Conceito e diagn贸sticos de Esquizofrenia Refrataria e Super Refrat谩ria Prof. Dr. Helio Elkis Professor Associado Departamento e Instituto de Psiquiatria Projesq- Programa Esquizofrenia Ceapesq- Centro de Apoio a Pesquisa IPq- HC- FMUSP
Helio Elkis Declaração de Conflito de Interesses 2010-2011
Atividade
Honorários / Ajuda para congressos Verbas de Pesquisa Consultoria Speaker’s Bureau
Instituição/Companhia Astra-Zeneca, Janssen, Lilly, Novartis
Fapesp, Janssen, Roche, Novartis Astra-Zeneca, Janssen, Pfizer
Astra- Zeneca, Janssen, Merck-Sharp Dohme, Novartis
Evolução Longitudinal e Transversal de um caso de Esquizofrenia
Psicose
cesariana
0 infância
13 anos
Demora para ficar em pé anda com 1,5 Sintomas e Sinais
Timidez Poucas Amizades
• Isolamento social • Sintomas de depressão
maconha
Pré-mórbido
17- 25
35
• Piora no desempenho e abandono escolar • Agressividade com os colegas e família
Dificuldades escolares Estágios da doença
14-17
Prodrômico
1ª inter.: 17a “Transtorno Bipolar”
Delírios e alucinações persistentes Internações Resposta parcial a vários antipsicóticos
Agressividade
Progressivo
Embotamento afetivo-volitivo Disfunção socioocupacional
Crônico
Modelo a partir de Lieberman et al, Biol Psychiatry 50: 884-97, 2001
Evolução da Esquizofrenia Início da psicose: alterações da neutransmissão Estágio do Feto, desenvolvimento criança
puberdade e adolescência
Adulto jovem
Adulto
Idoso
normal Nível fincional Muito comprometido Estágio da doença Estágio Fisiopatológico
Desenvolvimento da resistência aos tratamentos
Início da Psicose Pré-mórbido
Prodromico
Progressivo
Crônico
Processos neurodegenerativos limitados
Processos do Neurodesenvolvimento
Jarskog & Gilmore. Textbook of Schizophrenia APP, 2006
Cronificação, Deterioração e do desenvolvimento de Refratariedade
Estágio do Feto, desenvolvimento criança
Adulto jovem
puberdade e adolescência
Adulto
Idoso
normal Desenvolvimento da refratariedade
Nível funcional
Início da Psicose
Muito comprometido Estágio da doença Estágio Fisiopatológico
Pré-mórbido
Prodrômico
Progressivo
Crônico
Processos neurodegenerativos limitados
Processos do Neurodesenvolvimento
Jarskog & Gilmore, Textbook of Schizophrenia APP, 2006
Inicio precoce da esquizofrenia estรก associado a pior resposta ao tratamento
25
22,5 19,7*
21,2 19,4
22,18 18,15*
20 Responsivos
15
Refratรกrios
10
*p<0,05
5 0 Meltzer et al,1997
Henna e Elkis, Werneck de 2007 Castro e Elkis 2007
Henna Neto J, Elkis H. Clinical aspects of super-refractory schizophrenia: a 6 month cohort observational study. Rev Bras Psiq 29(3):228-32,2007 Werneck de Castro AP & Elkis H. Rehospitalization rates of patients with schizophrenia discharged on Haloperidol, Risperidone or Clozapine. 2007 Rev Bras Psiq 29(3):207-12, 2007
Cronicidade x Refratariedade CRONICIDADE Está relacionada ao conceito de remissão parcial dos sintomas • 80 a 90% dos pacientes com esquizofrenia melhoram dos sintomas, mas mantém algum tipo de disfunção social ou ocupacional REFRATARIEDADE Relaciona-se ao conceito de resposta ao tratamento • Um paciente pode ser crônico e responder satisfatoriamente ao tratamento • Um paciente pode não ser crônico (e.g. primeiro episódio) e não responder Kane and Leucht, 2006
Definições Resposta Redução da gravidade sintomatológica Recaída Termo muito amplo Exacerbação da gravidade sintomatológica Pode incluir rehospitalização Remissão redução da gravidade de certos sintomas a ponto de não mais interferirem no funcionamento, por um determinado período Recuperação: estabilidade sintomatológica + melhora do funcionamento + da qualidade de vida ( “ Remissão Funcional”) Leucht e Kane, 2006; Elkis, 2007; Harvey e Bellack, 2009
Resposta, Remissão e Recuperação
Recuperação
Remissão
Resposta
Adaptado de Weiden P, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11):53-60.
Evolução do Tratamentos dos Transtornos Psicóticos
30
40
50
ECT Insulinoterapia/ Psicocirurgia
60
Haloperidol Flufenazina Tioridazina Loxapina Perfenazina
70
80
90
00
Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona
Clorpromazina
Antipsicóticos 1a Geração
Paliperidona Risperidona AP Quetiapina XRo Asenapina
Aripiprazol
Antipsicóticos 2a Geração
Tratamento da Esquizofrenia sĂŠculo 20
% pacientes melhorados
60 50 40
30 20 10 0
1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 DĂŠcadas
Hegarty et al, 1994
Duas eras de tratamento pré- neuroléptica x neuroléptica Estudo Seguimento N
Má evolução
(anos)
Stearns 1912
5
395
Rosanof 1914 5 Rupp 1940 10
169 641
Holmboe and Astrup 1957 18 Era Pré-Neuroléptica Astrup 1962 20
255 1102
Huber et al 1980 22 Kua et al 2003 20
500 216
Lee et al 1998 15
100
Wiersma et al 2000 15 Bland and Orn 1978 14
299 43
Masson et al 1995 113 Murphy and Raman 1971 12
63 90
Leon 1989 10
101
Thara et al 1994 10
90
Solokangas 1983 8 Stephens 1978 10
175 349
Waxler 1979 Kulhara and Wig 1978
6 6
89 174
Biehl et al 1986
5
70
Shepherd et al 1989
5
49 0
Perkins, Andersen, Lieberman, 2006
10
20
30
Evolução satisfatória
Boa evolução
40
80
50
Proporção
60
70
90
100
Evolução da esquizofrenia seguimento 15-25 anos (ISoS) Inicio agudo, curso simples, bom desfecho: 5% Início agudo, curso episódico, bom desfecho: 29%
Bom prognóstico
Início insidioso, curso simples, bom desfecho: 10%
67%
Início insidioso, curso episódico, bom desfecho: 23% Início agudo, curso simples, mau desfecho: 9%
Mau Prognóstico
Início agudo, curso episódico, mau desfecho: 5% Início insidioso, curso simples, mau desfecho: 14%
32% Início insidioso, curso episódico, mau desfecho: 4%
Harrison et al, 2001
CGI (Clinical Global Impressions) Impressão Clínica Global • Inicial (CGI-S) (Severity) – – – – – – –
1= Não doente 2= no limite 3= doente 4= moderadamente doente 5= muito doente 6= gravemente doente 7= entre os mais graves
• Melhora (CGI-I) (Improvement) – – – – – – –
1= Muito melhor 2= Bastante melhor 3= Pouco melhor 4= Sem mudança 5= Pouco pior 6= Bastante pior 7= Muito pior
Guy, 1976
Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica- Ancorada (BPRS-A) Paciente........................... Número....................... Data ................ Entrevistado por ........................................ Semana.......................... 01 Preocupação somática 02 Ansiedade 03 Retraimento afetivo 04 Desorganização conceitual 05 Sentimento de culpa 06 Tensão 07 Maneirismo e postura 08 Idéias de grandeza 09 Humor depressivo 10 Hostilidade 11 Desconfiança 12 Comportamento alucinatório 13 Retardo motor 14 Falta de cooperação 15 Delírios 16 Afeto embotado 17 Excitação 18 Desorientação Total de pontos
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
Romano F e Elkis H “Tradução e adaptação de um instrumento de avaliação psicopatológica das psicoses: a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica-Versão Ancorada (BPRS-A)” J bras Psiq 45(1): 43-9, 1996
Eficácia da Clozapina vs Clorpromazina
Estudo Seminal Duração: 6 semanas
Taxas de resposta ao final do estudo
Definição de resistência: critério restrito de 3 etapas Foram selecionados Clozapina = 126 Clorpromazina = 141 Critério de resposta: redução em 30% da BPRS
Kane, Honigfeld, Singer e Meltzer, 1988
Tamanho do Efeito
Antipsicóticos de Segunda Geração vs. Haloperidol Eficácia diferencial
1,0
0,0
-1,0
Davis et al Arch Gen Psychiatry. 60(6):553-64, 2003.
Efetividade aos Antipsicóticos de Segunda Geração 1,0
Clinical Antipsychotic Trials for Intervention
Proporção dos pacientes sem o evento
0,9
Effectiveness (CATIE)
0,8 0,7 0,6
Olanzapina (n=330)
0,5 0,4
Risperidona (n=333)
0,3
Perfenazine (n=257) Ziprasidona (n=182) Quetiapina (n=329)
0,2 P=0,001 (olanzapina vs quetiapina) P=0,002 (olanzapina vs risperidona)
0,1
0,0 0
3
6
9
12
15
18
Tempo de abandono por qualquer causa em meses Lieberman et al, NEJM 353: 1209-23, 2005
Esquizofrenia Refratária 30%- 40% dos pacientes com Esquizofrenia Quando comparados a pacientes Não Refratários (Responsivos) apresentam Maior número de internações Maiores taxas de suicídios Pior qualidade de vida Maior gravidade psicopatológica Maiores perdas cognitivas Maiores custos financeiros e psicossociais
Meltzer e Kostakoglu, 2001; Elkis, 2007
Critérios para esquizofrenia refratária Kane et al, 1988
Conley et al, 2001
• 3 tratamentos com antipsicóticos • 2 tratamentos de 4-6 semanas (duas classes químicas diferentes) com doses 400-600mg de nos últimos 5 anos, sem melhora clorpromazina ( 8-12 mg de haloperidol, sem resposta) • BPRS >45 com 2 dos itens “positivos” ≥3 : desorganização conceitual, delírios, alucinações ou desconfiança; CGI 4 (moderadamente doente)
• Persistência da doença: 5 anos de mal funcionamento
• Sintomas psicóticos • Falha em reduzir o BPRS em 20%/ persistentes: <35 ou CGI <3, com 60 mg de BPRS> 45 e >4 em dois itens haloperidol por 6 semanas “positivos”
Remington in Elkis e Meltzer, 2010
Antipsicoticograma
Jan Apr Jul
Oct Jan Apr
2006
Jul
2007
Oct Jan Apr
Jul
Oct
2008
Jan Apr
Jul
Oct
2009
Apr 2010
Relapse of psychosis
First psichotic episode Olanzapine
Olanzapine Aripiprazole Olanz. Paliperidone
ECT Olanzapine Risperidone consta
Olanzapine Clozapine Risperidone Flupertixol
2006 Jan Apr Jul
2007
2008
Oct Jan Apr Medication
Jul
2009
Oct Jan Apr
Episode of illness
Jul
Oct
Admission
Jan Apr
2010 Jul
Oct
Apr
ECT
Lambert in Elkis e Meltzer, 2010
Texas Medication Algorithm Project (TMAP)
Estágio 1 AP2G monoterapia Resposta parcial ou não resposta
Estágio 1 Outro AP2G monoterapia Resposta parcial ou não resposta Resposta parcial ou não resposta Estágio 2A Estágio 3 Outro AP2G ou AP1G monoterapia Clozapina Resposta parcial ou não resposta Estágio 4 AP1G: antipsicótico Clozapina + AP2G ou AP1G ou ECT de 1ª geração AP2G: antipsicótico Recusa de Não resposta clozapina de 1ª geração Estágio 5 ECT: eletroconvulsoterapia Outro AP2G ou AP1G em monoterapia Não resposta Estágio 6 Combinação de AP2G + AP1G ou AP2G + ETC; AP1G ou AP2G + outros tratamentos (ex: estabilizadores de humor, etc.)
Moore et al, 2007; Louzã e Elkis, 2007
1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo SEMPRE considerar A.
Risco de Suicídio
B.
Catatonia ou SNM
C.
Agitação/ Violência
D.
Falta de Adesão
E.
Depressão ou sintomas de Humor
F.
Abuso de substâncias
G.
Fase Prodrômica ou primeiro episódio
H.
Efeitos colaterais induzidos
2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto subseqüente) MONOTERAPIA 3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico
NÃO
4- Dose, duração tolerabilidade adequadas
NÃO 5-Psicose persiste após ajuste de dose? MONOTERAPIA 6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico NÃO 7- Tratamento adequado? NÃO 8-Psicose ou DT após ajuste da dose? 9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia
11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos
SIM
10-Sintomas persistem?
NÃO
12- Fase de Manutenção
Para ser usado somente por profissionais de saúde e não por pacientes
IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia
Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org
Prevalência de Esquizofrenia Refratária em CAPS e sub-utilização da Clozapina
198 pacientes do Programa de Esquizofrenia da Unifesp (PROESQ) Critérios de Kane /IPAP
– 70 pacientes (35%) preenchiam critérios para esquizofrenia refratária • Usaram média de 4,6 antipsicóticos prévios • Somente 44% (15% do total) usavam clozapina
Borgio, Bressan, Barbosa, Daltio RBP 29(3): 292-3, 2007
Características de pacientes super refratários comparados com refratários e responsivos Non-refractory Refractory Super-Refractory Mean total BPRS score
70 60 50 40
30 20
10 0 Baseline
24 weeks
Henna e Elkis, 2007
Atraso na introdução da Clozapina x numero de tratamentos Instituto de Psiquiatria -HC- FMUSP
1500 1250
Delay
1000 750 500 250 0 -250
0
2
4 Total of treatments
6
8
Menezes, Avrichir e Elkis, poster Winter Workshop on Schizophrenia, Montreux 2008
Freqüências de Esquizofrenia NãoRefratária, Refratária e Super- Refratária
Esquizofrenia Refratária 30-40% Esquizofrenia NãoRefratária 60-70%
Esquizofrenia Super- Refratária 10%
Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007
1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo SEMPRE considerar A.
Risco de Suicídio
B.
Catatonia ou SNM
C.
Agitação/ Violência
D.
Falta de Adesão
E.
Depressão ou sintomas de Humor
F.
Abuso de substâncias
G.
Fase Prodrômica ou primeiro episódio
H.
Efeitos colaterais induzidos
2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto subseqüente) MONOTERAPIA 3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico
NÃO
4- Dose, duração tolerabilidade adequadas
NÃO 5-Psicose persiste após ajuste de dose? MONOTERAPIA 6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico NÃO 7- Tratamento adequado? NÃO 8-Psicose ou DT após ajuste da dose? 9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia
11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos
SIM
10-Sintomas persistem?
NÃO
12- Fase de Manutenção
Para ser usado somente por profissionais de saúde e não por pacientes
IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia
Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org
Esquizofrenia Super Refratária (ESR) Também chamada resposta incompleta a clozapina ou resistência a clozapina. Ausência de remissão, mesmo com o uso da clozapina, sobretudo dos sintomas positivos e de desorganização. Pelo menos um terço dos pacientes refratários são posteriormente diagnosticados como super refratários. BARBUI et al, 2008
Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007
Uso de clozapina no ambulatório do Projesq- IPq Clozapina com outro 44 22%
Clozapina 154 78%
Pacientes: 536 Antipsicóticos: 472 Clozapina total: 198 (41,9%) Clozapina: 154 (78%) Clozapina com outro antipsicótico: 44 (22%) Farmácia IPq- Farm. Maria de Fátima Castanheira, Set 2010
Antipsicรณticos associados a clozapina Ambulatorio do Projesq-IPq
olanzapina e levomepromazina haloperidol e risperidona 1 1 2% 2% clorpromazia e olanzapina 1 Olanzapina 2% 3 clorpromazina e 7% risperidona 3 7% clorpromazina 3 7% quetiapina 4 9%
ziprasidona 1 2%
haloperidol 9 21%
risperidona 8 18% aripiprazol 6 14%
levomepromazina 4 9%
haloperidol
9
20,5
risperidona
8
18,2
aripiprazol
6
13,6
levomepromazina
4
9,1
quetiapina
4
9,1
clorpromazina
3
6,8
clorpromazina e risperidona
3
6,8
Olanzapina
3
6,8
clorpromazia e olanzapina
1
2,3
levomepromazina e risperidona
1
2,3
olanzapina e haloperidol
1
2,3
ziprasidona
1
2,3
44
100,0
Farmรกcia IPq- Farm. Maria de Fรกtima Castanheira, Set 2010
ESR: Critérios diagnósticos
Tratamento com clozapina ≥ 8 semanas Níveis plasmáticos > 350 μg/L e melhora do BPRS < 20% Sem um período de bom funcionamento social/ ocupacional ≥ 5 anos com GAF ≤40 BPRS ≥ 45 com escores ≥ 4 em dois itens positivos ; CGI ≥ 4 Remington in Elkis e Meltzer, 2010 [baseado em Mouffak et al, 2006]
Estratégias farmacológicas e não farmacológicas de potencialização da clozapina Antipsicóticos Clorpromazina, Pipotiazina, Amisulpride, Sulpiride Risperidona
Estabilizadores do Humor Lítio,Lamotrigina, Topiramato
Agentes glutamatérgicos Glicina, D- Cicloserina, D- Serina,CX15= 2 estudos
Ácidos graxos Etil- ecopentosanoico
Nootrópicos Donepezil
ECT EMT Terapia Cognitivo Comportamental Remington; Champatana in Elkis e Meltzer, 2010
A politerapia antipsic贸tica funciona?
Barbui et al, 2009
Elkis H & Meltzer HY Therapy -Resistant Schizophrenia, Basel, Karger, 2010
Obrigado! helkis@usp.br