Novos protocolos para rastreamento do câncer de colo uterino quando e qual adotar Eduardo CMGO 2015

Novos protocolos para rastreamento do câncer de colo uterino: Quando e qual adotar?

Eduardo Batista Cândido Professor Adjunto Departamento de Ginecologia e Obstetrícia Faculdade de Medicina da UFMG

Conflito de interesses: Nenhum Eduardo Batista Cândido Professor Adjunto Departamento de Ginecologia e Obstetrícia Faculdade de Medicina da UFMG

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

Rastreamento (screening):  Sem finalidade de diagnóstico  Selecionar indivíduos para investigação diagnóstica Ministério da Saúde

Fácil execução Baixo custo Bem aceitos pela população Capazes de detectar as lesões em seus estágios iniciais

Doenças de alta prevalência História natural bem estabelecida Peckam & Dezateux, 1998

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

• Breve Histórico: • 1900 – EUA: Primeira causa de morte por câncer em mulheres; • 1927 – Dr. Papanicolaou: “Pap Test” (1° método rastreio); • 1943 – Inicia-se divulgação ampla anual: • 1933 – 24 a 37/100.000 mulheres • 2008 – 7,5/100.000 mulheres

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento IARC (1995)

“O PAPILOMAVÍRUS HUMANO DE ALTO RISCO É CAUSA NECESSÁRIA AO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO”

O Papilomavírus Humano é identificado em 99,7% dos casos de câncer de Colo do Útero¹,²

1.Munoz N. J Clin Virol 2000;19:1-5.

2.Walboomers JM et al. J Pathol 1999;189:12-19.

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento • 1927 – Dr. Papanicolaou: “Pap Test” (1° método rastreio); • 1996 - 1999 – Citologia em meio líquido; • 2006 – 2009 – Tipagem HPV (DNA)

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

MÉTODOS DE RASTREAMENTO

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

Rastreamento

Câncer de colo uterino Rastreamento

Propedêutica complementar

Diagnóstico definitivo

- Citologia oncótica - Tipagem HPV

- Biópsia Colposcopia

- Cone propedêutico -Curetagem endocervical

Histologia

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

Citologia oncótica

Rastreamento

Bristol (Inglaterra) para cada morte evitada: • • • •

1.000 mulheres rastreadas por 35 anos 150 mulheres com resultado CO anormal 80 mulheres encaminhadas 50 mulheres tratadas Raffle et al., 2003

RISCOS Detecção de lesões que nunca progredirão para ca (LSIL) (Resolução espontânea?)



Procedimentos desnecessários: colposcopia, crioterapia e CAF Repercussões no futuro reprodutivo?

Pacientes jovens

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

Rastreamento

Citologia oncótica – falhas do método ERROS Coleta  Sem amostragem das células alteradas no esfregaço

Interpretação  Não reconhecimento das células neoplásicas

Seguimento

30% do ca de colo uterino

ACOG 2009

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

Rastreamento

Citologia oncótica NIC 2/3 e carcinoma invasor do colo uterino (22.663 pacientes)  Sensibilidade: 61% (IC95%: 56-66)  Especificidade: 95% (IC95%: 94-95)

Melhora dos resultados 

Técnica adequada de coleta Martin-Hirsch et al, 1999



Combinação de outro teste Wright et al, 2004

Sankaranarayanan et al, 2004

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

Citologia oncótica

Rastreamento

Citologia monocamada: NIC: • Sensibilidade • Especificidade Ann Intern Med. 2012 Jan 3;156(1 Pt 1):71-2.

Whitlock EP, Vesco KK

 Tipagem do HPV no mesmo material  Custo Sem evidências que a citologia de monocamada reduza mortalidade por câncer de colo comparada à citologia convencional EV II

Cochand-Priollet et al, 2003

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

DETECÃO DE NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL (NIC) II/III Estudo Ano

Tamanho Amostral Faixa Etária

NETHCON, 2009

NTCC, 2007

Taylor et al, 2006

88.988 30–60

45.174 25–60

5.647 35–65

Citologia (Ponto de Corte)

Sensibilidade LBC

CC

ASC-US+

1,05 (0,86–1,29)

LSIL+

NA 0,84 (0,56–1,25) 0,72 (0,46–1,13)

ASC-US+ LSIL+ ASC-US+

75,8

87,9

LSIL+

66,7

72,7

Ann Intern Med. 2012 Jan 3;156(1 Pt 1):71-2.

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

MÉTODOS ALTERNATIVOS DE RASTREAMENTO

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

Tipagem HPV

FDA Captura Híbrida (Segunda Geração)

FDA Reação em Cadeia da Polimerase

•NIC II: ↑ S (90% - 95%);

•NIC II: ↑ S (90% - 95%);

•Sondas de captura dos principais

•Detecção de processos infecciosos

tipos oncogênicos;

iniciais;

•Não permite genotipar.

•Permite genotipar.

Int J Cancer. 2009 February 1; 124(3): 516–520.

Rastreamento “Cobas”

PCR (TR) Automatização Utilização em larga escala Genotipagem

Três Canais: HPV 16 HPV 18 12 Subtipos Oncogênicos

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

Resultados Preliminares: • 1 em cada 7 pacientes com CITOLOGIA (-) e COBAS (+) para HPV16 E/OU 18 tinham HSIL • 13,6% das pacientes com CTO (-) e COBAS HPV16 E/OU 18 (+) têm lesões HSIL. • Mulheres com ASC-US e COBAS HPV16 (+) têm 32% de chance de terem HSIL.

PERSPECTIVAS E REALIDADES

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

DIRETRIZ INÍCIO

25 ANOS

21 ANOS

INTERVALO

1 VEZ A CADA 3 ANOS (2 EXAMES ANUAIS CONSECUTIVOS NEGATIVOS)

21 – 29 ANOS – 1 VEZ A CADA 3 ANOS 30 ANOS – CO-TESTE INTERVALO 5 ANOS

INTERRUPÇÃO

64 ANOS 2 EXAMES NEGATIVOS – 5 ANOS 10 ANOS 3 CITOLOGIAS INALTERADAS

64 ANOS 3 EXAMES NEGATIVOS – 5 ANOS 10 ANOS 2 CITOLOGIAS (-) E TESTE HPV (-) – 5 ANOS

MULHERES PÓSHISTERECTOMIA

NÃO REALIZAR

NÃO REALIZAR

NÃO REALIZADA

INÍCIO APÓS 30 ANOS CO-TESTE ANTES SE LESÃO ≥ ASC-US

TIPAGEM HPV-DNA

www.cancer.org.br Último acesso: maio/2015

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento CTO CONVENCIONAL/MEIO LĂ?QUIDO

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento CO-TESTE POR HPV (“NÃO PARCIAL”)

•41.955 mulheres ≥ 25 anos; •3anos de seguimento; •Endpoint primário do teste Cobas: • Teste Primário comparado à CTO em pacientes entre 25 e 30 anos; • Teste Primário comparado ao Co-teste em pacientes ≥ 30 anos; •Endpoints secundários: • Risco NIC2+ em pacientes com perfis HPV teste: • Negativo para os 14 subtipos testados; • Risco para HPV 16/18 positivos; • Risco para os outros 12 subtipos positivos; T.C. Wright et al. / Gynecologic Oncology 136 (2015) 189–197

•41.955 mulheres ≥ 25 anos; •3anos de seguimento; •Endpoint primário do teste Cobas: • Teste Primário comparado ao CTO em pacientes entre 25 e 30 anos • Teste Primário comparado ao Co-teste em pacientes ≥ 30 anos; •Endpoints secundários: • Risco NIC2+ em pacientes com perfis HPV teste: • Negativo para os 14 subtipos testados; • Risco para HPV 16/18 positivos; • Risco para os outros 12 subtipos positivos;

NIC2+ NIC2+

Cobas NEGATIVO Cobas POSITIVO

T.C. Wright et al. / Gynecologic Oncology 136 (2015) 189–197

T.C. Wright et al. / Gynecologic Oncology 136 (2015) 189–197

T.C. Wright et al. / Gynecologic Oncology 136 (2015) 189–197

T.C. Wright et al. / Gynecologic Oncology 136 (2015) 189–197

T.C. Wright et al. / Gynecologic Oncology 136 (2015) 189–197

Triagem por Genotipagem isolada HPV (“Teste Cobas”)

Mais efetivo que CTO em mulheres após 25 anos Mais efetivo que co-teste em mulheres após os 30 anos CTO: Falha em 50% na detecção de NIC 3+ em pacientes entre 25-29 anos Tipagem HPV 16/18: triagem aumentou 28% a sensibilidade para detecção de lesões NIC 3+;

Tipagem HPV negativa reduz à metade o risco de desenvolvimento de NIC 3+ nos três anos subseqüentes;

T.C. Wright et al. / Gynecologic Oncology 136 (2015) 189–197

•Avaliação de 4 ECRs europeus para rastreio do câncer de colo; • • • •

Citologia Cérvico-vaginal X Tipagem HPV 176.464 mulheres Idades: 20 a 64 anos Tempo médio de seguimento das pacientes: 6,5 anos

(Swedescreen)

(ARTISTIC)

(POBASCAM)

(NTCC)

Ronco G et al. Lancet 2014; 383: 524–32

Ronco G et al. Lancet 2014; 383: 524–32

Risco Cumulativo por 100.000

Câncer de colo uterino invasor

100 90

Mulheres com o primeiro teste negativo

80

Tipagem HPV

70

CTO

60 50 40

4,6 ●

30 20 10

36

15,4

8,7

● ●

●

Tempo de seguimento a partir do primeiro teste (anos) Ronco G et al. Lancet 2014; 383: 524–32

Ronco G et al. Lancet 2014; 383: 524–32

Triagem por Tipagem HPV

Proteção 60% – 70% maior que a citologia oncótica cérvicovaginal Segurança da triagem pela tipagem HPV a cada 5 anos maior que a coleta da citologia a cada 3 anos; Método mais eficaz independe da faixa etária; Ronco G et al. Lancet 2014; 383: 524–32

Warner K. Huh ; Gynecologic Oncology 136 (2015) 178–182

ESTRATÉGIA DE RASTREAMENTO COM TESTE PRIMÁRIO POR HPV (“PARCIAL”)

Warner K. Huh ; Gynecologic Oncology 136 (2015) 178–182

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento MSAC Outcomes Application No. 1276 – Renewal of the National Cervical Screening Program

• Protocolo iniciado em 2012; • Proposição de mudança na política de rastreamento vigente para o câncer de colo uterino; • Pacientes vacinadas (2007) e não vacinadas; • Faixa etária: 25-64 anos; • Citologia Convencional; • Citologia em meio líquido; • Tipagem parcial HPV;

• Implantação: abril - 2014 MSAC 61st Meeting, 3-4 April 2014

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento MSAC Outcomes Application No. 1276 – Renewal of the National Cervical Screening Program

MSAC 61st Meeting, 3-4 April 2014

TIPAGEM “PARCIAL” HPV Teste Insatisfatório

Outros Subtipos HPV (+)

HPV (-)

AR

HPV 16 e 18 (+)

Fazer CTO

Razões Técnicas

Fazer CTO

MR BR

CTO (-)

ASC-US/LSIL

ASC-H/HSIL

Repetir em 6 semanas

Repetir Tipagem em 12 meses HPV (-) Teste NORMAL Tipagem HPV em 5 ANOS

HPV (+)

HPV (-)

Alterações Celulares

Teste NORMAL

Colposcopia

Tipagem HPV em 5 ANOS

http://www.cancerscreening.gov.au/internet/screening/publishing.nsf/ Content/cervical-screening-1

HPV (+) Alterações Celulares

Colposcopia

2.644

153

Mendes et al. BMC Cancer (2015) 15:334

Mendes et al. BMC Cancer (2015) 15:334

País/Ano Publicação

Recomendação para Rastreamento Primário

Portugal 2014

Citologia acada 3 anos entre 25-65 Opção entre 30-65 anos: Co-teste a cada 5 anos;

Suécia 2010

Citologia em meio líquido a cada 3 anos para mulheres entre 23-49 anos; Entre 50-60 anos, uma vez a cada 5 anos.

Suíça 2004

Citologia convencional anual após início atividade sexual;

Reino Unido 2012

Inglaterra: Citologia em meio líquido a cada 3 anos, entre 25-49 anos e entre 50-64, a cada 5 anos; Escócia: Citologia em meio líquido a cada 3 anos entre 20-60 anos; Em 2016, rastreamento semelhante à Inglaterra

EUA 2012

Citologia a cada 3 anos entre 21-65 anos Opção entre 30-65 anos: Co-teste a cada 5 anos;

País/Ano publicação

Recomendação para Rastramento Primário

Australia 2015

Citologia convencional a cada 2 anos entre 18 ou 20 anos, ou 1-2 anos após início atividade sexual, se iniciada após esta idade; Em 2016, Teste DNA HPV a cada 5 anos entre 25-74 anos;

Canadá 2013

Citologia a cada 3 anos para as idades entre 25-69 anos;

Irlanda 2011

Citologia em meio líquido a cada 3 anos para idades entre 25-44 anos e a cada 5 anos entre 45-60 anos;

Japão 2010

Citologia a cada 2 anos após os 20 anos.

Possibilidade a cada 5 anos entre 20–40 anos;

Holanda 2011

Citologia convencional a cada 5 anos entre 30-60 anos; Em 2016, Teste DNA HPV a cada 5 anos entre 30-60 anos;

Nova Zelândia 2010

Citologia a cada 3 anos entre 20-69 anos;

Mendes et al. BMC Cancer (2015) 15:334

Resumo das conclusões e recomendações

Tipo de intervenção

O rastreio deve ser introduzido (34/34, 100%); Rastreio baseado na citologia: intervalos ≥3 anos (18/23, 78%), a partir da idade ≥25 anos de idade (9/10, 90%), e parar aos ≥60 anos (5/5, 100%),

Não realizar rastreamento para mulheres pós-histerectomia total(1/1, 100%);

Mendes et al. BMC Cancer (2015) 15:334

Resumo das conclusões e recomendações Tecnologias avaliadas Citologia em base líquida tem custo-efetividade melhor à citologia convencional (18/27, 67%); Teste DNA HPV para rastreio primário é mais custo-efetivo que a citologia (15/17, 88%); Co-teste é mais custo-efetivo que a citologia oncótica(6/7, 86%) O teste HPV DNA é método de escolha pós tratamento (2/3, 67%); DNA HPV em triagem de anormalidades citológicas menores é melhor que citologia e colposcopia imediata (7/8), tratamento imediato (1/1), ou co-teste (1/1) (9 / 10, 90%) Genotipagem HPV 16/18 deve ser introduzido para triagem de resultados suspeitos após coteste, após DNA HPV com triagem por CTO, CTO com triagem por DNA HPV ou por citologia em meio líquido (1/1, 100%); Mendes et al. BMC Cancer (2015) 15:334

Resumo das conclusões e recomendações Rastreio e vacinação O rastreio deve ser introduzido mesmo pós-vacinação (10/12, 83%); O rastreio deve ser continuado após a vacinação (10/12, 83%);

Pós-vacinação rastreio primário DNA HPV é eficaz em termos de custos em comparação com a citologia isolada (5/5, 100%)

Mendes et al. BMC Cancer (2015) 15:334

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

A citologia oncótica convencional  Menor sensibilidade  Dificuldades de cobertura populacional  Respeito aos intervalos entre as coletas  Idade ≥ 25 anos  Coleta trienal  Término aos 64 anos

Citologia em meio líquido  Acurácia similar à convencional  Menor custo (associação co-teste)  Processo facilitado pela metodologia de coleta

Take Home Message

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

Tipagem do DNA-HPV

Take Home Message

 Valor de Predição Negativo Elevado  Melhora do Valor de Predição Positivo  Eficácia como método primário melhor que CTO ou mesmo Co-teste

Genotipagem DNA-HPV (Cobas®)  Comprovada acurácia em relação à CTO  Aumento do espaçamento entre as coletas (5 anos) como tipagem DNA  Positividade HPV 16/18 = Colposcopia  Avaliação custo-benefício no Brasil  Papel da vacina nos protocolos

Ca Colo Uterino: Novos Protocolos Rastreamento

“O saber contra a ignorância, a saúde contra a doença, a vida contra a morte... Mil reflexos da Batalha Permanente em que estamos todos envolvidos...”

Osvaldo Gonçalves Cruz, 1904

“Se o lado científico deve merecer a atenção dos pesquisadores, o lado prático constitui o mais alto problema de Estado que se impõe à atenção dos governantes de nossa terra.”

Carlos Ribeiro Justiniano Chagas, 1911

Eduardo Batista C창ndido Prof. DGO/UFMG candidoeb@gmail.com