Farmacogenética: uma ponte para terapia individualizada do câncer. Letícia da Conceição Braga
Generalidades
Taxa de resposta aos fármacos varia entre 25-75%.
De 1200 drogas aprovadas no USA 15% são associadas
a efeitos adversos.
Efeitos adversos dos fármacos causam 2 milhões de hospitalizações/ano 100.000 pessoas morreram. Clin Cases Miner Bone Metab. 2009 Jan-Apr; 6(1): 13–16. The Pharmacogenomics Journal (2013) 6, 16–21
Oncologia Manejo da terapêutica farmacológica.
Agentes
quimioterápicos
apresentam
baixa
ou
nenhuma seletividade.
Os mecanismos que conferem a seletividade por alguns quimioterápicos não estão bem esclarecidos.
Estreitas janelas terapêuticas.
“dose x resposta” e “dose x toxicidade”
Resposta individual idade Funções: renal e hepática
sexo Estado nutricional
Interações medicamentosas
Doenças associadas
Perfil genético
Avanço na Farmacogenética & Farmacogenômica.
Farmacogen么mica NCBI dbSNP GEO (Microarray) http://www.genome.gov/encode/ www.hapmap.org
Farmacogen么mica
Análise da sobrevida geral no estudo randomizado de Fase III da quimioterapia com e sem bevacizumab para tratamento de câncer de colo do útero avançado
FarmacogenĂŠtica
FarmacogenĂŠtica
FarmacogenĂŠtica
Teste genĂŠtico
FarmacogenĂŠtica
Teste genĂŠtico
Seguro e eficiente
FarmacogenĂŠtica
Teste genĂŠtico
Seguro e eficiente
Seguro e ineficiente
FarmacogenĂŠtica
Teste genĂŠtico
Seguro e eficiente
Seguro e ineficiente
NĂŁo seguro, eficiente
Farmacogenética
Teste genético
Seguro e eficiente
Seguro e ineficiente
Não seguro, eficiente
Não seguro, ineficiente
Farmacogenética
•Redução ou eliminação das reações adversas
•Maior eficácia e segurança nos tratamentos •Melhor prognóstico
•Redução no nº de recidivas •Otimização do tempo de tratamento •Redução de custos
Estágios da Farmacogenética na terapia do câncer Determinação da variação genética na resposta ao medicamento Sequenciamento e identificação de marcadores genéticos
Validação dos marcadores genéticos
Avaliação da utilidade clínica
Impacto farmacoeconômico CA CANCER J CLIN 2009;59:42-55
Pesquisa Translacional
Câncer Epitelial de Ovário
Sobrevida de 5 anos é de 46%
Sobrevida de 5 anos é de 93%
80% dos casos diagnosticados
10% dos casos diagnosticados
Tratamento: Redução tumoral com cirurgia seguido de quimioterapia a base de platina e taxanos; • 50% das mulheres apresentam recidiva entre 18 e 24 meses após tratamento.
Ovarian Cancer Day
Apoptose sinalizada por receptores de morte tipo TRAIL (TNFRSF)
Falschlehner, Emmerich et al., 2007
subexpressão
superexpressão
Expressão relativa dos genes da via TRAIL de sinalização para apoptose entre os casos
Receptores de morte como alvo para terapia do Câncer TRAIL
Receptores de morte TRAIL-R1/DR4 TRAIL-R2/DR5
Receptores defeituosos TRAIL-R3/DcR1
TRAIL-R4/DcR2
Explicação das Figuras •Quatro receptores para TRAIL foram identificados em humanos
(TRAIL-R1/DR4,
TRAIL-R2/DR5,
TRAIL-
R3/DcR1 e TRAIL-R4/DcR2). •TRAIL-R1/DR4 e TRAIL-R2/DR5 são receptores de morte e, portanto, são capazes de desencadear a morte celular por apoptose. •Em contraste, os receptores TRAIL-R3/DcR1 e TRAILR4/DcR2, são receptores defeituosos. Portanto, não são Capazes de desencadear a morte celular Apoptose
Não são Capazes de desencadear a morte celular
capazes de sinalizar diretamente para a morte celular e agem competindo com a ligação da citocina TRAIL com seus receptores de morte funcionais.
Relevância Biológica Expressão TRAIL-R3
Expressão TRAIL-R2
Expressão BCL-2
Expressão Casp 8
Expressão BAX
CA125
SLD
Sobrevida CA125 BAX Casp8 BCL2TRAILR2 TRAILR3
Não
Não
Não
.
Não
Não
Sim
Não
.
Optimal
Sim
Não
1
Stage III-IV
Não
.
14-002D Sim
Optimal
Não
Não
1
Stage III-IV
Não
.
Não
Optimal
Não
Não
1
Stage III-IV
Sim
.
Cistoadenocarcinoma 1º.
17-004B Sim
Optimal
Sim
Sim
1
Stage III-IV
Não
.
Cistoadenocarcinoma 1º.
9-004
Sim
suboptimal
Sim
Não
1
Stage III-IV
Não
.
Cistoadenocarcinoma 1º.
21-003C Não
suboptimal
Sim
1
Stage I-II
Não
.
Cistoadenoma
15-001
Não
Não
Não
Não
.
Cistoadenoma
9-003
Não
Não
Sim
Sim
.
Cistoadenoma
19-001
Não
Sim
Não
Não
.
Cistoadenoma
13-002
Não
Sim
Não
Não
.
Cistoadenocarcinoma 1º.
31-003
Cistoadenocarcinoma 2º.
17-003
Cistoadenocarcinoma 2º.
18-006
100
Cistoadenocarcinoma 2º.
14-003D Sim
Optimal
Não
Não
1
Stage III-IV
Não
.
100
Cistoadenocarcinoma 2º.
17-005B Sim
Optimal
Sim
Sim
1
Stage III-IV
Não
.
Cistoadenocarcinoma 2º.
21-004C Não
suboptimal
Sim
1
Stage I-II
Não
.
0 84
84
9965
95
99
85
SG
Não
50
tabagismo T
100
Obesidade QT Stagequali
150
Menopausa
Key
Ascite
Cistoadenoma
30-003
Cistoadenoma
31-004
Cistoadenocarcinoma 1º.
14-001
Sim
Cistoadenocarcinoma 1º. Cistoadenocarcinoma 1º.
17-002
Citoredução
99
100
Não
suboptimal
Sim
Optimal
Não
Não
1
Stage III-IV
1
Stage III-IV
. Sim
Stage III-IV
.
.
“If it were not for the variability among individuals medicine might as well be a science and not an art�
Sir William Osler, 1892
OBRIGADA Letícia da Conceição Braga Fellow Research Programa de Pós-Graduação em Saúde da Mulher/ Faculdade de Medicina/UFMG Fundação Ezequiel Dias/Serviço de Biologia celular braga.ltc@gmail.com