A pesquisa clínica em câncer ginecológico na era da medicina personalizada Prof. Angélica Nogueira-Rodrigues, PhD Oncologista ANVISA e UFMG Presidente EVA, Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos Diretora DOM Clínica de Oncologia
Potenciais conflitos de interesses Resolução CFM nº 1.595/2000
• Consultoria – ANVISA (Membro permanente CATEME, CATEBIO e Consultoria Ad hoc) – Eurofarma, Roche, Astra Zeneca
• Financiamento de Pesquisas – CNPq, INCA/MS, Roche FAPEMIG
• Palestras e atividades educacionais e Treinamentos – Roche, Eurofarma
• Ações em empresas – Nada a declarar
Epidemiologia
Adapted Garcia, 2007
AmĂŠrica do Sul: incidĂŞncia e mortalidade
Desenvolvimento de drogas Dividido em 5 fases (1 pré-clínica e 4 clínicas) Fase Pré-clínica Fase I Fase II Fase III
Fase IV
Desenvolvimento de drogas (2) • Processo longo, trabalhoso e de custo elevado 10.000 novas moléculas
1.000 chegam a fase pré-clínica
10 serão testadas em humanos
1 chega a prática clínica
Etapas clรกssicas do desenvolvimento de antineoplรกsicos
Fase 1
Fase 2
Adap. Doroshow, NCI conference, 05/09/2007 DiMasi JA, et al. J Heal Econ, 2005
Fase 3
Pesquisa translacional em oncologia Estudos área básica
Confirmar
Aplicar
Investigar
Estudos clínicos
Conhecimento do mecanismo de patogênese do câncer e aplicação clínica, visando uma conduta oncológica mais racional
MĂŠtodos: complexidade abrangente
Ferreira, CGM. Nibs and Mabs, 2009
Desenvolvimento de drogas no contexto de um biomarcador
A
Aprovação
Fase I
Fase III
Fase II Aprovação
B
Ensaios em sistemas modelo
Aprovação
Desenvolvimento do alvo Fase 0
Avaliação do alvo Fase I - II
Validação do alvo Fase III
O câncer de colo de útero como modelo
Epidemiologia e apresentação clínica
,Adaptado de Garcia, 2007
Epidemiologia do câncer de colo de útero no Brasil • 15.500/ano 2015
• 16 casos / 100.000 • Amplas variações regionais • Mortalidade estável
INCA, 2015
Adeno x CCE: aspectos tumorais
Nogueira-Rodrigues, 2014
Mortalidade por câncer na mulher brasileira 20,0 18,0 16,0 14,0
Mama Feminina
12,0 10,0 8,0 6,0
Traquéia, Brônquio e Pulmão
Estômago Colo do Útero
4,0
Cólon e Reto
2,0
19 79 19 80 19 81 19 82 19 83 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05
0,0
Estômago
Pulmão
Mama Feminina
Colo do Útero
Colon e Reto
Ministério da Saúde, Brasil, 2008
IA - IIA
IIB-IVA
Cirurgia
QT e RXT
IVB ou recidiva QT #1
199 9
Radioterapia combinada a:
201 1
CDDP + gencitabina
QT #2
hidroxiurĂŠia/5FU/CDDP
gencitabina
1 Keys,1999 2 Eifel,2004 Thomas, 2011
O HPV VĂrus DNA, famĂlia papillomaviridae
• Um modelo que explore a carcinogênese HPV • não seria uma melhor estratégia para o • desenvolvimento terapêutico?
1 Keys,1999 2 Eifel,2004
CarcinogĂŞnese induzida por HPV
Woodman, 2007
pRB
ERK
MEK
Raf
STAT
Ras Src
MAPK JAK
EGFR
MAPK
VEGFR Ras
Abl
Raf
MEK
ERK
PDGFR PI3-K
Tumor Cell
AKT
Endothelial Cell
Angiogenesis
PI3-K
AKT
Metastasis
Transcription Proliferation/Survival
p53
EGFR
Inibidores tirosino cinase
Shc Grb2
PI3-K
Sos-1 Ras
AKT
MEKK-1
Raf MEK
mTOR
MKK-7 ERK/MAPK JNK
Apoptose
Proliferação
Angiogênese
Metástasee Adaptado de www.cco.org
Erlotinibe
Adaptado de www.roche.com
Sinergismo terapĂŞutico
1 Harari, 2001
Erlotinibe+QT+RT em câncer de colo de útero
Fase I: Escalonamento de dose • 3 coortes prospectivas • Escalonamento de dose de erlotinibe
• Ausência de toxicidade limitante • 91,7% de respostas completas • Dose de erlotinibe: 150 mg Nogueira-Rodrigues, 2008
Estudo de fase II da combinação de erlotinibe, quimioterapia e radioterapia em pacientes com carcinoma de colo de útero localmente avançado
Critérios de inclusão • Carcinoma epidermoide de colo uterino • Estágios FIGO IIB e III • 18 a 70 anos
Desenho do estudo Erlotinibe D-7 a D56 Radioterapia D1 - D33
D-7
BQT D33-56
C
C
C
C
C
D1
D8
D15
D22
D29
FIGO, Bi贸psia, Bi贸psia PET, RNM, TC
D150 FIGO, Bi贸psia, PET, RNM, TC
Resultados (I)
ยน Nogueira-Rodrigues, 2008
Resultados (II) • Estadiamento tumoral:
IIB 28%
IIIA 57.9%
11.5%
2.6%
IIIB IIIB bilateral
Progression Free Survival
Análises moleculares N = 38 • EGFR imunohistoquímica • Expressão: 84,3%
• Super-expressão: 13,1%
Análises moleculares N = 38; N=28
• EGFR FISH: 1 amplificação • 96,6% negativos
• Ausência de mutação de EGFR éxons 18 a 21
Tumores HPV dependentes Orofaringe Cavidade Oral
Vagina e Vulva
PĂŞnis
Colo de Ăştero
Canal Anal
Pesquisa atual e perspectivas em câncer de ovário
Câncer epitelial de ovário
225.000 casos 6000 casos
Jemal A, 2011 INCA,2014
M E S E
S
Terapia de primeira linha SLP mediana com quimioterapia
Cisplatina
Taxane
IP
Dose Densa
“CEO”
Kurman,2008
Focos atuais de desenvolvimento terapĂŞutico
Kurman,2008
Superfície EGFR
erlotinibe/gefitinibe
HER2
trastuzumabe/pertuzumabe/lapatinibe
Célula Tumoral
XL999/G706 Folato
farletuzumabe
RECEPTOR
EC 17/EC145
INTEGRINAS
volociximabe
CA-125
oregovomabe/abagovomabe
Núcleo ER
Tamoxifeno Anastrozol Exemestane Letrozol
LHRH PARP
Olaparibe Inaparibe Veliparibe INO 1001
Vias de sinalização PI3K/AKT
IC486068 mTOR
CCI 779
Halequinone
Everolimus
PX-316
AP23573
Perifosine
RAS/RAF
BX -95
PKC
BX-912
Farnesil
Sorafenibe
Microambiente tumoral
PDGFR imatinibe/dasatinibe/sorafenibe/
Angiogênese VEGF
Bevacizumabe Aflibercept
VEGFR
Sunitinibe Sorafenibe Cediranibe BIBF120
Integrinas
Volociximabe
Angiopoetina
AMG 386
Células imunes Citokines
Interferon Audeslekin
T-regs
Denileukin diftitox
Enzastaurin Tipifarnibe
BX-320
Adap. Matei D,2007
Angiogênese no ovário
Inibição via VEGF
Anticorpo anti-VEGF (bevacizumabe)
Receptores solúveis VEGF (aflibercepte)
Anti-VEGFR (ramucirumabe)
Célula endotelial
Inibidores tirosino quinase (vatalanibe, sunitinibe, vandetanibe)
Mutação em BRCA
BRCAness
Letalidade sintĂŠtica
ALVO
Angiogênese
CA 125 Mucina Receptor de endotelina PARP Receptor de folato alfa SRC RAS/MEK
PI3K/AKT
Metilação DNA Telomerase
EXEMPLO DE DROGAS Bevacizumabe Sunitinibe Vandetanibe AEE788 Aflibercepte Cediranibe DMXAA IMC-1121B Pazopanibe Sorafenibe SU6668 Vatalanibe Abagovomabe Pemtumomabe ZD4054 AZD 2281 BSI201 ABT888 Farletuzumabe Dasatinibe AZD0530 AZD6244 SF1126 XL147 BEZ235 Perifostine Azacitidina GRN163L
FASE ATUAL DE DESENVOLVIMENTO
Fase I-III
Fase III Fase III Fase II Fase II Fase II Fase II Fase II
Fase I/II
Fase II Fase I
Nogueira-Rodrigues, 2012
Perspectiva Ovรกrio
TCGA, 2011
Matei,2012
Pesquisa atual e perspectivas em câncer de endomÊtrio
Alvos: receptores hormonais Regress茫o tumoral p贸s uso de progesterona (1951)
Alvo 2: vias de sinalização PTEN dependentes
26 a 80%
Discuss達o
Pesquisa Clínica no Brasil Geração de conhecimento dos seus dados Formular políticas próprias Resolver problemas específicos
Melhoria de acesso/tratamentos
Pesquisa Clínica no Brasil
Fortalecimento: Ensino + Pesquisa + Assistência
Perspectivas • Biomarcadores • Fortalecimento da pesquisa translacional
• Fortalecimento dos estágios iniciais da investigação clássica