A pesquisa clínica em câncer ginecológico na era da medicina personalizada Angélica Nogueira

A pesquisa clínica em câncer ginecológico na era da medicina personalizada Prof. Angélica Nogueira-Rodrigues, PhD Oncologista ANVISA e UFMG Presidente EVA, Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos Diretora DOM Clínica de Oncologia

Potenciais conflitos de interesses Resolução CFM nº 1.595/2000

• Consultoria – ANVISA (Membro permanente CATEME, CATEBIO e Consultoria Ad hoc) – Eurofarma, Roche, Astra Zeneca

• Financiamento de Pesquisas – CNPq, INCA/MS, Roche FAPEMIG

• Palestras e atividades educacionais e Treinamentos – Roche, Eurofarma

• Ações em empresas – Nada a declarar

Epidemiologia

Adapted Garcia, 2007

AmĂŠrica do Sul: incidĂŞncia e mortalidade

Desenvolvimento de drogas Dividido em 5 fases (1 pré-clínica e 4 clínicas) Fase Pré-clínica Fase I Fase II Fase III

Fase IV

Desenvolvimento de drogas (2) • Processo longo, trabalhoso e de custo elevado 10.000 novas moléculas

1.000 chegam a fase pré-clínica

10 serão testadas em humanos

1 chega a prática clínica

Etapas clรกssicas do desenvolvimento de antineoplรกsicos

Fase 1

Fase 2

Adap. Doroshow, NCI conference, 05/09/2007 DiMasi JA, et al. J Heal Econ, 2005

Fase 3

Pesquisa translacional em oncologia Estudos área básica

Confirmar

Aplicar

Investigar

Estudos clínicos

Conhecimento do mecanismo de patogênese do câncer e aplicação clínica, visando uma conduta oncológica mais racional

MĂŠtodos: complexidade abrangente

Ferreira, CGM. Nibs and Mabs, 2009

Desenvolvimento de drogas no contexto de um biomarcador

A

Aprovação

Fase I

Fase III

Fase II Aprovação

B

Ensaios em sistemas modelo

Aprovação

Desenvolvimento do alvo Fase 0

Avaliação do alvo Fase I - II

Validação do alvo Fase III

O câncer de colo de útero como modelo

Epidemiologia e apresentação clínica

,Adaptado de Garcia, 2007

Epidemiologia do câncer de colo de útero no Brasil • 15.500/ano 2015

• 16 casos / 100.000 • Amplas variações regionais • Mortalidade estável

INCA, 2015

Adeno x CCE: aspectos tumorais

Nogueira-Rodrigues, 2014

Mortalidade por câncer na mulher brasileira 20,0 18,0 16,0 14,0

Mama Feminina

12,0 10,0 8,0 6,0

Traquéia, Brônquio e Pulmão

Estômago Colo do Útero

4,0

Cólon e Reto

2,0

19 79 19 80 19 81 19 82 19 83 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05

0,0

Estômago

Pulmão

Mama Feminina

Colo do Útero

Colon e Reto

Ministério da Saúde, Brasil, 2008

IA - IIA

IIB-IVA

Cirurgia

QT e RXT

IVB ou recidiva QT #1

199 9

Radioterapia combinada a:

201 1

CDDP + gencitabina

QT #2

hidroxiurĂŠia/5FU/CDDP

gencitabina

1 Keys,1999 2 Eifel,2004 Thomas, 2011

O HPV VĂ­rus DNA, famĂ­lia papillomaviridae

• Um modelo que explore a carcinogênese HPV • não seria uma melhor estratégia para o • desenvolvimento terapêutico?

1 Keys,1999 2 Eifel,2004

CarcinogĂŞnese induzida por HPV

Woodman, 2007

pRB

ERK

MEK

Raf

STAT

Ras Src

MAPK JAK

EGFR

MAPK

VEGFR Ras

Abl

Raf

MEK

ERK

PDGFR PI3-K

Tumor Cell

AKT

Endothelial Cell

Angiogenesis

PI3-K

AKT

Metastasis

Transcription Proliferation/Survival

p53

EGFR

Inibidores tirosino cinase

Shc Grb2

PI3-K

Sos-1 Ras

AKT

MEKK-1

Raf MEK

mTOR

MKK-7 ERK/MAPK JNK

Apoptose

Proliferação

Angiogênese

Metástasee Adaptado de www.cco.org

Erlotinibe

Adaptado de www.roche.com

Sinergismo terapĂŞutico

1 Harari, 2001

Erlotinibe+QT+RT em câncer de colo de útero

Fase I: Escalonamento de dose • 3 coortes prospectivas • Escalonamento de dose de erlotinibe

• Ausência de toxicidade limitante • 91,7% de respostas completas • Dose de erlotinibe: 150 mg Nogueira-Rodrigues, 2008

Estudo de fase II da combinação de erlotinibe, quimioterapia e radioterapia em pacientes com carcinoma de colo de útero localmente avançado

Critérios de inclusão • Carcinoma epidermoide de colo uterino • Estágios FIGO IIB e III • 18 a 70 anos

Desenho do estudo Erlotinibe D-7 a D56 Radioterapia D1 - D33

D-7

BQT D33-56

C

C

C

C

C

D1

D8

D15

D22

D29

FIGO, Bi贸psia, Bi贸psia PET, RNM, TC

D150 FIGO, Bi贸psia, PET, RNM, TC

Resultados (I)

ยน Nogueira-Rodrigues, 2008

Resultados (II) • Estadiamento tumoral:

IIB 28%

IIIA 57.9%

11.5%

2.6%

IIIB IIIB bilateral

Progression Free Survival

Análises moleculares N = 38 • EGFR imunohistoquímica • Expressão: 84,3%

• Super-expressão: 13,1%

Análises moleculares N = 38; N=28

• EGFR FISH: 1 amplificação • 96,6% negativos

• Ausência de mutação de EGFR éxons 18 a 21

Tumores HPV dependentes Orofaringe Cavidade Oral

Vagina e Vulva

PĂŞnis

Colo de Ăştero

Canal Anal

Pesquisa atual e perspectivas em câncer de ovário

Câncer epitelial de ovário

225.000 casos 6000 casos

Jemal A, 2011 INCA,2014

M E S E

S

Terapia de primeira linha SLP mediana com quimioterapia

Cisplatina

Taxane

IP

Dose Densa

“CEO”

Kurman,2008

Focos atuais de desenvolvimento terapĂŞutico

Kurman,2008

Superfície EGFR

erlotinibe/gefitinibe

HER2

trastuzumabe/pertuzumabe/lapatinibe

Célula Tumoral

XL999/G706 Folato

farletuzumabe

RECEPTOR

EC 17/EC145

INTEGRINAS

volociximabe

CA-125

oregovomabe/abagovomabe

Núcleo ER

Tamoxifeno Anastrozol Exemestane Letrozol

LHRH PARP

Olaparibe Inaparibe Veliparibe INO 1001

Vias de sinalização PI3K/AKT

IC486068 mTOR

CCI 779

Halequinone

Everolimus

PX-316

AP23573

Perifosine

RAS/RAF

BX -95

PKC

BX-912

Farnesil

Sorafenibe

Microambiente tumoral

PDGFR imatinibe/dasatinibe/sorafenibe/

Angiogênese VEGF

Bevacizumabe Aflibercept

VEGFR

Sunitinibe Sorafenibe Cediranibe BIBF120

Integrinas

Volociximabe

Angiopoetina

AMG 386

Células imunes Citokines

Interferon Audeslekin

T-regs

Denileukin diftitox

Enzastaurin Tipifarnibe

BX-320

Adap. Matei D,2007

Angiogênese no ovário

Inibição via VEGF

Anticorpo anti-VEGF (bevacizumabe)

Receptores solúveis VEGF (aflibercepte)

Anti-VEGFR (ramucirumabe)

Célula endotelial

Inibidores tirosino quinase (vatalanibe, sunitinibe, vandetanibe)

Mutação em BRCA

BRCAness

Letalidade sintĂŠtica

ALVO

Angiogênese

CA 125 Mucina Receptor de endotelina PARP Receptor de folato alfa SRC RAS/MEK

PI3K/AKT

Metilação DNA Telomerase

EXEMPLO DE DROGAS Bevacizumabe Sunitinibe Vandetanibe AEE788 Aflibercepte Cediranibe DMXAA IMC-1121B Pazopanibe Sorafenibe SU6668 Vatalanibe Abagovomabe Pemtumomabe ZD4054 AZD 2281 BSI201 ABT888 Farletuzumabe Dasatinibe AZD0530 AZD6244 SF1126 XL147 BEZ235 Perifostine Azacitidina GRN163L

FASE ATUAL DE DESENVOLVIMENTO

Fase I-III

Fase III Fase III Fase II Fase II Fase II Fase II Fase II

Fase I/II

Fase II Fase I

Nogueira-Rodrigues, 2012

Perspectiva Ovรกrio

TCGA, 2011

Matei,2012

Pesquisa atual e perspectivas em câncer de endomÊtrio

Alvos: receptores hormonais Regress茫o tumoral p贸s uso de progesterona (1951)

Alvo 2: vias de sinalização PTEN dependentes

26 a 80%

Discuss達o

Pesquisa Clínica no Brasil Geração de conhecimento dos seus dados Formular políticas próprias Resolver problemas específicos

Melhoria de acesso/tratamentos

Pesquisa Clínica no Brasil

Fortalecimento: Ensino + Pesquisa + Assistência

Perspectivas • Biomarcadores • Fortalecimento da pesquisa translacional

• Fortalecimento dos estágios iniciais da investigação clássica