Osteoporose aspectos atuais do tratamento na ótica do ginecologista PALESTRANTE CMGO 2015

Osteoporose Aspectos atuais do tratamento na 贸tica do ginecologista

Alendronato

Risedronato

Ibandronato SERMs

TRH?

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO (Antireabsortivos)

Ranelato de Estrôncio

Ca Vit. D +2

Ácido Zoledrônico

Denosumab

TRH

WHI Results: Effect of E+P on Risk of Vertebral Fracture

Cumulative Hazard for Vertebral Fracture

Kaplan-Meier Estimate HR = 0.65 95% nCl = 0.46–0.92

Placebo E+P

Time (year) Adjusted confidence interval not reported.

Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38.

WHI Results: Effect of E+P on Risk of Hip Fracture

Cumulative Hazard for Hip Fracture

Kaplan-Meier Estimate HR = 0.67 95% nCl = 0.47–0.96 95% aCI = 0.41–1.10 Placebo E+P

Time (year) Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38.

SERMs

Estrutura quĂ­mica do estradiol, do raloxifeno e de outros SERMs O

OH

N

O OH S

HO HO

Raloxifeno

Estradiol

N

N

O

N

O

O

Cl Cl

Tamoxifeno

Toremifeno

Clomifeno

Raloxifeno versus Estrogênios (Ligação ao Receptor e Farmacologia) Raloxifeno  Não é um hormônio  Se liga ao receptor do estrógeno de forma diferente do próprio estrógeno*  Induz mudanças conformacionais no receptor do estrógeno distintas das alterações induzidas pelo estrógeno*  Leva a diferentes atividades biológicas dependendo do tecido/órgão alvo*  Raloxifeno não se acumula no osso *Katzenellenbogen BS. Science 2002;295:2380-2381

Estradiol e Raloxifeno ocupam o mesmo local do receptor

Estradiol, Kd= 86 pM

Raloxifene, Kd= 54 pM

Reproduzido com permissão de Brzozowski AM et al.

Nature 389:753-58, 1997; http:www.nature.com/

ESTUDO MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) Características das Pacientes Subestudo 1 Número de pacientes Idade Média (anos) Anos pós-menopausa

Subestudo 2

Combinado

5064

2641

7705

65

69

66,5

17,6

20,9

18,7

Ettinger et al. JAMA 1999; 282(7):637-645.

Efeito do tratamento com Raloxifeno em Mulheres com ou sem Fraturas Vertebrais PrĂŠvias RR 0.5 (0.4, 0.6) RR 0.7 (0.6, 0.9)

RR 0.6 (0.4, 0.9)

RR 0.5 (0.3, 0.7)

Ettinger et al – JAMA 1999; 282(7):637-645 Ettinger et al. JAMA 1999; 282(7):637-645.

Efeito do Raloxifeno na incidência de câncer de mama invasivo

MORE + CORE

CORE

(8 anos)

Incidência (por 1000 Mulheres/ano)

(4 anos) 6

RR 0.41 (95% CI = 0,24-0,71) P<0,001

HR 0,34 (95% CI = 0,22-0,50) P<0,001

5 4

RRR 59%

3

RRR 66%

2 1

0 n=5213

n=7705 Placebo

Raloxifeno

Martino et al. J. Natl. Cancer Inst. 2004;96(23):1751-1761.

Estudo STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene)  Objetivo Primário - Eficácia de Raloxifeno na redução do risco de câncer de mama em comparação com Tamoxifeno  19.747 mulheres pós menopausadas , idade de 35 anos ou +, com risco elevado para câncer de mama (Gail Score ≥ 1.66%)  Cerca de 200 centros de estudo da América do Norte  Seleção de Julho 1999-Novembro 2004  Randomização com tamoxifeno 20 mg/d ou raloxifeno 60 mg/d por 5 anos  Patrocinado pelo National Cancer Institute e coordenado pelo NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) Objetivo primário

•

Avaliar o efeito do raloxifeno vs. tamoxifeno na incidência de câncer invasivo de mama

Objetivos Secundários • Câncer de mama não invasivo • Câncer Endometrial • Doença Cardíaca Isquêmica • Fraturas de quadril, vértebra ou punho (Colles) Vogel VG et al. JAMA 2006;295(23):2727-41.

Incidência Anual e Número de CA Invasivo de Mama Estudo STAR

Annual rate per 1000

10

8

RR 1.02 (95% CI 0.82-1.28)

6

4 n=163

n=168

2 0 Tamoxifeno N=9726

Raloxifeno N=9745 Vogel VG et al. JAMA 2006;295(23):2727-41.

Ranelato de Estr么ncio

Mecanismo de Ação do Ranelato de Estrôncio  formação

 reabsorção

Pre-osteoblasto

Pre-osteoclastos

CaSR + outro?  Replicação

 Diferenciação

 OPG

 RANKL

RANK

Osteoblastos  Diferenciação

 síntese Matriz óssea

Osteoclastos

 atividade  Apoptose

CaSR

Ranelato de Estrôncio - fraturas vertebrais Estudo SOTI Primeiro ano Pacientes com FV (%) 10

N=1442

 49% *

5 * P < 0.001 0

placebo Ranelato de Estrôncio Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:459-468

TROPOS: Redução do risco de fratura de quadril em pacientes de alto risco ( > 74 anos e com DMO < -3SD) n = 1997

Pacientes (%) 12

RR: - 36% 10 8 6

*

placebo 4

Kaplan-Meier, Cox Model

2

Ranelato de estrôncio 0 0

6

12

18

24

30

36

ITT, por 3 anos: RR = 0.64 95% CI [0.412;0.997] * P= 0.046 Rizzoli R et al. Osteoporos. Int. 2004;15(suppl1):S18(OC39)

42 Meses

 Protelos/Osseor should only be used for the treatment of severe osteoporosis in patients who can not be treated with other medicines approved for osteoporosis.  Protelos/Osseor should not be used in patients with current or past history of ischaemic heart disease (such as angina or a heart attack), peripheral arterial disease (obstruction of large blood vessels, often in the legs) or cerebrovascular disease (diseases affecting the blood vessels supplying the brain, such as stroke).  Protelos/Osseor should not be used in patients with hypertension (high blood pressure) that is not adequately controlled by treatment.

Denosumab

Propriedades Farmacológicas do Denosumab

Ig = immunoglobulin; TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-α–related apoptosis-inducing ligand.

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.

Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.

McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831.

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Data on file, Amgen.

Efeitos do Denosumab no Risco de Fratura â&#x20AC;&#x201C; 36 meses Fase 3: The FREEDOM Trial

RR = risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Bisfosfonatos (BF)

Efeito do bisfosfonato na função do Osteoclasto osteoclasto pré captura do BF

osteoclasto após captura do BF

Desorganização do citoesqueleto Morte celular por apoptose

Perda da borda em Escova Alteração das vesículas

Sato, M, et al. J Clin Invest. 1991;88:2095-2105.

Hughes DE, et al. J Bone Miner Res. 1995;10:1478-1487.

Rogers M. Curr Pharm Des. 2003;9:2643-2658.

Incidência anual de novas fraturas vertebrais nos anos 0-3, 4-5 ou 6-7 Estudo VERT-MN Fraturas vertebrais radiográficas* Incidência anual (%)

14 12

Pacientes que passaram a receber RIS 5mg ao final do 5º ano

10 8

6 4

2 0

Placebo

RIS 5mg

0-3 anos

Placebo

RIS 5mg

4-5 anos

RIS 5mg

RIS 5mg

6-7 anos

Incidência anual de fraturas representa o percentual de pacientes que tiveram quaisquer novas fraturas vertebrais dividido pelo número de anos no intervalo observado.

Incidência anual de fraturas representa o percentual de pacientes que tiveram quaisquer novas fraturas vertebrais dividido pelo número de anos no intervalo observado.

Sorensen OH , et al.Calcif Tissue Int. 2003; 72:402 .

Efeito dos Bisfosfonatos em Fraturas de Quadril em Osteoporose ZOL

RIS

Programa Horizon – Estratos I+II 2

Programa HIP 1 3

5

60%*

4

IC = (20%-80%)

3 2

RIS

1

Incidência Cumulativa (%)

6 Porcentagem de pacientes

PLA (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875)

PLA

2

41%* IC = (17%-58%)

1

P = 0,003

0

P = 0.0024 0

0

12

24 meses

36

0

3

6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Tempo para a Primeira Fratura do Quadril (meses)

36

1. McClung et al, NEJM 2001; 344(5): 333-340 2. Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054

Redução do risco de Fraturas Vertebrais em Osteoporose na Pós-Menopausa em 6 meses

FX clínicas vertebrais

% de pacientes com

2,0

RIS

ALN

VERT MN/NA 1

FIT I 2 2,0

Controle RIS

Controle

ALN

1,0

1,0

*

*

*

0,0 0

3

6

* 0,0 9

12

0

meses

6

9

12

Estudos não comparativos

1. Roux et al. Current Medical Research and Opinion: vol.20,no.4, 2004 2. Black, et al. Lancet, 348, 1535-1541 (1996)

Osteoporose - Desafios na Adesão ao tratamento com os Bisfosfonatos Orais •

Bisfosfonatos Orais

•

•

Eficácia comprovada na redução do risco de fraturas

•

Longo período de experiência clínica

•

Perfil de segurança aceitável

Peculiaridades: •

Absorção intestinal baixa,

•

Efeitos gastrointestinais indesejáveis,

•

“Ritual” nas tomadas: • • • •

Jejum prolongado Exclusivamente com água pura Alimentação permitida após 30 a 40 minutos da tomada Não se deitar durante este período

Probabilidade de continuação do uso Bisfosfonatos Orais Diários (%)

Continuidade de Uso de Bisfosfonatos Orais 100 80 60

50%

40 20

00

6

12 Mês

18

24

Lombas C, et al. J Bone Miner Res 2001;16(Suppl. 1):S529 (Abstract M406)

Efeitos Adversos com os Bisfosfonatos

Diagnóstico de Osteonecrose de Mandíbula (ONM) • Achados clínicos sugestivos de ONM – Osso exposto em área maxilofacial que ocorre associada à cirurgia dentária ou de manifestação espontânea sem evidência de cicatrização ou cura.

• Diagnóstico de ONM – Ausência de cicatrização após seis semanas de avaliação adequada e de cuidados dentários, – Nenhuma evidência de doença metastática na mandíbula ou osteorradionecrose.

Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.

Fatores de risco para ONM • • • •

Câncer Radioterapia Corticosteróides Higiene dentária precária • Desnutrição • Tratamento odontológico • Trauma

• • • • •

Etilismo ou tabagismo Coagulopatia Quimioterapia Infecção Bisfosfonatos

ONM em pacientes osteoporóticas tratadas com bisfosfonatos • Cerca de 96% dos casos publicados foram observados com a administração venosa de pamidronato e zolendronato.

• Dos casos associados com bisfosfonatos orais, a quase totalidade se deu com alendronato.

• Menos de 1 caso de ONM por 100.000 pacientes/anos tratadas de osteoporose com bisfosfonatos orais.

Brooks JK, et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007;103(6):780-6.

Fratura Atípica do Fêmur (fratura de estresse) Uso de Bisfosfonatos

Fraturas Femorais Diafisárias e Subtrocantéricas Critérios Diagnósticos: • Localização na região sub-trocantérica e diáfise femoral, • Orientação transversa ou oblíqua curta, • Nenhum ou mínimo trauma associado, • Espícula medial na presença de uma fratura completa, • Ausência de lesão cominutiva, • • • • • • •

Espessamento cortical, Reação periostal do córtex lateral, Pródomos de dor, Bilateralidade, Demora na cicatrização, Comorbidades, Uso concomitante de drogas, como os bisfosfonatos.

Fraturas Femorais Diafisárias e Subtrocantéricas • Menos de 50 casos foram relatados em associação com bisfosfonatos no tratamento da osteoporose.

• Não foi estabelecido se os BFs causam estas fraturas • Não foi estabelecido se nestas fraturas ocorreu baixa remodelação óssea • Também não foi estabelecido se os raros pacientes que estão sob risco têm algum outro distúrbio subjacente (ex: defeito do colágeno) ou se estão realmente em baixa remodelação óssea.

Lenart BA, Osteoporosis Int. 2009;20(8):1353-1362.

Nieves JW, et al. Osteoporosis Int. 2010;21:399-408.

Período de interrupção dos BF “Drug Holiday” ?

• É razoável interromper os bisfosfonatos após 5 anos e monitorar os marcadores de remodelação óssea.

• Considerar o uso de teriparatida durante o "drug holiday”.

• Não há clara evidência ou danos em continuar o uso de BF após 3-5 anos de tratamento.

Ott Clev Clin J Med 2011 Laster, Tanner Rheum Dis Clin of NA 2011 www.fda.gov

RR de Fratura Vertebral Ap贸s Tratamento 1

0,2

TERI

CS 2

CS 1

RLX 2

0 RLX 1

ALN 3

ALN 2

ALN 1

0

E

0,2

E+ P

0,4

IBN 2

0,4

IBN 1

0,6

RIS 2b

0,6

RIS 2a

0,8

RIS 1b

0,8

RIS 1a

RR de fratura

1

ALN1: Alendronato 3a. Liberman et al.1995 - ALN2: Alendronato 3a. Black et al. 1996 - ALN3: Alendronato 4a. Cummings et al. 1998 - RIS1a: Risedronato 1a. Harris et al. 1999 - RIS1b: Risedronato 3a. Harris et al. 1999 - RIS2a: Risedronato 1a. Reginster et al. 2000 - RIS2b: Risedronato 3a.

Reginster et al. 2000 - IBN1: Ibandronato (di谩rio) 3a. Chesnut III et al. 2004 - IBN2: Ibandronato (intermitente) 3a. Chesnut III et al. 2004 - E+P: EEC+AMP (WHI). Cauley et al. 2003. - E: EEC (WHI). Anderson et al. 2004. - RLX1: Raloxifeno (global) 3a. Ettinger et al. 1999. - RLX2: Raloxifeno (frat.vert.) 3a.

Ettinger et al. 1999. - CS1: Calcitonina nasal (global) 5a. Chesnut III et al. 2000. - CS2: Calcitonina nasal (frat.vert.) 5a. Chesnut III et al. 2000. - TERI: Teriparatida. Neer et al. 2001.

Considerações Finais • Não existe tratamento curativo para a osteoporose.

• Os tratamentos atualmente disponíveis reduzem o risco de novas fraturas osteoporóticas.

• O tratamento deve ser mantido por longo prazo em pacientes com alto risco de fratura.

• Uma maior adesão ao tratamento está intimamente relacionado com redução do risco de fraturas.