PROJETO CLÍNICA PSIQUIÁTRICA
Comprometimento Cognitivo Leve e Doença de Alzheimer Orestes V. Forlenza Professor Associado - Departamento de Psiquiatria Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Laboratório de Neurociências – LIM 27
Existe uma fase pré-clínica longa na DA? Evolução dos processos patológicos cerebrais
Envelhecimento Envelhecimento normal cognitivo normal
Demência Demência
Como identificar os sinais e sintomas prodrômicos da DA?
Quando começa a DA? Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathologica(Berlin) 1991;82,239–59
Comprometimento Cognitivo Leve
1. Queixas consistentes de memória (preferencialmente corroboradas por informante)
2. Comprometimento demonstrável da memória (ou outra função cognitiva)
3. Desempenho normal nas AVDs
4. Funcionamento cognitivo global preservado 5. Ausência de demência Petersen et al. Arch Neurol, 1999; Petersen et al. Neurology, 2001; Winblad et al. J Int Medicine, 2004
CCL: subtipos
CCL AMNÉSICO1 2
CCL-A (domínio único)
CCL-MD
CCL-NA
(múltiplos domínios) (domínio único) 3
CCL-A+ 1 Petersen et
CCL-NA+
al. Arch Neurol, 1999; 2 Petersen et al. Neurology, 2001; 3 Winblad et al. J Int Medicine, 2004
CCL: história natural (?)
CCL amnésico CCL-MD
Doença de Alzheimer Amnésico
Demência Vascular
Não- amnésico
Doença de Lewy
CCL não-amnésico
DFT, DLB, outros Dx Depressão
Winblad et al. J Int Med 2004
CCL: fatos
Altamente prevalente em idosos 3% 60 anos; 15% 75 anos; 29% 85 anos
Risco de evolução para demência conversão para DA: ~10% ao ano (2,5 a 40%)
Perfil a magnitude do acometimento cognitivo são determinantes do risco e do desfecho
Forlenza & Chiu. Mild cognitive impairment: a concept ready to move on? Curr Opin Psychiatry 2008; 21:529–532
CCL: risco de DA
Canadian Study of Health and Aging 1: CIND → AD: 47% em 5 anos (vs. 15% controle)
Vienna Trans-Danube Aging Study 2: 581 não-dementes na avaliação inicial → 476 após 30 meses
CCL-A → AD: 48.7% (CCL-NA: 26.8%; controles: 12.6%)
1 Tuokko
et al. Five-year follow-up of CIND. Arch Neurol 2003; 60:577-82 2 Fischer et al. Conversion of subtypes of MCI to AD. Neurology 2007; 68:228-91
CCL: limitações conceituais
CCL: limitações conceituais 1
• Variabilidade das taxas de prevalência de CCL na comunidade2 • Estudos epidemiológicos não confirmaram o padrão de desfecho clínico segundo os diferentes subtipos de CCL3,4 • A progressão de CCL para DA não depende apenas da deterioração de memória, e sim da disfunção executiva5 1 Forlenza and
Chiu, 2008; 2 Stephan et al., 2007; 3 Büsse et al., 2007; 4 Fischer et al., 2006; 5 Rozzini et al., 2007
MCI-AD: 3.7% MCI-S: 74% aMCI: 29.6% mdMCI: 57.4% naMCI: 13.0%
MCI → NC: 22% Incid. MCI: 21%
Casos ‘instáveis’: aMCI: 37.5% mdMCI: 12.0% naMCI: 14.0%
Preditores da estabilidade diagnóstica:
- em CCL: idade (p=.002); CAMCOG (p=.01) - em controles: escolaridade mais alta (p=.02) Diniz et al. Diagnosis of MCI revisited after one year. Dem Geriatr Cogn Disord 2009
CCL: desfechos evolutivos
Envelhecimento normal CCL
CCL “instável” CCL estável ou não-progressivo CCL progressivo CCL conversor
Demência
Diniz et al. Diagnosis of MCI revisited after one year. Dem Geriatr Cogn Disord 2009
CCL: dez anos depois...
CCL DA prodrômica ou incipiente • Heterogeneidade clínica e biológica • Taxas de prevalência discrepantes • Valor preditivo questionável
CCL sinaliza maior risco de demência • Entre os pacientes com CCL estão aqueles que desenvolverão demência
1 Petersen and
Knopman. MCI is a clinically useful concept. Int Psychogeriatr 2006;18(3):394-402 2 Visser and Brodaty. MCI is not a clinically useful concept. Int Psychogeriatr 2006;18(3):402-9
Como melhorar a acurácia do diagnóstico? Biomarcadores LCR avaliação neuroimagem longitudinal ├ → ┼(RM, → ┼PET) →┼→┤ Envelhecimento normal
DA Comprometimento cognitivo leve Diniz et al. Diagnosis of MCI revisited after one year. Dem Geriatr Cogn Disord 2009
Transição CCL-DA
Transição CCL-DA Análise da cadeia Markov: padrões de transição em CCL e controles: Prior Diagnostic State
Current Diagnostic State
aMCI
%
mdMCI
%
naMCI
%
Control
%
AD
1
2.5
6
6
0
0
0
0
aMCI
17
42.5
11
11
1
4
4
3
mdMCI
12
30
58
58
7
29
14
10
naMCI
1
2.5
10
10
11
46
5
4
Controls
9
22.5
15
15
5
21
117
84
Total
40
100
100
100
24
100
140
100
Forlenza et al. Diagnostic transitions in MCI subtypes. Int Psychogeriatr 2009
Transição CCL-DA Fig. 1 - Clinical pathways towards dementia: absorbing and non-absorbing states.
cognição normal
CCL-A
↓
déficit memória episódica DA
Cognição normal
CCL-MD
↓
disfunção executiva ↓
prejuízo funcional ↓
DA incipiente
Forlenza et al. Int Psychogeriatr 2009; Pereira et al. Int Psychogeriatr 2008
M.J.A., 75 anos 2002
2004: CCL-A
2005: CCL-MD
2007: DA inicial
A.F.C. 72 anos, engenheiro
Avaliação inicial
1 ano depois
CCL-A
CCL-MD
2 anos
DA inicial
Comprometimento funcional
Comprometimento funcional
DAFS-BR sub-items
NC
MCI
AD
p
1) Time orientation (16):
15.2(2.7)
15.6 (1.0)
9.7 (4.8)
<0.001
2) Communication skills (15):
14.1 (2.5)
13.6 (1.4)
9.6 (3.3)
<0.001
3) Dealing with finances (32):
27.4 (4.5)
21.3 (5.3)
13.8 (6.5)
<0.001
4) Shopping skills (20):
16.6 (1.2)
14.5 (2.3)
7.1 (2.9)
<0.001
5) Grooming skills (13):
12.6 (2.0)
12.7 (0.7)
11.1 (2.8)
0.04
6) Eating skills (10):
10.0 (0.0)
10.0 (0.0)
9.9 (0.5)
1.0
(max. score)
p values refer to ANCOVAs. In bold, the scores yielding significant differences as compared to other diagnostic groups.
Pereira et al. Profiles of functional deficits in MCI and dementia: benefits from objective measurement. JINS 2010; 1:529â&#x20AC;&#x201C;532
Convers達o CCL-DA
Taxa de conversão para DA: – grupo CCL: 6% – grupo controle: 1% – OR = 4,5 [IC 95% = 1,3-13,6], p=0,01
Forlenza et al. Clinical and biological predictors of AD in patients with amnestic MCI. Rev Bras Psiq 2010
Preditores da conversão
idade mais avançada (β = 0,1±0,7; Wald = 4,2; p=0,04)
presença do alelo APOE*4 (β = 2,8±1; Wald =0,4; p=0,006)
pior desempenho RBTM-rastreio (basal) (β = -0,25±0,1; Wald = 5,3; p=0,02)
Conversores têm “assinatura” patológica da DA no LCR Forlenza et al. Clinical and biological predictors of AD in patients with amnestic MCI. Rev Bras Psiq 2010
Biomarcadores no LCR
Conversion from MCI to AD
Abeta42 Phospho-TAU Total TAU
↑ TAU total “assinatura” da ↑ Fosfo-TAU DA no LCR ↓ Aβ1-42 Group Statistics
pg/mL Abeta42 (baseline) PhosphoTau (baseline) Total Tau (baseline)
Conv ersao MCI-S * MCI-AD # MCI-S MCI-AD MCI-S & MCI-AD
N 30 5 29 5 30 5
Mean Std. Dev iation 443,4870 152,26122 283,4630 91,36303 56,7890 33,34402 109,7490 48,71617 92,2592 57,93818 154,7940 60,42280
Std. Error Mean 27,79897 40,85879 6,19183 21,78653 10,57802 27,02190
* p=0.03; # p=0.004; & p=0.03
MCI-S
MCI-AD
Forlenza et al. Clinical and biological predictors of AD in patients with amnestic MCI. Rev Bras Psiq 2010
Preditores da conversão CCL-DA
Clínicos1: – idade avançada – desempenho cognitivo pobre ao exame inicial – déficits funcionais
Biológicos: – – – – –
alelo APOE*4 3 diminuição de Aβ42 e aumento de TAU no LCR 4 atrofia cerebral global e hipocampal (RM) 5 taxa de atrofia cerebral e hipocampal (RM) 6 hipofluxo (SPECT) / hipometabolismo (FDG-PET) em regiões temporoparietais 7,8 1 Tvás
et al. 2007; 2 Rozzini et al. 2007; 3 Tschanz et al. 2006; 4 Hansson et al. 2006 5 Busatto et al. 2008; 6 Jack Jr et al. 2005; 7 Hirao et al. 2005; 8 Jägust et al. 2006
CCL: conclusões
1. Diagnóstico clínico do CCL em corte transversal tem baixa acurácia para identificar os casos de doença de Alzheimer em estágio pré-demencial 2. Melhores perspectivas: seguimento longitudinal e/ou marcadores biológicos subjacentes ao processo patogênico
Forlenza and Chiu. Mild cognitive impairment: a concept ready to move on? Curr Opin Psychiatry 2008; 16:297–305
CCL: conclusões
CCL amnésico + Padrão evolutivo característico ou Biomarcadores validados DA incipiente1 Dubois et al. Revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007; 6(8):734-46
Forlenza, Diniz & Gattaz - Diagnosis and biomarkers of pre-dementia in Alzheimer's disease. BMC Medicine 2010
‘MCI due to AD’
Níveis de segurança do diagnóstico: 1. CCL de etiologia neurodegenerativa - quadro clínico característico - exames subsidiários compatíveis
2. CCL do tipo DA - critérios acima + biomarcadores “downstream” - marcadores moleculares indisponíveis/incaracterísticos
3. DA prodrômica - critérios acima + marcadores específicos (Aβ), com ou sem marcadres “dowstream” Albert et al. National Institute on Aging and Alzheimer’s Association 2010
PROJETO CLÍNICA PSIQUIÁTRICA
Orestes V. Forlenza Laboratório de Neurociências – LIM27 Departamento & Instituto de Psiquiatria da FMUSP TEL.: 3069.7283 – 3069.7924 forlenza@usp.br www. neurociências.org.br