Farmacogenética uma ponte para terapia individualizada do câncer Letícia CMGO 2015

Farmacogenética: uma ponte para terapia individualizada do câncer.

Letícia da Conceição Braga

Generalidades 

Taxa de resposta aos fármacos varia entre 25-75%.



De 1200 drogas aprovadas no USA  15% são associadas

a efeitos adversos. 

Efeitos adversos dos fármacos causam 2 milhões de hospitalizações/ano  100.000 pessoas morreram.

Clin Cases Miner Bone Metab. 2009 Jan-Apr; 6(1): 13–16.

The Pharmacogenomics Journal (2013) 6, 16–21

Oncologia  Manejo da terapêutica farmacológica. 

Agentes

quimioterápicos

apresentam

baixa

ou

nenhuma seletividade. 

Os mecanismos que conferem a seletividade por alguns quimioterápicos não estão bem esclarecidos.



Estreitas janelas terapêuticas. 

“dose x resposta” e “dose x toxicidade”

Resposta individual idade Funções: renal e hepática

sexo Estado nutricional

Interações medicamentosas

Doenças associadas

Perfil genético

Avanço na Farmacogenética & Farmacogenômica.

Farmacogen么mica NCBI dbSNP GEO (Microarray) http://www.genome.gov/encode/ www.hapmap.org

Farmacogen么mica

Análise da sobrevida geral no estudo randomizado de Fase III da quimioterapia com e sem bevacizumab para tratamento de câncer de colo do útero avançado

FarmacogenĂŠtica

FarmacogenĂŠtica

FarmacogenĂŠtica

Teste genĂŠtico

FarmacogenĂŠtica

Teste genĂŠtico

Seguro e eficiente

FarmacogenĂŠtica

Teste genĂŠtico

Seguro e eficiente

Seguro e ineficiente

FarmacogenĂŠtica

Teste genĂŠtico

Seguro e eficiente

Seguro e ineficiente

NĂŁo seguro, eficiente

Farmacogenética

Teste genético

Seguro e eficiente

Seguro e ineficiente

Não seguro, eficiente

Não seguro, ineficiente

Farmacogenética

•Redução ou eliminação das reações adversas

•Maior eficácia e segurança nos tratamentos •Melhor prognóstico

•Redução no nº de recidivas •Otimização do tempo de tratamento •Redução de custos

Estágios da Farmacogenética na terapia do câncer Determinação da variação genética na resposta ao medicamento Sequenciamento e identificação de marcadores genéticos

Validação dos marcadores genéticos

Avaliação da utilidade clínica

Impacto farmacoeconômico CA CANCER J CLIN 2009;59:42-55

Pesquisa Translacional

Câncer Epitelial de Ovário

Sobrevida de 5 anos é de 46%

Sobrevida de 5 anos é de 93%

80% dos casos diagnosticados

10% dos casos diagnosticados

Tratamento: Redução tumoral com cirurgia seguido de quimioterapia a base de platina e taxanos; • 50% das mulheres apresentam recidiva entre 18 e 24 meses após tratamento.

Ovarian Cancer Day

Apoptose sinalizada por receptores de morte tipo TRAIL (TNFRSF)

Falschlehner, Emmerich et al., 2007

subexpressão

superexpressão

Expressão relativa dos genes da via TRAIL de sinalização para apoptose entre os casos

Receptores de morte como alvo para terapia do Câncer TRAIL

Receptores de morte TRAIL-R1/DR4 TRAIL-R2/DR5

Receptores defeituosos TRAIL-R3/DcR1

TRAIL-R4/DcR2

Explicação das Figuras •Quatro receptores para TRAIL foram identificados em humanos

(TRAIL-R1/DR4,

TRAIL-R2/DR5,

TRAIL-

R3/DcR1 e TRAIL-R4/DcR2).

•TRAIL-R1/DR4 e TRAIL-R2/DR5 são receptores de morte e, portanto, são capazes de desencadear a morte celular por apoptose.

•Em contraste, os receptores TRAIL-R3/DcR1 e TRAILR4/DcR2, são receptores defeituosos. Portanto, não são Capazes de desencadear a morte celular Apoptose

Não são Capazes de desencadear a morte celular

capazes de sinalizar diretamente para a morte celular e agem competindo com a ligação da citocina TRAIL com seus receptores de morte funcionais.

Relevância Biológica Expressão TRAIL-R3

Expressão TRAIL-R2

Expressão BCL-2

Expressão Casp 8

Expressão BAX

CA125

SLD

Sobrevida CA125 BAX Casp8 BCL2TRAILR2 TRAILR3

Não

Não

Não

.

Não

Não

Sim

Não

.

Optimal

Sim

Não

1

Stage III-IV

Não

.

14-002D Sim

Optimal

Não

Não

1

Stage III-IV

Não

.

Não

Optimal

Não

Não

1

Stage III-IV

Sim

.

Cistoadenocarcinoma 1º.

17-004B Sim

Optimal

Sim

Sim

1

Stage III-IV

Não

.

Cistoadenocarcinoma 1º.

9-004

Sim

suboptimal

Sim

Não

1

Stage III-IV

Não

.

Cistoadenocarcinoma 1º.

21-003C Não

suboptimal

Sim

1

Stage I-II

Não

.

Cistoadenoma

15-001

Não

Não

Não

Não

.

Cistoadenoma

9-003

Não

Não

Sim

Sim

.

Cistoadenoma

19-001

Não

Sim

Não

Não

.

Cistoadenoma

13-002

Não

Sim

Não

Não

.

Cistoadenocarcinoma 1º.

31-003

Cistoadenocarcinoma 2º.

17-003

Cistoadenocarcinoma 2º.

18-006

100

Cistoadenocarcinoma 2º.

14-003D Sim

Optimal

Não

Não

1

Stage III-IV

Não

.

100

Cistoadenocarcinoma 2º.

17-005B Sim

Optimal

Sim

Sim

1

Stage III-IV

Não

.

Cistoadenocarcinoma 2º.

21-004C Não

suboptimal

Sim

1

Stage I-II

Não

.

0 84

84

9965

95

99

85

SG

Não

50

tabagismo T

100

Obesidade QT Stagequali

150

Menopausa

Key

Ascite

Cistoadenoma

30-003

Cistoadenoma

31-004

Cistoadenocarcinoma 1º.

14-001

Sim

Cistoadenocarcinoma 1º.

Cistoadenocarcinoma 1º.

17-002

Citoredução

99

100

Não

suboptimal

Sim

Optimal

Não

Não

1

Stage III-IV

1

Stage III-IV

.

Sim

Stage III-IV

.

.

“If it were not for the variability among individuals medicine might as well be a science and not an art�

Sir William Osler, 1892

OBRIGADA Letícia da Conceição Braga Fellow Research Programa de Pós-Graduação em Saúde da Mulher/ Faculdade de Medicina/UFMG Fundação Ezequiel Dias/Serviço de Biologia celular braga.ltc@gmail.com