMAZINA : Improve Attention and Orientation significantly after 6 months treatment in post-stroke patient

Reference 1. Davalos A.et al. Oral Cticoline in acute ischemic stroke. An individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002;33:2850-2857 2. Álvarez-Sabín J. et al. Citicoline in Vascular Cognitive Impairment and Vascular Dementia After Stroke. Stroke 2011; 42 (suppl 1): S 40-S43

Pacific Healthcare (Thailand) Co., Ltd. 1011 Supalai Grand Tower, Rama III Road, Chongnonsee, Yannawa, Bangkok 10120 Tel. (662) 8812488 Fax (662) 6833373

โปรดอานรายละเอียดเพิ่มเติมในเอกสารอางอิงฉบับสมบูรณและเอกสารกำกับยา

ใบอนุญาตโฆษณา เลขที่ ฆศ.1231/2555

(cilostazol)

Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomized non-inferiority trial

Cilostazol is more effective than aspirin for secondary stroke prevention based on CSPS II study

From Asia to The World ğĐâčĕĆčĖĎĆĔýÿĜňþĆēâĐýġĆåċėĈþē ĢýĐüěîĕøġçČöĕğĈãúĘħ çċ ġþĆ÷ĐŇĕüĆĕąĈēğĐĘą÷ğāėħĄğøėĄĢüğĐâčĕĆĐňĕèĐėèêýĔýčĄýĜĆöŋĠĈēğĐâčĕĆâĖâĔýąĕ

33rd Floor, Q. House Lumpini Building, 1 South Sathorn Road, Tungmahamek, Sathorn, Bangkok 10120 Tel: +66 (0) 2401 9560 Fax: +66 (0) 2401 9561 www.thai-otsuka.co.th