Terapêutica Antiplaquetária Parte 1
Elbio Antonio D’Amico Professor Livre-Docente FMUSP Médico Assistente HCFMUSP
Terapêutica Antiplaquetária • • • • • •
Fisiologia plaquetária Drogas antiplaquetárias: mecanismos de ação Ácido acetilsalicílico Tienopiridínicos Inibidores de receptores GPIIb/IIIa Outras drogas antiplaquetárias
Drogas Antiplaquetárias • As plaquetas apresentam grande envolvimento nas fases sequenciais da aterotrombose, desencadeadas pelo dano da camada endotelial • Tratamento de síndromes coronarianas agudas • Prevenção de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares • Uso profilático em pacientes com enxertos vasculares e angioplastia percutânea
Inibidores de receptores de ADP: Cangrelor Clopidogrel Prasugrel Ticlopidina AZD6140
Inibidores de PAR: E5555 SCH530348
TxA2 TxA2
GPIa/IIa
ADP
Inibidores de tromboxane: Aspirina Ridogrel NCX-4016 S18886
Trombina
ATIVAÇÃO INTRACELULAR ADP
PLAQUETA
ADP GPIIb/IIIa
GPVI
GPIb/IX/V
Inibidores de GPIIb/IIIa: Abciximab Tirofiban Eptofibatide
Antagonistas de adesão: DZ-697b FVW Proteína 1 relacionada com C1qTNF
Ácido Acetilsalicílico Farmacocinética • Rápida absorção pelo estômago e porção alta do intestino • Pico plasmático após 30-40 minutos da ingestão (3-4 horas se formulação entérica) • Inibição da função plaquetária 1 hora após a ingestão • Meia-vida de 15 a 20 minutos
Fosfolípides – Ácido Araquidônico Fosfolipases Ácido Araquidônico Aspirina em baixas doses COX-1 Prostaglandina G2 HOX Prostaglandina H2
Ácido Araquidônico COX-2 Aspirina em altas doses Prostaglandina G2 HOX Prostaglandina H2
Isomerases teciduais específicas Tromboxano A2 Prostaglandina
D2 Prostaglandina E2 Prostaglandina F2α Prostaciclina
Receptores Prostanóides Específicos CHEST, 2008; 133:199S-233S
Ácido Acetilsalicílico Mecanismo de Ação • Acetilação irreversível da atividade de ciclooxigenação da prostaglandina H-sintetase 1 (COX-1) e prostaglandina H-sintetase 2 (COX-2) • Acetilação do resíduo serina (Ser529- COX 1; Ser516-COX 2), com bloqueio do canal COX, impedindo, que o substrato atinja o sítio catalítico • Ação sobre plaquetas e sobre megacariócitos maduros
TxA2
PGH2
Tx sintetase PGH2
COX-1
TxA2 ASPIRINA
Ácido Araquidônico
Mudança de forma – Agregação - Secreção
Doenças vasculares onde a aspirina tem se mostrado eficaz e menor dose diária eficaz Condição
Menor dose diária eficaz (mg)
AIT e AVCI*
50
Homens com alto risco cardiovascular
75
Hipertensão arterial
75
Angina estável
75
Angina instável*
75
Estenose carotídea grave*
75
Policitemia vera
100
IAM
160
AVCI agudo
160
* Doses maiores não mostraram vantangens
CHEST, 2008; 133:199S-233S
Comparação indireta de diferentes doses de aspirina na redução de eventos vasculares em pacientes de alto risco
Aspirina (mg/d)
Número de trabalhos
Número de pacientes
OR de redução
500 – 1.500
34
22.451
19 3%
160 - 325
19
26.513
26 3%
75 - 150
12
6.776
32 6%
<75
3
3.655
13 8%
CHEST, 2008; 133:199S-233S
Resistência à aspirina • • • • •
10 a 40% dos pacientes Falha na proteção de complicações trombóticas Falha em prolongar o tempo de sangramento Falha em reduzir a produção de TXA2 Falha em produzir um efeito antecipado em um ou mais testes que avaliam a função plaquetária in vitro