Conferencias Magistrales CUENCA
Leucemia Mieloide Crónica
SOLCA Cuenca Siempre Luchando por la Vida…
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
DRA. IRALDA ESPINOZA CALLE MÉDICO ESPECIALISTA EN HEMATOLOGÍA MAYO DE 2016
INDICE Introducción
Clínica Estratificación pronóstica Tipos de respuesta al tratamiento
Criterios de respuesta al tratamiento Tratamiento de primera línea Imatinib Nilotinib Dasatinib Tratamiento de segunda línea
INTRODUCCIÓN Enfermedad neoplásica hematológica maligna clonal de las
células troncales pruripotentes. OMS 2008: Neoplasias mieloproliferativas crónicas Cromosoma Philadelphia en más del 95% de casos Incidencia 1 – 2 casos por 100,000 hab/año 15-20% de las leucemias
Cualquier edad, con pico entre los 50 – 60 años Predominio discreto en varones
Prote铆na de fusi贸n con actividad Tirosin quinasa
CONTEXTO HISTÓRICO 1960
Cromosoma corto anormal en las células de los pacientes con LMC - Cromosoma Philadelphia
1973 El cromosoma Ph se describe como una traslocación no como una deleccíón (t 9;22) Identifican que la translocación resulta en la fusión dell gen ABL del cromosoma 9 con un gen desconocido
1983 del cromosoma 22
1986 Se identifica la proteína de 210 KD tirosin kinasa BCR-ABL La proteína de fusión BCR-ABL con actividad TK estimula la proliferación de las células hematopoyéticas
1990 contribuyendo al desarrollo de LMC
1990s Novartis desarrolla inhibidores de tirosin kinasa (ITK), e inicia ensayos clínicos 2001 Se aprueba Imatinib (GLIVEC) , primera molécula diana utilizada como terapia contra el cáncer
CLÍNICA Leucocitosis > 50% asintomáticos al diagnóstico
Esplenomegalia 46 – 76% Dolor en cuadrante superior izquierdo, saciedad
precoz, diaforesis, síntomas de anemia, sangrados por disfunción plaquetaria, síntomas de hiperviscosidad (>250.000/µL)
HISTORIA NATURAL CRITERIOS WHO
FASE CRONICA
FASE ACELERADA
FASE BLASTICA
Blastos 10 –19 % en SP o MO
Blastos > 20% en SP o MO
Basófilos > 20%
Proliferación blastica extramedular
Plaquetas <100x109/L ó >1000x109/L
Clusters de blastos en la biopsia de médula ósea
Leucocitosis y esplenomegalia Anormalidades citogenéticas en células Ph+.
ESTRATIFICACION PRONÓSTICA
SOKAL • Bajo <8 • Intermedio 0,8 – 1.2 • Alto: >1,2
Hasford (Euro score)
EUTOS score
• Bajo <780 • Intermedio 780 - 1480 • Alto > 1480
• Alto >87 • Bajo <87
TIPOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO HEMATOLOGICA COMPLETA (RHC)
Leucocitos < 10,000/µL Basófilos < 5 % Ausencia de mielocitos, promielocitos y mieloblastos en SP Plaquetas < 450,000/µL Bazo no palpable
CITOGENTICA COMPLETA (RCC)
Metafases Ph+ 0%
PARCIAL (RCP)
Metafases Ph+ 1-35%
MAYOR (RCM)
RCC + RCP
MENOR (RCm)
Metafases Ph+ 36-65%
MINIMA (Rcmin)
Metafases Ph+ 66-95%
SIN RESPUESTA
Metafases Ph+ >95%
MOLECULAR
BCR-ABL <1% BCR-ABL >1% <10% BCR-ABL >10%
RM 4,0 : BCR-ABL < 0,01%
COMPLETA (RMC)
Tránscritos de mRNA de BCR-ABL no detectables en 2 muestras RM 4,5 : BCR-ABL < 0,0032% consecutivas mediante RT-PCR y PCR anidada
MAYOR (RMM)
Cociente de BCR-ABL respecto a ABL es < 0,1%
RM 5,0 : BCR-ABL < 0,001%
PRIMERA LINEA
TRATAMIENTO
IMATINIB 400 mg/QD NILOTINIB 400 mg/BID DASATINIB 100 mg/QD
Supervivencia segĂşn tratamientos para LMC en la era pre-Imatinib
Supervivencia en LMC-FC
IMATINIB Primera terapia diana contra el
cáncer
Estudio IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571)
1106 pacientes 177 hospitales 16 paĂses
Tasa de RCM a 18 meses 87,1%
34,7%
98,5% 93,1%
Estudio IRIS en LMC-FC IMATINIB
INF ALFA + ARA-C
RHC
97%
69%
RCM
87%
35%
RCC
76%
14%
RMM
39%
2%
SLP a 2 a単os
97%
92%
Intolerancia
<1%
25%
P<0,001
IRIS 8-Yr Update: OS (ITT) con Imatinib en LMC
Probability of OS (%)
100 80 60 Estimated OS at 8 yrs: 85% (93% considering only CML-related deaths)
40 20 0 0
12
24
36
48
60
72
84
96
Mos Since Randomization Deininger M, et al. ASH 2009. Abstract 1126.
108
Estudio IRIS en LMC-FC 553 pacientes randomizados a Imatinib 400 mg/QD
8 años de seguimiento Transformación a FA/CB a 4-8 años: 0,9%, 0,5%, 0%, 0%, 0,4%. Solo 15 pacientes en RCC (3%) progresaron a FA/CB Ningún paciente en RMM a los 12 meses progresó a FA/CB
BCR-ABL/ABL Cutoff ~ 10% IS a 3 meses predice supervivencia
Probability of Survival
1.0 BCR-ABL/ABL â&#x2030;¤ 9.84% 8-yr OS: 93.3%
0.8 BCR-ABL/ABL > 9.84% 8-yr OS: 56.9%
0.6
P < .001
0.4 0.2 0 0
1 2 3 4 5 6 7 Yrs From Onset of Imatinib Therapy
8
Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012;30:232-238
Supervivencia en LMC-FC
NILOTINIB
ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials- new diagnosed patients)
Objetivo primario RMM a los 12 meses; objetivo secundario RMC a los
12 meses Otros: tiempo/duración de RMM, SLE, SLP, tiempo a FA/CB, SG Estratificación por riesgo de Sokal; RMM definida como BCR-ABL <0,1%
ENESTnd: Respuesta RMM a los 3, 6, 9 y 12 meses
ENESTnd: Respuesta RMM a los 12 y 24 meses
ENESTnd 4-Y Update: Respuesta Molecular a los 3 meses Respuestas moleculares más profundas en pacientes que recibieron
Nilotinib en comparación con los del brazo de Imatinib
Hochhaus A, el al. ASH 2012. Abstract 167
ENESTnd: 5 a単os
DASATINIB
February 2, 2012; Blood: 119 (5)
DASISION Objetivo primario: RCC confirmada a los 12 meses
77% Dasatinib vs. 66% Imatinib (P<0,007)
Objetivos secundarios: Tasa de RCC y RMM, tiempo a RCC
confirmada, RCC y RMM, SLP, SG
Kantarjian et al. NEJM 2010;362:2260-70
DASISION: Tasa de RCC confirmada a los 12 y 18 meses
Cumulative incidences of response in dasatinib and imatinib arms.
Hagop M. Kantarjian et al. Blood 2012;119:1123-1129
Progresión a fase acelerada o crisis blástica
Ningún paciente que alcanzó RMM progresó
% pacientes que alcanzaron RCC progresaron (2
dasatinib, 3 imatinib) Tasa de SLP a 18 meses: 94,9% para dasatinib y 93,7% para imatinib
Elección del tratamiento si falla ITK NCCN (adaptado) 1ª línea
2ª línea
3ª línea
4ª línea
Imatinib
Dasatinib (R,I) Nilotinib (R,I)
Ponatinib (R,I) Otro 2G TKI (I,R?) SCT ®
SCT (R) Omacetaxine (R,I?) Otro TKI (I)
Dasatinib
Nilotinib (I,R?) Imatinib (I)
Otro 2 G TKI (I,R?) SCT (R)
SCT ® Omacetaxine (R,I?) Otro TKI (I)
Nilotinib
Dasatinib (I,R?) Imatinib (I)
Otro 2 G TKI (I,R?) SCT (R)
SCT (R) Omacetaxine (R,I?)
Datos de trasplante del EBMT en LMC
Conclusiones La LMC es una leucemia controlable a largo plazo con
inhibidores de tirosin kinasa (ITK). La elección del ITK en primera línea depende del perfil de
seguridad del fármaco, comorbilidades, edad. Los ITK han cambiado la historia natural de la enfermedad,
con tasas de SG, SLP, casi equiparables con el grupo poblacional general. El papel del TPH en la actualidad esta relegado a los casos
de fracaso a ITK, mutaciones (T315I) y debut en FA o CB.