José Vassallo
HEMATOPATOLOGIA AULA TEÓRICA 4
LINFOMAS Linfomas Malignos – Parte I MALIGNOS “Parte I"
José Vassallo
HEMATOPATOLOGIA AULA TEÓRICA 4
LINFOMAS Prof. José Vassallo MALIGNOS “Parte I"
Linfomas Malignos neoplasias (proliferações clonais) originadas nos tecidos linfóides principalmente em linfonodos podem ocorrer em outros sítios extranodais, como: estômago, pele, osso etc
Neoplasias n茫o-linf贸ides/ miel贸ides
Neoplasias linf贸ides
Neoplasias de células imaturas ou precursoras / agudas ou agressivas
Neoplasias de células maduras ou periféricas / crônicas ou indolentes
Neoplasias linfóides LINFOMA x LEUCEMIAS LINFÓIDES:
linfomas constituem massas sólidas
leucemias apresentam células circulantes Estes termos descrevem o tipo predominante de apresentação clínica das neoplasias linfóides linfomas podem se periferizar leucemias linfóides podem formar massas na evolução da doença
Diferenciação e maturação das células linfóides ORGÃOS LINFÓIDES DA PERIFERIA
MEDULA ÓSSEA T- Precursor Lymphoblasts
T- Immonoblast
Mature “Virgin” T-Cell
T- Effector Cell
CD4+
CD4+ CD4+
TIMO
PELE + ZONA PARACORTICAL
CD8+
Lymphoid Stem Cell
CD8+ CD8+ ZONA PARACORTICAL + MO Plasmacytoid Lymphocyte
Centrocyte B- Precursor Lymphoblast
Mature Early B-Cell “Virgin” B-Cell
MEDULA ÓSSEA
Mantle Cell
B- Immonoblast Plasma Cell
Folicular B-Blast Centroblast FOLÍCULO LINFÓIDE
Marginal Zone & Monocytoide Cell
Patog锚nese das neoplasias linf贸ides
ONCOGÊNESE GERAL PROTO-ONCOGENE
GENE SUPRESSOR TUMORAL Alteração molecular nos 2 alelos
Alteração molecular
ONCOGENE
Proteina supressora
⊕ PROTEINAS COM AÇÃO ESTIMULADORA DA PROLIFERAÇÃO CELULAR
Θ ⊕
ATIVAÇÃO DE CICLINAS
Θ ⊕ Θ
Alteração molecular
CÉLULA ENTRA EM CICLO
APOPTOSE
Linfomas Malignos: Patogênese Fatores etiológicos
Patogênese
Fenótipo
Expressão gênica alterada •Predisposição genética •Meio ambiente químicos físicos biológicos iatrogênicos
↓ Apoptose Oncogene Gene supressor tumoral ↓ Translocação Mutação Amplificação Deleção
↑ Proliferação ↓ Diferenciação
Linfomas Malignos: Patogênese Predisposição genética
leucemia linfóide crônica B quase inexistente nos orientais síndromes genéticas: Down, Klinefelter, Bloom, ataxiatelangiectasia casos familiais indivíduos portadores de imunodeficiências congênitas apresentam risco aumentado de neoplasias linfóides
Fatores químicos
benzeno e derivados quimioterápicos
Fatores físicos
radiação
Linfomas Malignos: Patogênese Portadores de doenças autoimunes Pacientes imunossuprimidos Iatrogenia: transplantados; quimioterapia Adquirida: vírus da imunodeficiência humana
maior incidência de neoplasias linfóides, principalmente linfomas de grandes células B
Linfomas – agentes biológicos
Virus de Epstein-Barr (EBV) Linfoma de Hodgkin – 40-60%
Herpesvirus Humano tipo 8 (HHV8)
Linfoma pós-Doença de Castleman sistêmica Linfoma B primário das cavidades serosas (junto com EBV)
Human T cell lymphoma/leukemia-1 (HTLV1)
Linfoma T/NK nasal – 100% Linfoma de Burkitt – 25-60% Doenças linfoproliferativas do paciente imunocomprometido
Linfoma/leucemia T do adulto (ATL)
Helicobacter pylori
Linfoma primário da mucosa gástrica (MALT)
Linfomas Malignos - EBV
família dos herpesvirus – DNA amplamente distribuído na população infecta via oral – epitélio nasofaríngeo entra nas células B via receptor do CD21 geralmente infecção assintomática
Linfomas Malignos - EBV
Proteína latente de membrana (LMP1) inibe a apoptose, via ativação do NFκβ (ação similar ao CD40 na presença de células T auxiliares)
Proteína nuclear EBNA2 ativa expressão de LMP1 viral ativa expressão de proteínas do ciclo celular, como a ciclina D RESULTADO: IMORTALIZAÇÃO E PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS LINFÓIDES B – PASSO INICIAL DA ONCOGÊNESE
MONONUCLEOSE INFECCIOSA PACIENTE PEDIÁTRICO -LINFÓCITOS ATÍPICOS NO SANGUE PERIFÉRICO -DESESTRUTURAÇÃO DO TECIDO LINFÓIDE, NUMEROSOS BLASTOS -DETECÇÃO DO RNAm DO EBV NO LINFONODO
Linfomas Malignos - EBV Linfoma de Hodgkin clássico
Hibridização in situ para EBV
Linfoma n達o Hodgkin T/NK nasal
Linfomas Malignos: Patogênese - EBV
Linfoma não Hodgkin T/NK nasal associado em 100% ao EBV
EBER
CD56
Linfomas Malignos – HTLV1 HTLV1 (vírus humano do linfoma/leucemia T) RNA endêmico em certas áreas do Japão e Caribe – esporádico no restante do mundo transmissão: sexual, produtos sangüíneos, aleitamento materno
Linfomas Malignos – HTLV1
tropismo pelas células T CD4+: alvos da transformação maligna
mecanismo oncogênico obscuro gene TAX
codifica elementos necessários para a replicação viral – transcrição do mRNAv
ativa elementos do ciclo celular, como a ciclina D
Linfomas Malignos – HTLV1
relacionado à leucemia/linfoma T do adulto
3-5% dos infectados desenvolvem a neoplasia; 4060 anos de latência também associado a
doença neurológica desmielinizante: paraparesia espástica tropical
uveítes? artrites?
Linfomas Malignos – HHV8
HHV8 – herpesvírus humano tipo 8 ou vírus do sarcoma de Kaposi (SK)
SK endêmico na região mediterrânea HHV8 infecta células epiteliais, linfóides, macrófagos infecção predominantemente oral
HHV8 em tonsilas de crianรงas
Linfomas Malignos – HHV8 mecanismo de oncogênese é incerto provável papel de produtos virais homólogos à IL-6 sarcoma de Kaposi (endêmico; AIDS)
linfoma B das cavidades serosas (endêmico; AIDS)
doença de Castleman: proliferação linfoplasmocitária policlonal; pode ter curso clínico agressivo em alguns casos e evoluir para linfoma agressivo
Linfomas Malignos – H. pylori
a mucosa gástrica não possui tecido linfóide secundário
é o órgão extra-nodal com maior frequencia de linfoma
anos 1980: conceito de tecido linfóide das mucosas (MALT) adquirido
Infecções – ex.: H. pylori no estômago
Autoimunidade – ex.: tireoidite de Hashimoto, síndrome de Sjögren (glândulas salivares)
alterações moleculares subsequentes levariam ao desenvolvimento de linfomas
Linfoma do MALT - gรกstrico
Linfomas Malignos: oncogênese alterações genéticas que interferem no ciclo de divisão celular e na apoptose
inibição da apoptose (linfoma folicular)
alteração nas proteínas nucleares reguladoras: hiperexpressão do c-myc por translocação (linfoma de Burkitt)
alterações nas ciclinas e quinases dependentes da ciclina
hiperexpressão de ciclina D1 no linfoma de células do manto
hiperexpressão da ciclina do linfoma anaplásico
BIOLOGIA DO CENTRO GERMINATIVO – BCL2
Hiperplasia folicular
Bcl2 protege célula linfóide de memória e efetora da apoptose Falta Bcl2 nos blastos dos CG, que estão em hipermutação somática
t(14;18): DIFERENTE EXPRESSﾃグ DE BCL2 NA HIPERPLASIA LINFﾃ的DE FOLICULAR E NO LINFOMA FOLICULAR
Hiperplasia folicular
Linfoma folicular
Linfoma folicular – t(14;18)
t(14;18) presente em 90% dos linfomas foliculares e em 45% dos linfomas difusos de grandes cĂŠlulas B Sonda D-FISH: BCL2 (r)/IGH (v)
t(14;18): DIFERENTE EXPRESSﾃグ DE BCL2 NA HIPERPLASIA LINFﾃ的DE FOLICULAR E NO LINFOMA FOLICULAR
Bcl2: Hiperplasia folicular
Bcl2: Linfoma folicular
Diferentes índices de proliferação na hiperplasia linfóide folicular e no linfoma folicular
Ki-67: Hiperplasia folicular
Ki-67: Linfoma folicular
BIOLOGIA DO CENTRO GERMINATIVO – BCL6
Hiperplasia folicular
Bcl6 permite maior tolerância a alterações do DNA, impedindo apoptose e contribuindo ao aumento da diversidade da produção de imunoglobulinas
Translocações e mutações de Bcl6 Mutações e translocações permitem manutenção anomalias do DNA, favorecendo acúmulo de mutações oncogênicas adicionais Presentes em
50% dos linfomas difusos de grandes células B
10% dos linfomas foliculares
MYC
Fator de transcrição – promove ou reprime expressão de outros genes 15% de todos os genes: crescimento e sobrevivência celular e metabolismo
Linfoma de Burkitt: mecanismos moleculares t(8;14): desregulação da expressão do gene MYC no ciclo celular- ↑ proliferação
Ki-67
Linfoma de células do manto: t(11;14)
Ki-67 Imunoexpressão de ciclina D1/bcl1
Linfoma de grandes células anaplásicas T/null, CD30+, t(2;5)
Expressão de ALK
INTERVALO ...
José Vassallo
HEMATOPATOLOGIA AULA TEÓRICA 4
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