A MAMA E EU: 59 ANOS DE CONVIVÊNCIA Lucas V. Machado
EU NÃO TENHO NADA DE ESPECIAL. “SOU APENAS UMA CONSEQUÊNCIA DAS CIRCUNSTÂNCIAS”
TIVE A GRAÇA DE TER NASCIDO COM UMA MUTAÇÃO “GINECODEPENDENTE DOMINANTE”.
PASSEI A INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA MERGULHADO NA MAIOR BIBLIOTECA ESPECIALIZADA DO PAÍS
FATOS DETERMINANTES 1956 – (1º ano de Faculdade) • Laboratório deAnatomia Patológica. Prof. Moacyr Junqueira ( 8 anos). • Prof. Roberto Alvarenga retorna dos EUA, onde trabalhou com Papanicolaou. Trouxe em sua bagagem um livro Sueco c/ 1 capítulo sobre “Diagnóstico citológico das lesões mamárias”. Iniciamos a colheita do material obtido por “PAF” de todos os nódulos mamários da enfermaria. Os resultados foram apresentados em 1961 no VI congresso da AMMG. Posteriormente, João Gomes da Silveira publica um trabalho em revista Nacional difundindo o método.
JANEIRO 1960 – 5o ano da FACULDADE CONVIDADO ESPECIAL Alvaro C Bastos J. Sampaio Góes Jr José Gallucci
Domingos Lerario
J. Roberto Azevedo
P. Gorga
C. A. Salvatore
J. B. Medina
CURSO DE APERFEIÇAMENTO EM GINECOLOGIA DE 1960. USP CLIN. PROF. JOSÉ MEDINA
•1960 - Descobri, em um livro recém adquirido por meu pai, (“Cancer” Ed. Raven, 1959). um capítulo sobre “Quimioterapia intra-arterial no tratamento de cânceres das extremidades (membros e cabeça)”. Vislumbrei a possibilidade de aplicar o método nos casos de cânceres avançados da mama através da artéria mamária interna. Nossa experiência foi apresentada na XIV Jorn. Brasileira de GO em São Paulo, Dez.de 1964 e no Cong. da AMMG em1965
• 1979 – Eleito Membro efetivo do Conselho Consultivo de Mastologia da FEBRASGO no período de Maio de 1979 a Nov. de 1989, sob a presidência do Prof. José Aristodemo Pinotti. A mama, por estar intimamente ligada à reprodução humana, era domínio da Ginecologia. Esclarecimento: A “Sociedade Brasileira de Patologia Mamária” foi fundada em 1959 (Alberto Coutinho) e posteriormente denominada “Sociedade Brasileira de Mastologia”.
OUSADIA E PRIVILÉGIO Só para quem é filho do “CHEFE”
ACESSO ÀS SUBCLÁVIAS – MAMÁRIAS PARA TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO DO CARCINOMA AVANÇADO DA MAMA. XIV JORNADA BRASILEIRA DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA. SÃO PAULO, 8 – 12 DEZEMBRO, 1964
TRATAMENTO COM DOSE TOTAL ÚNICA ,VIA ARTERIAL, USANDO MOSTARDA NITROGENADA (ONCO THIO-THEPA) OU CICLOFOSFAMIDA (ENDOXAN)
RESPOSTA RÁPIDA- RETORNO EM CURTO PRAZO
HORMÔNIOS E CÂNCER DE MAMA – "A associação do progestogênio à TRH no climatério”. Machado LM. Sheraton Mofarrej - São Paulo, Out. 1991 A atuação dos esteroides sexuais na glândula mamária é influenciada por inúmeros fatores tais como seus níveis séricos, interações autócrinas, parácrinas e intrácrinas, a expressão dos diversos fatores de crescimento, enzimas tipo aromatases, sulfatases, sulfotransferases, 17-beta HSD tipo I e II, fatores genéticos, IMC e outros.
Se ficarmos somente nas ações estrogênicas, androgênicas e progestacionais sobre a mama para explicarmos uma eventual relação com o câncer, seguramente não chegaremos a lugar nenhum. Os estudos epidemiológicos continuarão a oscilar para uma ou outra direção, na dependência de variáveis e “bias” metodológicos, e mesmo assim os resultados apontarão uma pequena diferença estatística.
Does HRT increase the risk of breast cancer? Don’t forget the menopausal woman! Nick Panay, Anna Fenton. Climateric Editorial April 2012. Vol 15 number 2. As recentes críticas ao WHI e MWS ilustram claramente um número de falhas básicas que limitaram a habilidade destes Trials em estabelecer uma associação causal (se é que existe) entre TRH e câncer de mama. Os argumentos acerca da validade destes “Trials”, podem virar moda nos próximos anos. Contudo, o que está claro é que se há um risco, o risco é pequeno. Enquanto os epidemiologistas continuam a argumentar que este pequeno risco relativo é válido, nós não devemos cair na armadilha e esquecermos o principal argumento que é, como iremos otimizar as vidas de milhões de mulheres que atingem a menopausa em uma população cada vez mais idosa.
ONCOGÊNESE
Francis S. Collins: Diretor do NIH. Responsável pelo “Projeto genoma humano”. A linguagem da vida. Gente Editora; 2010.
“Na verdade, descobrimos que todos nascem com dezenas de falhas genéticas. Não há um espécime humano perfeito. Cada vez que uma célula se divide, todo o genoma precisa ser copiado. Mas podem aparecer erros. Se uma única mutação em um gene supressor ou em um oncogene fosse capaz de causar a progressão para uma malignidade, nenhum de nós estaria aqui. Somente após um sucessivo acúmulo dessas mutações é que uma franca malignidade acaba resultando”.
CARCINOGÊNESE MAM ÁRIA MAMÁRIA
A eterna luta entre oncogenes e genes supressores. Ocorrem 400 milhões de INDU ÇÃO: mutações/minuto INDUÇÃO: DNA
o r a p Re
Irradiações Erro genético DNA
Célula normal
DNA Ag. Químicos Vírus
Célula lesada
Acú div. mulo+ ant es do r epa ro
PROMO ÇÃO: PROMOÇÃO: Estrogênio Progesterona
Mitoses
Chances de lesão do DNA
Célula normal
Célula cancerosa Mutação
CICLO CICLOCELULAR CELULAR FASE: M Mitose
Checkpoint 2 p 53 suprime o ciclo celular se ocorrer um DNA anormal
FASE: G2 Síntese de RNA e proteínas
G1
M 1h
2
Biosíntese
Checkpoint 1
Ciclinas
p 16 suprime a atividade G1 se um oncogene estiver presente
Ciclinas
G
FASE: G1
8h (BRCA 1/2)
5h
G0
10h Ciclinas
S
FASE: S Duplicação do DNA
Ciclinas: levam as células para a próxima fase da divisão celular
LVM
CRESCIMENTO MÉDIO DO TUMOR DE MAMA Tempo de duplicação do CA. de mama = 120 dias São necessárias 20 duplicações para que o tumor atinja 1 a 2mm de diâmetro (identificável à mamografia). Para atingir 10mm (um bilhão de células), são necessárias 30 duplicações, o que leva em média 8 a 10 anos.
E E22 -- TAMOXIFEN TAMOXIFEN -- CA. CA. MAMA MAMA DD ii 창창 m m ee tt rr oo DD ii 창창 m m ee tt rr oo
8mm 6mm 4mm 2mm 1Omm
1Omm 8mm 6mm 4mm 2mm
ESTRADIOL
1
2
3
4
TAMOXIFEN
ANOS ANOS
8
9 10 LVM
“Tamoxifen for Breast Cancer Prevention: National Surgical Adjuvant Breast and Bowell Project P-1 Study”. Fisher et al. J Nat Cancer Institute 90, (18): sept 1998
“O termo prevenção, como usado neste artigo, indica uma redução na incidência (risco) de câncer de mama invasivo, no período do estudo. Apesar do Tamoxifeno ter prevenido o aparecimento de um número substancial de cânceres da mama durante o período do estudo, o termo “prevenção” não implica necessariamente que a iniciação do câncer da mama tenha sido prevenida ou que os tumores tenham sido permanentemente eliminados”.
“Mas o que é destacado nas discussões é apenas o título do trabalho”.
O DEBATE QUE Nﾃグ HOUVE!
Lessons Learned From the Women’s Health Initiative Trials of Menopausal Hormone Therapy. Jacques E. Rossouw, JoAnn E. Manson, Andrew M. Kaunitz and Garnet L. Anderson. Obstet & Gynecol. Vol 121, NO. 1, January 2013.
“De uma maneira geral, em mulheres com menos de 10 anos do início da menopausa, os benefícios do alívio dos sintomas vasomotores e os pequenos riscos absolutos sustentam a posição de que a terapia estrogênica representa o tratamento apropriado para a mulher sintomática sadia histerectomizada e que as decisões acerca da duração da terapia podem ser individualizadas.
Halleluiah, lessons from the WHI by WHI people CLIMATERIC Outubro 2013; 16: 536 A. Pines: Prof. de Cardiologia da Tel-Aviv University School of Medicine, Israel. Ex Presidente da IMS.
Eu acredito que este artigo recente em Obstetrics and Gynecology é um “milestone”, uma vez que ele pode encerrar a disputa amarga entre os investigadores do WHI e os inúmeros lideres mundialmente conhecidos, na interpretação correta dos dados do WHI com relação ao balanço dos riscos e benefícios da terapia hormonal.
Hormone therapy and breast cancer: the press-release version of WHI study data. A. Pines. CLIMATERIC 2013; 16: 222-225
Prof. Rowan Chlebowski, em entrevista ao Los Angeles Times (7-março - 2012): “Ele (WHI) vai contra um grande número de estudos observacionais, sugerindo que o estrogênio aumentaria o risco de câncer de mama por si só. Mas o estudo assinala que é muito mais complexo do que nós originariamente pensávamos. Estrogênio isolado pelo período que nós estudamos parece ser bem seguro e talvez, até benéfico”.
NOS DIAS DE HOJE, QUEM AINDA MENCIONAR O ESTUDO “WHI” COMO UM TRABALHO FUNDAMENTAL E INQUESTIONÁVEL, ESTARÁ DANDO UM ATESTADO PÚBLICO DE ABSOLUTA FALTA DE ATUALIZAÇÃO.
E AGORA??? MAMOGRAFIA ATÉ OS 75 ANOS?
TH EM PACIENTES TRATADAS DE CÂNCER DE MAMA?
Overdiagnosis in Breast Cancer Screening Duffy SW, Parmer D. Breast Cancer Res. 2013; 15(3):R41 OVERDIAGNOSIS – “O diagnóstico resultante de um screening de cânceres que jamais seriam diagnosticados durante a vida da mulher na ausência do screening”. NCI Panel: Stop calling Low Risk Lesions “Cancer”. Medscape Jul 30, 2013. New Proposals to Reduce Overdiagnosis. Nick Mulcahy, There is now an increase consensus that overdetection and overtreatment are becoming real problems.
Benefits and Harms of Detecting Clinically Ocult Brest Cancer. Eitan A, Philippe L, Bedart et al. J Natl Cancer Inst. 2012; 104(20) 1542-1547 Mamografia de Screening pode estar associada a malefícios. 30 a 40% das pacientes avaliadas podem esperar um resultado falso positivo. Cirurgia, Quimiot. Radiot. Qualidade de vida
TRH EM PACIENTES TRATADAS DE CÂNCER DE MAMA Machado LM. V Reunião do Grupo de Estudos sobre Climatério. São Paulo, 30 outubro de 1993
É Tema provocante e atual. Inadmissível até há poucos anos atrás, vem sendo questionado e aceito por vários autores numa série de artigos e trabalhos que se acumulam na literatura mundial. Temos que discutir com as nossas pacientes sobre esta delicada situação, apoiados nos dados disponíveis que permitam avaliar os riscos e benefícios de uma eventual reposição hormonal. Eis o grande dilema do ginecologista: decidir sobre o risco teórico da TRH e o risco real da deficiência estrogênica.
HORMONE REPLACEMENT THERAPY AFTER CANCER Creasman WT. Curr Opin Oncol. 2005; 17:(5) 493 – 499. Recent findings: Vários estudos caso-controle e cohort não notaram nenhum aumento no risco, ou na verdade, menor risco de recorrência em mulheres tomando estrogênio após terapia de câncer de mama. Apesar do consenso geral de que tal recomendação seja contra-indicada, os dados não apóiam esta advertência.
Se ERT ou HRT é fator de risco para câncer de mama, uma dicotomia que múltiplos estudos notaram é uma mortalidade reduzida em pacientes com ca. de mama que usaram TRH antes do diagnóstico do câncer. Todos os dados relatados avaliando as pacientes tomando HT após câncer de mama, com exceção de estudo HABITS, notaram um benefício com relação a menor recorrência, menor mortalidade por ca. de mama e menor mortalidade total, ou notaram um impacto neutro nestes parâmetros.
HABITS STUDY Study Group: Increased Risk of recurrence After Hormone Replacemente Therapy in Breast Cancer Survivors. J Nati Cancer Inst 2008;100:475-482
RECIDIVA: Com TH - n 221
39 casos
Sem TH – n 221
17 casos
MORTALIDADE:
Com TH - n 221
6 mortes
Sem T H - n 221
5 mortes
Um título alternativo para o mesmo trabalho poderia ser:
“Menor mortalidade após TRH em sobreviventes de ca. de mama”. (MBI)
Hormone replacement therapy after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised trial. Fahlen M, Fornander T, Johansson H, et al. European Journal of Cancer 2013; (49) 52-59
Achados: Após 10.8 anos de follow up, não houve diferença significativa em novos eventos de câncer: 60 no grupo TRH contra 48 no grupo controle (HR 1.3). Entre as mulheres em TRH, 11 tiveram recorrência local e 12 metástases à distância versus 15 e 12 entre os controles. Houve 14 cânceres na mama contra lateral no grupo TRH e 4 no grupo controle. Não houve diferença na mortalidade ou novos tumores primários. Guidelines atuais geralmente consideram a TRH contra-indicada nas sobreviventes do câncer de mama. Os achados sugerem que, em algumas mulheres, o alívio dos sintomas podem superar os riscos potenciais da TRH.
A SOBRAC (Associação Brasileira de Climatério) e a Sociedade Brasileira de Mastologia, com o apoio da FEBRASGO, promoveram o consenso: “TERAPIA HORMONAL E CANCER DE MAMA” realizado em São Paulo. Dele participaram especialistas de alto conceito e titulação escolhidos entre Ginecologistas, Mastologistas e Oncologistas. CONCLUSÕES DA PLENÁRIA A terapêutica hormonal na pós-menopausa não deve ser recomenda a pacientes com história pregressa de câncer de mama, independente do estadiamento ou momento do tratamento, pois pode aumentar o risco de recidiva da doença. Também não é possível afirmar o risco efetivo da TH baseado apenas nos estudos atuais. Havendo, inclusive, ensaio clínico randomisado com baixo poder que não demonstrou aumento do risco. Desta forma, sugere-se evitar o uso destas terapias o máximo possível, reservando-as para situações extremas, com anuência da paciente, com uso de doses pequenas e breve duração.
QUEBRA CABEÇA
NÍVEIS SÉRICOS DE ESTRADIOL Estradiol Pg/ml
500 400
300 200
100 0 Dias do ciclo
5
10
MENACME
15
20
25
PÓSMENOPAUSA
30
TRE
TERAPIA HORMONAL EM PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA
1. Paciente de 39 anos operada de ca. de mama, T1, N0, M0, BRCA ½ + Você castraria? Sim ou não? Se não castra, pôr que negar a TH após a menopausa? 2. Paciente de 54 anos operada de ca. de mama, RE , RP , HER2 com sintomatologia intensa. Você faria TH? Se não, pôr que não?