Spatula 97

SPATULA

ŠT. 97 MAREC 2025

GLASILO ŠTUDENTSKE SEKCIJE SFD

AI KOTIČEK

Vloga umetne inteligence v farmaciji: inovacije, izzivi in prihodnost razvoja zdravil

KOTIČEK LABORATORIJSKE

Telomere – ogledalo naše biološke starosti

ŠPORT

Košarka – trojka za ponovitev zgodovine

Spatula

Glasilo Študentske sekcije Slovenskega farmacevtskega društva

www.dsfs.si/spatula

MAREC 2025 / Št. 97

Naklada: 650 izvodov

Glavni in odgovorni urednik: Erik Kastigar spatula@dsfs.si │ spatula.dsfs@gmail.com

Uredniški odbor:

Vita Ciraj, Ana Radić, Lara Starčevič, Eva Šelih, Manca Špegel in Maruša Špegel

Ustvarjalke in ustvarjalci:

Lara Adamič, Maja Dekleva, Liza Gačević, Hana Galić, Lea Haler, Erik Kastigar, Vid Kavaš, Eva Kosmina, Anže Meden, Ela Mikulan, Pia Planinšek, Ana Radić, Tjaša Škerl Rifelj, Maruša Špegel, Vid Tement, Nina Veber, Eva Venek in Lana Vidmar.

Recenzenti:

izr. prof. dr. Tomaž Bratkovič, mag. farm. mag. Saša Djukanović, dr. med., spec. prof. dr. Odon Planinšek, mag. farm. doc. dr. Alenka Šmid, mag. farm.

Lektoriranje:

Lektoriranje in jezikovno svetovanje, Jasmina Vajda Vrhunec, s. p.

Oblikovanje:

EVING, Eva Veber, s. p., Eva Veber

Grafični elementi:

Katarina Hauptman

Tisk:

PARTNER GRAF zelena tiskarna d. o. o.

Kazalo

Uvodnik

Iz stroke

4 Pot do zgodnjega odkrivanja endometrioze

AI kotiček

8 Vloga umetne inteligence v farmaciji: inovacije, izzivi in prihodnost razvoja zdravil

Kotiček industrijske farmacije

12 S sladkornim ovojem do boljših bioloških zdravil: moč glikoinženirstva

Kotiček laboratorijske biomedicine

16 Telomere – ogledalo naše biološke starosti

Farmacevtski kotiček

19 Kovalentna vezava pri zdravilnih učinkovinah – prijatelj ali sovražnik?

Kozmetološki kotiček

24 Zlato v kozmetiki: pomembna sestavina ali le trženjski trik?

26 Atopijski dermatitis: več kot le suha in srbeča koža

Predstavitev DŠFS

Novice iz sveta farmacije

Dogajalo se je

Dogajalo se bo

kotiček

ISSN: 1408-7650 (Glasilo je vpisano v register javnih glasil pod št. 1459.)

Fakulteta za farmacijo, DŠFS, Spatula, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana

Opomba: Vsebina glasila Spatula ni sponzorirana s strani pokroviteljev DŠFS in ŠSSFD, katerih oglase objavljamo.

Uvodnik

Pozdravljeni, bralke in bralci!

Po izpitnem obdobju – upam, da ne prenapornem – se je začel letni semester in s tem je tudi napočil čas za izdajo nove, tokrat že 97. številke glasila, ki je hkrati prva v mojem novem mandatu v vlogi glavnega urednika. V veselje mi je, da sem postal del ekipe, ki skrbi za obštudijske dejavnosti, vendar ob tem izobražuje. K temu pripomore tudi moja malenkost, saj sodelujem pri ustvarjanju glasila, ki je deležno velikega zanimanja med študenti ter ima dolgoletno tradicijo in ugled na Fakulteti za farmacijo. Prav tako pa to glasilo povezuje vse programe, ki jih fakulteta izvaja, in krepi povezanost med študenti.

Moji predhodniki so postavili visoke standarde pri ustvarjanju Spatule, ki si jih bom prizadeval ohraniti in narediti korak naprej. Stopiti v tako velike čevlje ni mačji kašelj, kar sem hitro spoznal, ko so se začeli postavljati zanimivi izzivi, vendar smo jih z ekipnim delom uspešno premagali. Na tem mestu bi se zahvalil vsem piscem, recenzentom stro-

kovnih člankov ter doc. dr. Katarini Boljko - Seljak in asist. Mercedes Vitek za pregled člankov s kozmetološkega kotička, prav tako pa tudi uredniškemu odboru, ki mi je bil vedno v pomoč.

Tako kot v predhodnih prvih izdajah v koledarskem letu boste tudi v tej našli vse od strokovnih in poljudnih člankov, predstavitve ekipe DŠFS, uspešno izpeljanih društvenih projektov do uspehov naših športnikov ter na koncu še Edijevo nagradno križanko.

Da ne bom predolg, vas vabim k listanju nove izdaje in vam

užitka ob branju.

Erik Kastigar, glavni urednik Spatule

želim veliko

Uredniški odbor 2025 (od leve proti desni): Vita Ciraj (2. letnik S2 INF), Lara Starčevič (3. letnik EM FAR), Maruša Špegel (3. letnik EM FAR), Erik Kastigar (3. letnik EM FAR), Ana Radić (4. letnik EM FAR), Manca Špegel (3. letnik EM FAR) in Eva Šelih (3. letnik EM FAR)

Pot do zgodnjega odkrivanja endometrioze

Avtorica: Liza Gačević, 3. letnik EM FAR I Recenzent: mag. sc. Saša Djukanović, dr. med., spec. gin. in porod.

Endometrioza je od estrogena odvisna kronična bolezen, pri kateri pride do pojava sluznici maternice podobnega tkiva zunaj maternice, na primer na jajčnikih, jajcevodih in mehurju. Tako kot maternica so tudi tkiva endometrioze podvržena hormonskim spremembam, zaradi česar se ta odebeli, odlušči in zakrvavi, ne more pa odtekati, kar pripelje do zarastlin, izrastkov in cist. Zaradi tega pogosto povzroča močne bolečine in neplodnost (1).

Patogeneza

Čeprav je endometrioza zelo pogosta bolezen in prizadene približno vsako deseto žensko, njen izvor še vedno ni povsem pojasnjen. Ocenjuje se, da za endometriozo trpi okoli 190 milijonov žensk po svetu in približno 14 milijonov v Evropi. Čeprav za Slovenijo ni natančnih podatkov, se ocenjuje, da bolezen prizadene med 30.000 in 40.000 žensk. Evropska unija je leta 2007 endometriozo razglasila za socialno bolezen, ker vpliva na fizično, psihično in socialno življenje žensk (1).

Pojavile so se mnoge teorije, ki pojasnjujejo opažanja v zvezi s patogenezo (1). Najprej se je pojavila Sampsonova teorija ali tudi implantacijska teorija (1927), ki predpostavlja, da se endometrijske celice, ki med menstruacijo retrogradno prehajajo skozi jajcevod v trebušno votlino, implantirajo na peritonej in tam tvorijo endometriozna žarišča. Skoraj 50 let kasneje se je pojavila Meyerjeva teorija (1973), v kateri Meyer predpostavlja prisotnost diferenciacije sposobnih celic v peritonealni votlini. Te celice se lahko pod vplivom hormonov diferencirajo v endometrijske. Teorija naj bi pojasnila pojav endometrioze pri ženskah, ki nimajo retrogradne menstruacije. Najnovejša teorija, avtoimunska teorija (W. P. Dmowski, 1981), pravi, da je endometrioza odsev pomanjkljive celične imunosti (1). Pri vseh teorijah je pomembno obravnavati tudi genetske in okoljske dejavnike. Pri osebah s to boleznijo je velika verjetnost, da jo ima tudi sorodnik. V raziskavah so opazili, da je pojav endometrioze pogostejši znotraj določenih družin in pri monozigotnih dvojčicah (3). Najobsežnejša raziskava doslej, izvedena na Univerzi v Oxfordu, je razkrila 42 genomskih področij s spremembami, ki povečujejo tveganje za razvoj bolezni. Na podlagi teh ugotovitev so raziskovalci identificirali vrsto genov, ki so v tkivih endometrioze izraženi drugače (4). Med njimi izstopata gena WNT4 in VEZT, ki igrata ključno vlogo pri uravnavanju hormonov in celični adheziji (5).

Delitev

Poznamo tri oblike endometrioze: peritonealna endometrioza, endometrioza jajčnika in globoka infiltrativna endometrioza.

Peritonealna endometrioza se pojavlja v različnih oblikah (črne, rdeče in neobarvane lezije) po peritoneju, serozi in površini jajčnika, v Douglasovem prostoru (med maternico in črevesjem), jajčnikovi kotanji in sakrouterinih vezeh. Črne lezije so posledice krvavitve, rdeče lezije predstavljajo histološko aktivno obliko endometrioze, neobarvane pa so videti kot blede brazgotine, za katere še ne vemo, v kateri stopnji bolezni se pojavijo.

Endometrioza jajčnika se pojavi na jajčnikih v obliki cist, napolnjenih z gosto rjavo tekočino, ki jih imenujemo čokoladne ciste ali endometriomi.

Globoka infiltrativna endometrioza pa se pojavlja v obliki vozličev, ki se vraščajo globoko pod potrebušnico. Ta oblika lahko prizadene vse organe v mali medenici, vključno s črevesjem, mehurjem in sečevodom (1).

Hkrati se endometrioza razvršča v štiri stopnje glede na lokacijo žarišč, prisotnost zarastlin in cist, vendar to ne pomeni, da ima ženska s četrto stopnjo najhujše simptome. Lahko se zgodi, da nima nobenih simptomov, medtem ko se ženska s prvo stopnjo lahko sooča z zelo bolečimi menstrualnimi krči (medenična bolečina).

Endometriotična žarišča se najpogosteje nahajajo na področju male medenice. Sistematično jih delimo v povrhnje peritonealne spremembe, ovarijske ciste in globoke nodule

Slika 1: Endometrioza – razširitev tkiva zunaj maternice

(patološka tvorba tkiva v obliki vozla). Slednji lahko zajamejo parametrije, Douglasov prostor, sprednjo steno rektuma, zadnji forniks vagine, sprednji uterini kot, detruzor mehurja in sigmoidni del debelega črevesa. Endometriotična žarišča pa se lahko pojavljajo tudi zunaj male medenice, in sicer na področju brazgotinsko spremenjenega tkiva, prepone in pljuč (1).

Simptomi

Endometrioza je bolezen številnih simptomov. Najpogostejši je medenična bolečina, ki je lahko močna ali blaga. Simptomi se pogosto poslabšajo tik pred menstruacijo in med njo zaradi vnetja, ki ga v tem času povzročijo hormonske spremembe (6).

Med druge pogoste znake uvrščamo: zelo boleče menstrualne krče, bolečine v trebuhu ali hrbtu med menstruacijo in tudi po njej, močno krvavitev, bolečine med spolnim odnosom, bolečine pri defekaciji (odvajanje blata) ali uriniranju, prebavne težave (driska, zaprtje, napihnjenost) (1, 6).

Bolezen lahko poteka tudi asimptomatsko in jo odkrijejo zgolj po naključju (1, 6).

Diagnoza

Endometrioza spada med najmanj razjasnjena, pogosto napačno diagnosticirana in spregledana bolezenska stanja. Zgodnje odkrivanje in strokovno ukrepanje sta ključna za preprečevanje poškodb notranjih organov in izboljšanje možnosti za naravno zanositev (1).

Ker bolnic s simptomi pogosto ne obravnavajo dovolj resno, lahko od pojava prvih simptomov do postavitve diagnoze mine kar nekaj let (1).

V mnogih primerih se diagnoza endometrioze začne s simptomi. Bolnice se zaradi bolečih in močnih menstruacij obračajo na ginekologa, ki najprej opravi medenični pregled. Pri tem otipa predele v medenici, da preveri morebitne nenavadne spremembe, ki lahko vključujejo boleča mesta, ciste, nepravilne izrastke in brazgotine. Za dodatno potrditev lahko opravi ultrazvok ali naroči preiskavo z magnetno resonanco (MRI). Z ultrazvokom ali transvaginalnim ultrazvokom pridobi boljši vpogled v reproduktivne organe. Ultrazvok ne potrdi endometrioze, lahko pa odkrije ciste, ki bi lahko bile povezane z boleznijo. Z MRI ginekolog prav tako ne more potrditi endometrioze, vendar dobi boljšo predstavo o lokaciji in velikosti endometrioznih izrastkov (6, 7).

Ginekolog lahko odredi krvne teste, s katerimi prek tumorskega označevalca CA-125 ugotovi prisotnost peritonealne endometrioze, saj je ta ob endometriozi jajčnika in črevesja povišan. S tem načinom lahko upravičeno posumimo na nekatere oblike endometrioze (1).

Edini način za dokončno diagnozo je laparoskopija. Laparoskopija je minimalna invazivna metoda, s katero zdravniki pregledajo notranjost trebušne votline. Poseg poteka v splošni anesteziji. Ko se doseže globoka anestezija, s posebno iglo (Vereseva igla) skozi 0,5–1 cm velik rez, večinoma v popku, napihnejo trebušno votlino s CO2, zaradi česar se črevo in drugi organi odmaknejo od trebušne votline, s tem pa se zagotovita večja preglednost in varnost posega. Sko-

zi isti rez v trebušno votlino vstavijo laparoskop, ki omogoči pregled trebušne votline. Če se ugotovijo nepravilnosti, se te odstrani ali uniči, vzorec tkiva pa se pošlje v laboratorij na testiranje (biopsijo) (6, 8, 9). Pregled in biopsija sta pomembna za izključitev neoplazme jajčnika (8). V primeru negativne biopsije se bolezen ne izključi v celoti (1).

Možnosti zdravljenja

Vrsta zdravljenja je odvisna od težav, s katerimi se sooča bolnica. Cilj zdravljenja je predvsem zmanjšati bolečino in omogočiti zanositev v primeru težav s plodnostjo. Pristop do zdravljenja je individualen (1).

Bolečine se lahko zdravi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, kot sta ibuprofen in naproksen, ki pomagata ublažiti boleče menstrualne krče (7).

Hormonsko zdravljenje s kombinacijo estrogena in progestina

S hormonskimi zdravili lahko ublažimo bolečine in preprečimo, da bi bolezen napredovala (10).

Hormonska kontracepcijska sredstva, zdravila, ki vsebujejo kombinacijo estrogena in progestina, se lahko uporabljajo za nadzor menstruacije in zaviranje delovanja endometrioze. Najpogostejša kombinacija je v obliki kontracepcijskih tabletk, obročkov ali obližev. Hormonska zdravila so najučinkovitejša, če se uporabljajo neprekinjeno, torej da jih uporabljamo vsak dan in preskočimo le tisti teden, ko bi običajno imeli menstruacijo (10).

Neprekinjeno kombinirano zdravljenje z estrogeni in progestini je varno in ga večina žensk dobro prenaša. Hkrati zagotavlja zanesljivo kontracepcijo, vendar ne ščiti pred spolno prenosljivimi boleznimi (10).

Hormonsko zdravljenje s progestinom

Progestini ali progesteronu podobni hormoni so ena od sestavin kombiniranega zdravljenja, vendar pa so učinkoviti tudi sami. Pri dolgotrajnem neprekinjenem jemanju tanjšajo sluznico maternice, s čimer preprečijo rast endometrioze. Pri mlajših ženskah se za zdravljenje uporabljajo dnevne tabletke, imenovane tudi mini tabletke, ki jih je treba jemati vsak dan ob istem času za zmanjšanje možnosti nenačrtovanih menstruacij in bolečin. Veljajo za manj učinkovita kontracepcijska sredstva in morda ne zaščitijo pred nosečnostjo. Obstajata pa dve dolgodelujoči kontracepcijski metodi, ki vsebujeta samo progestin in se lahko uporabljata pri zdravljenju endometrioze: medroksiprogesteronacetat, suspenzija za injiciranje, in levonorgestrel, intrauterini dostavni sistem (IUS, maternični vložek) (10).

Agonisti in antagonisti GnRH (sproščevalni hormon gonadotropinov)

Agonisti in antagonisti blokirajo menstrualni cikel in znižujejo raven estrogena, kar povzroči zmanjšanje količine endometrioznega tkiva. Simptomi se omilijo v 4–8 tednih po začetku zdravljenja, pri nekaterih ženskah lahko v prvih dveh tednih nastopi začasno poslabšanje, saj telo potrebuje nekaj časa, da počisti proizvodnjo hormonov. V prvi fazi se bo raven estrogena dejansko povečala, dokler ne nastopi stabilizacijski učinek GnRH. Analoge GnRH se predpiše največ

za šest mesecev, nato se zdravljenje prekine. Zaradi terapije pride do izostanka menstruacije, ki se po končanem zdravljenju običajno povrne. Glavna pomanjkljivost agonistov GnRH so resni neželeni učinki, kot je osteoporoza, zato je njihova uporaba pri mladostnicah odsvetovana, saj še niso dosegle dokončne kostne mase. Po prekinitvi zdravljenja se lahko endometrioza hitro ponovi ali celo poslabša (1, 11).

Danazol

Danazol je sintetični androgen (moški hormon), ki je učinkovito zdravilo za zdravljenje endometrioze. Zdravilo se aplicira v obliki tablet, 2–4 krat na dan. Delujejo tako, da aktivna žarišča endometrioze postanejo neaktivna ali atrofična, torej ne rastejo več, ob tem se zmanjša tudi bolečina. Danazol prav tako znižuje raven estrogena, kar je koristno pri zdravljenju bolezni.

Zdravilo ima tudi kar nekaj stranskih učinkov, kot so izguba menstruacije ali neredna menstruacija, rahlo povečanje telesne teže, napihnjenost. Vsi ti neželeni učinki so reverzibilni, vendar lahko traja 6–9 mesecev, da se popolnoma odpravijo (10).

Leuprorelin acetat

Zdravljenje z leuprorelin acetatom je zelo učinkovito, saj se z injiciranjem doseže popolno znižanje ravni naravnega estrogena. Injicira se vsakih 1–3 mesece, odvisno od odmerka. Ob neprekinjeni uporabi zavre verigo hormonskih signalov, ki jajčnikom narekujejo proizvodnjo estrogena. To ustavi menstruacijo in zniža raven estrogena do te mere, da se endometrioza inaktivira. Na začetku zdravljenja najprej pride do izbruha simptomov zaradi povišanja ravni estrogena. Dolgotrajna uporaba lahko povzroči znižanje mineralne kostne gostote in povečano krhkost kosti.

Največjo korist zdravila ob minimalnih stranskih učinkih dosežemo z jemanjem nizkih odmerkov dodatnega hormonskega zdravila, saj to zmanjša stranske učinke leuprorelin acetata (10).

Kirurško zdravljenje

Kirurško zdravljenje je najpogostejše. Pri tem z operacijo odstranijo žarišča in noduse endometrioze. Obstajajo različni kirurški pristopi, pri čemer sta med pomembnejšimi minimalna invazivna laparoskopija in v zahtevnejših primerih laparotomija (prerez trebušne stene). Oba načina sta enako učinkovita, vendar se svetuje laparoskopski kirurški pristop, saj ima številne prednosti, in sicer je manj invazivna metoda, zahteva krajši čas okrevanja ter ima boljši estetski rezultat.

Slabost kirurškega zdravljenja je ponovni pojav endometrioze pri polovici bolnic (1).

Poznamo tudi histerektomijo, poseg, pri katerem se odstrani maternico in maternični vrat. Ta poseg je priporočen predvsem ženskam po rodni dobi, saj zanositev po posegu ni več mogoča. Je zelo radikalen poseg, ki pa ne pomeni 100-odstotno odstranitev endometrioze. Endometrioza ima kar 62-odstotno verjetnost ponovitve, saj se lahko skrije in je med posegom spregledana (1). Bolnice se lahko odločijo za histerektomijo, pri kateri se odstranijo tudi jajčniki. Ta metoda je zadnja možnost za lajšanje bolečin (7).

V Sloveniji se najpogosteje uporabljajo hormonsko zdravljenje s kombinacijo estrogena in progestina, analogi GnRH ter nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs) za lajšanje bolečin. Če to ni učinkovito, se izvede laparoskopija (1).

Pogled v prihodnost

Pomembno je vlagati v razvoj dodatnih terapevtskih pristopov, ki bodo učinkoviti in imeli čim manj neželenih stranskih učinkov.

Motnje v delovanju makrofagov in imunskih celic vzdržujejo kronično vnetje, ključno za razvoj in napredovanje endometrioze. Zaradi vpletenosti imunske disregulacije v patofiziologijo bolezni bi lahko imunoterapija predstavljala obetaven terapevtski pristop. Imunoterapija se osredotoča na modulacijo imunskega sistema z uporabo bioloških sredstev, ki lahko spremenijo imunski odziv in zmanjšajo razraščanje endometrioze. Sem spadajo na primer protitelesa IL-33 Ab, IL-8 Ab in CD47 Ab ter lipoična kislina.

Interlevkin 33 (IL-33), član družine IL-1, spodbuja nastajanje citokinov T helper-2 (TH2), kar vodi v polarizacijo makrofagov iz protivnetnega podtipa M2 v provnetni podtip M1 in s tem krepi imunsko obrambo. Interlevkin-8 (IL-8) je ključni mediator vnetja, ki pospešuje adhezijo in migracijo nevtrofilcev ter monocitov v endotelij, kar posledično vodi do infiltracije makrofagov in limfocitov v tkiva. CD47 je transmembranski protein, ki je široko izražen na normalnih celicah, medtem ko je pogosto prekomerno izražen na tumorskih celicah. Z uporabo protiteles proti CD47 se povečata fagocitna sposobnost makrofagov in apoptoza. Lipoična kislina je majhna endogeno proizvedena molekula z močnimi antioksidativnimi in protivnetnimi učinki. Zdravljenje z njo zmanjša vnetni fenotip tako zdravih monocitov kot monocitov, pridobljenih iz makrofagov, ter znižuje izločanje vnetnih citokinov in fagocitozo (12).

Vse več študij potrjuje, da metode, usmerjene v te imunološke dejavnike, zavirajo razvoj endometrioze. Kljub temu so podatki o klinični uporabi imunoterapije trenutno še vedno omejeni, podrobni mehanizmi pa zahtevajo nadaljnje raziskave (14).

Po drugi strani pa naravne spojine s protivnetnimi in antioksidativnimi lastnostmi delujejo širše in manj specifično. Njihova glavna korist je zmanjševanje vnetnih simptomov in oksidativnega stresa, ki sta pomembna dejavnika v patogenezi bolezni. Sem spadajo učinkovine, kot so mešanica zelišč Gui Zhi Fu Ling Wan, fisetin, ferulinska kislina, resveratrol,

Slika 2: Strukturna formula danazola

omega maščobne kisline idr. V tradicionalni kitajski medicini se že stoletja uporablja mešanica zelišč Gui Zhi Fu Ling Wan, ki vsebuje cimet, »porijo«, žafraniko, drevesno piro, potoniko in rdeči žajbelj. Pogosto se uporablja pri ginekoloških motnjah, saj njen poparek zmanjša krčenje maternice za do 55 %. Fisetin je flavonol, prisoten v sadju in zelenjavi. Ob peroralnem vnosu zmanjša infiltracijo nevtrofilcev, sproščanje citokinov in oksidativni stres ter poveča apoptozo v endometrijskih žariščih. Ferulinska kislina zavira izločanje interlevkina 8 (IL8) in angiogenega faktorja VEGF v endometrijskih celicah, kar zmanjša vnetni odziv in zavira rast endometričnega tkiva. Resveratrol, naravna fenolna spojina, ki jo najdemo v nekaterih rastlinah, zmanjšuje izločanje interlevkina-6 (IL6) in interlevkina-8 (IL-8), kar lahko prispeva k zmanjšanju vnetja. Kombinacije omega maščobnih kislin so pokazale analgetične učinke in zmanjšajo bolečino.

Raziskuje se tudi uporaba nekaterih že uveljavljenih zdravil, ki imajo znane varnostne profile in farmakološke lastnosti, kar pospeši proces razvoja in razširi možnosti zdravljenja endometrioze in z njo povezane bolečine. Med temi zdravili najdemo tudi loratadin, levofloksacin, N-acetil-L-cistein in cabergolin (12).

Zaključek

Endometrioza je kompleksna bolezen, ki prizadene številne ženske in močno vpliva na njihovo kakovost življenja. Kljub napredku v diagnostiki in zdravljenju v zadnjih desetletjih ostajata zgodnje odkrivanje in učinkovito zdravljenje bolezni velik izziv. Ključno sta ozaveščanje o simptomih in izobraževanje tako zdravstvenih delavcev kot širše javnosti z namenom skrajšanja časa postavitve diagnoze in preprečitve nepotrebnih bolečin bolnic. Prav zato je mesec marec posvečen ozaveščanju o endometriozi.

Raziskave na področju imunoterapije in novih terapevtskih možnosti kažejo obetavne rezultate, ki bi lahko prispevali k boljšemu nadzoru bolezni z manj neželenimi učinki. Hkrati pa je pomembno nadaljevati raziskave za razumevanje temeljnih mehanizmov bolezni, kar bi lahko vodilo do ciljanih terapij in dolgoročnih rešitev.

Endometrioza vpliva tako na socialno kot psihološko življenje bolnic. Raziskave namreč kažejo, da imajo ženske z endometriozo večje tveganje za razvoj anksioznosti in depresije. Zato so zgodnje odkrivanje, celostna obravnava bolnic in spodbujanje raziskav ključni koraki k izboljšanju zdravljenja endometrioze in kakovosti življenja prizadetih žensk.

1. Društvo Endozavest, društvo za ozavešcanje o endometriozi [internet]. [citirano 23. januar 2025]. Dostopano na : https://endozavest. si/o-endometriozi/splosno-o-endometriozi/

2. O Burney R., Giudice L., Pathogenesis and Pathophysiology of Endometriosis [internet]. julij 2012 [citirano 23. januar 2025]. Dostopano na : https:// pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3836682/

3. Hoen M. Endometriosis in monozygotic twins [internet]. januar 1994 [citirano 23. januar 2025]. Dostopano na : https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/8304029/

4. Rahmioglu N., Mortlock S., et al. Genetska osnova endometrioze in komorbidnost z drugimi bolečinskimi in vnetnimi stanji [internet]. [citirano 20. februar 2025]. Dostopno na : https://www.ox.ac.uk/news/2023-03-14-global-study-shows-experience-endometriosis-rooted-genetics

5. Chiorean D. M., Mitranovici M. Toru H. S., Cotoi T. C., Tomot A. N., Turdean S. G., Cotoi O. S. Nova spoznanja o genetiki endometrioze [internet]. [citirano 20. februar 2025]. Dostopno na : https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10340419/#:~:text=Gene%20Expression%20and%20Pathways,regulation%20and%20cell%20adhesion%2C%20respectively.

6. Cleveland Clinic, Endometriosis [internet]. [citirano 23. januar 2025]. Dostopano na : https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/10857-endometriosis

7. Mazo Clinic, Endometriosis [internet]. [citirano 23. januar 2025]. Dostopno na : https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/endometriosis/diagnosis-treatment/drc-20354661

8. Hsu A., Khachikzan I., Stratton P., Invasive and non-invasive methods for the diagnosis of endometriosis [internet] junij 2010 [citirano 23. januar 2025]. Dostopno na : https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2880548/

9. Bolnišnica Postojna, Laparoskopija [internet]. [citirano 23. januar 2025]. Dostopno na : https://www.bolnisnica-po.si/ginekologija/laparoskopija/

10. Brigham and Women’s Hospital, Medical Treatments for Endometriosis [internet]. [citirano 23. januar 2025]. Dostopno na : https://www.brighamandwomens.org/obgyn/infertility-reproductive-surgery/endometriosis/medical-treatment-for-endometriosis 11. Endometriosis.org, GnRH [internet]. [citirano 23. januar 2025]. Dostopno na : https://endometriosis.org/treatments/gnrh/

12. Garcia-Izquierdo L., Marin-Sanchez P., Garcia-Penarrubia P., Martinez-Esparza M. New Potential Pharmacological Options for Endometriosis Associated Pain [internet]. [citirano 23. januar 2024]. Dostopno na : https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11240985/#:~:text=Immunotherapy%2C%20natural%20anti%2Dinflammatory%20and,pain%20and%20infertility%20in%20endometriosis.

13. Jakič M., Vogler A., Lanišnik Rižner T. Medikamentno zdravljenje endometrioze : pregled stanja in nove možnosti zdravljenja [internet]. [citirano 1. februar 2025]. Dostopno na : https://vestnik.szd.si/index.php/ZdravVest/article/view/1416/2714?utm_source=chatgpt.com

14. Li W., Lin A., Qi L., Lv X., Yan S., Xue J., Mu N. Imunoterapija : Obetavno novo zdravljenje endometrioze [internet]. [citirano 20. februar 2025]. Dostopno na : https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10150018/

VIRI

Vloga umetne inteligence v farmaciji: inovacije, izzivi in prihodnost razvoja zdravil

Avtorica: Eva Kosmina, 2. letnik EM FAR I Recenzent: prof. dr. Odon Planinšek, mag. farm.

Umetna inteligenca (UI) postaja nepogrešljiv del sodobne farmacije, saj omogoča inovativne pristope k raziskovanju in razvoju zdravil. Njena sposobnost analiziranja obsežnih količin podatkov odpira vrata hitrejšemu odkrivanju zdravil, izboljšani natančnosti odmerjanja in personaliziranemu zdravljenju bolnikov. UI ne uporabljamo le za napovedovanje, temveč tudi za optimizacijo proizvodnih procesov in oblikovanje rešitev, ki prispevajo k večji varnosti in učinkovitosti terapij. Kljub velikim priložnostim ostajajo izzivi, kot so kakovost in dostopnost podatkov, etične dileme in potreba po zmanjšanju pristranskosti algoritmov. V prispevku smo opisali, kako UI preoblikuje tradicionalne pristope k razvoju zdravil, ter poskušali osvetliti ključne prednosti in izzive, ki jih ta tehnologija prinaša. Besedilo navaja načine, kako lahko pravilna uporaba UI vodi k učinkovitejšim in dostopnejšim farmacevtskim rešitvam (1).

Razvoj umetne inteligence

UI ima bogato zgodovino, ki sega v sredino 20. stoletja. Začela se je razvijati v 50. letih prejšnjega stoletja, ko je Alan Turing predstavil test, ki je postal osnova za presojo, ali lahko računalnik opravi naloge, ki običajno zahtevajo človeško razmišljanje. Nato je v 60. letih John McCarthy uvedel termin »umetna inteligenca« in začel razvijati algoritme, ki so temeljili na preprostih pravilih, kot so »če, potem«, vendar so bile prve aplikacije omejene zaradi pomanjkanja zmogljivosti računalnikov (2). Prvi zametki uporabe UI pri razvoju zdravil segajo v zgodnja leta našega stoletja, ko so znanstveniki začeli eksperimentirati z računalniško podprtim modeliranjem bioloških procesov. Preboj se je zgodil okoli leta 2010, ko sta razvoj tehnologij globokega učenja in izboljšanje računalniške strojne opreme omogočila natančnejšo analizo bioloških in kemijskih podatkov. Metoda globokega učenja po oponašanju človeškega uma analizira podatke in jih uporablja za večslojne nevronske mreže, kar omogoča kompleksnejše modeliranje struktur beljakovin in interakcij med molekulami (3). Pionirska podjetja so začela uporabljati UI za analizo ogromnih količin biomedicinskih podatkov, kar je odprlo vrata revoluciji v razvoju zdravil. Takratni napredek je omogočil identifikacijo potencialnih zdravilnih učinkovin v krajšem času, kot je bilo to mogoče s klasičnimi laboratorijskimi metodami (4). Poročila kažejo, da skoraj 62 % zdravstvenih organizacij načrtuje vlaganja v UI v bližnji prihodnosti, medtem ko 72 % podjetij meni, da bo UI ključna za njihov prihodnji poslovni model. Raziskave kažejo, da te tehnologije izboljšujejo proces odločanja, optimizirajo inovacije, povečujejo učinkovitost raziskav

in kliničnih preskušanj, zato vedno pogosteje vidimo, da vodilna farmacevtska podjetja sodelujejo s podjetji, ki razvijajo orodja UI (5).

Umetna inteligenca v razvoju zdravil Razvoj zdravil s pomočjo UI predstavlja prelomnico v farmacevtski industriji, saj prinaša nove pristope za reševanje dolgoletnih izzivov, kot so visoki stroški, dolgotrajni raziskovalni procesi in nizka verjetnost uspeha. Tradicionalne metode razvoja zdravil so izjemno drage in tvegane; povprečni stroški razvoja enega novega zdravila znašajo približno 2,5 milijarde dolarjev, proces pa običajno traja 12–15 let. Uspešnost pri prehodu iz faze kliničnih raziskav do odobritve zdravila je pogosto nižja od 10 %. UI s svojim potencialom za analizo velikih količin podatkov, pospeševanje raziskovalnih procesov in generiranje inovativnih rešitev ponuja izboljšanje teh postopkov (2).

Identifikaciji bioloških tarč in AlphaFold 2 Raziskave za razvoj novih zdravil se običajno začnejo s postavitvijo hipoteze, da lahko modulacija specifične biološke tarče v telesu pripomore k zaviranju ali zmanjšanju simptomov določenega bolezenskega stanja. Prvi korak pri tem procesu je pogosto pregled obstoječe literature, ki omogoči identifikacijo potencialnih tarč, povezanih z mehanizmi nastanka bolezni. Na podlagi omenjenih informacij raziskovalci izberejo tarčo, na katero bi bilo mogoče vplivati z novimi molekulami oziroma zdravilnimi učinkovinami (3). V sodobnem farmacevtskem raziskovanju se pri identifikaciji bioloških tarč vedno bolj uporabljata UI in strojno učenje (SU), ki omogočata analizo velikih podatkovnih zbirk s področja genomike, proteomike in metabolomike. Algori-

tmi SU lahko prepoznajo ključne tarče in določijo njihove strukturne in funkcionalne lastnosti, kar omogoča hitrejši in natančnejši začetek raziskovalnega procesa (6). Tradicionalne eksperimentalne metode, ki jih uporabljamo za razvoj zdravil na podlagi strukture tarčne beljakovine, kot so rentgenska kristalografija, krioelektronska mikroskopija (cryo-EM) in jedrska magnetna resonanca (NMR), so sicer zanesljive, a obenem dolgotrajne, drage in zahtevajo specifične laboratorijske pogoje. AlphaFold 2 (AF2) predstavlja prelomnico v uporabi UI za napovedovanje tridimenzionalnih struktur beljakovin na osnovi njihovih aminokislinskih zaporedij. AF2 je pristop preobrazil z modeliranjem več kot 200 milijonov proteinskih struktur in omogočil široko dostopnost tovrstnih podatkov (slika 1) (7). Njegova uporaba je izjemnega pomena za farmacijo, saj zagotavlja temelje za razvoj novih zdravil z uporabo struktur proteomov človeškega organizma. Pristop je že uspešno napovedal strukture za 98,5 % človeškega proteoma, kar vključuje tudi številne proteine, katerih strukture prej niso bile določene eksperimentalno (8). Poleg tega AF2 odpira nova obzorja načrtovanju beljakovin z vnaprej določenimi funkcijami, kar ima pomembne implikacije v biotehnologiji in biomedicini, denimo pri razvoju sinteznih encimov in terapevtskih molekul (7).

Molekula INS018_055

Pomemben primer uporabe visoke tehnologije v farmacevtski industriji je zdravilna učinkovina INS018_055 (slika 2), ki je ena izmed prvih, ki so jih v celoti razvili s pomočjo UI, od odkritja do začetka kliničnih preskušanj. Razvoj je bil zaključen v zgolj 18 mesecih, kar predstavlja prelomnico v farmacevtskem raziskovanju, saj tradicionalni postopki razvoja zdravil pogosto trajajo več let (slika 3) (9).

Učinkovina je namenjena zdravljenju idiopatske pljučne fibroze (IPF), bolezni, za katero trenutno ni učinkovitega zdravila. IPF je resna, progresivna bolezen, pri kateri se v pljučih kopiči odvečna količina fibroblastov in ekstracelularnega matriksa, kar zmanjšuje pljučno funkcijo in povzroča visoko smrtnost. Proces razvoja INS018_055 se je začel z uporabo platforme za analizo obsežnih multiomičnih podatkov in prepoznavanje ključne terapevtske tarče – kinaze TNIK (TRAF2- in NCK-interakcijska kinaza). Ta kinaza je močno povezana z razvojem fibroze, saj sodeluje v signalnih poteh, ki uravnavajo proliferacijo fibroblastov in odlaganje kolagena. Z zaviranjem TNIK je mogoče omejiti spremembe v pljučih in drugih tkivih ter zmanjšati vnetne odzive, ki prispevajo k razvoju bolezni (9). Po identifikaciji terapevtske tarče je platforma Chemistry42, ki uporablja generativno kemijo in napredne metode modeliranja, omogočila sintezo molekule INS018_055. Ta majhna molekula je bila natančno optimizirana za delovanje na kinazo TNIK, pri čemer je dosegla visoko specifičnost in ugodne farmakokinetične lastnosti. Fluorirane fenilne skupine v strukturi omogočajo vezavo v hidrofobni žep kinaze TNIK, kar povečuje njeno afiniteto in stabilnost v tarčni beljakovini. Imidazolne funkcionalne skupine prispevajo k dodatni stabilizaciji vezave, saj tvorijo specifične interakcije s ključnimi aminokislinami na vezavnem mestu TNIK. Prisotnost karbonilne skupine pa omogoča nastanek vodikovih vezi s Cys108 v »hinge« regiji kinaze, kar prispeva k povečani specifičnosti in stabilnosti interakcije (9, 10). Predklinični modeli so pokazali, da zdravilo učinkovito zmanjšuje fibrozo v različnih organih, vključno s pljuči, ledvicami in kožo, hkrati pa ima pomembne protivnetne učinke, kar dodatno krepi njen terapevtski potencial. Zdravilo je trenutno v fazi II kliničnih preizkušanj. V septembru 2024 so bili objavljeni pozitivni rezultati faze IIa, ki so pokazali, da je bil INS018_055 na splošno varen in je izboljšal pljučno funkcijo pri bolnikih z IPF (11).

Umetna inteligenca v kliničnih raziskavah

Klinične raziskave predstavljajo temeljni postopek pri razvoju novih zdravil, saj omogočajo sistematično oceno varnosti, učinkovitosti in farmakokinetičnih lastnosti eksperimentalnih učinkovin v človeški populaciji. Znanstveno utemeljena klinična preskušanja zagotavljajo natančne dokaze o terapevtski vrednosti novih zdravil, kar je ključno za njihovo regulativno odobritev in nadaljnjo uporabo v me-

Slika 1: Napovedovanje proteinskih struktur z uporabo AlphaFold2. Prirejeno po (19).

Slika 3: Časovnica razvoja molekule IINS018_055

Slika 2: Struktura molekule INS018_055.

dicinski praksi. Ta proces je skrbno nadzorovan in poteka v več zaporednih fazah, pri čemer vsaka služi specifičnemu cilju pri ocenjevanju farmakoloških lastnosti zdravila (12). Visoka stopnja neuspeha kliničnih študij je eden glavnih dejavnikov, ki prispevajo k neučinkovitosti procesa razvoja zdravil. Klinične študije običajno trajajo tudi od 7–10 let, pri čemer so stroški razvoja in uvedbe novega zdravila na trg izjemno visoki. Neuspešne klinične študije ne vplivajo le na izgubo sredstev, vloženih v študijo, temveč tudi na stroške predkliničnega razvoja. Med ključnimi vzroki za neuspeh so neprimerna izbira pacientov, težave pri vključevanju ustreznih udeležencev in omejene možnosti za spremljanje pacientov med študijami. Na teh področjih UI in SU prinašata nove rešitve, ki izboljšujejo načrtovanje, izvedbo in uspešnost kliničnih študij (13). S pomočjo tehnologij, kot sta procesiranje naravnega jezika (NLP) in SU, lahko analiziramo obsežne nestrukturirane podatke iz zdravstvenih zapisov, znanstvenih člankov in preteklih raziskav. Na podlagi naštetih analiz lahko natančneje določimo primerne paciente za določene raziskave, kar skrajša čas za njihovo vključitev, ki trenutno predstavlja tretjino celotnega trajanja raziskav. Te tehnologije lahko identificirajo tudi ključne biomarkerje, ki omogočajo boljšo selekcijo pacientov z največjim potencialom za uspeh zdravljenja (14). Eden pomembnih primerov uporabe UI v kliničnih študijah je sistem IBM Watson za »Clinical Trial Matching«, ki uporablja UI za analizo medicinskih zapisov in podatkov o kliničnih študijah ter avtomatizirano povezovanje pacientov s primernimi raziskavami. Sistem ustvarja podrobne profile pacientov in jih primerja s kriteriji za vključitev v študijo, s čimer odpravi potrebo po ročnem pregledu kompleksnih protokolov. Sproti spremlja napredek pacientov in omogoča učinkovito deljenje informacij, kar pospeši rekrutacijo in izboljša uspešnost kliničnih raziskav. Ta pristop zmanjšuje čas in stroške razvoja zdravil ter povečuje dostopnost eksperimentalnih terapij za ustrezne paciente (15).

Uporaba v lekarniški dejavnosti

Farmacevtska praksa je ključni del zdravstvenega sistema, ki zagotavlja varno in učinkovito farmakoterapijo ter optimizirano oskrbo pacientov. S povečevanjem kompleksnosti zdravljenja in administrativnih obremenitev raste potreba po naprednih tehnoloških rešitvah. UI prinaša inovativne pristope, ki farmacevtom omogočajo hitrejšo in natančnejšo analizo obsežnih podatkov, kot so elektronski zdravstveni kartoni in farmakološki profili zdravil, ter prepoznavo interakcij med zdravili in oceno varnosti terapij. Uporaba UI v farmacevtski praksi obeta izboljšano kakovost oskrbe pacientov in optimizacijo stroškov (5). Visoka tehnologija ima ključno vlogo pri optimizaciji upravljanja zdravil in izboljšanju varnosti pacientov v lekarniškem okolju. Tradicionalni pristopi k izdaji in spremljanju zdravil pogosto vključujejo ročne postopke, ki so lahko zamudni in podvrženi človeškim napakam, kar povečuje tveganje za neželene dogodke, kot so napačno odmerjanje, medsebojne interakcije zdravil in alergijske reakcije. UI omogoča avtomatizirano obdelavo velikih količin farmacevtskih podatkov, kar prispeva k natančnejšemu, varnejšemu in bolj personaliziranemu pristopu k izdajanju zdravil (13). Z uporabo UI v obliki klepetalnih

robotov (angl. chatbots) lahko lekarne izboljšajo komunikacijo s pacienti in zagotovijo hitre odgovore na pogosta vprašanja. UI pacientom omogoča 24-urno podporo, kar zmanjša obremenitev zdravstvenih delavcev, saj se lahko osredotočijo na bolj zapletene primere, medtem ko UI rešuje rutinska vprašanja. Klepetalni roboti so programirani za simulacijo interakcij s pacienti, zagotavljanje informacij o pravilni uporabi zdravil, možnih interakcijah in neželenih učinkih (5).

Personalizirana medicina

UI igra pomembno vlogo pri razvoju personalizirane medicine, kjer se zdravljenje prilagaja specifičnim potrebam posameznika. Algoritmi SU lahko analizirajo veliko količino podatkov, kot so genetski profili, farmakokinetični parametri in klinični podatki ter na podlagi teh informacij priporočajo optimalne terapevtske režime. Farmacevti imajo s tem na voljo orodje za zagotavljanje natančnejših in učinkovitejših terapij, ki zmanjšujejo tveganje za neželene učinke in izboljšujejo adherenco pacientov k terapiji. Napredni podporni sistemi omogočajo tudi sprotno prilagajanje odmerkov in izbiranje najprimernejših zdravil glede na trenutno zdravstveno stanje pacienta (5, 16). Že uporabljena platforma, ki so jo razvili z namenom povečanja natančnosti odmerjanja kemoterapije, uporablja algoritme bolnikovega odziva na zdravljenje skozi čas in predvideva prihodnje potrebe po odmerkih. S tem zagotavlja ohranjanje optimalne in varne terapije (5, 17). Personalizirana anestezija prav tako predstavlja preboj v klinični praksi, saj omogoča prilagajanje anestetične oskrbe posameznikovemu genetskemu profilu in kliničnim podatkom. Ta pristop združuje podatke o farmakogenomiki, bolnikovi klinični zgodovini in specifičnih komorbidnostih za oblikovanje natančno prilagojenih protokolov anestezije. Nov pristop je ključnega pomena tudi pri terapiji drugih kroničnih bolezni, kot so diabetes mellitus, arterijska hipertenzija in različne oblike kardiovaskularnih obolenj. Tak pristop je še posebej pomemben pri pacientih, ki prejemajo več zdravil hkrati, kar predstavlja klinični izziv zaradi možnosti njihovih medsebojnih interakcij, ki lahko vodijo do zmanjšane učinkovitosti zdravljenja ali povečanega tveganja za neželene dogodke (16).

Zaključek

V prihodnjem desetletju pričakujemo tesnejše povezovanje med človekom in sistemi UI. Uporaba visoke tehnologije v farmaciji ponuja številne priložnosti, ki bi lahko močno koristile tako pacientom kot farmacevtom. UI ima potencial za revolucioniranje farmacevtskega sektorja s hitrejšim odkrivanjem zdravil, boljšim upravljanjem zalog in zmanjšanjem stroškov. Kljub napredku pa njena uporaba prinaša regulativne, etične in varnostne izzive, predvsem zaradi nepredvidljivosti algoritmov, pomanjkanja transparentnosti in možnosti pristranskosti podatkov. Da bi zagotovili varno in odgovorno uporabo UI, je Evropska unija pripravila The EU Artificial Intelligence Act (AI Act), prvi celovit zakonodajni okvir za regulacijo UI. Ta razvršča sisteme UI glede na raven tveganja – od minimalnega do visokega. Farmacevtske aplikacije UI, ki vplivajo na zdravje in varnost pacientov,

spadajo med visoko tvegane in bodo morale izpolnjevati stroge zahteve glede transparentnosti, varnosti in nadzora. To vključuje dokumentacijo razvoja modelov, neodvisne validacije in zagotavljanje človeškega nadzora nad algoritmi. Torej bo v prihodnosti ključno uravnotežiti inovacije in regulatorne zahteve ter vzpostaviti robustne mehanizme za etično in varno implementacijo teh tehnologij v klinično prakso, saj bo le tako farmacevtski sektor v celoti izkoristil prednosti UI (18).

1. Lu ZK. Role of artificial intelligence in pharmaceutical health care. Journal of the American Pharmacists Association [Internet]. 1. januar 2024 [citirano 15. januar 2025];64(1):3–4. Dostopno na: http://www.japha.org/article/S1544319123003989/fulltext

2. Unlocking the Potential of AI in Drug Discovery [Internet]. [citirano 15. januar 2025]. Dostopno na: https://www.bcg.com/publications/2023/unlocking-the-potential-of-ai-in-drug-discovery

3. dLib.si - Uporaba umetne inteligence pri odkrivanju novih učinkovin [Internet]. [citirano 4. februar 2025]. Dostopno na: https://www.dlib.si/details/URN:NBN:SI:DOC-4WNICUDI

4. Haenlein M, Kaplan A. A brief history of artificial intelligence: On the past, present, and future of artificial intelligence. Calif Manage Rev. 1. avgust 2019;61(4):5–14.

5. Chalasani SH, Syed J, Ramesh M, Patil V, Pramod Kumar TM. Artificial intelligence in the field of pharmacy practice: A literature review. Exploratory Research in Clinical and Social Pharmacy [Internet]. 1. december 2023 [citirano 4. februar 2025];12:100346. Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/ articles/PMC10598710/

6. Wang X, Song K, Li L, Chen L. Structure-Based Drug Design Strategies and Challenges. Curr Top Med Chem [Internet]. 27. avgust 2018 [citirano 20. februar 2025];18(12):998–1006. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30101712/

7. Yang Z, Zeng X, Zhao Y, Chen R. AlphaFold2 and its applications in the fields of biology and medicine. Signal Transduction and Targeted Therapy 2023 8:1 [Internet]. 14. marec 2023 [citirano 4. februar 2025];8(1):1–14. Dostopno na: https://www.nature.com/articles/s41392-023-01381-z

8. Vora LK, Gholap AD, Jetha K, Thakur RRS, Solanki HK, Chavda VP. Artificial Intelligence in Pharmaceutical Technology and Drug Delivery Design. Pharmaceutics [Internet]. 1. julij 2023 [citirano 4. februar 2025];15(7). Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37514102/

9. Ren F, Aliper A, Chen J, Zhao H, Rao S, Kuppe C, idr. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nature Biotechnology 2024 43:1 [Internet]. 8. marec 2024 [citirano 4. februar 2025];43(1):63–75. Dostopno na: https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0

10. IPF – Phase 1 | Insilico Medicine [Internet]. [citirano 4. februar 2025]. Dostopno na: https://insilico.com/blog/ipf-phase1

11. Ren F, Aliper A, Chen J, Zhao H, Rao S, Kuppe C, idr. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol [Internet]. 2025 [citirano 20. februar 2025];43(1). Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38459338/

12. What Are Clinical Trials and Studies? | National Institute on Aging [Internet]. [citirano 4. februar 2025]. Dostopno na: https://www.nia.nih.gov/health/ clinical-trials-and-studies/what-are-clinical-trials-and-studies

13. Zhavoronkov A, Vanhaelen Q, Oprea TI. Will Artificial Intelligence for Drug Discovery Impact Clinical Pharmacology? Clin Pharmacol Ther [Internet]. 1. april 2020 [citirano 4. februar 2025];107(4):780. Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7158211/

14. Harrer S, Shah P, Antony B, Hu J. Artificial Intelligence for Clinical Trial Design. Trends Pharmacol Sci [Internet]. 1. avgust 2019 [citirano 4. februar 2025];40(8):577–91. Dostopno na: http://www.cell.com/article/S0165614719301300/fulltext

15. IBM Watson [Internet]. [citirano 4. februar 2025]. Dostopno na: https://www.ibm.com/watso

16. Taherdoost H, Ghofrani A. AI’s role in revolutionizing personalized medicine by reshaping pharmacogenomics and drug therapy. Intelligent Pharmacy. 1. oktober 2024;2(5):643–50.

17. Johnson M, Patel M, Phipps A, van der Schaar M, Boulton D, Gibbs M. The potential and pitfalls of artificial intelligence in clinical pharmacology. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol [Internet]. 1. marec 2023 [citirano 20. februar 2025];12(3):279. Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC10014043/

18. van Kolfschooten H, van Oirschot J. The EU Artificial Intelligence Act (2024): Implications for healthcare. Health Policy (New York). 1. november 2024;149:105152.

19. Skolnick J, Gao M, Zhou H, Singh S. AlphaFold 2: Why It Works and Its Implications for Understanding the Relationships of Protein Sequence, Structure, and Function. J Chem Inf Model [Internet]. 25. oktober 2021 [citirano 20. februar 2025];61(10):4827. Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/ articles/PMC8592092/

S sladkornim ovojem do boljših bioloških zdravil: moč glikoinženirstva

Avtorica: Ela Mikulan, 4. letnik EM FAR I Recenzent: izr. prof. dr. Tomaž Bratkovič, mag. farm.

Glikani, ki se kovalentno vežejo na proteine, so odgovorni za številne ključne lastnosti bioloških učinkovin. Sama glikozilacija je pogosto nepredvidljiva in občutljiva na številne dejavnike. Glikoinženirstvo predstavlja obetavno rešitev, saj omogoča natančno oblikovanje in prilagoditev glikozilacijskih vzorcev proteinov ter s tem odpira možnost za izboljšanje biofarmacevtskih terapij in optimizacijo proizvodnih procesov biofarmacevtikov.

Glikozilacija kot posttranslacijska modifikacija proteinov

Glikozilacija je ena od najpogostejših in najkompleksnejših posttranslacijskih modifikacij proteinov. Poteka v endoplazemskem retikulumu, kjer se glikani (oligosaharidne enote) kovalentno vežejo na aminokislinske ostanke proteinov, ki se nato naprej modificirajo v Golgijevem aparatu, kjer zaradi delovanja glikoziltransferaz in glikozidaz pride do prenašanja sladkornih enot iz aktivnih donorjev na sprejemne substrate (proteine) ali razgradnje glikozidne vezi med sladkorji v glikanih. Glavna tipa glikozilacije sta N- in O-glikozilacija. Pri prvem tipu se glikani kovalentno vežejo na asparagin (Asn), ki je vezan v specifično zaporedje (Asn-X-Ser/Thr), medtem ko se pri drugem tipu kovalentna povezava tvori prek kisikovega atoma v stranski verigi serina ali treonina (1, 2).

N-glikani so po velikosti relativno majhni, saj približno 90 % sesalskih glikanov vsebuje 12 ali manj monosaharidnih enot. Sestava N-glikanov na glikoproteinu je odvisna od stopnje izražanja genov za glikoziltransferaze in fiziološkega stanja celic, ki vplivata na razporeditev in delovanje glikozilacijskih encimov ter membranskih prenašalcev saharidov. Približno 50 % človeških proteinov je glikoziliranih. Za razliko od sinteze proteinov glikozilacija ne poteka po vnaprej določeni genetski predlogi (DNA), zato lahko različni dejavniki, vključno z izbiro ekspresijske celične linije in bioprocesnih pogojev, pomembno vplivajo na sestavo in heterogenost N-glikanov, vezanih na terapevtski protein. Celice glikoproteine izločajo kot mešanico več glikooblik, ki se razlikujejo glede na strukturo glikanov in mesta njihove vezave na protein (3).

Kaj je glikoinženirstvo?

Glikoinženirstvo je biotehnološki proces načrtne spremembe ali prilagoditve glikozilacijskih vzorcev proteinov z namenom izboljšave njihove biološke aktivnosti, stabilnosti, razpolovnega časa ali imunogenosti. Ločimo (i) celično glikoinženirstvo, ki vključuje modulacijo ekspresijskih sistemov oziroma celičnih linij z uvedbo ali utišanjem genov za glikoziltransferaze in glikozidaze; (ii) kemoencimsko glikoinženir-

stvo, kjer s pomočjo specifičnih encimov ali organskih reakcij neposredno modificiramo glikane po sintezi proteina; (iii) metabolično glikoinženirstvo, kjer z dodajanjem nenaravnih sladkorjev v celično kulturo omogočamo njihovo vgradnjo v N-glikane prek endogenih biosintetskih poti. Glikoinženirstvo ne izboljšuje le lastnosti bioloških učinkovin, temveč je tudi ključno orodje za poglobljeno razumevanje odnosa med strukturo, lokacijo in orientacijo glikanov ter njihovo funkcijo. Prav tako omogoča identifikacijo specifičnih encimov, potrebnih za sintezo glikanov, kar je pogoj za razvoj novih generacij terapevtskih proteinov (3–5).

Vpliv glikozilacije na farmakokinetiko

Najbolj znan primer optimizacije farmakokinetike biofarmacevtika s pomočjo glikoinženirstva je darbepoetin alfa, ki je hiperglikozilirana oblika eritropoetina. Z dodatkom le dveh N-glikanov na površino eritropoetina se je molekulska masa povečala iz 30 kDa na 38 kDa, kar je znatno zmanjšalo izločanje glikoproteina prek ledvic in posledično podaljšalo biološki razpolovni čas z 8 na 25 ur. Glikani so posebej učinkoviti pri izogibanju glomerulni filtraciji, saj se v vodnem okolju raztezajo in so motilni, kar jim omogoča učinkovitejše povečanje hidrodinamičnega radija proteina v primerjavi z aminokislinskimi verigami, ki se zvijajo v kompaktne proteine. Drugi dejavnik zaščite pred glomerulno filtracijo je tudi povečan elektrostatski odboj med negativno nabito membrano podocitov in proteinom z nižjo izoelektrično točko (pI), kar je posledica večjega deleža sialičnih kislin. Učinkovitost renalne eliminacije proteinov se izrazito poveča, ko njegova velikost pade pod 40 kDa, zato je bil eritropoetin idealen kandidat za aplikacijo glikoinženirstva, saj je njegova velikost le nekoliko manjša od praga, pri katerem z glomerulno filtracijo prenehamo izgubljati protein. Treba je poudariti, da ima ta pristop glikoinženirstva določene omejitve in ni univerzalno uporaben za zmanjšanje očistka v vseh primerih. Uporabnost metode je namreč odvisna od lastnosti terapevtskega proteina.

Če je velikost proteina premajhna, lahko zaradi obsežnosti modifikacij oziroma dodajanja večje količine glikanov za do-

seg ustrezne velikosti pride do zmanjšane interakcije s tarčno molekulo, kar lahko vodi v izgubo biološke aktivnosti proteina. V primeru večjih glikoproteinov, kot so monoklonska protitelesa ( 150 kDa), pa dodajanje N-glikanov ni smiselno, saj primarna velikost proteina že presega 40 kDa, torej povečanje ne bo bistveno prispevalo k podaljšanju razpolovnega časa. Poleg vsega na prehajanje glomerulne membrane vplivata tudi mesto vezave in orientacija glikanov, kar pomeni, da so za doseganje optimalnega učinka potrebni priprava, analiza in testiranje več glikooblik z različnimi vzorci glikozilacije, kar je lahko stroškovno in časovno potratno (3).

Biološki razpolovni čas glikoproteinov lahko podaljšamo tudi tako, da preprečimo njihovo razgradnjo prek receptorsko posredovane endocitoze, ki poteka na membrani endotelijskih celic, hepatocitov in makrofagov. Poznamo dva tipa receptorjev, ki sodelujeta pri eliminaciji glikoproteinov iz cirkulacije. Asialoglikoproteinski receptor (ASGPR) se nahaja na površini hepatocitov in veže terminalne galaktozne ostanke N-glikanov. Manozni receptor (ManR) se nahaja predvsem na površini makrofagov in dendritičnih celic ter veže glikoproteine, ki vsebujejo terminalno manozo. Po vezavi glikoproteina na receptor sledi endocitoza in posledična razgradnja proteina v endolizosomu.

S sialilacijo (tj. vezavo sialične kisline na konce glikanov) lahko preprečimo oziroma zmanjšamo vezavo glikoproteina na omenjena receptorja, saj tako “maskiramo” galaktozne ali manozne ostanke, kar zmanjša afiniteto do receptorjev (glej sliko 1). Pri tem sialična kislina predstavlja tako sterično kot elektrostatsko oviro zaradi svojega negativnega naboja (2, 3).

Izjemo pri omenjenih “univerzalnih” mehanizmih eliminacije glikoproteinov predstavljajo monoklonska protitelesa. Prvič se zaradi svoje velikosti (∼150 kDa) izognejo glomerulni filtraciji in drugič se N-glikani zaradi posebne orientacije “skrijejo” v notranjost domene Fc, kar prepreči njihovo vezavo na receptorje ASGPR. Hkrati poseben receptor v endosomih endotelijskih celic in monocitov, ki s pinocitozo nespecifično privzemajo plazemske proteine, zaščiti imunoglobuline G (IgG) pred razgradnjo z lizosomskimi proteazami in jih usmerja nazaj v zunajcelični prostor. Kombinacija vseh teh dejavnikov je odgovorna, da znaša biološki razpolovni čas IgG do tri tedne (2, 3).

Nekatere raziskave kažejo, da lahko tudi pri nekaterih primarno neglikoziliranih terapevtskih proteinih dosežemo izboljšanje z uporabo glikoinženirstva. Na primer inzulin s tremi N-glikani izkazuje povečano odpornost proti proteazam, kar lahko potencialno odpre možnosti za peroralno uporabo (3).

Vpliv glikozilacije na efektorsko funkcijo protiteles IgG kot terapevtska monoklonska protitelesa (mAb) predstavljajo eno od največjih skupin bioloških učinkovin na trgu. V grobem njihovo strukturo delimo na regijo Fc (angl. fragment crystallizable) in regijo Fab (angl. fragment antigen-binding). Prva je pomembna pri vezavi na družino receptorjev FcγR na površini imunskih celic in pri posredovanju imunskih efektorskih funkcij protiteles, kot so od komplementa odvisna citotoksičnost (angl. complementdependent cytotoxicity – CDC) in od protiteles odvisna celična citotoksičnost (angl. antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC) (glej sliko 3). CDC je mehanizem, pri katerem protitelesa, vezana na tarčne celice, prek regije Fc vežejo komponento komplementa C1q. To sproži kaskadno aktivacijo komplementnih beljakovin, kar vodi do nastanka kompleksa membranskega napada in lize tarčne celice. ADCC pa vključuje imunske celice, kot so naravne celice ubijalke (NK-celice), makrofage in nevtrofilce. Te celice prek receptorjev FcγR prepoznajo protitelesa, ki so se vezala na tarčne celice, kar sproži sproščanje citotoksičnih snovi, ki izzovejo apoptozo tarčne celice. Regija Fab je odgovorna za vezavo protitelesa na specifičen antigen. Regija Fc IgG ima dve identični N-glikozilacijski mesti, po eno na vsaki od domen CH2 (glej sliko 2). Fc-glikan je sestavljen iz jedrne strukture, ki jo tvorijo dve N-acetilglukozaminski (GlcNAc) enoti in tri manozne enote, običajno pa vsebuje tudi enoto fukoze. Iz jedra izhajata dve veji, ki sta vezani na manozi prek α-1,3 in α-1,6 glikozidnih vezi ter ju je mogoče dodatno podaljšati z dodajanjem galaktoze in sialične kisline (3, 4).

Poleg ohranjene N-glikozilacije na Asn297 v regiji Fc IgG ima 15–25 % IgG N-glikane prisotne tudi v regiji Fab, kar je posledica somatske hipermutacije. Ugotovili so, da imajo določeni podrazredi IgG večji delež N-glikanov v regiji Fab, kar povezujemo z nastankom avtoimunskih bolezni. Fabglikani se strukturno razlikujejo od Fc-glikanov – vsebujejo več GlcNAc enot, višji delež sialiliranih glikanov in manjšo stopnjo jedrne fukozilacije. Večina Fab-glikanov vsebuje galaktozo vsaj na eni veji, medtem ko so glikani brez galaktoze redki. Dokazano je, da glikozilacija regije Fab vpliva na vezavo protitelesa in njegove fizikalno-kemijske lastnosti (4, 5).

Čeprav glikani predstavljajo le 2–3 % mase molekule IgG, lahko z glikoinženirstvom regije Fc povečamo učinkovitost in varnost, podaljšamo razpolovni čas ter celo spremenimo biološko funkcijo protitelesa. V domeni CH2 težke verige regije Fc se nahaja N-glikozilacijsko mesto na asparaginu (Asn297), ki je pomembno za ustrezno stabilizacijo konformacije težkih verig, kar neposredno vpliva na učinkovito vezavo protitelesa na receptor FcγRIII in komponento komplementa C1q, kar je bistveno za proženje imunskih procesov ADCC in CDC, katerih posledica je uničenje opsoniziranih celic. Vzorec glikanov

Slika 1: Vpliv glikanov na podaljšanje razpolovnega časa. Prirejeno po (3).

na mestu Asn297 je precej heterogen. Poznamo več kot 30 različnih struktur Fc-glikanov, s čimer povezujemo različne biološke učinke glikozilacijskih izooblik protiteles. Posamezne glikooblike mAb lahko prispevajo k izboljšani terapevtski učinkovitosti ali pa k neželenim učinkom. Dokazano je, da so spremenjeni vzorci glikozilacije IgG v miših in človeku povezani z razvojem avtoimunskih bolezni, še posebej, ko glikani nimajo terminalnih sialičnih ali galaktoznih ostankov. Teoretično bi lahko z glikoinženirstvom povečali ali prilagodili biološki učinek mAb potrebam terapije (4).

Uporaba aglikoziliranih IgG

Aglikozilirani IgG imajo oslabljene efektorske funkcije, torej so primerni za namene, kjer ADCC ali CDC nista potrebna oziroma zaželena, zato jih uporabljamo kot nevtralizacijska, agonistična ali antagonistična protitelesa. Pri aglikoziliranih protitelesih se konformacija regije Fc spremeni, kar oslabi njihovo vezavo na FcγR in posledično sprožitev efektorskih procesov. Z majhnim številom substitucij v domenah CH2 in/ ali CH3 regije Fc lahko aglikozilirana protitelesa IgG ohranjajo sposobnost vezave na nekatere podtipe receptorjev Fcγ, zato razvoj aglikoziliranih IgG odpira nove možnosti za oblikovanje terapevtskih protiteles s prilagojeno funkcionalnostjo. Med drugim izogibanje glikozilaciji omogoča krajši čas razvoja in proizvodnje, saj ni skrbi, povezane s heterogenostjo glikozilacije (4, 6).

Modulacija glikozilacije in efektorska funkcija IgG S spreminjanjem vzorca glikozilacije v regiji Fc protitelesa lahko uravnavamo efektorske funkcije IgG. Pri tem so najpomembnejše sladkorne enote fukoza, galaktoza in sialična kislina. Manjša kot je stopnja jedrne fukozilacije regije Fc, večja je afiniteta do receptorjev FcγRIII, kar pomeni večjo aktivnost ADCC. Afukozilirana mAb uporabljamo kot protirakave učinkovine, saj je cilj terapije uničenje rakavih celic. Eden od pristopov, s katerimi lahko dosežemo afukozilacijo IgG, je delecija gena, ki kodira encim fukoziltransferazo 8 (FUT8) v ekspresijski celični liniji. FUT8 je potreben za prenos fukoze iz donorske molekule (GDP-fukoze) na jedrno GlcNAc enoto glikana, ki je neposredno povezana z regijo Fc protitelesa (6).

Prisotnost terminalne galaktoze zmerno vpliva na povečanje aktivnosti CDC protiteles, saj galaktozilacija spodbuja heksamerizacijo IgG, kar povečuje njegovo afiniteto do komponente komplementa C1q. Če je zaželeno, da mAb deluje protivnetno, je lahko to v nekaterih primerih doseženo s sialilacijo koncev Fc-glikanov. Posledica tega je zmanjšanje ak-

tivnosti ADCC in CDC. Prisotnost ali odsotnost jedrne fukoze nima opaznega vpliva na CDC oziroma vezavo C1q, medtem ko večji delež manoze prepreči vezavo C1q in tako izrazito zmanjša aktivnost CDC (6).

Patološka sialilacija IgE

Alergije so posledica vezave IgE na izpostavljene alergene, kar sproži združevanje (angl. clustering) receptorjev FcεRI na mastocitih in bazofilcih ter njihovo degranulacijo, pri čemer se sproščajo histamin in drugi vnetni mediatorji. Raziskave proučevanja glikozilacijskih vzorcev IgE posameznikov z alergijo na arašide in neatopičnih posameznikov brez alergij so pokazale, da bi lahko sialilacija vplivala na biološko funkcijo in patogenost IgE, kar bi utegnilo prispevati k patogenezi alergijskih bolezni. Večja stopnja sialične kisline pri IgE alergikov naj bi v večji meri aktivirala receptorje na mastocitih in bazofilcih, kar sproži obsežnejše sproščanje histamina in drugih vnetnih mediatorjev ter tako vpliva na večjo intenzivnost alergijskih odzivov. Glikozilacija IgE, zlasti sialilacija, je tako verjetno pomemben regulator alergijskih bolezni. Uporaba tarčno usmerjenega encima nevraminidaza, ki odstrani sialične kisline iz IgE, vezanega na efektorske celice, bi tako lahko predstavljala terapevtsko intervencijo za alergijske bolezni (7).

Imunogenost glikanov Glikani na površini terapevtskih proteinov so lahko vzrok za hipersenzitivne reakcije ob administraciji. Ljudje in primati zaradi odsotnosti gena za α-1,3-galaktoziltransferazo ne izražamo encima, ki katalizira sintezo disaharida galaktoza-α-1,3-galaktoza (α-Gal) v glikanskih verigah glikoproteinov. Posledično človeški imunski sistem dojema α-Gal kot tuj antigen. Pri kliničnem vrednotenju cetuksimaba je prišlo do primerov anafilaktičnih šokov pacientov po prvi infuziji zdravila. Cetuksimab je mišje monoklonsko protitelo, proizvedeno v celični liniji SP2/0, ki je mišjega izvora in je sposobna tvorbe glikanov z epitopi α-Gal v regiji Fc protitelesa. Posledično so glikani teh protiteles vsebovali komponento α-Gal, kar je povzročilo anafilaktični šok pri pacientih s pri-

Slika 2: Pogost glikozilacijski vzorec IgG. Prirejeno po (12).

Slika 3: Na sliki je prikazan mehanizem ADCC – od protiteles odvisna celična citotoksičnost. Prirejeno po (11).

sotnimi serumskimi IgE, usmerjenimi proti α-Gal. Ta ugotovitev je privedla do sprememb v proizvodnem procesu terapevtskih protiteles, zato zdaj večinoma uporabljamo celične linije CHO, ki ne izražajo α-1,3-galaktoziltransferaze in zato ne sintetizirajo epitopa α-Gal, kar pomeni, da je verjetnost imunogenosti terapevtskih proteinov močno zmanjšana. Zaželeno je, da so terapevtski proteini čim manj imunogeni, saj lahko poleg preobčutljivostnih reakcij povzročijo tudi tvorbo protiteles proti učinkovini, kar znatno zmanjša učinkovitost terapije – vpliva lahko na farmakodinamiko (nevtralizacijska protitelesa) ali farmakokinetični profil (protitelesa, ki pospešijo odstranjevanje biološke učinkovine). Nadzorovana glikozilacija in ustrezna analiza glikozilacijskih vzorcev sta ključni za zmanjšanje imunogenosti glikoproteinov (8).

Glikozilacija kot kritični atribut kakovosti med proizvodnim procesom

Glikozilacijo zaradi njenega neposrednega vpliva na biološki razpolovni čas, učinkovitost, imunogenost in stabilnost bioloških zdravil štejemo za enega pomembnejših kritičnih atributov kakovosti terapevtskih proteinov. Natančno spremljanje glikozilacije je zato med razvojem in proizvodnjo bioloških zdravil ključnega pomena. Za povečanje učinkovitosti proizvodnega procesa so večinoma uvedli izboljšave v pripravljalnih procesih (angl. upstream processing), kot sta inženirstvo produkcijskih celičnih linij z genskimi manipulacijami z namenom pridobivanja predvidljivih, humaniziranih in homogenih glikanskih profilov proteinov ter optimizacija bioprocesnih pogojev (npr. sestava gojišč). Robustnejši pristop bi omogočila tudi hkratna izboljšava izolacije in čiščenja glikoproteinov (angl. downstream processing), ki bi vključevala uporabo afinitetne kromatografije s Fcγ-afinitetnimi ligandi ali ionskoizmenjevalne kromatografije, ki omogočata selektivno ločevanje glikooblik proteinov (9, 10).

Pri proizvodnji biofarmacevtikov je ključna izbira kompatibilnega ekspresijskega sistema. Za komercialno proizvodnjo glikoproteinov so celice CHO eden najbolj priljubljenih ekspresijskih sistemov v industriji zaradi ugodnih lastnosti, kot so: prisotnost encimov, ki omogočajo glikozilacijo, ki je zelo podobna človeški, s čimer se zmanjšajo težave, povezane z imunogenostjo; prilagojenost na rast v kemijsko definiranem serumu – manjša dovzetnost za prisotnost patogenih organizmov; sposobnost kompleksne glikozilacije in visoka produktivnost (9, 10).

Kaj skriva prihodnost?

Eksponentna rast potrebe po bioloških zdravilih predstavlja izziv za biofarmacevtsko industrijo, ki si prizadeva optimizirati in pohitriti proizvodne procese ter izboljšati terapevtske lastnosti proteinov. Kljub napredku ostaja ena ključnih omejitev nepopolno razumevanje povezave med strukturo in funkcijo glikanov, kar otežuje in upočasni načrtovanje novih generacij terapevtskih proteinov. Glikoinženirstvo regije Fc IgG se je izkazalo kot pomembna strategija pri razvoju izboljšanih različic mAb z natančno prilagojenimi efektorskimi funkcijami. Napredne metode, ki združujejo računalniško podprto načrtovanje, optimizacijo biosinteznih poti in uporabo raznolikih ekspresijskih sistemov, omogočajo tarčno spreminjanje glikozilacijskih vzorcev. Prehod od metod, ki temeljijo na poskusih in napakah, k racionalnemu načrtovanju glikozilacije odpira nove možnosti za izboljšanje farmakokinetike, farmakodinamike in varnosti bioloških zdravil. V prihodnosti bo tarčno usmerjeno glikoinženirstvo bistveno za razvoj bioloških zdravil, ki ne bodo le izboljšala terapevtskih izidov, temveč bodo omogočila tudi učinkovitejšo in stroškovno ugodnejšo proizvodnjo. Zato je smiselno vlagati v tehnologije, ki optimizirajo glikozilacijo in s tem prispevajo k napredku biomedicinske znanosti ter k večji dostopnosti bioloških terapij (11).

1. Chen B, Liu W, Li Y, Ma B, Shang S, Tan Z. Impact of N-linked glycosylation on therapeutic proteins. Molecules. 2022;27(24).

2. Mimura Y;Katoh T;Saldova R;O’Flaherty R;Izumi T;Mimura-Kimura Y;Utsunomiya T;Mizukami Y;Yamamoto K;Matsumoto T;Rudd PM; Glycosylation engineering of therapeutic IgG antibodies: Challenges for the safety, functionality and efficacy. Protein cell. 2018; 9(1):47-62.

3. Dammen-Brower K, Epler P, Zhu S, Bernstein ZJ, Stabach PR, Braddock DT, et al. Strategies for glycoengineering therapeutic proteins. Front Chem. 2022;10.

4. Majewska NI, Tejada ML, Betenbaugh MJ, Agarwal N. N-glycosylation of IgG and IgG-like recombinant therapeutic proteins: Why is it important and how can we control it? The Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering; 2020 (11).

5.Krištić J, Lauc G. The importance of IgG glycosylation-What did we learn after analyzing over 100,000 individuals. Immunological Reviews. 2024;328(1):143-170.

6. Zhong X, D’Antona AM, Scarcelli JJ, Rouse JC. New opportunities in glycan engineering for therapeutic proteins. Antibodies.2022; 11(1).

7. Shade K-TC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E, et al. Sialylation of immunoglobulin E is a determinant of allergic pathogenicity. Nature 2020 (582): 265–270.

8. Chinuki Y, Morita E. Alpha-gal-containing biologics and anaphylaxis. Allergol Int. 2019;68(3):296-300.

9. Glinšek K. Razvoj sesalskih celičnih linij za proizvodnjo podobnih bioloških zdravil z uporabo sintetičnih transkripcijskih dejavnikov. [Doktorska disertacija]. 2023.

10. Edwards E, Livanos M, Krueger A, Dell A, Haslam SM, Mark Smales C, Bracewell DG. Strategies to control therapeutic antibody glycosylation during bioprocessing: Synthesis and separation. Biotechnol Bioeng. 2022;119(6):1343-1358.

11. Lingg N, Zhang P, Song Z, Bardor M. The sweet tooth of biopharmaceuticals: importance of recombinant protein glycosylation analysis. Biotechnol J. 2012;7(12):1462-1472.

12. Flevaris K, Kontoravdi C. Immunoglobulin G N-glycan Biomarkers for Autoimmune Diseases: Current State and a Glycoinformatics Perspective. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 5180.

VIRI

Telomere – ogledalo naše biološke starosti

Avtorici: Lea Haler in Lara Adamič, 3. letnik S1 LBM I Recenzentka: doc. dr. Alenka Šmid, mag. farm.

Telomere so ponavljajoča se zaporedja nukleotidov, ki se nahajajo na koncih kromosomov in imajo pomembno vlogo pri zaščiti našega genoma. Njihovo krajšanje je neposredno povezano z biološkim staranjem in tveganjem za razvoj številnih degenerativnih bolezni. Raziskave kažejo, da lahko življenjski slog, stres in okoljski dejavniki vplivajo na njihovo dolžino. Zaradi značilnega krajšanja oziroma daljšanja so telomere obetaven biomarker za diagnostiko bolezni (1, 2).

Pomen telomer za zaščito genoma

Telomere so z gvaninom bogata, ponavljajoča se zaporedja nukleotidov, ki se nahajajo na obeh koncih evkariontskih kromosomov. Pri človeku ohranjajo strukturno integriteto linearne deoksiribonukleinske kisline (DNA) med vsakim ciklom replikacije, zato imajo pomembno vlogo pri zaščiti genoma. Ščitijo ga pred razgradnjo in odvečnimi rekombinacijami. Z vsako celično delitvijo somatskih celic se telomere krajšajo (za 50–200 baznih parov), dokler ne dosežejo kritične dolžine. Celični popravljalni mehanizmi spoznajo kritično kratke telomere kot okvarjeno molekulo DNA in zaustavijo celično delitev, kar povzroči staranje celice. Dolžina telomer tako določa število celičnih delitev in življenjsko dobo celice. Pri ljudeh so telomere dolge približno 5–15 kilobaznih parov, dolžina pa je odvisna od vrste tkiva in starosti človeka ter se z leti zmanjšuje (2, 3).

Pri sintezi telomer sodeluje telomeraza, ribonukleoproteinski encimski kompleks, ki je v zgodnjih fazah embrionalnega razvoja prisotna v večini celic. Sestavljata jo dve glavni podenoti: katalitična podenota (angl. human telomerase reverse transcriptase – hTERT), ki deluje kot reverzna transkriptaza, in podenota RNA (angl. human telomerase RNA component – hTERC). Medtem ko je telomerazna RNA prisotna v vseh celicah, je izražanje gena hTERT natančno uravnavano in povezano s pojavom telomerazne aktivnosti v celici. Zavrtje

njenega delovanja v večini celic sovpada z diferenciacijo tkiv, zato se po rojstvu telomeraza pogosto nahaja le v zarodnih in matičnih celicah, medtem ko je v somatskih celicah le redko prisotna (2, 3, 5, 6).

Povezava med dolžino telomer in patofiziološkimi stanji

Študije so pokazale, da je spekter bolezni, ki so povezane z dolžino telomer oziroma s prisotnostjo mutacij v genih, ki so odgovorni za vzdrževanje dolžine telomer, širok. Skrajšanje telomer vpliva na vrsto bolezni, starost, pri kateri se ta pojavi, in stopnjo motenj, ki jih povzroči. Zaradi tega se lahko simptomi povezanih motenj pojavijo v različnih starostnih obdobjih. Običajno se pri odraslih bolezen razvije v tkivih s počasnim obnavljanjem, najpogosteje v pljučih in jetrih, medtem ko se pri otrocih in mladostnikih bolezen razvije v tkivih z visoko stopnjo presnove, na primer v kostnem mozgu (5, 7, 8).

Prezgodnje krajšanje telomer je bilo prvič povezano s patofiziološkimi stanji pri prirojeni diskeratozi, redkem sindromu prezgodnjega staranja, ki nastane zaradi mutacij v genu hTERT. Ta avtosomno dominantna večsistemska bolezen spada v skupino sindromov kratkih telomer in prizadene predvsem tkiva z visoko delitveno aktivnostjo, kot so sluznica, koža, pljuča, jetra in kostni mozeg. Dedovanje mutacij povzroči nadaljnje krajšanje telomer, kar povečuje tveganje za razvoj raka in degenerativnih bolezni (5, 7, 8).

Idiopatska pljučna fibroza, ciroza jeter in aplastična anemija so pogosto povezane s kritičnim skrajšanjem telomer. Pljučna fibroza in jetrna ciroza sta kronični progresivni bolezni, pri katerih pride do brazgotinjenja tkiva in motenega delovanja organa. Aplastična anemija pa je hematološka bolezen kostnega mozga, pri kateri je motena hematopoeza. Mutacije v genih hTERT in hTR, ki kodirata za podenoti telomeraze, povzročajo omejeno regeneracijo tkiv, kar vodi v brazgotinjenje pljuč, izgubo sposobnosti delitve hepatocitov in izčrpanje hematopoetskih celic. Zaradi oksidativnega stresa in kroničnega vnetja je pospešeno krajšanje telomer povezano tudi z razvojem kardiovaskularnih bolezni, kot so ateroskleroza, koronarna bolezen srca in hipertenzija. Lahko pride tudi do disfunkcije endotelija in povečane togosti žil, kar poveča tveganje za srčno-žilne zaplete (5, 7, 8).

Slika 1: Prikaz telomernih zaporedij in njihovega krajšanja s procesom celične delitve. Prirejeno po (4).

Dolžina telomer in njihova vloga pri nevrodegenerativnih boleznih

Telomere igrajo ključno vlogo pri ohranjanju celične stabilnosti, njihovo krajšanje pa ni povezano le s staranjem, temveč tudi z razvojem nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen. Nevroni zelo zgodaj postanejo terminalno diferencirane postmitotske celice, kar pomeni, da zapustijo celični cikel in izgubijo sposobnost delitve. Njihova dolgoročna funkcionalnost je zato močno odvisna od mehanizmov celične zaščite, vključno z dolžino telomer (4, 9).

Alzheimerjeva bolezen je progresivna nevrodegenerativna motnja, za katero je značilna postopna izguba kognitivnih funkcij. Oslabljena je predvsem sposobnost mišljenja, pomnjenja in odločanja, zato je najpogostejši vzrok za demenco pri starejših. Raziskave so pokazale, da imajo bolniki pogosto krajše telomere v celicah periferne krvi, kar korelira z degenerativnimi spremembami sive in bele možganovine. Zmanjšanje volumna možganov je pri bolnikih zaznavno že pred pojavom kliničnih znakov. Daljše telomere v krvnih celicah pa povezujemo z manjšim tveganjem za razvoj Alzheimerjeve bolezni (4, 9).

Podobni procesi so bili opaženi pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, vendar so raziskave manj enotne. Gre za kronično nevrodegenerativno motnjo, ki prizadene predvsem motorične in kognitivne funkcije. Zanjo je značilno postopno propadanje nevronov, kar vodi v tremor (tresenje), bradikinezijo (upočasnjeno gibanje), mišično togost in težave z ravnotežjem. Medtem ko nekatere študije potrjujejo prisotnost značilno krajših telomer, druge nakazujejo, da lahko daljše telomere prav tako povečajo tveganje za nastanek bolezni (4, 9).

Trenutno sta obe bolezni neozdravljivi, vendar lahko določeni terapevtski pristopi upočasnijo njun razvoj in lajšajo simptome. Nastanek nevrodegenerativnih motenj je povezan tudi z mutacijami v genih, ki kodirata podenoti telomeraze. Zaradi disfunkcije tega encima se lahko poveča občutljivost nevronov na oksidativni stres in vnetne procese, kar upočasnjuje njihovo obnovo. Številne študije so aktivacijo telomeraze prepoznale kot alternativni terapevtski pristop. Eksperimentalni modeli kažejo, da bi povečanje encimske aktivnosti lahko podaljšalo življenjsko dobo nevronov in izboljšalo regeneracijo možganskega tkiva. Čeprav se ta pristop še proučuje, odpira številne nove možnosti zdravljenja (4, 9).

Dolžine telomer normalnih in rakavih celic

V normalno delečih se celicah se dolžina telomer po vsaki celični delitvi skrajša. To velja tudi za matične celice, kjer se telomere krajšajo počasneje, saj izražajo telomerazo, vendar njena aktivnost ne zadostuje za ohranjanje celotne dolžine telomer. V rakavih celicah pa je telomeraza pogosto prekomerno aktivirana, kar omogoči celicam neomejeno rast in delitev (3).

Celica ima dve nadzorni točki, ki preprečita neomejeno delitveno sposobnost normalnih celic: mortalitetni stadij

1 (M1) in mortalitetni stadij 2 (M2). Da bi celica postala nesmrtna, mora zaobiti oba stadija. Vzrok za aktivacijo nadzorne točke M1 so kritično kratke telomere, ki spremenijo izraženost sicer normalno neaktivnih subtelomernih regulatornih genov. Celični popravljalni mehanizmi prepoznajo kritično kratke telomere kot okvarjeno DNA, ustavijo celično delitev in sprožijo staranje celice oziroma programirano celično smrt – apoptozo. Za ustavitev celičnih delitev je potrebno normalno delovanje genov p53 in Rb oziroma njunih beljakovinskih produktov, ki zavirajo nastanek in razvoj tumorskih celic. V večini primerov razvoja rakavih obolenj postane celica nesmrtna z reaktivacijo telomeraze, ki ohranja njihovo dolžino. Amplifikacija gena hTERT, ki je posledica zloma DNA ali nenormalnih kromosomskih fuzij, povzroča patološko povečanje aktivnosti telomeraze. Ponovna aktivacija tega encima je ključni dogodek pri razvoju večine malignih tumorjev pri človeku in je povezana z razvojem celične nesmrtnosti (3, 10).

Abnormalna dolžina telomer ima lahko dvosmerno vlogo pri patogenezi raka. Kritično kratke telomere sprožijo genomsko nestabilnost, kar poveča tveganje za pojav mutacij, hkrati pa lahko reaktivacija encima telomeraze povzroči njihovo podaljševanje. Ta proces rakavim celicam omogoča neomejeno sposobnost proliferacije kljub genetskim poškodbam. Raziskave kažejo, da so tarčne terapije, ki zavirajo aktivnost telomeraze, obetavna strategija za zdravljenje raka (3, 10).

Vpliv življenjskega sloga na dolžino telomer

Študije so pokazale, da lahko več genetskih in epigenetskih dejavnikov vpliva na dolžino telomer. Ugotovili so, da na ohranjanje njihove dolžine vplivajo antioksidanti, nizka stopnja oksidativnega stresa, fizična aktivnost itd. (6, 7).

Kajenje, debelost in kronični stres so najpogostejši negativni dejavniki, ki so odraz nezdravega življenjskega sloga. Redno kajenje pospeši krajšanje telomer, kar lahko povzroči genomsko nestabilnost in povečano tveganje za nastanek rakavih obolenj. Če človek vsak dan pokadi eno škatlico cigaret, mu to skrajša življenjsko dobo za 7 let. Z oksidativnim stresom in krajšimi telomerami je povezana tudi debelost, ki prav tako skrajša življenjsko dobo za več kot 8 let (8, 12).

Nasprotno pa zdrav življenjski slog, ki vključuje uravnoteženo prehrano, redno telesno aktivnost in obvladovanje stresa,

Slika 2: Prikaz ohranjanja telomernih dolžin rakavih celic. Prirejeno po (11).

pomaga zaščititi telomere in upočasni proces staranja. Prehrana, bogata z antioksidanti, vitamini C in E, omega-3maščobnimi kislinami ter polifenoli iz zelenega čaja, rdečega vina in drugih rastlinskih virov, zmanjša oksidativni stres. Raziskave so pokazale, da lahko omejitev vnosa kalorij in uživanje hrane, bogate z vlakninami, prispevata k počasnejšemu krajšanju telomer in daljši življenjski dobi. Enak učinek na počasnejše krajšanje telomer imajo glede na nekatere študije tudi redna telesna aktivnost, kot so hoja, tek in druge oblike vadbe (8, 12).

Metode za merjenje dolžine telomer Krajšanje telomer je povezano s staranjem, razvojem rakavih obolenj in drugimi bolezenskimi stanji, zato je potreba po razvoju zanesljivih in natančnih metod za merjenje dolžin telomer vedno večja. Merjenje dolžine telomer predstavlja številne izzive zaradi njihove heterogenosti, variabilnosti in številnih omejitev metod, kot so visoki stroški in pomanjkanje standardizacije (2, 10, 13).

Terminalna restrikcija fragmentov (angl. Terminal restriction fragment – TRF) velja za zlati standard med metodami za določanje dolžine telomer. Temelji na uporabi restrikcijskih encimov, ki DNA na specifičnih mestih razrežejo in jo tako fragmentirajo, pri čemer ostanejo ponavljajoča se telomerna zaporedja intaktna. Omogoča natančno določitev povprečne dolžine telomer, a je dolgotrajna, zahteva velike količine DNA in ne zazna najkrajših telomer. Verižna reakcija s polimerazo v realnem času (angl. Quantitative polimerase chain reaction –qPCR) je postala priljubljena zaradi hitrosti in zahteve po manjši količini vzorčne DNA, vendar omogoča zgolj relativno merjenje dolžine telomer, kar omejuje njegovo uporabo pri specifičnih študijah (2, 10, 13).

Napredne tehnike, kot sta STELA (angl. Single Telomere Length Assay), ki omogoča analizo dolžine telomere na posameznem kromosomu, in TeSLA (angl. Telomere Shortest Length Assay), pa omogočajo natančno zaznavanje najkrajših telomer, ki

so kritične za razumevanje genomske stabilnosti in celične senescence. Temeljita na uporabi restrikcijskih encimov in ligaciji oligonukleotidnih začetnikov. Kljub temu sta ti metodi bolj kompleksni, dolgotrajni in zahtevata visoko stopnjo strokovnega znanja (2, 10, 13).

Ena izmed zanimivejših metod je kvantitativna fluorescenčna in situ hibridizacija (Q-FISH). Zasnovana je bila za vizualizacijo in kvantitativno merjenje dolžine telomer znotraj celic z uporabo specifičnih fluorescentno označenih sond. Metoda omogoča vizualizacijo vseh 46 kromosomov v metafazi, kar zagotavlja kakovostne informacije o dolžini telomer na kromosomski ravni. Čeprav je primerna tudi za kvantifikacijo kritično kratkih telomer, ki so ključne za genomsko stabilnost in delitveno sposobnost celic, je metoda omejena z visoko ceno in zahtevno izvedbo (2, 10, 13).

Zaradi omejitev zgoraj omenjenih metod še vedno obstaja potreba po nadaljnjem razvoju hitrih, natančnih in univerzalno uporabnih tehnik za različne raziskovalne in klinične aplikacije. Pri izbiri metode je ključna prilagoditev raziskovalnim ciljem. Medtem ko so nekatere metode primernejše za široke epidemiološke študije, druge omogočajo globlji vpogled v dinamiko telomer pri specifičnih celičnih populacijah ali bolezenskih stanjih. Razumevanje prednosti in omejitev vsake metode je bistveno za zagotavljanje zanesljivih in reproducibilnih rezultatov (2, 10, 13).

Zaključek

Odkritje telomer in telomeraze je omogočilo poglobljeno razumevanje celične delitve in nastanka patoloških stanj, ki so prej veljala za idiopatska. Medtem ko je razumevanje mehanizmov staranja in rakavih obolenj še vedno zahtevno, nam sodobne metode merjenja dolžine telomer omogočajo natančnejši vpogled v zdravstveno stanje posameznika, hkrati pa odpirajo nove možnosti diagnostičnih in terapevtskih pristopov.

1. Montpetit AJ, Alhareeri AA, Montpetit M, Starkweather AR, Elmore LW, Filler K, idr. Telomere Length: A Review of Methods for Measurement. Nursing Research. julij 2014;63(4):289–99.

2. Dweck A, Maitra R. The advancement of telomere quantification methods. Mol Biol Rep. 1. julij 2021;48(7):5621–7.

3. dLib.si - Pomen telomeraz pri staranju organizma in razvoju malignih tumorjev [Internet]. [citirano 3. februar 2025]. Dostopno na: https://www.dlib.si/ details/URN:NBN:SI:DOC-CCSGOF08

4. Yu HJ, Koh SH. Is Telomere Length Shortening a Risk Factor for Neurodegenerative Disorders? Dementia and Neurocognitive Disorders. 1. julij 2022;21(3):83–92.

5. Armanios M. Syndromes of Telomere Shortening. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2009;10:45.

6. Lee J, Pellegrini MV. Biochemistry, Telomere And Telomerase. V: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citirano 3. februar 2025]. Dostopno na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK576429/

7. Roka K, Solomou EE, Kattamis A. Telomere biology: from disorders to hematological diseases. Front Oncol. 19. maj 2023;13:1167848.

8. Shammas MA. Telomeres, lifestyle, cancer, and aging: Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. januar 2011;14(1):28–34.

9. Alzheimer’s: Longer telomeres may be linked to better brain health [Internet]. 2023 [citirano 6. februar 2025]. Dostopno na: https://www.medicalnewstoday.com/articles/alzheimers-shorter-telomeres-may-be-linked-to-increased-dementia-risk 10. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Comparison of telomere length measurement methods. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 5. marec 2018;373(1741):20160451.

11. Afolabi IS, Anzaku DO, Afolabi IS. Telomeres and Telomerase as Promising Targets for Malaria Therapy: A Comprehensive Review [Internet]. Preprints; 2024 [citirano 18. februar 2025]. Dostopno na: https://www.preprints.org/manuscript/202404.1000/v1

12. Boccardi V, Paolisso G, Mecocci P. Nutrition and lifestyle in healthy aging: the telomerase challenge. Aging (Albany NY). 30. januar 2016;8(1):12–5.

13. Yu HJ, Byun YH, Park CK. Techniques for assessing telomere length: A methodological review. Computational and Structural Biotechnology Journal. December 2024;23:1489–98.

VIRI

Kovalentna vezava pri zdravilnih učinkovinah –prijatelj ali sovražnik?

Avtorja: Vid Kavaš, Anže Meden

Odkrivanje novih zdravilnih učinkovin (ZU) je v zadnjih 100 letih doseglo pravi razcvet in je omogočilo zdravljenje težkih, celo smrtonosnih bolezni, kar je med drugim vodilo v podaljšanje pričakovane življenjske dobe – ta pojav je morda še najočitnejši na področju protibakterijskih učinkovin. Ravno med njimi pomemben delež predstavljajo ZU, pri katerih v stiku z njihovo makromolekularno tarčo pride do kemijske reakcije, ki združi obe molekuli z nastankom nove kovalentne vezi – to so tako imenovani kovalentni zaviralci oziroma vezalci (v nadaljevanju »kovalentne zdravilne učinkovine« – kZU).

Četrtino vseh ZU predstavljajo encimski zaviralci, med katerimi jih je kar tretjina kZU. V redkejših primerih se kZU kovalentno vežejo na neencimske tarče (strukturne, transportne, regulatorne proteine, nukleinske kisline itd.). Pri nekaterih kZU je šlo za zavestno, racionalno načrtovanje kemijsko reaktivnih molekul, v večini primerov pa je bil njihov mehanizem delovanja odkrit šele kasneje. Najbolj znan primer tega je najširše uporabljana ZU, acetilsalicilna kislina, mehanizem delovanja katere so odkrili šele leta 1971, 72 let po njenem prihodu na trg (1–3).

Zaradi odkritja nespecifične vezave alkilirajočih citostatikov in reaktivnih metabolitov ter pojava imunskega odziva (npr. alergija na peniciline) se je v drugi polovici prejšnjega stoletja kemijsko reaktivnih spojin oprijel slab sloves. Ti »predsodki« so vodili v njihovo preventivno izločitev že v zgodnjih fazah razvoja novih zdravil. Šele z odobritvijo in sledečim uspehom ibrutiniba kot kovalentnega zaviralca Brutonove tirozin kinaze leta 2013 (slika 1) je načrtovanje kZU postopoma postalo »moderno« tako pri specializiranih kot pri velikih farmacevtskih podjetjih (1, 4).

Glede na klinično indikacijo se največ kZU uporablja v onkologiji (28 %, na primer afatinib, ibrutinib, osimertinib, adagrasib, dakomitinib, akalabrutinib), sledijo zdravljenje kardiovaskularnih bolezni ali bolezni centralnega živčnega sistema (23 %, na primer saksagliptin, klopidogrel, vokselotor, rivastigmin, razagilin), zdravljenje okužb s patogeni (21 %, na primer penicilini, cefalosporini, fosfomicin, nirmatrelvir, telaprevir, boceprevir) in bolezni gastrointestinalnega trakta (11 %, na primer zaviralci protonske črpalke) (3, 5). Razmerje med tveganjem in koristjo uporabe kZU je sprejemljivejše pri akutni terapiji ali življenje ogrožajočih boleznih.

kZU v svoji strukturi vključujejo reaktivno funkcionalno skupino (tako imenovana bojna glava), ki je ponavadi elektrofilna in tvori kovalentno vez z nukleofilnim aminokislinskim ostankom v proteinu (npr. cistein, serin, histidin, lizin itd.). V primeru encimov gre tipično za katalitični aminokislinskim ostanek, ki ima povišano reaktivnost. Ločen razred kZU so tarčni kovalentni zaviralci (angl. targeted covalent inhibitor – TCI): ti izkoriščajo nekovalentne interakcije za vezavo na tarčo, nato pa zaradi ustrezne orientacije in razdalje poteče kovalentna reakcija z bližnjim aminokislinskim ostankom, tipično je to Cys. Tak primer je na primer sotorasib, ki izkorišča onkogeno mutacijo Gly12Cys proteina K-Ras, da selektivno tvori kovalentno vez. Vezava na neohranjene, nekatalitične ostanke namreč omogoča doseganje specifičnosti znotraj družine sorodnih proteinov, hkrati pa je zaradi uporabe nizkoreaktivne bojne glave zmanjšana verjetnost neselektivne vezave na izventarčne proteine (6, 7). Še en poseben primer so tako imenovani samomorilski zaviralci (angl. mechanism-based (suicide) inhibitors), kjer se med metabolično pretvorbo, ki jo opravi tarča, razkrije bojna glava, ki tarčni encim inaktivira – taki so na primer β-laktamazni zaviralec klavulanska kislina, zaviralec ornitin dekarboksilaze eflornitin, zaviralec monoaminske oksidaze selegilin in zaviralec aminotransferaze GABA vigabatrin (8, 9).

Slika 1: Odkrivanje kZU v zadnjih dveh stoletjih. V oklepaju je navedena njihova makromolekularna tarča, letnica pa označuje odkritje ali prihod na trg. Z zeleno so označene elektrofilne bojne glave v molekulah, z zvezdico pa učinkovine, kjer se reaktivno mesto odkrije šele po ustrezni aktivaciji. Povzeto po (1).

Vezava kovalentnih zaviralcev poteka v dveh korakih – prvi del je molekularno prepoznavanje, ki izkorišča klasične interakcije (ionske vezi, vodikove vezi, van der Waalsove, kation/π–π interakcije itd.) in ga opiše vezavna konstanta Ki (slika 2). Nato se ob primerni orientiranosti in razdalji tvori kovalentna vez med bojno glavo kZU in aminokislinskim ostankom proteina, kar opisuje hitrostna konstanta kinact. Za medsebojno primerjavo kZU se uporablja združena konstanta kinact/KI, ki zajema obe stopnji. Uporaba parametra IC50 ni pravilna, saj je ta poleg eksperimentalnih pogojev odvisen tudi od časa predinkubacije spojine z encimom (vrednosti IC50 se zmanjšujejo s časom predinkubacije – to lahko uporabimo kot presejalni test za potencialne kovalentne ligande) (10, 11). Kovalentna reakcija kZU in makromolekule je lahko reverzibilna ali ireverzibilna – za zadnjo velja, da je razpad kovalentnega kompleksa počasnejši od de novo sinteze makromolekule. Primeri reverzibilnih kZU so zaviralca DPP-4 vilda- in saksagliptin (tvorba iminoetra), zaviralec NS3 proteaze virusa hepatitisa C boceprevir (tvorba hemiketala), proteasomski zaviralec bortezomib (tvorba boronatnega estra) in holin esterazni zaviralec rivastigmin (tvorba karbamata) – pri teh kompleks tarča–kZU razpade hitreje, kot se tarča v organizmu resintetizira. Ta pristop je privlačen predvsem zato, ker zmanjša verjetnost haptenizacije (12, 13).

Izbira bojne glave močno vpliva na selektivnost, jakost delovanja in varnostni profil načrtovanih kZU – najpogosteje se uporabljajo akrilamidi, kloroacetamidi in nitrili, ki so relativno varni in omogočajo moduliranje reaktivnosti (5, 14, 15). Nasploh imajo kZU kar nekaj prednosti pred klasičnimi ZU (tabela 1). S pazljivim načrtovanjem, ki se osredotoča na zmanjšanje reaktivnosti bojne glave in izboljšanje nekovalentnih interakcij reverzibilnega kompleksa EI, lahko ob nizkih odmerkih (zaradi visoke jakosti delovanja – afiniteto tukaj prispeva kovalentna vez) pričakujemo majhno verjetnost pojava neželenih učinkov (2–5, 16).

Načrtovanje novih kZU lahko v grobem razdelimo na dva principa. Pri načrtovanju na osnovi liganda izhajamo iz znanega nekovalentnega zaviralca, v strukturo katerega stra-

teško vgradimo elektrofilno bojno glavo, ki bo reagirala z želenim aminokislinskim ostankom tarče – za to načeloma potrebujemo kristalno strukturo liganda v kompleksu s tarčo. Pri načrtovanju si lahko precej pomagamo s specializiranimi računalniškimi metodami, na primer kovalentnim sidranjem in multiskalnimi kvantnomehanskimi/molekulsko mehanskimi simulacijami (QM/MM). kZU, ki sta bili razviti na tak način, sta tirozin kinazna zaviralca ibrutinib in afatinib. Pri drugem principu pa z rešetanjem knjižnic elektrofilov identificiramo kovalentne ligande, ki jih nato optimiziramo z vidika nekovalentnih interakcij s tarčo – ta pristop omogoča preiskovanje širšega kemijskega prostora (1, 14). Za identifikacijo kovalentnih spojin zadetkov se poleg encimske kinetike uporabljajo tudi masna spektrometrija in kemoproteomske metode. Med zadnjimi bi izpostavili predvsem profiliranje proteinov na osnovi aktivnosti (angl. activity-based protein profiling – ABPP), ki neposredno ocenjuje encimsko funkcijo z uporabo kemijsko reaktivnih sond. Te poleg bojne glave vsebujejo tudi poročevalski sistem, s katerim zaznamo vezavo (npr. fluorofor, biotin itd.) (17).

Zaključek

kZU so med najpogosteje uporabljenimi zdravili v humani medicini. Poleg racionalnega načrtovanja v zadnjih desetletjih so bile mnoge odkrite po naključju, še posebej med ZU naravnega izvora. Predstavljajo enkraten pristop pri odkrivanju zdravil, saj ponujajo edinstvene prednosti pri ciljanju zahtevnih tarč. S tvorbo stabilnih kovalentnih vezi s specifičnimi aminokislinskimi ostanki lahko kZU dosežejo močnejše in trajnejše terapevtske učinke kot klasične ZU. Zaradi podaljšanega delovanja je možno manj pogosto odmerjanje in izboljšano sodelovanje bolnikov, hkrati pa so še posebej pomembne pri zdravljenju rakavih obolenj in okužb s patogeni. Vseeno pa razvoj kovalentnih zaviralcev ni brez izzivov, saj pomisleki glede izventarčne vezave in potencialne imunogenosti zahtevajo skrbno načrtovanje in optimizacijo za zagotavljanje varnosti in učinkovitosti. kZU torej nudijo učinkovit pristop k zdravljenju širokega spektra resnih bolezni in predstavljajo pomemben napredek v sodobni farmakoterapiji.

Slika 2: Proces vezave kovalentnega zaviralca (I) na encim (E). Povzeto po (3).

Tabela 1: Prednosti in slabosti kovalentnih zaviralcev.

1. Boike L, Henning NJ, Nomura DK. Advances in covalent drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2022 Dec; 21(12): 881–98.

2. Kim H, Hwang YS, Kim M, Park SB. Recent advances in the development of covalent inhibitors. RSC Med Chem. 2021 May 4; 12(7): 1037.

3. Singh J, Petter RC, Baillie TA, Whitty A. The resurgence of covalent drugs. Nat Rev Drug Discov. 2011 Apr; 10(4): 307–17.

4. Raouf YS. Covalent Inhibitors: To Infinity and Beyond. J Med Chem. 2024 Jul 11; 67(13): 10513–6.

5. Sutanto F, Konstantinidou M, Dömling A. Covalent inhibitors: a rational approach to drug discovery. RSC Med Chem. 2020 Aug 19; 11(8): 876–84.

6. Gehringer M, Laufer SA. Emerging and Re-Emerging Warheads for Targeted Covalent Inhibitors: Applications in Medicinal Chemistry and Chemical Biology. J Med Chem. 2019 Jun 27; 62(12): 5673–724.

7. Hillebrand L, Liang XJ, Serafim RAM, Gehringer M. Emerging and Re-emerging Warheads for Targeted Covalent Inhibitors: An Update. J Med Chem. 2024 May 23; 67(10): 7668–758.

8. Pratt RF. On the definition and classification of mechanism-based Enzyme Inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 1992; 2(11): 1323–6.

9. Copeland RA. Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists. Wiley; 2013.

10. De Cesco S, Kurian J, Dufresne C, Mittermaier AK, Moitessier N. Covalent inhibitors design and discovery. Eur J Med Chem. 2017 Sep; 138: 96–114.

11. Strelow JM. A Perspective on the Kinetics of Covalent and Irreversible Inhibition. SLAS Discov Adv Sci Drug Discov. 2017 Jan 1; 22(1): 3–20.

12. Patel D, Huma ZE, Duncan D. Reversible Covalent Inhibition─Desired Covalent Adduct Formation by Mass Action. ACS Chem Biol. 2024 Apr 19; 19(4): 824–38.

13. Gao J, Nobile V. Chapter Three - Chemistry perspectives of reversible covalent drugs. In: Ward RA, Grimster NP, editors. The Design of Covalent-Based Inhibitors. Academic Press; 2021, p. 75–94.

14. Mehta NV, Degani MS. The expanding repertoire of covalent warheads for drug discovery. Drug Discov Today. 2023 Dec 1; 28(12): 103799.

15. Huang F, Han X, Xiao X, Zhou J. Covalent Warheads Targeting Cysteine Residue: The Promising Approach in Drug Development. Molecules. 2022 Nov 10; 27(22): 7728.

16. Baillie TA. Targeted Covalent Inhibitors for Drug Design. Angew Chem Int Ed. 2016; 55(43): 13408–21.

17. Chan WC, Sharifzadeh S, Buhrlage SJ, Marto JA. Chemoproteomic methods for covalent drug discovery. Chem Soc Rev. 2021 Aug 2; 50(15): 8361. VIRI

Postani del strokovne ekipe Lekarne Ljubljana

FARMACEVT

ZAČETNIK M/Ž

Pridruži se ekipi strokovnih sodelavcev Lekarne Ljubljana, ki z zasledovanjem odličnosti v skrbi za zdravje ljudi in pozornim odzivanjem na potrebe uporabnikov pomembno določa razvoj celotne lekarniške dejavnosti v Sloveniji.

V največjem javnem lekarniškem zavodu v Sloveniji zaposlimo farmacevta začetnika (m/ž). Če ste pred kratkim zaključili študij farmacije vas vabimo, da nam pošljete prijavo na delovno mesto. Nudimo vam strokovno uvajanje pod nadzorom magistra farmacije za dobo šestih mesecev, nato pa možnost dolgoročnega sodelovanja.

Strokovno uvajanje obsega zlasti uvajanje s področij:

• nabave in izdaje zdravil za uporabo v humani medicini, veterinarski medicini ter homeopatskih zdravil in izdelkov, farmacevtskih snovi, medicinskih pripomočkov, sredstev za nego in varovanje zdravja ter drugih izdelkov,

• priprave magistralnih zdravil in izdelave sterilnih pripravkov,

• preverjanja analiznih izvidov in vodenja predpisane dokumentacije, izvajanja farmacevtske obravnave ter svetovalne in strokovnoinformativne dejavnosti s področja uporabe zdravil in medicinskih pripomočkov ter sredstev za varovanje zdravja,

• poročanja o neželenih učinkih zdravil ali sumu nanje ter spremljanja opozorilnih nevarnih dogodkov.

Od vas pričakujemo:

• strokovni naslov magister/magistra farmacije (mag. farm.) s strokovnim izpitom,

• natančnost in odgovornost,

• komunikativnost in veselje do dela s strankami.

Ponujamo vam:

• delo v največjem lekarniškem javnem zavodu v Sloveniji, delo v stabilnem in razvojno naravnanem okolju, možnost profesionalnega razvoja in izobraževanja,

• možnost zaposlitve za nedoločen čas s polnim delovnim časom,

• delo v organizaciji s pridobljenim polnim certifikatom Družini prijazno podjetje.

Pisne prijave z dokazili nam pošljite po elektronski pošti na naslov: kadri@lekarna-lj.si.

Zlato v kozmetiki: pomembna sestavina ali le trženjski trik?

Avtorica: Lana Vidmar, 2. letnik KOZ

Zlato, simbol prestiža in bogastva, ima dolgo in fascinantno zgodovino v negi kože, ki sega vse do starega Egipta in slavne Kleopatre. Legende pravijo, da je bila prav Kleopatra prva, ki je uporabljala maske iz čistega zlata na svojem obrazu, da bi ohranila mladosten in sijoč videz kože. Stari Egipčani so spoznali, da zlato ne posvetljuje le kože, temveč tudi pomaga pri glajenju gub ter ohranjanju svežine in čvrstosti. V sodobnem svetu se zlato še vedno pogosto uporablja v kozmetičnih izdelkih, pri čemer ni le modni dodatek, ampak tudi sestavina z dokazano učinkovitostjo. V raziskavah zlatih nanodelcev so bile odkrite njihove številne prednosti, kot sta protibakterijsko delovanje ter izboljšanje čvrstosti in elastičnosti kože (1).

Definicija zlata

Zlato je kemični element s kemijskim simbolom Au in atomskim številom 79. Je prehodna kovina rumene barve, ki tvori rdeče, modre in vijolične koloidne disperzije. Zlato je zelo odporno proti prisotnosti kislin, ob prisotnosti žvepla pa potemni. V kozmetičnih izdelkih je zlato vse pogosteje prisotno. Spojine z zlatom delujejo adstringentno (skrčijo in zmanjšajo permeabilnost sluznice oziroma kože) in imajo protimikrobni učinek. Kljub temu zlata ne uporabljamo za zdravljenje bakterijskih infekcij, ker ima številne neželene učinke, med katere spadajo nefrotoksičnost, motnje v tvorbi eritrocitov in eritem (rdečina) kože. Uporablja pa se kot zdravilna učinkovina v terapiji revmatoidnega artritisa, kadar z drugimi učinkovinami ne dosežemo želenih rezultatov (2, 3).

Nanodelci zlata (angl. Au nanoparticles – AuNP) so delci velikosti med 1 in 100 nanometri, kar je manjše od večine bioloških celic. Zaradi svoje majhne velikosti lahko enostavno prehajajo skozi kožno bariero, kar omogoča različne učinke in aplikacije v dermatologiji in kozmetiki. Zlati nanodelci se uporabljajo v prestižnih kozmetičnih izdelkih, kot so kreme za kožo, losjoni za telo, izdelki za lase, maske za obraz, šminke, dezodoranti itd. V nekatere ga dodajajo z namenom obarvanja izdelka ali pa kot simbol prestiža, ki pripomore k trženju in prodaji izdelkov (6).

Zlato v kozmetičnih izdelkih

Zlato je med sestavinami kozmetičnih izdelkov navedeno pod različnimi imeni. Največkrat se pojavlja ime zlato, nato koloidno zlato, pa tudi kot barvni indeks CI 77480 (zlato). Kljub različnim imenskim navedbam gre za isto snov. Zlato (angl. Gold) je pigment rjave barve in ga najdemo na seznamu dovoljenih barvil v Uredbi o kozmetičnih izdelkih (priloga IV). Koloid je stabilna snov, pri kateri je ena faza razpršena v drugi

fazi, in koloidno zlato je suspenzija nanometrskih delcev zlata v topilu. Koloidno zlato (angl. Colloidal Gold) pridobivamo s suspendiranjem zlata v vodi. Nastane v reakciji redukcije zlatih ionov Au3+ v elementarno zlato Au0. Znanih je več metod sinteze koloidnega zlata, kot so Turkevich-Frensova, Brust-Schiffrinova, Perraulteva in Martinova metoda. Koloidno zlato deluje protimikrobno in neguje ter ohranja kožo v dobrem stanju (3, 6, 8).

Glavni koristni učinki, ki jih pripisujejo zlatim nanodelcem v lepotni negi, so vlažilno delovanje, pospeševanje krvnega obtoka, stimuliranje regeneracije celic in popravilo poškodb kože, protivnetne in antiseptične lastnosti, izboljšanje čvrstosti in elastičnosti kože, upočasnitev procesa staranja kože ter spodbujanje proizvodnje kolagena. AuNP veljajo za dragocen material tudi v kozmecevtikih (kozmetični izdelki s farmacevtskimi, medicinsko koristnimi aktivnimi sestavinami) zaradi močnega protiglivičnega delovanja in antibakterijskih lastnosti. AuNP v kozmecevtikih izboljšajo dermalno penetracijo, nadzor sproščanja aktivnih sestavin, stabilnosti in vlažilno moč ter delujejo kot aktivne sestavine. Najdemo jih v negovalnih izdelkih in izdelkih za zrelo kožo (angl. anti-age), saj naj bi izboljšali elastičnost kože, pospešili njen metabolizem in delovali protivnetno. Njihove prednosti so stabilnost, netoksičnost, inertnost in biokompatibilnost. Objavljenih je bilo več študij o varnosti in funkcionalnosti uporabe AuNP kot kozmetične sestavine. Škodljivi učinki nanodelcev zlata na kožo še niso temeljito raziskani, je pa znano, da velikost, oblika, koncentracija in pogostost uporabe nanomaterialov vplivajo na njihove funkcionalne lastnosti in učinke (4, 6).

Slika 1: Simbol zlata v periodnem sistemu.

Zeleni zlati nanodelci

Čeprav so zlati nanodelci v literaturi dobro opisani kot sestavine proti staranju, so bili v članku iz februarja 2020 predstavljeni novi AuNP, sintetizirani z zelenimi, varnejšimi in okolju prijaznejšimi postopki. Zelena sinteza nanodelcev zlata je precej enostavna in okolju prijazna metoda, ki odpravlja pomisleke, povezane z biomedicinsko uporabo kemično oblikovanih zlatih nanodelcev. Dokazana je bila njihova učinkovitost kot dermoprotektivi, lovilci radikalov in antioksidativne kozmetične sestavine. Omenjeni AuNP so bili pridobljeni iz Hubertie ambaville, endemične rastline z otoka Reunion, ki se uporablja v tradicionalni medicini zaradi svojih protivnetnih učinkov. Regulativni preskusi za zagotovitev varnosti zlatih nanodelcev kot sestavine v kozmetiki so pokazali, da ti AuNP niso strupeni, fototoksični, genotoksični, dražilni ali senzibilizirajoči po smernicah Organizacije za gospodarsko sodelovanje in razvoj (OECD). V prihodnosti bi lahko ti zeleni AuNP postali obetavna kozmetična sestavina zaradi svojega zaščitnega delovanja na človeške fibroblaste, sposobnosti lovljenja radikalov in preprečevanja z UVA povzročenih poškodb celic (5).

Uporaba koloidnega zlata za odkrivanje deksametazona

Koloidno zlato se lahko uporablja tudi za analitiko kozme-

tičnih izdelkov. Za hitro odkrivanje morebitne prisotnosti deksametazona v kozmetičnih izdelkih na tržišču, kot so maske za obraz, je bil razvit semikvantitativni testni trak iz koloidnega zlata, ki ga lahko neposredno gledamo z očmi. Deksametazon, sintezno pridobljen glukokortikoid, je zdravilna učinkovina s protivnetnim delovanjem. Vendar pa v mnogih državah njegova uporaba v kozmetičnih izdelkih ni dovoljena zaradi možnih neželenih učinkov na zdravje. Daljša uporaba izdelkov, ki vsebujejo deksametazon, lahko povzroči resne neželene učinke, kot so kožna atrofija, sistemski učinki, diabetes mellitus in hipertenzija (7).

Sklep

Zlato kot kemični element predstavlja pomembno sestavino v kozmetični industriji, kjer se njegova vloga ne omejuje zgolj na estetski vidik. S svojim protimikrobnim delovanjem, sposobnostjo naprednega vlaženja in izboljšanja elastičnosti kože zlati nanodelci prinašajo številne koristi v negovalni kozmetiki in izdelkih za zrelo kožo. Zlati nanodelci (AuNP) se raziskujejo za ciljno dostavo zdravil pri ljudeh, kar vzbuja zaskrbljenost zaradi njihove toksičnosti. Čeprav se AuNP na splošno štejejo za biokompatibilne, je ključnega pomena ugotoviti koncentracije, pri katerih postanejo strupene. Sinteza AuNP vključuje nevarne kemikalije, kar spodbuja iskanje varnejših zelenih metod sinteze. Toksičnost AuNP je pogosto povezana z njihovimi zapornimi ligandi; nekateri so lahko škodljivi, drugi pa so se izkazali za nestrupene. Poleg tega ima velikost nanodelcev pomembno vlogo pri toksičnosti, pri čemer so manjši AuNP v nekaterih kontekstih škodljivejši.

Na splošno je razumevanje toksičnosti AuNP bistvenega pomena za njihovo varno uporabo. Menim, da bi bilo za napredek uporabe AuNP v kozmetičnih izdelkih ali zdravilih potrebnih še veliko več neodvisnih študij (tj. študij, ki niso plačane s strani kozmetične industrije), da bi lahko zlato v kozmetičnih izdelkih priporočali bolj kot druge kozmetično aktivne sestavine, tako s stališča varnosti kot s stališča učinkovitosti.

1. The gold rush: What’s the value? Practical Dermatology. (n.d.). https://practicaldermatology.com/topics/aesthetics-cosmeceuticals/ the-gold-rush-whats-the-value/23537/ (dostop: januar 2025)

2. A. Obreza, J. Mravljak, F. Perdih: Farmacevtska kemija 1: univerzitetni učbenik, Ljubljana, Fakulteta za farmacijo, 2014: 198-235

3. Goršek, T. (2020) Prehodne kovine v kozmetičnih izdelkih. Diplomska naloga, Univerza v Ljubljani, Ljubljana.

4. W. El Hotaby, H.H.A. Sherif, B.A. Hemdan, W.A. Khalil, S.K.H. Khalil: Assessment of in situ-Prepared Polyvinylpyrrolidone-Silver Nanocomposite for Antimicrobial Applications. Acta Physica Polonica A 2017;131: 1554-1560

5. Ben Haddada, M., Gerometta, E., Chawech, R., Sorres, J., Bialecki, A., Pesnel, S., Spadavecchia, J., & Morel, A.-L. (2020). Assessment of antioxidant and dermoprotective activities of gold nanoparticles as safe cosmetic ingredient. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 189, 110855. https://doi. org/10.1016/j.colsurfb.2020.110855 (dostop: januar 2025)

6. Majerič, P., Jović, Z., Švarc, T., Jelen, Ž., Horvat, A., Koruga, D., & Rudolf, R. (2023). Physicochemical properties of gold nanoparticles for skin care creams. Materials, 16(8), 3011. https://doi.org/10.3390/ma16083011 (dostop: januar 2025)

7. Li, M., Wang, L., Wang, M., Zhao, H., & Zhao, F. (2023). Advances on hormones in cosmetics: Illegal addition status, Sample preparation, and Detection Technology. Molecules, 28(4), 1980. https://doi.org/10.3390/molecules28041980 (dostop: januar 2025)

8. Grdadolnik, M. (2019) Sinteza konjugatov lektin-koloidno zlato za lokalizacijo sladkornih preostankov v urotelijskih celicah. Magistrska naloga, Univerza v Ljubljani, Ljubljana.

9. Liu, R. R., Song, L. T., Meng, Y. J., Zhu, M., & Zhai, H. L. (2019). Study on biocompatibility of Aunps and theoretical design of a multi-cdr-functional nanobody. The Journal of Physical Chemistry B, 123(35), 7570–7577. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.9b05147 (dostop: februar 2025)

VIRI

Slika 2: Negovalna maska z zlatom

Atopijski dermatitis: več kot le suha in srbeča koža

Avtorica: Maja Dekleva, 2. letnik EM FAR

Atopijski dermatitis (AD) je kronična nenalezljiva vnetna bolezen kože, za katero je značilen intenziven srbež kože, ki je praviloma suha, pordela in se lušči (1, 2). V večini primerov se razvije že v otroštvu, najpogosteje pred petim letom, lahko pa se pojavi tudi v odrasli dobi. Bolniki kasneje v življenju pogosto razvijejo tudi astmo ali alergijski rinitis (1). Gre za spremembe v strukturi kože, ki so posledica vplivov genetike in dejavnikov okolja, stanje pa dodatno slabša neuravnotežena kožna mikrobiota. Pri bolnikih se izmenjujejo faze akutnega poslabšanja (eksacerebracije) in faze mirovanja (remisije) (2). Srbež, ki je eden od glavnih bolezenskih znakov, lahko pomembno vpliva na kakovost življenja posameznika, saj je moteč dejavnik pri vsakodnevnih aktivnostih, zmanjšuje zmogljivost opravljanja nalog in moti spanec (1). S pravilno in redno nego kože lahko bolniki pripomorejo k lajšanju simptomov in znakov bolezni, zato je pomembno, da so o svoji bolezni dobro ozaveščeni (3). Glede na stopnjo bolezni pa je potrebna tudi ustrezna farmakoterapija (2).

Bolezenski znaki in vpliv na kakovost življenja

Za bolnike z AD vseh starosti so značilni srbež, suha in vneta koža, zaradi praskanja pa nastanejo tudi opraskanine in kraste. Lahko se pojavi tudi lihenifikacija kože (zadebeljevanje kože, ki nastane zaradi pogostega praskanja), luščenje kože ali folikularna keratoza (zadebeljevanje kože s sočasnim pojavom majhnih mozoljev) (2, 5). Otroci znake AD pogosteje razvijejo na vekah, ušesnem območju in notranji strani zapestja, dodatno pa so dovzetnejši za seboroični dermatitis, ki se pojavlja na koži, bogati z lojnicami. Pri odraslih se znaki bolezni pogosteje pojavljajo na rokah in stopalih. Bolezen se pri odraslih bolj odziva na čustveno stanje bolnika in na okoljske dejavnike kot pri otrocih (5). AD je kronična bolezen, zato pomembno vpliva na kakovost življenja posameznika. Zaradi nenehnega srbeža bolniki pogosto doživljajo nespečnost. Težko se osredotočajo na vsakodnevne aktivnosti, načrtno pa se morajo izogibati dejavnostim, ki slabšajo stanje kože. Zaradi akutnega poslabšanja stanja ali obiskov zdravnika so lahko odsotni od dela ali šole, spopadanje z boleznijo pa lahko vodi tudi v izogibanje socialnim stikom (1). Otroci imajo lahko zaradi izgleda poškodovane kože slabšo samopodobo, kar jih dodatno omejuje pri športnih in drugih aktivnostih (3).

Vzroki in razvoj bolezni

Gre za preplet več dejavnikov, kot so genetske motnje, spremembe v strukturi kože, povečan imunski odziv in neuravnotežena kožna mikrobiota (1). Eden glavnih genetskih dejavnikov za nastanek suhe in poškodovane kože so motnje v sintezi proteina filagrin, ki je z omreženjem kreatinskih niti odgovoren za celovitost rožene plasti kože. Poleg tega znotrajcelični razgradni produkti filagrina predstavljajo vlažilni dejavnik kože. Drug dejavnik je povečana aktivnost CD4+ T-celic pomagalk Th2, ki je odgovorna za kronično vnetje, pri

hudih oblikah AD pa se pojavljajo tudi zvišane vrednosti IgE proti različnim lastnim antigenom v koži. Za atopijsko kožo je prav tako značilna porušena lamelarna struktura epidermalnih lipidov, ki obdajajo korneocite v roženi plasti kože. Vsi opisani dejavniki vplivajo na višji pH v zgornjih slojih rožene plasti, kar prispeva k razrastu mikroorganizmov, predvsem bakterij vrste Staphylococcus aureus. Te bakterije sproščajo toksine, ki še dodatno aktivirajo vnetne procese (2).

Zunanji dejavniki tveganja

AD je najpogostejša kronična vnetna bolezen v zahodnem svetu. Življenjska prevalenca znaša 15–20 %, vsako leto pa narašča tudi število novih primerov po vsem svetu (2). Večjo pojavnost bolezni ugotavljajo na področjih, kjer je več zunanjih dejavnikov tveganja, kot so onesnaženost zraka, povečana uporaba kozmetičnih izdelkov in detergentov, debelost, povečana uporaba antibiotikov in kajenje (1, 3). Našteti dejavniki vplivajo na epigenetsko regulacijo genov, torej na izražanje genov, ki ni posledica spremenjena zaporedja

Slika 1: Razlike v kožni barieri pri zdravi in atopijski koži. Prirejeno po (2).

nukleotidov DNA, kar je najverjetneje razlog za vedno višjo incidenco AD (1). Takšne spremembe v izražanju genov se pojavljajo kot odgovor na okolje organizma (4).

Nega in zdravljenje

Zdravljenje AD mora potekati celostno in obsega različne komplementarne pristope. Obstajajo zdravila za lokalno in sistemsko terapijo, velja pa, da zdravljenje poteka lokalno, dokler je to mogoče (2).

V prvi vrsti je velikega pomena redna in pravilna nega kože, za kar so odgovorni bolniki sami. Ključnega pomena je, da so o bolezni dobro ozaveščeni in da se naučijo prepoznavati sprožilne dejavnike. V izdelkih za vsakodnevno nego atopijske kože prevladujejo sestavine z vlažilnim delovanjem, kot so humektanti in emolienti. Humektanti (npr. glicerol in urea) iz spodnjih plasti kože ali iz izdelka nase vežejo vlago in s tem povečajo vsebnost vode v vrhnjih plasteh kože. Med emoliente pa uvrščamo različna masla (npr. karitejevo maslo) in olja (npr. sončnično, laneno olje). S svojim delovanjem nadomestijo manjkajoče lipide v roženi plasti in na površini kože tvorijo sloj, ki preprečuje transepidermalno izgubo vode. Nekateri izmed njih imajo tudi protivneten učinek zaradi vsebnosti omega-3- in omega-6-maščobnih kislin. Nadalje v izdelkih za nego atopijske kože najdemo tudi sestavine za lajšanje srbenja, kot sta izvleček belega ovsa in mentol (2). Prav tako je pomembno uravnavanje mikrobiote atopijske kože, kar se poskuša doseči z dermalno uporabo probiotikov (koristni živi mikroorganizmi), prebiotikov (neživi substrati, ki delujejo kot hranila za koristne mikroorganizme) in postbiotikov (pripravki iz neživih mikroorganizmov in/ali njihovih komponent s koristnim delovanjem) (2, 6). Pri tem so koristni predvsem bakterije Lactobacillus johnsonii, inaktivirane s toplotno obdelavo, in lizati bakterij Streptococcus thermophilus, Aquaphilus dolomiae in Vitreoscilla filiformis (2).

Ustrezna nega kože lahko podaljša obdobja mirovanja bolezni, vendar so ob akutnem poslabšanju potrebni tudi farmakološki ukrepi. Pri blagi in zmerni obliki AD se najprej

predpisujejo lokalni kortikosteroidi, ki imajo protivnetni, imunosupresivni in antiproliferativni učinek. Uporablja se jih na mestih vnetja v obliki tankega nanosa, ob kratkotrajni in ustrezni uporabi pa je nevarnost za pojav neželenih učinkov majhna. Primera lokalnih kortikosteroidov z zmernim učinkom sta hidrokortizonbutirat in alklometazondipropionat. Obstajajo tudi lokalni kortikosteroidi z močnim učinkom, kot sta metilprednizolonaceponat in betametazondipropionat. Za lokalno zdravljenje se lahko uporabljata tudi lokalna imunomodulatorja pimekrolimus in takrolimus (2). Njuno delovanje temelji na zaviranju kalcinevrina, ki je povezan z imunskim odzivom telesa (1, 2). Učinkovini sta registrirani za bolnike, stare dve leti ali več (3).

V primeru težke oblike bolezni, kjer lokalna terapija ne pomaga več, uporabimo sistemske imunosupresive, sistemske kortikosteroide ali biološka zdravila (2, 7). Pri sistemskem zdravljenju se lahko uporabljajo tudi nekatere druge učinkovine, ki primarno niso namenjene bolnikom z AD, kot je metotreksat, vendar le izjemoma pri bolnikih s hujšo obliko bolezni, kjer druga terapija ne učinkuje (7).

Sklep

AD je kronična vnetna bolezen kože, ki zahteva obsežen pristop k zdravljenju. Na razvoj bolezni vplivajo genetski dejavniki, oslabljena kožna bariera, neuravnotežena mikrobiota in prekomerni imunski odziv. Pri zdravljenju je ključnega pomena redna in pravilna nega kože, ki pripomore k ohranjanju kožne bariere in podaljša obdobje mirovanja bolezni. Ob poslabšanjih se uporabljajo lokalni kortikosteroidi in lokalni imunomodulatorji, pri hujših oblikah pa sistemska terapija. Pojavnost AD je vedno večja, zato so raziskave novih terapevtskih pristopov zelo pomembne. Nove študije se osredotočajo na razumevanje genetskih dejavnikov, zgodnje prepoznavanje bolezni ter razvoj naprednih zdravil in dostavnih sistemov zdravilnih učinkovin (2, 3). Ti pristopi obetajo bolj ciljno, varno in učinkovito obvladovanje bolezni ter izboljšanje kakovosti življenja bolnikov.

1. Sroka-Tomaszewska J, Trzeciak M. Molecular mechanisms of atopic dermatitis pathogenesis [Internet]. Vol. 22, International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG; 2021 [citirano 2025 Jan 24]. Dostopno na: https://www.mdpi.com/1422-0067/22/8/4130

2. Vitek M, Zvonar Pobirk A, Gašperlin M, Gosenca Matjaž M. Izzivi in sodobni pristopi k zdravljenju atopijskega dermatitisa. Zdravniški Vestnik. 2023;92(1–2):79–92.

3. Maliyar K, Sibbald C, Pope E, Gary Sibbald R. Diagnosis and Management of Atopic Dermatitis: A Review [Internet]. Advances in Skin & Wound Care. 2018;31(12):538-550 [citirano 2025 Jan 24]. Dostopnno na: https://learning.lww.com/ovidfiles/00129334-201812000-00003.pdf

4. Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: How the genome integrates intrinsic and environmental signals. Vol. 33, Nature Genetics. 2003. p. 245–54.

5. Ramírez-Marín HA, Silverberg JI. Differences between pediatric and adult atopic dermatitis. Vol. 39, Pediatric Dermatology. John Wiley and Sons Inc; 2022. p. 345–53.

6. Ji J, Jin W, Liu SJ, Jiao Z, Li X. Probiotics, prebiotics, and postbiotics in health and disease. Vol. 4, MedComm. John Wiley and Sons Inc; 2023.

7. Torres T, Ferreira EO, Gonçalo M, Mendes-Bastos P, Selores M, Filipe P. Update on atopic dermatitis. Acta Medica Portuguesa. 2019;32(9):606–13. VIRI

Predstavitev ekipe DŠFS

Izvršni odbor

PREDSEDNICA

Nastja Emeršič

predsednik@dsfs.si

Študij: EM FAR

Domači kraj: Cirkulane

Srednja šola: Gimnazija Škofja Loka

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Malo »krejzi ginger«.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Pri moji funkciji mi je najbolj všeč, da sem vsaj delno vključena v vse projekte in da imam možnost dober glas o našem društvu prenesti tudi zunaj meja naše fakultete.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Lotim se jih s čim manj panike in motom, da je vsaka stvar za nekaj dobra.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Zadnje čase vedno bolj jutranja ptica (ne po lastni volji).

Instagram ali Facebook?

Instagram, vedno.

GENERALNI SEKRETAR

Gal Belič

Kako bi se opisal s tremi besedami?

Prijazen, organiziran, samoiniciativen.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Študij: EM FAR in UPEŠ na EF

Domači kraj: Ljubljana

Srednja šola: Gimnazija Vič

BLAGAJNIK

Rok Videnšek Podgorelec

gs@dsfs.si blagajnik@dsfs.si

Študij: EM FAR

Domači kraj: Ljubljana

Srednja šola: Gimnazija Bežigrad

Da ima funkcija širok pregled nad aktivnostmi društva, kar mi omogoča, da prispevam k čim več različnim projektom.

Kako boš premagoval izzive med mandatom?

Izzive bom premagoval z dobro organizacijo, sprotnim delom in prilagajanjem situaciji, vedno s ciljem najboljšega izida za društvo.

Jutranja ptica ali nočna sova? Nočna sova.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Kako bi se opisal s tremi besedami? Brihten zimski medo.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji? Računanje je igra.

Kako boš premagoval izzive med mandatom?

Da jih bom izzival nazaj.

Jutranja ptica ali nočna sova? Nočna sova.

Instagram ali Facebook? Odklopljen od interneta.

PREDSTAVNICA ZA STIKE Z JAVNOSTJO

Pia Planinšek

Študij: S2 LBM

Domači kraj: Šmatevž

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Nasmejana, zagnana, vestna.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Pomoč pri organizaciji in koordinaciji projektov.

Srednja šola: Gimnazija Bežigrad

PREDSTAVNICA ZA STIKE Z EVROPSKO ZVEZO ŠTUDENTOV FARMACIJE

Radić

Študij: EM FAR

Domači kraj: Brežice

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Sodelovanje z odlično ekipo in dobra organizacija časa.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Nočna sova.

Instagram ali Facebook?

Povsod me najdeš pod imenom Pia Planinsek.

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Visoka rjavolasa Dalmatinka.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Potovanja na mednarodne dogodke in ustvarjanje novih prijateljstev.

Maša Repinc

cp.slovenia@dsfs.si pr@dsfs.si

Srednja šola: Gimnazija Brežice

PREDSTAVNICA ZA STIKE Z MEDNARODNO ZVEZO ŠTUDENTOV FARMACIJE

Študij: EM FAR

Domači kraj: Laški Rovt

Srednja šola: BC Naklo

Kako boš premagovala izzive med mandatom? Z veliko kave, še več diplomacije in ohranjanjem mirnih živcev.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Vsekakor nočna sova.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Baje občasno »funny«.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Ni mi treba javno govoriti pred veliko skupino ljudi.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Upam, da se bom čim bolje znašla sama, drugače pa bom za nasvete prosila ostale člane ekipe (in pa Tjašo, ki je bila lani

CP – hvala za njeno potrpljenje).

Jutranja ptica ali nočna sova?

Vedno utrujen golob.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Koordinatorji

GLAVNI UREDNIK SPATULE

Erik Kastigar

ls.slovenia@dsfs.si spatula@dsfs.si

Študij: EM FAR

Domači kraj: Ljubljana

Srednja šola: Gimnazija Šentvid

Kako bi se opisal s tremi besedami?

Natančen, organiziran, komunikativen.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Da sem v stiku s pisci in prebiram zanimive članke, iz katerih se tudi sam kaj naučim.

Kako boš premagoval izzive med mandatom?

S pogovori in z mojim odličnim uredniškim odborom.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Zadnje čase nočna sova.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Ana

KOORDINATORICA IPSF SEP

MEDNARODNIH STROKOVNIH PRAKS

Hana Galić

seo.slovenia@dsfs.si

Študij: EM FAR

Domači kraj: Prebold

Srednja šola: I. gimnazija v Celju

TWINNET KOORDINATORICA

Ela Mikulan

twin.slovenia@gmail.com

Študij: EM FAR

Domači kraj: Vrhnika

Srednja šola: Gimnazija Ledina

Kako bi se opisala s tremi besedami? Vztrajna, sproščena, poštena.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji? Delo v mednarodnem okolju.

Kako boš premagovala izzive med mandatom? Premišljeno.

Jutranja ptica ali nočna sova? Nočna sova.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Kako bi se opisala s tremi besedami? »Low-iron«, zenf, hribolazka.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Sodelovanje s študenti farmacije iz drugih držav in zastonj »snacki« na sestankih.

Kako boš premagovala izzive med mandatom? S kofeinom.

Jutranja ptica ali nočna sova? Ognjeni feniks.

Instagram ali Facebook? Mark Zuckerberg.

KOORDINATOR HUMANITARNE SKUPINE

Luka Strupi

Študij: EM FAR

Domači kraj: Radovljica

Kako bi se opisal s tremi besedami? Vztrajen, organiziran, ljubitelj jazbečarjev.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Da se pri naših projektih družimo, se imamo fino in naredimo kaj dobrega za druge.

Kako boš premagoval izzive med mandatom?

Z veliko skodelico dobre kave.

Srednja šola: Gimnazija Kranj

KOORDINATORICA STROKOVNIH DOGODKOV

Naja Malečkar

humanitarna@dsfs.si strokovni@dsfs.si

Študij: EM FAR

Domači kraj: Prade

Srednja šola: GEPŠ Piran

Jutranja ptica ali nočna sova?

Vsekakor nočna sova.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Kako bi se opisala s tremi besedami? Nisem jezna, prisežem.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Da lahko študentom predajam dodatno znanje.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

S solzami v očeh, ampak nasmeškom na obrazu.

Jutranja ptica ali nočna sova? »Midday pigeon«.

Instagram ali Facebook? LinkedIn.

VODJA ORGANIZACIJSKEGA ODBORA

27. MEDNARODNEGA POLETNEGA FARMACEVTSKEGA TABORA

Ula Stres

ipsc@dsfs.si

Študij: EM FAR

Domači kraj: Ljubljana

Srednja šola: Gimnazija Poljane

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Zdaj znam »multitaskat«.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Delo s kolegi, ko si skupaj prizadevamo za isti cilj, svoboda pri ustvarjanju nečesa novega.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Z glavo naprej, najbrž bom rešitve iskala na kakšnem sprehodu. Ali pa bom ekipo peljala na kavo in se bomo rešitev domislili skupaj.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Raje verjamem, da jutranja ptica. Čeprav so poskusi tega, vsaj v času faksa, kar žalostni.

Instagram ali Facebook?

Nič. Dol s tehnologijo.

KOORDINATORICA JAVNIH KAMPANJ

Viktorija Zavrl

javnekampanje.dsfs@gmail.com

Študij: EM FAR

Domači kraj: Šmartno pri Litiji

Srednja šola: Srednja šola za farmacijo, kozmetiko in zdravstvo (SŠFKZ)

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Pozitivna, ustvarjalna, ambiciozna.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji? Kreativni vidik načrtovanja in organizacije ter komunikacija z ljudmi.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Z mirno glavo in zasnovanim dobrim načrtom.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Odvisno od dneva. Poskušam biti jutranja ptica.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Vodje projektov

VODJA PROJEKTA INTERAKCIJA

Julija Artiček Jovan

interakcija.dsfs@gmail.com

Študij: EM FAR

Domači kraj: Gorica pri Slivnici

Srednja šola: I. gimnazija v Celju

VODJA PROJEKTOV LABORATORIJSKE BIOMEDICINE

Helena Matelič

lbm.dsfs@gmail.com

Študij: S2 LBM

Domači kraj: Idrsko (občina Kobarid)

Srednja šola: Srednja šola za farmacijo, kozmetiko in zdravstvo (SŠFKZ)

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Učeča se, radovedna, ustvarjalna.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Da lahko na preprost in zanimiv način ozaveščam širšo javnost o posledicah nepravilne rabe zdravil.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Z veliko dobre volje in v upanju, da ne bo prevelikih preglavic.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Nepopravljiva nočna sova.

Instagram ali Facebook? Instagram, vedno.

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Organizirana, trmasta, iznajdljiva.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

To, da lahko predstavljam pomembnost programa LBM drugim.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Najverjetneje se bom obrnila k svojemu »buddyju« za pomoč, hahaha.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Nekaj vmes.

Instagram ali Facebook? Instagram.

VODJA PROJEKTA ZA ZUNANJE ZADEVE

Lucija Zaletelj

zunanje.zadeve.dsfs@gmail.com

Študij: EM FAR

Domači kraj: Škofljica

Srednja šola: Gimnazija Vič

VODJA PROJEKTA INKUBATOR INOVATIVNOSTI

Nika Govekar

inkubator.dsfs@gmail.com

Študij: EM FAR

Domači kraj: Dragočajna

Srednja šola: Gimnazija Kranj

VODJA PROJEKTA ZA GRAFIČNO OBLIKOVANJE

Katarina Hauptman

Študij: S1 LBM

Domači kraj: Kropa

Kako bi se opisala s tremi besedami? Vedno za akcijo.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Da nobeden dejansko ne ve, kaj so zunanje zadeve.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

S čim manj stresa in sodelovanjem z drugimi člani društva.

Jutranja ptica ali nočna sova? Odvisno od količine kave.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Aktivna, preprosta, srečna.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Pri funkciji mi je najbolj všeč delo s podjetji in društveniki, predvsem pa mi je najboljše, da s to izkušnjo postajam najboljša različica sebe.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Proaktivno bom skrbela, da do težav ne pride, izzive pa bom reševala z vztrajnostjo in iskala najboljše možne rešitve.

Jutranja ptica ali nočna sova? Nočna sova.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Kako bi se opisala s tremi besedami?

»Djevojka sa sela«.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Ko lahko z lepo grafiko dodam projektu piko na i.

Srednja šola: Gimnazija Kranj

VODJA PROJEKTA PLACEBO

Nina Veber

grafika.dsfs@gmail.com placebo.dsfs@gmail.com

Študij: EM FAR

Domači kraj: Koper

Srednja šola: Gimnazija Koper

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Največji izziv je usklajevanje tega, kar si želijo člani ekipe, s tem, kar je dejansko izvedljivo – tu najbolj pomaga dobra komunikacija, če je treba, pa moram biti tudi precej ustvarjalna, da najdem pravo rešitev.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Rojena, da sem nočna sova, prisiljena, da sem jutranja ptica.

Instagram ali Facebook? Facebook.

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Radovedna, družabna, zagnana.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Da lahko pošljemo v javnost res kakovostne članke in širimo besedo o zapostavljenih boleznih.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Skodelica kave in veliko potrpljenja.

Jutranja ptica ali nočna sova?

Jutranja ptica.

Instagram ali Facebook? Instagram.

VODJA PROJEKTA ZA NOTRANJE ZADEVE

Anika Sedmak

notranje.zadeve.dsfs@gmail.com

Študij: EM FAR

Domači kraj: Koritnice

Srednja šola: Gimnazija Postojna

VODJA PROJEKTA PODCASTI

Eva Ivić

podcasti.dsfs@gmail.com

Študij: EM FAR

Domači kraj: Šmarje pri Jelšah

Srednja šola: I. gimnazija v Celju

Kako bi se opisala s tremi besedami?

Zagnana, vztrajna, radovedna.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Nepoznan teritorij, saj gre za novo funkcijo.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Z veliko mero dobre volje in željo po novem znanju.

Jutranja ptica ali nočna sova? Jutranja ptica.

Instagram ali Facebook? Instagram.

Kako bi se opisala s tremi besedami? Pomirjajoča, odgovorna in drzna.

Kaj ti je najljubše pri tvoji funkciji?

Moja ekipa in odlični gostje.

Kako boš premagovala izzive med mandatom?

Ker bom polovico mandata na izmenjavi v tujini, bom izzive premagovala predvsem z moledovanjem svoje ekipe.

Jutranja ptica ali nočna sova? Nočna ptica.

Instagram ali Facebook? Instagram, v omejenih količinah.

Novice iz sveta farmacije

Zdravljenje okužb s parazitskimi črvi

Ploski in valjasti črvi ali helminti so paraziti, ki živijo prosto v naravi in lahko povzročijo zdravstvene težave pri ljudeh. Večje težave povzročajo predvsem v tropskih krajih, kjer zaradi slabših higienskih razmer prihaja do resnejših okužb in posledično visoke stopnje smrtnosti. Po ocenah Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) okužbe s paraziti prizadenejo približno četrtino svetovnega prebivalstva.

Na začetku leta je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) pod okriljem Evropske agencije za zdravila (EMA) sprejel pozitivno zdravstveno mnenje za zdravilo, ki vsebuje zdravilni učinkovini (ZU) ivermektin in albendazol. Obe ZU sta vključeni v Seznam osnovnih zdravil SZO, kar pomeni, da je to zdravilo, ki je prepoznano kot nujno potrebno za izvajanje zdravstvenega varstva ljudi oziroma živali. Ivermektin je antiparazitik, ki deluje na mišični in živčni sistem ter s tem povzroči paralizo parazita. Albendazol pa moti njihovo presnovo in energetske procese ter je tako antiparazitik širokega spektra delovanja, ki se uporablja za zdravljenje okužb s črevesnimi paraziti. Če ZU jemljemo skupaj oziroma v njuni kombinaciji, delujeta sinergistično. Zdravilo, ki vsebuje omenjeni ZU, se uporablja za zdravljenje okužb s helminti, ki se prenašajo s prstjo, tistih, ki jih povzročajo črevesni parazitski črvi, in za zdravljenje bolnikov, ki imajo limfno filariozo.

Novo zdravilo za shizofrenijo z drugačnim pristopom zdravljenja

Septembra 2024 je bilo v ZDA odobreno novo zdravilo za zdravljenje shizofrenije, ki vsebuje ksanomelin-trospijev klorid. Po letu 1952, ko je bila odkrita prva zdravilna učinkovina (ZU) za shizofrenijo – klorpromazin, so vse kasnejše antipsihotične ZU (olanzapin, aripiprazol, risperidon) sledile modelu njegovega delovanja na dopaminske D2-receptorje. Kljub njihovi učinkovitosti te ZU povzročajo neželene učinke, kot so motnje gibanja, presnovne težave, hormonska neravnovesja in posledično povečanje telesne teže, kar lahko številne paciente odvrne od nadaljevanja terapije. Ksanomelin-trospijev klorid tako prvič po 70 letih uvaja drugačen mehanizem delovanja, saj ne deluje na dopaminske D2-receptorje, ampak na muskarinske receptorje v možganih. Kapsula, ki jo pacient zaužije peroralno, združuje dve učinkovini: ksanomelin, ki je agonist muskarinskih receptorjev, in trospijev klorid, ki blokira delovanje ksanomelina zunaj možganov, kar posledično omeji neželene stranske učinke. Pred odobritvijo zdravila so klinične študije pokazale, da ksanomelin-trospijev klorid učinkovito zmanjšuje pojavnost psihoz, neželeni učinki, kot so slabost, zaprtje in suha usta, pa so blažji od simptomov, ki so navadno prisotni pri jemanju ostalih terapij z antipsihotiki. Čeprav so rezultati študij obetavni, nekateri strokovnjaki

Novo odobreno zdravilo bo potencialno izboljšalo razmere predvsem v državah, kjer je bolezen endemično prisotna, saj bodo z različnimi programi pripomogli pri njihovi učinkoviti aplikaciji.

VIR: European Medicines Agency. New combination of medicines to treat parasitic worm infections [Internet]. 2025 Jan 31 [citirano 14 februar 2025]. Dostopno na: https://www.ema.europa.eu/en/news/new-combination-medicines-treat-parasitic-worm-infections

opozarjajo na pomanjkljivost študij. Trenutno so zdravilo s ksanomelin-trospijevim kloridom primerjali samo s placebom, medtem ko študij, ki bi spremljale terapijo tega zdravila v primerjavi z obstoječimi antipsihotiki, še ni bilo. Še vedno ostajajo odprta tudi vprašanja o dolgotrajni varnosti in vplivu na izboljšanje kognitivnega stanja. Kljub temu raziskovalci upajo, da bo zdravilo ponudilo novo možnost za tiste, ki se na obstoječo terapijo ne odzivajo ali se nanjo slabo odzivajo. Učinkovitost in varnost zdravila sta ključna dejavnika pri odločitvi o tem, ali bo zdravilo postalo prva izbira v terapiji, vendar pa nista edina. Mesečna terapija zdravljenja znaša 1850 ameriških dolarjev, kar lahko omeji dostopnost zdravila, saj je za vključitev v nekatere nacionalne zdravstvene sisteme nujno tudi utemeljevanje stroškovne učinkovitosti. Zdravila, ki tarčno delujejo na muskarinske receptorje, ostajajo zanimiva tema za raziskovanje, kar bi lahko v prihodnosti odprlo nove možnosti razvoja terapij za zdravljenje shizofrenije in drugih duševnih motenj.

VIR: Solis M. The novel schizophrenia drug showing renewed potential for better outcomes. Pharm J. 2025 Feb;314(7994). doi:10.1211/PJ.2025.1.345306.

Erik Kastigar, 3. letnik EM FAR

Pia Planinšek, 1. letnik S2 LBM

Nov preboj v zdravljenju diabetesa in debelosti

V letu 2022 je Evropska agencija za zdravila (EMA) odobrila tirzepatid za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, debelosti (ITM ≥ 30 kg/m2) in prekomerne telesne teže (ITM: 27–30 kg/m2) s pridruženimi komorbidnostmi (hipertenzija, dislipidemija, obstruktivna spalna apneja, srčno-žilne bolezni, prediabetes ali sladkorna bolezen tipa 2). Gre za injekcijsko zdravilo, ki se uporablja za izboljšanje ravni krvnega sladkorja v kombinaciji s prehrano in telesno vadbo. Deluje kot agonist receptorjev za glukozno odvisen inzulinotropni polipeptid (GIP) in glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1) ter tako pomaga uravnavati raven glukoze v krvi. Ne nazadnje tirzepatid ni namenjen za uporabo pri osebah s sladkorno boleznijo tipa

Odobreno novo zdravilo za lajšanje bolečine

Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) je na začetku letošnjega leta po skoraj dveh desetletjih odobrila neopioidni analgetik suzetrigin za zdravljenje zmerne do hude bolečine pri odraslih. Zdravilna učinkovina velja za prvo v novem razredu analgetikov, ki modulirajo bolečino. Deluje kot visoko potenten in selektiven inhibitor natrijevih kanalčkov Nav1.8 v perifernem živčnem sistemu, preden signal pride v možgane. Gre za pomembno prelomnico v razvoju neopioidnih alternativ za obvladovanje bolečine, kar je tudi del širše strategije FDA za preprečevanje prevelikih odmerkov opioidov. Nova terapija je po jakosti protibolečinskega delovanja primerljiva z opioidi, vendar za razliko od njih ne povzroča odvisnosti in drugih njihovih neprijetnih stranskih učinkov.

Učinkovitost suzetrigina so preverili v dveh randomiziranih, dvojno slepih kliničnih študijah, ki sta vključevali bolnike po abdominoplastiki in bunionektomiji (kirurška odstranitev

Novosti v zdravljenju cistične fibroze

Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) Evropske agencije za zdravila (EMA) je letos februarja priporočil razširitev terapevtskih indikacij za zdravili, ki vsebujeta zdravilno učinkovino ivakaftor. Ta zdravilna učinkovina se uporablja za zdravljenje cistične fibroze pri bolnikih, starih dve leti ali več, ki imajo vsaj eno mutacijo v genu CFTR (angl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) in so brez mutacij razreda I. Cistična fibroza je genska bolezen, ki prizadene pljuča, prebavni sistem in druge organe ter povzroči prezgodnjo umrljivost. Pojavi se zaradi mutacij v genu za beljakovino CFTR, ki uravnava nastajanje sluzi v pljučih in prebavnih sokov v črevesju. Posledica vsaj ene mutacije v genu CFTR povzroči nenormalno ali nezadostno proizvodnjo beljakovin CFTR, katerih nepravilnosti v delovanju povzročijo pregosto sluz in prebavne tekočine, kar vodi v blokade, vnetja, okužbe in težave s prebavo.

Aktualni zdravili, imenovani tudi modulatorji CFTR, izboljšata delovanje napačno delujočih proteinov CFTR, kar vodi v zmanjšanje gostote pljučne sluzi in prebavnih tekočin ter tako do lajšanja simptomov bolezni. Predlagana širitev bi

Nina Veber, 5. letnik EM FAR

1 ali tistih, ki so imeli vnetje trebušne slinavke (pankreatitis). Uporablja se pri pacientih, ki ne morejo jemati metformina, ali v večtirni terapiji sladkorne bolezni. Pogosti neželeni učinki vključujejo slabost, diarejo, zmanjšane apetita, bruhanje, zaprtje, prebavne motnje in bolečine v trebuhu.

VIRA: 1 - European Medicines Agency. Mounjaro [Internet]. European Medicines Agency; 2025 Feb 17 [citirano 17 februar 2025]. Dostopno na: https://www.ema. europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mounjaro 2 - Drugs.com. Mounjaro (tirzepatide): Uses, Dosage, Side Effects & Coupons [Internet]. Drugs.com; 2025 Jan 14 [citirano 17 februar 2025]. Dostopno na: https:// www.drugs.com/mounjaro.html

buniona oziroma kostne izbokline, ki nastane na dnu nožnega palca). Rezultati so pokazali precej večje zmanjšanje bolečine v primerjavi s placebom. Med najpogostejšimi neželenimi učinki so se pojavili srbenje, mišični krči, izpuščaji in povišane vrednosti kreatin fosfokinaze.

Kljub obetavnim rezultatom pa še ni jasno, ali je suzetrigin učinkovit tudi za zdravljenje kronične bolečine, saj je bil za zdaj registriran le za zdravljenje akutne bolečine, pa tudi v dosedanjih kliničnih študijah so preiskovali le omenjeno indikacijo. Potrebne bodo še nadaljnje klinične študije za odgovor na to vprašanje.

VIR: U.S. Food and Drug Administration. FDA approves novel non-opioid treatment for moderate to severe acute pain. U.S. Food and Drug Administration. 30 January 2025. Dostopno na: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-non-opioid-treatment-moderate-severe-acute-pain

Špegel,

omogočila zdravljenje 95–97 % bolnikov s cistično fibrozo v Evropski uniji, kar pomeni dodatnih 15–17 % bolnikov, ki bi jih bilo mogoče zdraviti v primerjavi s trenutno indikacijo. Vendar kljub dramatičnemu izboljšanju rezultatov pri nekaterih bolnikih modulatorji CFTR ne delujejo pri vseh mutacijah, zato se nekateri bolniki kljub zdravljenju še vedno soočajo s hudim napredovanjem bolezni. To priporočilo temelji na kliničnih in laboratorijskih študijah, vključno z randomiziranim preskušanjem s placebom.

Varnostni profil teh zdravil je skladen z dosedanjimi ugotovitvami, najpogostejši neželeni učinki pa vključujejo glavobol, drisko, okužbe zgornjih dihalnih poti in zvišanje jetrnih encimov. Mnenje CHMP bo zdaj poslano Evropski komisiji, odločitev o ceni in povračilu pa bodo sprejele posamezne države članice Evropske unije.

VIR: European Medicines Agency. Combination of cystic fibrosis medicines to treat patients with rare mutations. European Medicines Agency. 28 February 2025. Dostopno na: https://www.ema.europa.eu/en/news/combination-cystic-fibrosis-medicines-treat-patients-rare-mutations

Ana Radić, 4. letnik EM FAR

Maruša

3. letnik EM FAR

Dogajalo se je

68.

generalna skupščina EPSA v Plovdivu, Bolgarija

Hana Galić, 3. letnik

Med 15. in 20. oktobrom 2024 je v Plovdivu potekala 68. generalna skupščina EPSA (angl. 68th EPSA General Assembly). Dogodek, ki se odvija dvakrat letno, je bil tokrat še zlasti poseben, saj smo se ga udeležili kot najštevilčnejša delegacija.

Prvi dan je bil namenjen prihodu in uvodnemu nagovoru glavne organizatorke in članov organizacijske ekipe. Večer smo preživeli ob okusni večerji, spletali prva poznanstva in se sproščeno pripravili na bogat program naslednjih dni.

Izobraževalni del dogodka je ponudil dva navdihujoča simpozija in številne zanimive delavnice, kot so delavnica javnega nastopanja (angl. Public Speaking Workshop), delavnica nudenja prve pomoči (angl. First Aid Workshop), prehranska delavnica (angl. Nutrition Workshop) in mnoge druge. Vzporedno so vsak dan potekale skupščine, ki so ostale na programu vse do zaključka tega petdnevnega dogodka. Poseben vrhunec je bil izlet po mestu Plovdiv, kjer smo si ogledali njegove znamenitosti in spoznali številne zgodovinske zanimivosti o tem čudovitem kraju.

Večeri so bili obarvani z zabavnim programom, ki je bil odlična priložnost za spoznavanje študentov iz različnih držav in ustvarjanje trajnih prijateljstev. Na bolgarskem večeru (angl. Bulgarian Night) smo najprej preverili svoje znanje o zanimivostih Bolgarije v obliki kviza, nato pa okušali tradicionalne bolgarske jedi in začimbe. Na mednarodnem večeru (angl. International Night) smo ponosno predstavili slovenske dobrote in uživali v specialitetah iz vseh koncev Evrope. Vrh vsega je bil slavnostni Gala večer, za katerega smo se svečano uredili in se še zadnjič podružili z novimi prijatelji, preden smo se poslovili.

EM FAR

Generalna skupščina v Plovdivu je bila nepozabna izkušnja, polna znanja, kulture in druženja. Domov smo odšli z novimi prijateljstvi, dragocenimi izkušnjami in spomini, ki bodo ostali z nami še dolgo časa.

Strokovni večer: Odkrivanje nevidnega – PCOS in endometrioza pod drobnogledom

Liza Gačević, 3. letnik EM FAR

Na Fakulteti za farmacijo je v torek, 26. novembra 2024, potekal strokovni večer z naslovom Odkrivanje nevidnega: PCOS in endometrioza pod drobnogledom. Dogodek je bil namenjen ozaveščanju o sindromu policističnih jajčnikov (PCOS) in endometriozi, dveh razširjenih, a pogosto prezrtih zdravstvenih stanjih, ki pomembno vplivata na zdravje žensk. Udeleženci so imeli priložnost prisluhniti dvema izjemnima predavateljicama. Dr. Helena Ban Frangež je predstavila kompleksnost diagnostike in zdravljenja endometrioze

ter poudarila pomen multidisciplinarnega pristopa. Dr. Dzhamilyat Abdulkhalikova je osvetlila ključne diagnostične kriterije za PCOS in razlike med fenotipi bolezni, obenem pa je izpostavila vpliv hormonskega neravnovesja na zdravje žensk. Obe predavanji sta bili bogati s kliničnimi primeri in sta spodbudili poglobljeno razpravo med udeleženci.

Dogodek je znova poudaril pomembnost izobraževanja o tematikah, ki so ključne za boljše razumevanje in obravnavo bolnic.

10.

simpozij ŠSSFD

Liza

Gačević, 3. letnik EM FAR

V organizaciji Študentske sekcije Slovenskega farmacevtskega društva (ŠSSFD) je v soboto, 14. oktobra 2024, na Fakulteti za družbene vede potekal jubilejni 10. simpozij ŠSSFD z naslovom Pod kožo: razumevanje in odkrivanje avtoimunskih kožnih bolezni.

Simpozij je bil posvečen redko obravnavani tematiki avtoimunskih kožnih bolezni, kot so sistemski lupus eritematozus, sistemska skleroza, psoriaza, atopijski dermatitis in hidradenitis suppurativa. Dogodek je zajemal pet predavanj vrhunskih strokovnjakov in interaktivno okroglo mizo. Med govorci so bili prof. dr. Borut Božič, prof. dr. Mojca Lunder, Monika Krošel, dr. med., Luka Medvešek, dr. med., in asist. dr. Aleksandra Bergant Suhodolčan, ki so osvetlili diagnostične in terapevtske pristope k obravnavi teh bolezni. Dan se je zaključil z okroglo mizo Mozaik življenja z avtoimunskimi boleznimi kože, kjer so strokovnjaki in bolnica Gabi Nedič delili izkušnje ter odgovarjali na vprašanja občinstva.

Simpozij je udeležencem ponudil edinstveno priložnost za poglobljeno razumevanje avtoimunskih bolezni kože ter interdisciplinarno povezovanje med študenti, strokovnjaki in predstavniki industrije. Pester program in kakovostna

predavanja so spodbudili razmišljanje o inovativnih pristopih k diagnostiki in zdravljenju, kar bo nedvomno prispevalo k nadaljnjemu razvoju farmacevtske stroke in izboljšanju oskrbe pacientov. Dogodek je poudaril pomembnost sodelovanja med različnimi področji zdravstva, s čimer bo vplival na prihodnje generacije strokovnjakov in njihovo pripravljenost na reševanje kompleksnih izzivov v praksi.

Mobility day 2024

Tjaša Škerl Rifelj, 5. letnik EM FAR

V petek, 16. decembra 2025, je na naši fakulteti potekal Mobility day. Na njem smo predstavili vse mogoče mednarodne priložnosti, ki jih ponujajo društvo, fakulteta in druge organizacije. Predstavljeni so bili EPSA, Twinnet, IPSF, izmenjave Erasmus+ ter prakse SEP in IAESTE.

Najprej je prodekanja za mednarodno sodelovanje izr. prof. dr. Martina Gobec predstavila izmenjave Erasmus+ ter pojasnila, kako potekata prijava in izbor. Temu je sledila izkušnja študentke, ki se je v lanskem študijskem letu udeležila izmenjave na Finskem. Nadaljevali smo s predstavitvijo EPSA (angl. European Pharmaceutical Students’ Association) in Twinneta, nato pa še IPSF (angl. International Pharmaceutical Students’ Federation) in SEP (angl. Student Exchange Programme). Nadalje smo prisluhnili še dvema izkušnjama iz praks SEP v Alžiriji in Ameriki ter na koncu zaključili s predstavitvijo praks IAESTE (angl. International Association for the Exchange of Students for Technical Experience).

Poleg predstavitve omenjenih mednarodnih priložnosti pa smo izvedli tudi online delavnico. Na delavnici pisanja življenjepisa in motivacijskega pisma nam je Klemen Marinčič po korakih predstavil, kako ustvariti ustrezen življenjepis in motivacijsko pismo. Povedal je, kako moramo raziskati sebe in okolje, da bi se lahko pisno predstavili v obliki CV ali MP. Nato je na hitro predstavil, kako naj slednja izgledata in kaj mora obvezno zajemati njuna vsebina. Na koncu pa

je še predstavil pomen družabnih omrežij kot medija za samopromocijo.

Veseli nas, da je zanimanje študentov za mednarodno udejstvovanje vsako leto visoko, in komaj čakamo, da se podružimo na naslednjem mednarodnem kongresu.

Izdaja druge brošure in delavnice Zdravila in mladi

Ana Radić, vodja projekta InterAKCIJA 2024

Septembra 2024 smo študenti, ki sodelujemo v okviru projekta InterAKCIJA, v sodelovanju z Unescom in Fakulteto za farmacijo izdali drugo izdajo informativne publikacije Zdravila in mladi. S tem smo nadaljevali iniciativo, začeto leta 2023, z namenom ozaveščanja mladih o pravilni rabi zdravil in nevarnostih njihove nepravilne oziroma neterapevtske uporabe. Pomembno je poudariti, da so lahko zdravila kljub preprostemu dostopu prek spleta nevarna, če jih ne uporabljamo pravilno. V publikaciji so strjene vse ključne informacije o zdravilih, vključno z opisom njihovega razvoja, delovanja, neželenih učinkov, problematike ponarejanja in dopinga. Nova izdaja pa je obogatena še z dodatnimi poglavji o cepivih, varni uporabi kontracepcije, vplivom zdravil na okolje ter razlikovanjem med prehranskimi dopolnili in medicinskimi pripomočki. Vsebine smo pripravili študenti, recenzirali pa so jih profesorji z različnih kateder.

V drugem delu projekta smo med septembrom in januarjem izvedli več kot 90 delavnic na 28 srednjih šolah po celotni Sloveniji. Dijaki in profesorji so z zanimanjem prisluhnili predavanjem, aktivno sodelovali v razpravah ter pridobili veliko novega znanja o tej pomembni tematiki. Elektronska različica brošure je dostopna na spletni strani Fakultete za farmacijo. Iskrena zahvala gre vsem, ki so prispevali k uspešni izvedbi projekta. Z njim nismo dosegli le več kot 2900 dijakov, temveč tudi širšo javnost ter prispevali k boljši informiranosti o pravilni uporabi zdravil in večji ozaveščenosti o farmakološkem zdravljenju.

Šport

Košarka – trojka za ponovitev zgodovine

Študijsko leto je že v polnem teku, prav tako pa tudi univerzitetna košarkarska liga za modre bojevnike iz Fakultete za farmacijo. Dolgo je že, odkar smo farmacevti posegli v sam vrh ljubljanske košarke, in sicer v študijskem letu 2009/10, ko smo dosegli 4. mesto. Po več letih neuspehov smo se morali velikokrat sprijazniti z uvrstitvijo okoli 15. mesta, toda košarkarji smo v zadnjih dveh letih močno dvignili nivo in pokazali, da lahko ponovno posežemo v sam vrh. Lansko sezono so v poročilu prve tekme, ki smo jo sicer izgubili za kar 37 točk proti kasnejšim prvakom z EF, zapisali: »Študentje s FFA so danes pokazali, da ne bodo za nobeno ekipo lahek zalogaj.« Ta citat se je v nadaljevanju tekmovanja izkazal za še kako resničnega, saj smo v naslednjih dveh tekmah »pometli« z ekipama, ki sta veljali za favorite (MF, FMF). Naš lanskoletni uspeh se je žal končal v četrtfinalu s porazom proti FGG, vendar smo bili z uvrstitvijo med 5. in 8. mestom po štirinajstih letih kljub temu zelo zadovoljni. Po lanskoletnem zgodovinskem četrtfinalnem dosežku so bila pričakovanja za letošnjo sezono visoka. Prva tekma sezone je potekala 2. 12. 2024 proti ekipi s FKKT. Tekma se žal ni izšla po naših pričakovanjih, saj smo izgubili za 20 točk. Kljub porazu smo ostali osredotočeni, saj je sledila tekma proti FŠ. Zagotovo favorizirana ekipa FŠ je v tekmo vstopila podcenjevalno in brez prave energije, češ »farmacevte bomo z lahkoto premagali«. Športniki so se ušteli, saj smo z odličnim začetkom povedli z 11 : 1. V nadaljevanju so se nasprotniki vendarle prebudili in pred začetkom zadnje četrtine vodili že za 7 točk. Farmacevti se nismo predali in smo z odlično igro v obrambi in napadu po infarktni končnici zmagali le s točko prednosti, s končnim rezultatom 59 : 58. S to zmago smo ponovno pokazali, da citat iz lanske sezone drži. Tekmo tretjega kroga proti FF smo zmagali z lahkoto in tako zasedli drugo mesto v skupini. S tem smo se uvrstili v osmino finala, kjer nas je čakala ekipa FRI. Gre za stare znance, ki smo se jim želeli maščevati za poraz izpred dveh let, ki nam je preprečil pot v izločilne boje. Tekma je bila izredno izenačena od prve

Ženska odbojka

V letošnjem študijskem letu smo odbojkarice odigrale le eno tekmo s Fakulteto za šport. Skozi celotno igro smo se borile in nabirale točke, vendar je na koncu nasprotna ekipa pokazala svojo premoč. Kljub rezultatu smo bile ponosne na našo igro in vzdušje na parketu. Ostali dve tekmi se nista odigrali. Ostaja nam še tekma z Medicinsko fakulteto, ki se bo odvila konec marca. Končni rezultati še za zdaj niso znani, vendar se bomo borile do zadnjega in uživale še v zadnji tekmi te sezone.

Za igro in pripravljenost bi se rada zahvalila vsem igralkam, ki so redno obiskovale treninge, da smo se lahko vsak teden razgibale in zabavale. Zahvala velja tudi trenerju Dušanu Videmšku za organizacijo in podporo.

Letošnjo ekipo smo zastopale: Gaja Pušnik, Lara Kovjanić, Ema Kranjc, Ana Krivec, Katarina Simonović, Kaja Veselko, Eva Venek, Nuša Kocuvan, Špela Pajer in Nina Marinković.

Eva Venek, kapetanka odbojkarske ekipe FFA

Vid Tement

do zadnje minute, vse je kazalo na to, da bodo tekmo odločali podaljški, vendar ni bilo tako. Z izjemno trojko Luke Garba ob zvoku sirene smo tekmo dobili z rezultatom 60 : 57 in se tako že drugo leto zapored uvrstili v četrtfinale, kjer nam bo 17. 3. 2025 nasproti stala ekipa FS ali FDV. Modre barve FFA zastopamo: Luka Horvat, Tine Sotlar, Tilen Mrcina, Luka Garb, Tin Nemec, Svit Sekavčnik, Jaka Rotman, Jaka Črnič, Jan Peterka, Nejc Štiftar, Andraž Herman in moja malenkost.

Vabljeni na ogled tekme!

Vid Tement, kapetan košarkarske ekipe FFA

Eva Venek

Edijeva nagradna križanka

1. Avtosomno dominantna večsistemska bolezen, ki povzroča sindrom prezgodnjega staranja in je prvo patofiziološko stanje, s katerim je bilo povezano prezgodnje krajšanje telomer.

2. Zaviralec kalcinevrina in edino sistemsko zdravilo, registrirano za kratkotrajno uporabo pri zdravljenju bolezni, za katero je značilen srbež.

3. Minimalno invazivna metoda za dokončno diagnozo endometrioze, pri kateri zdravniki pregledajo notranjost trebušne votline.

4. Naprava, ki v lekarniški dejavnosti s pomočjo umetne inteligence omogoča 24-urno podporo pacientom in razbremenjuje farmacevte.

5. Endemična rastlina z otoka Reunion, s katero pridobivamo zelene zlate nanodelce, ki se uporabljajo v kozmetičnih izdelkih.

6. Učinkovina za zdravljenje endometrioze, ki doseže popolno znižanje ravni naravnega estrogena, do te mere, da se endometrioza inaktivira.

7. Vrsta glikoinženirstva, kjer s pomočjo specifičnih encimov ali organskih reakcij neposredno modificiramo glikane po sintezi proteina. _________ inženirstvo.

8. Mišje monoklonsko protitelo, proizvedeno na liniji SP2/0, ki v regiji Fc protitelesa tvori glikane z imunogenimi epitopi α-Gal.

9. Mesto, kjer je potekala 68. generalna skupščina EPSA. 10. Barva, v kateri nas je košarkaška ekipa FFA popeljala v četrtfinale letošnje univerzitetne košarkarske lige.

Vabimo te, da rešiš Edijevo nagradno križanko, poskeniraš QR-kodo in oddaš geslo križanke ter se poteguješ za nagrade iz kolekcije Drug dealer (DD). Rešitev lahko oddaš do 25. 4. 2025. Veliko uspeha pri reševanju!

1. nagrada: »navy« pulover DD 2. nagrada: majica DD 3. nagrada: nogavice DD

Sudoku

INOVATIVNO

MEDNARODNO

GENERIČNO

FARMACEVTSKO

PODJETJE

VEČ KOT

13.000 ZAPOSLENIH

V 45 ODVISNIH DRUŽBAH IN PREDSTAVNIŠTVIH PO SVETU

VEČ KOT

70 TRGOV

ŽELIŠ

KR EATIVNO

KA RIERO?

Dosežki Krke, ki se uvršča med vodilna generična farmacevtska podjetja, so plod dela in predanosti prav vsakega zaposlenega.

Postani del ekipe, ki s kakovostnimi zdravili prispeva k boljšemu življenju milijonov ljudi po svetu. Preglej prosta delovna mesta.

POSTANI KRKAŠICA ALI KRKAŠ!

Ustvari kariero v tehnološko naprednem podjetju doma ali v tujini.

NAŠE PREDNOSTI

• stabilna in varna zaposlitev,

• uravnoteženo poklicno in zasebno življenje (rekreacija, Terme Krka, počitniške zmogljivosti, Krkine restavracije itd.),

• stimulativno delovno okolje (dobro plačilo, nagrade, bonusi),

• sodobno, tehnološko dovršeno delovno okolje,

• karierni razvoj doma ali v tujini,

• uvajanje, usposabljanje in mentorstvo,

• možnosti za strokovno in osebno rast,

• dinamično timsko delo,

• možnosti za napredovanje

SO TVOJA PRILOŽNOST.

S svojim delom v Krki pomagaj 100 milijonom ljudi doma in po svetu ŽIVETI ZDRAVO ŽIVLJENJE