1_9788496921313 by Editorial Tirant Lo Blanch

Lippincott’s Illustrated Reviews

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Lippincott’s Illustrated Reviews – Visualizar ayuda a comprender

Editores de la colección

Los aspectos más destacados de la presente edición son: • La obra tiene un formato esquemático y contiene más de 500 ilustraciones a todo color. • Se incluyen referencias cruzadas con otros libros de de la colección. • Aparecen más de 125 preguntas de revisión. • Edición está totalmente actualizada que incluye un capítulo adicional sobre toxicología. Otros títulos de la colección: Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica Lippincott’s Illustrated Reviews: Inmunología Lippincott’s Illustrated Reviews: Microbiología

ISBN: 978-84-96921-31-3

4. ªE

La obra de Lippincott’s ilustrated Reviews: Farmacología se ha convertido ya en un instrumento de estudio ideal para el cambiante entorno académico actual; es sobradamente conocido que este texto, que está ya en su cuarta edición, ayuda a los estudiantes a revisar, asimilar e integrar gran cantidad de información relevante y compleja sobre la farmacología clínica. La lectura es fácil y el formato agradable, y las ilustraciones a todo color pueden utilizarse tanto en el aula como en la preparación de los exámenes.

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Richard A. Harvey Pamela C. Champe

Richard Finkel Michelle A. Clark Luigi X. Cubeddu

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Lippincott’s Illustrated Reviews:

Farmacología 4.ª edición Richard Finkel, Pharm.D. Department of Pharmaceutical and Administrative Sciences, Nova Southeastern University, College of Pharmacy, Fort Lauderdale, Florida

Michelle A. Clark, Ph.D. Department of Pharmaceutical and Administrative Sciences, Nova Southeastern University, College of Pharmacy, Fort Lauderdale, Florida

Luigi X. Cubeddu, M.D., Ph.D. Department of Pharmaceutical and Administrative Sciences, Nova Southeastern University, College of Pharmacy, Fort Lauderdale, Florida

Series Editors Richard A. Harvey, Ph.D. Department of Biochemistry, University of Medicine and Dentistry of New JerseyRobert Wood Johnson Medical School, Piscataway, New Jersey

Pamela C. Champe, Ph.D. Department of Biochemistry, University of Medicine and Dentistry of New JerseyRobert Wood Johnson Medical School, Piscataway, New Jersey

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Colaboradores Kathy Fuller, Pharm.D., B.C.N.S.P. Department of Pharmaceutical and Administrative Sciences, Nova Southeastern University, College of Pharmacy, Fort Lauderdale, Florida

Jose Rey, Pharm.D. Department of Pharmaceutical and Administrative Sciences, Nova Southeastern University, College of Pharmacy, Fort Lauderdale, Florida

David Gazze, Ph.D. Department of Pharmaceutical and Administrative Sciences, Nova Southeastern University, College of Pharmacy, Fort Lauderdale, Florida

Devada Singh-Franco, Pharm.D. Department of Pharmacy Practice. Nova Southeastern University. College of Pharmacy. Fort Lauderdale, Florida

Kathleen K. Graham, Pharm.D. Children’s Diagnostic & Treatment Center, and Nova Southeastern University, College of Pharmacy, Fort Lauderdale, Florida Katherine Heller, Pharm.D. Palm Beach Atlantic University, Lloyd L. Gregory School of Pharmacy, West Palm Beach, Florida Sharon S. Kelley, B.S., P.M.D. Associates in Emergency Medical Education, Inc. Tampa, Florida Deborah J. Larison, Pharm.D. Lakeland Regional Medical Center, Lakeland, Florida Ruth E. Nemire, Pharm.D. Touro College of Pharmacy, New York, New York Appu Rathinavelu, Ph.D. Department of Pharmaceutical and Administrative Sciences, Nova Southeastern University, College of Pharmacy, Fort Lauderdale, Florida

Lester G. Sultatos, Ph.D. Department of Pharmacology, New Jersey Medical School, Newark, New Jersey Sony Tuteja, Pharm.D., B.C.P.S. Division of Clinical and Administrative Pharmacy, University of Iowa, College of Pharmacy, Iowa City, Iowa Karen Whalen, Pharm.D., B.C.P.S. Department of Pharmacy Practice, Nova Southeastern University, College of Pharmacy, Fort Lauderdale, Florida Ilustraciones y diseño gráfico Michael Cooper Cooper Graphic www.cooper247.com Christopher T. Flatt Department of Visual Communication, Ivy Tech Community College, Sellersburg, Indiana

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Agradecimientos Estamos agradecidos a los numerosos amigos y colegas que contribuyeron generosamente con tiempo y esfuerzos para que esta obra fuera lo más precisa y útil posible. Los editores y el personal de producción de Lippincott Williams & Wilkins constituyeron una fuente constante de ánimos y disciplina. Deseamos dar las gracias especialmente por la contribución de apoyo y creativa, tremendamente útil, aportada por nuestros editores, Betty Sun, Donna Balado y Kelly Horvath, cuya imaginación y actitud positiva nos ayudaron a salir de los baches. La edición y el montaje finales de la obra se han facilitado considerablemente gracias a la dedicación de Kathleen Scogna y Jennifer Glazer.

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Índice de capítulos SECCIÓN I: Introducción a la farmacología Unidad 1: Unidad 2:

Farmacocinética Interacciones fármaco-receptor y farmacodinámica

SECCIÓN II: Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso vegetativo Unidad 3: Unidad 4: Unidad 5: Unidad 6: Unidad 7:

Sistema nervioso vegetativo Fármacos colinérgicos Fármacos anticolinérgicos Agonistas adrenérgicos Antagonistas adrenérgicos

SECCIÓN III: Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central Unidad 8: Unidad 9: Unidad 10: Unidad 11: Unidad 12: Unidad 13: Unidad 14: Unidad 15:

Enfermedades neurodegenerativas Fármacos ansiolíticos e hipnóticos Estimulantes del SNC Anestésicos Antidepresivos Neurolépticos Opioides Epilepsia

SECCIÓN IV: Fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular Unidad 16: Unidad 17: Unidad 18: Unidad 19: Unidad 20: Unidad 21: Unidad 22:

Insuficiencia cardíaca Antiarrítmicos Antianginosos Antihipertensivos Fármacos que actúan sobre la sangre Hiperlipemias Diuréticos

SECCIÓN V: Fármacos que actúan sobre el sistema endocrino Unidad 23: Unidad 24: Unidad 25: Unidad 26:

Hipófisis y tiroides Insulina y fármacos hipoglucemiantes orales Estrógenos y andrógenos Hormonas suprarrenales

SECCIÓN VI: Fármacos que actúan sobre otros sistemas Unidad 27: Sistema respiratorio Unidad 28: Fármacos gastrointestinales y antieméticos Unidad 29: Otros tratamientos

SECCIÓN VII: Almacenamiento y expresión de la información genética Unidad 30: Unidad 31: Unidad 32: Unidad 33:

Principios del tratamiento antimicrobiano Inhibidores de la pared celular Inhibidores de la síntesis de proteínas Quinolonas, antagonistas del ácido fólico y antisépticos urinarios

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Unidad 34: Unidad 35: Unidad 36: Unidad 37: Unidad 38: Unidad 39: Unidad 40:

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Antimicobacterianos Antimicóticos Antiprotozoarios Antihelmínticos Antivíricos Antineoplásicos Inmunosupresores

SECCIÓN VIII: Fármacos antiinflamatorios y autacoides Unidad 41: Antiinflamatorios Unidad 42: Autacoides y antagonistas de los autacoides Unidad 43: Toxicología Apéndice Índice alfabético de materias

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Interacciones fármaco-receptor y farmacodinámica

I. VISIÓN DE CONJUNTO La mayoría de los fármacos ejercen sus efectos, tanto beneficiosos como perjudiciales, por su interacción con receptores, es decir, macromoléculas diana especializadas, presentes en la superficie o en el interior de las células. Los fármacos se unen a los receptores, iniciándose una serie de procesos que dan lugar a modificaciones en la actividad bioquímica o biofísica de una célula y, por consiguiente, en la función de un órgano (fig. 2-1). Los fármacos pueden interactuar con los receptores de muchas maneras diferentes. Pueden unirse a enzimas (p. ej., inhibición de la dihidrofolato reductasa por la trimetroprima, v. pág. 394), a los ácidos nucleicos (p. ej., bloqueo de la transcripción por la dactinomicina, v. pág. 469) o a receptores de membrana (p. ej., alteración de la permeabilidad de la membrana por la pilocarpina, v. pág. 49). En cada caso, la formación del complejo fármaco-receptor conduce a una respuesta biológica. La denominación de la mayoría de los receptores está destinada a indicar el tipo de fármaco/sustancia química que interacciona más adecuadamente con ellos; por ejemplo, el receptor para la histamina se denomina receptor histamínico. Las células pueden poseer decenas de miles de receptores para determinados ligandos (fármacos). También pueden poseer diferentes tipos de receptores, cada uno de ellos específico para un determinado ligando. En el corazón, por ejemplo, existen receptores β para la noradrenalina, y receptores muscarínicos para la acetilcolina. Estos receptores interactúan dinámicamente para controlar funciones cardíacas vitales. La magnitud de la respuesta es proporcional al número de complejos fármaco-receptor:

Un receptor sin ocupar no influye en los procesos intracelulares

Receptor

Un receptor ocupado modifica ciertas propiedades físicas y químicas, lo que conduce a una interacción con moléculas de la célula para producir una respuesta biológica Fármaco

Receptor

→ Complejo fármaco-receptor → Efecto biológico Fármaco + receptor ← Este concepto se halla íntimamente relacionado con la formación de complejos entre una enzima y un sustrato1, o entre un antígeno y un anticuerpo; estas interacciones tienen muchas características en común, y quizás la más notable de ellas es la especificidad del receptor por un determinado ligando. Sin embargo, el receptor no sólo tiene la capacidad de reconocer a un ligando, sino que también puede acoplar o transducir esta unión en una respuesta mediante un cambio estructural o un efecto bioquímico. Aunque gran parte de este capítulo se centra en la interacción de los fármacos con sus receptores específicos, es importante saber que no todos los fármacos ejercen su efecto por interacción con un receptor; por ejemplo, los antiácidos neutralizan químicamente el exceso de ácido gástrico, con lo que reducen los síntomas de pirosis. El presente capítulo es una introducción al estudio de la farmacodinámica, es decir, la influencia de la concentración de los fármacos sobre la magnitud de la respuesta; se ocupa de la interacción de los fármacos con los receptores, así como de las consecuencias de estas interacciones y sus efectos en el paciente.

INFO LINK

Respuesta biológica

Figura 2-1 El reconocimiento de un fármaco por parte de un receptor desencadena una respuesta biológica.

1Véase

página 58 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4.ª ed.) para consultar la interacción de la enzima y el sustrato.

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2. Interacciones fármaco-receptor y farmacodinámica

Un principio fundamental de la farmacodinámica es que los fármacos sólo modifican los procesos bioquímicos y biológicos subyacentes, sin crear efectos nuevos.

II. BIOQUÍMICA DE LOS RECEPTORES Y LOS LIGANDOS La interacción de los receptores con los ligandos implica la formación de enlaces químicos, generalmente electrostáticos y de hidrógeno, así como las débiles interacciones en las que intervienen las fuerzas de van der Waals. Los citados enlaces son importantes para determinar la selectividad de los receptores, debido a que la fortaleza de estos enlaces no covalentes se relaciona inversamente con la distancia entre los átomos que interactúan. Por lo tanto, para que se produzca con éxito la unión de un fármaco es necesario que los átomos del ligando se acoplen exactamente con los átomos del receptor complementario. Los enlaces suelen ser reversibles, excepto en el caso de unos pocos fármacos (p. ej., la fenoxibenzamina, un antagonista no selectivo de los receptores α, y los organofosforados inhibidores de la acetilcolinesterasa) que se unen de forma covalente con sus dianas. El tamaño, la forma y la distribución de las cargas eléctricas de la molécula del fármaco determinan cuáles son los lugares que pueden interaccionar con el ligando, de entre la miríada de lugares de unión que existen en las células y tejidos del paciente. La metáfora de la «llave y la cerradura» es un concepto útil para comprender la interacción de los receptores con sus ligandos. El encaje preciso que requiere el ligando refleja las características de la «llave», mientras que la apertura de la «cerradura» refleja la activación del receptor. Por lo tanto, la interacción del ligando con su receptor presenta un alto grado de especificidad. Para describir la interacción de un receptor y un ligando, el modelo preferido es el de «encaje inducido», que ha sustituido en gran parte al concepto de «llave y cerradura». En presencia de un ligando, el receptor experimenta un cambio estructural para unirse a él. Este cambio de conformación causado por la unión del agonista activa el receptor y da lugar al efecto farmacológico. Este modelo sugiere que el receptor es flexible, no rígido como implica el concepto de «llave y cerradura».

Canales iónicos activados por ligando Ejemplo: Receptores colinérgicos nicotínicos

Receptores acoplados a la proteína G Ejemplo:

Adrenorreceptores α y β

Receptores unidos a enzimas Ejemplo: Receptores de insulina

Receptores intracelulares Ejemplo: Receptores de esteroides

β α Iones

Cambios en el potencial de membrana o en la concentración iónica dentro de la célula

R Fosforilación de proteínas

R-R-PO4

Fosforilación de la proteína y del receptor

Fosforilación de las proteínas y alteración de la expresión genética

EFECTOS INTRACELULARES Figura 2-2 Mecanismos de señalización transmembrana. A. Un ligando se une al dominio extracelular de un canal activado por un ligando. B. Un ligando se une al dominio de un receptor en serpentina, que está acoplado a una proteína G. C. Un ligando se une al dominio extracelular de un receptor que activa una enzima cinasa. D. Un ligando liposoluble difunde a través de la membrana para interactuar con su receptor intracelular.

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III. Principales familias de receptores

III. PRINCIPALES FAMILIAS DE RECEPTORES

El receptor sin ocupar no interactúa con la proteína Gs Espacio Hormona o extracelular neurotransmisor Membrana celular

La farmacología define un receptor como toda molécula biológica a la que se une un fármaco y provoca una respuesta mensurable. Las enzimas y las proteínas estructurales pueden considerarse como receptores farmacológicos. Sin embargo, las fuentes más abundantes de receptores farmacológicos que pueden explotarse terapéuticamente son proteínas responsables de transducir las señales extracelulares en respuestas intracelulares. Estos receptores pueden dividirse en cuatro familias: 1) canales iónicos activados por ligandos, 2) receptores acoplados a la proteína G, 3) receptores ligados a las enzimas, y 4) receptores intracelulares (fig. 2-2). El tipo de receptor que interactúa con un ligando depende de la naturaleza de éste. Los ligandos hidrófilos interactúan con receptores que se hallan sobre la superficie celular (familias 1, 2 y 3). En cambio, los ligandos hidrófobos pueden penetrar en las células a través de la bicapa lipídica de la membrana celular para interactuar con los receptores intracelulares (familia 4).

β Receptor

α GDP

Proteína Gs unida a GDP

Citosol

Adenilato ciclasa inactiva

El receptor ocupado cambia de morfología e interactúa con la proteína Gs, que libera GDP y se une a GTP

A. Canales iónicos activados por ligando La primera familia de receptores comprende los canales iónicos activados por ligandos, que son responsables del flujo de iones a través de las membranas celulares (v. fig. 2-2A). La actividad de estos canales está regulada por su unión con un ligando. La respuesta de estos receptores es muy rápida, con una duración de unos pocos milisegundos. El receptor nicotínico y el receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA) son ejemplos importantes de receptores activados por ligando cuyas funciones se modifican por la acción de numerosos fármacos. La estimulación del receptor nicotínico por la acetilcolina da lugar a la entrada de sodio y la consiguiente generación de un potencial de acción y la activación de la contracción del músculo esquelético. Las benzodiazepinas, por otra parte, refuerzan la estimulación que ejerce el GABA sobre sus receptores, lo que incrementa la entrada de cloro y la hiperpolarización de la célula respectiva. Otros canales iónicos no activados por ligando, como los canales de sodio activados por el voltaje, son importantes receptores para diversas clases de fármacos, como los anestésicos locales.

β α GTP

GTP

Adenilato ciclasa inactiva

GDP

La subunidad a de la proteína Gs se disocia y activa la adenilato ciclasa

ATP

α GTP

B. Receptores acoplados a la proteína G Una segunda familia de receptores está constituida por los que están acoplados a la proteína G. Estos receptores están compuestos por un solo péptido con siete regiones transmembrana, y se hallan unidos a una proteína G (Gs y otras) con tres subunidades, una subunidad α que se une al trifosfato de guanosina (GTP) y las subunidades βγ (fig. 2-3). La unión del ligando apropiado con la región extracelular del receptor activa la proteína G, de modo que el GTP reemplaza al difosfato de guanosina (GDP) en la subunidad α. Se disocia la proteína G, y tanto la subunidad α-GTP como la doble subunidad βγ interaccionan después con otros efectores celulares, habitualmente una enzima o un canal iónico. A continuación, estos efectores modifican las concentraciones de segundos mensajeros, responsables de ulteriores acciones en el interior de la célula. La estimulación de estos receptores da lugar a respuestas que duran varios segundos o minutos. 1. Segundos mensajeros. Son esenciales para conducir y amplificar las señales procedentes de los receptores acoplados a la proteína G. Una vía común activada por la proteína Gs, y por otros tipos de proteínas G, es la activación de la adenilato ciclasa por las subunidades α-GTP, lo que origina la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), un segundo mensajero que regula la fosforilación de las proteínas. Las proteínas G activan también la fosfolipasa C, responsable de la generación de otros dos segundos mensajeros, a saber, inositol-1,4,5-trifos-

Adenilato ciclasa activa AMPc + PPi

Cuando la hormona deja de estar presente, el receptor vuelve a su estado de reposo. El GTP sobre la subunidad a es hidrolizado a GDP y se desactiva la adenilato ciclasa

γ α GDP

Adenilato ciclasa inactiva

Figura 2-3 El reconocimiento de las señales químicas por parte de los receptores de la membrana acoplados a la proteína G desencadena un aumento (o, con menor frecuencia, una disminución) en la actividad de la adenilato ciclasa.

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2. Interacciones fármaco-receptor y farmacodinámica

Un fármaco liposoluble difunde a través de la membrana celular y se desplaza al núcleo de la célula

Fármaco CÉLULA DIANA

C. Receptores ligados a las enzimas

Fármaco

CITOSOL

Fármaco Receptor inactivo NÚCLEO

El fármaco se une a un receptor intracelular

fato y diacilglicerol. Estos efectores son responsables de la regulación de las concentraciones intracelulares de calcio libre, así como de otras proteínas. Esta familia de receptores transduce las señales procedentes de los olores, de la luz y de numerosos neurotransmisores, como noradrenalina, dopamina, serotonina y acetilcolina. Los receptores acoplados a la proteína G activan también la guanililciclasa, que convierte el GTP en monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), un cuarto segundo mensajero que estimula la proteincinasa dependiente de GMPc. La señalización de GMPc es importante sólo en unas pocas células, por ejemplo, en las de la mucosa intestinal y en el músculo liso vascular, donde causa una relajación de las células musculares lisas vasculares. Algunos fármacos, como el sildenafilo, provocan vasodilatación al interferir con fosfodiesterasas específicas, las enzimas que catabolizan el GMPc.

C Complejo d receptor del a activado

Una tercera familia importante de receptores es la de aquellos que poseen actividad enzimática en el citosol como parte integral de su estructura o función (v. fig. 2-2C). La unión de un ligando a un dominio extracelular activa o inhibe esta actividad enzimática citosólica. La duración de las respuestas de estos receptores frente a la estimulación es de minutos u horas. Los receptores más comunes ligados a las enzimas (factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, péptido natriurético auricular, insulina y otros) son los que poseen una actividad tirosincinasa como parte de su estructura. Es característico que, tras la unión del ligando con las subunidades del receptor, éste experimenta cambios estructurales que convierten su forma inactiva en una forma de cinasa activa. El receptor activado se autofosforila y provoca la fosforilación de los residuos de tirosina en proteínas específicas. La adición de un grupo fosfato puede modificar sustancialmente la estructura tridimensional de la proteína diana, por lo que actúa como un interruptor molecular. Por ejemplo, cuando la hormona peptídica insulina se une a dos subunidades de su receptor, la actividad intrínseca tirosincinasa provoca la autofosforilación del propio receptor. A su vez, el receptor fosforilado fosforila las moléculas diana (péptidos del sustrato del receptor insulínico) que luego activan otras importantes señales celulares, como el IP3 y el sistema proteincinasa activado por mitógenos. Esta cascada de activaciones da lugar a que se multiplique la señal inicial, de un modo muy parecido a lo que ocurre con los receptores acoplados a la proteína G.

D. Receptores intracelulares Gen Ge

El complejo fármaco-receptor se une a la cromatina, lo que activa la transcripción de genes específicos

ARNm AR

AR ARNm

Proteínas e específicas

Efectos biológicos

Figura 2-4 Mecanismos de los receptores intracelulares.

La cuarta familia de receptores difiere considerablemente de las otras tres en que el receptor es totalmente intracelular y, por lo tanto, el ligando ha de difundir hacia el interior de la célula para interactuar con el receptor (fig. 2-4). Este hecho plantea unas limitaciones a las propiedades físicas y químicas del ligando, que debe poseer la suficiente liposolubilidad para atravesar la membrana de la célula diana. Debido a que estos ligandos son liposolubles, se transportan en el organismo unidos a proteínas del plasma, como la albúmina. Por ejemplo, las hormonas esteroideas ejercen su acción sobre las células diana a través de este mecanismo de receptores. La unión del ligando con su receptor sigue un patrón general en el que el receptor se activa por la disociación de un pequeño péptido represor. El complejo activado ligando-receptor emigra al núcleo, donde se une a secuencias específicas de ADN y da lugar a la regulación de la expresión genética. El período de activación y respuesta de estos receptores es mucho más prolongado que el de los otros mecanismos antes descritos. Debido a que la expresión genética y, por lo tanto, la síntesis de proteínas se modifican, las respuestas celulares no se observan hasta después de que haya transcurrido un período de tiempo considerable (30 min o más), y la duración de la respuesta (horas o días) es mucho mayor que en otras familias de receptores.

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IV. Algunas características de los receptores

A. Receptores de ahorro Una característica de muchos receptores, especialmente de los que responden a hormonas, neurotransmisores y péptidos, es su capacidad para amplificar la duración e intensidad de la señal. La familia de receptores ligados a la proteína G ejemplifica muchas de las posibles respuestas iniciadas por la unión del ligando con el receptor. Específicamente, dos fenómenos son responsables de la amplificación de la señal ligando-receptor. Primero, un único complejo ligando-receptor puede interaccionar con muchas proteínas G, de modo que se multiplica muchas veces la señal original. Segundo, las proteínas G activadas persisten durante más tiempo que el complejo ligando-receptor original. La unión del salbutamol, por ejemplo, puede persistir sólo durante unos milisegundos, pero las proteínas G activadas subsiguientes pueden persistir durante cientos de milisegundos. La prolongación y amplificación ulterior de la señal inicial viene mediada por la interacción de las proteínas G con sus respectivas dianas intracelulares. Debido a esta amplificación, es posible que sólo sea necesaria la ocupación de una fracción de los receptores totales para un determinado ligando y que se obtenga aun así una respuesta máxima de la célula. Los sistemas que presentan esta conducta se califican de receptores de ahorro. El 99 % de los receptores de insulina pertenecen a esa clase. Esto constituye una inmensa reserva funcional que garantiza la entrada de cantidades suficientes de glucosa en la célula. En el otro extremo de la escala se halla el corazón humano, donde cerca del 5 %-10 % del total de los adrenorreceptores β son de ahorro. Una importante consecuencia es que en caso de insuficiencia el corazón posee una escasa reserva funcional; la mayoría de los receptores deben estar ocupados para obtener la máxima contractilidad.

B. Desensibilización de los receptores La administración repetida o continuada de un agonista (o de un antagonista) puede producir cambios en la capacidad de respuesta del receptor. Para evitar un posible daño a la célula (p. ej., concentraciones elevadas de calcio que inician el proceso de muerte celular), diversos mecanismos han evolucionado para proteger a la célula frente a una estimulación excesiva. Cuando la administración reiterada de un fármaco da lugar a una disminución de sus efectos, el fenómeno se denomina taquifilaxia. El receptor se desensibiliza frente a la acción del fármaco (fig. 2-5). En este fenómeno, los receptores siguen presentes en la superficie celular, pero no responden al ligando. Otros tipos de desensibilización se producen cuando los receptores se regulan a la baja. La unión del agonista da lugar a cambios moleculares en los receptores unidos a la membrana, de modo que el receptor sufre una endocitosis y queda apartado de una ulterior interacción con el agonista. Estos receptores pueden reciclarse a la superficie celular, con recuperación de su sensibilidad, o procesarse y degradarse, lo que disminuye el número total de receptores disponibles. Algunos receptores, particularmente los canales activados por voltaje, requieren un tiempo finito (período de reposo) después de la estimulación, antes de que puedan activarse de nuevo. Durante esta fase de recuperación, se hallan en estado «refractario» o «sin respuesta».

C. Importancia del concepto de receptor Es importante comprender los papeles y las funciones que desempeñan los receptores, debido a que la mayoría de los fármacos interaccionan con receptores que determinarán los efectos terapéuticos y tóxicos selectivos del fármaco. Además, los receptores determinan en gran parte las relaciones cuantitativas entre la dosis de un fármaco y su efecto farmacológico.

La administración repetida de un agonista (como la epinefrina) durante un corto período de tiempo da lugar a una disminución de la respuesta por parte de la célula

Respuesta sta

IV. ALGUNAS CARACTERÍSTICAS DE LOS RECEPTORES

Tiempo

50 50

Inyección repetida del fármaco Después de un período de reposo, la administración del fármaco da lugar a una respuesta con la misma magnitud inicial

Figura 2-5 Desensibilización de los receptores.

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2. Interacciones fármaco-receptor y farmacodinámica

V. RELACIONES DOSIS-RESPUESTA Porcentaje del efecto máximo

A 100

Fármaco A Fármaco B

Los agonistas son fármacos que pueden unirse a un receptor y provocar una respuesta biológica. La magnitud del efecto del fármaco depende de su concentración a nivel del receptor, lo que a su vez viene determinado por la dosis administrada y por factores propios del perfil farmacocinético del fármaco, como sus tasas de absorción, distribución y metabolismo.

A. Relaciones dosis-respuesta graduales A medida que aumenta la concentración del fármaco, aumenta también la magnitud de su efecto farmacológico. La relación entre la dosis y la respuesta es de tipo continuo y puede describirse matemáticamente para muchos sistemas mediante la aplicación de la ley de acción de masas, asumiendo el modelo más simple de unión del fármaco:

CE50 0 [Fármaco]

→ [Complejo fármaco-receptor] [Fármaco] + [Receptor] ← CE50 es la concentración del fármaco que produce una respuesta igual al 50% de la respuesta máxima

Porcentaje del efecto máximo

B 100 Fármaco A Fármaco B 50

CE50 0 Log [Fármaco]

La potencia de los fármacos puede compararse mediante el valor de CE50: cuanto menor es CE50, más potente es el fármaco

Figura 2-6 Efecto de la dosis en la magnitud de la respuesta farmacológica. A. Gráfica lineal. B. Representación semilogarítmica de los mismos datos. CE50, dosis del fármaco que provoca el 50% de la respuesta máxima.

La respuesta es un efecto graduado, es decir, con una respuesta continua y gradual. Este hecho contrasta con la respuesta cuantal, del tipo todo o nada. La gráfica de esta relación se conoce como curva gradual de dosisrespuesta. Al representar gráficamente la magnitud de la respuesta frente a las dosis crecientes de un fármaco, se obtiene una curva cuya forma general se expone en la figura 2-6A. La curva puede describirse como una hipérbola rectangular, una curva muy familiar en biología porque puede aplicarse a diversos fenómenos biológicos, como la unión de los ligandos, la actividad enzimática y las respuestas a los fármacos. 1. Potencia. Dos importantes propiedades de los fármacos pueden determinarse mediante las curvas graduales de dosis-respuesta. La primera es la potencia, una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto de una determinada magnitud. Por diversos motivos, para determinar la potencia se utiliza la concentración que produce un efecto equivalente al 50 % del efecto máximo; habitualmente se designa como concentración eficaz 50 o CE50. En la figura 2-6 se indica el valor de CE50 para los fármacos A y B. El fármaco A es más potente que el fármaco B porque es necesario administrar menos cantidad del fármaco A para obtener un efecto del 50 %. Las presentaciones de los fármacos reflejan su potencia. Por ejemplo, el candesartán y el irbesartán son bloqueantes del receptor de la angiotensina, que se utilizan solos o combinados para tratar la hipertensión. El candesartán es más potente que el irbesartán, debido a que la gama de dosis de candesartán es de 4 a 32 mg, en comparación con 75 a 300 mg para el irbesartán. En la figura 2-6, el candesartán sería el fármaco A, y el irbesartán, el fármaco B. Un factor importante que contribuye a la dimensión de CE50 es la afinidad del fármaco por el receptor. A menudo se emplean para ello gráficas semilogarítmicas debido a que la gama de dosis (o de concentraciones) puede abarcar varios órdenes de magnitud. Al representar gráficamente el logaritmo (log) de la concentración, puede incluirse en la gráfica toda la gama de dosis. Como se muestra en la figura 2-6B, las curvas adquieren forma sigmoidea. También se facilita de este modo la estimación visual de CE50. 2. Eficacia [actividad intrínseca]. La segunda propiedad de los fármacos que puede determinarse a partir de la gráfica gradual de dosis-respuesta es la eficacia del fármaco, es decir, su capacidad para producir una respuesta fisiológica cuando interactúa con un receptor. La eficacia depende del número de complejos fármaco-receptor que se forman y de la eficiencia del acoplamiento del receptor activado a las respuestas celulares. Análogamente a la velocidad máxima para las reacciones catalizadas por enzimas, la respuesta máxima (Emáx) o eficacia es más importante que la potencia de un fármaco. Un fármaco con mayor eficacia

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V. Relaciones dosis-respuesta

es más beneficioso terapéuticamente que otro que sea más potente. En la figura 2-7 se ofrece la respuesta a fármacos de potencia y eficacia diversas.

[D] Kd + [D]

(1)

donde [D] = concentración del fármaco libre; [DR] = concentración del fármaco unido; [Rt] = concentración del total de receptores, que es igual a la suma de las concentraciones de los receptores no unidos (libres) y de los receptores unidos; y Kd = [D][R]/[DR] es la constante de disociación del fármaco del receptor. El valor de Kd puede utilizarse también para determinar la afinidad de un fármaco por su receptor. La afinidad describe la intensidad de interacción (unión) entre un ligando y su receptor. Cuanto mayor es el valor de Kd, tanto más débil es la interacción, y menor la afinidad. Ocurre lo contrario cuando un fármaco tiene un valor bajo de Kd. La unión del ligando al receptor es fuerte, y la afinidad, alta. La ecuación (1) define una curva en forma de hipérbole cuadrangular (fig. 2-8). Al ir aumentando la concentración del fármaco libre, el cociente entre las concentraciones de los receptores unidos y el total de receptores se acerca a la unidad. Las dosis se representan a menudo en una escala semilogarítmica, debido a que la gama existente desde la concentración más baja hasta la más elevada abarca con frecuencia varios órdenes de magnitud. Es importante advertir la similitud entre estas curvas y las que representan la relación entre las dosis y el efecto. 4. Relación entre la unión y el efecto. La unión del fármaco con su receptor inicia fenómenos que conducen en último término a una respuesta biológica mensurable. El modelo matemático que describe la concentración del fármaco y la unión al receptor puede aplicarse a la dosis (concentración del fármaco) y a la respuesta (o efecto) si se cumplen los siguientes supuestos: 1) la magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores unidos u ocupados, 2) se alcanza Emáx cuando todos los receptores están unidos, y 3) en la unión del fármaco al receptor no existe cooperación. En este caso,

[E] [Emax]

[D] Kd + [D]

Fármaco A

Fá Fármaco B Fármaco C

Log de la concentración de los fármacos CE50 CE50 CE50 para el para el para el fármaco A fármaco B fármaco C

Figura 2-7 Curva típica de dosis-respuesta para los fármacos que presentan diferencias en su potencia y eficacia. CE50, dosis del fármaco que produce el 50% de la respuesta máxima.

A [Receptores unidos]/ [Receptores totales]

0,5

0 Dosis

B (2)

donde [E] = efecto del fármaco a la concentración [D], y [Emáx] = efecto máximo del fármaco. 5. Agonistas. Si un fármaco se une a un receptor y produce una respuesta biológica que reproduce la respuesta al ligando endógeno, dicho fármaco se define como agonista. Por ejemplo, la fenilefrina es agonista en los adrenorreceptores α1, dado que sus efectos se asemejan a los del ligando endógeno, la noradrenalina. Al unirse la fenilefrina con los adrenorreceptores α1 en las membranas celulares del músculo liso vascular, moviliza el Ca++ intracelular, lo que origina la contracción de los

[Receptores unidos]/ [Receptores totales]

[DR] [Rt]

El fármaco C presenta una potencia y eficacia menores que los fármacos A y B

100 Efecto biológico co

3. Unión fármaco-receptor. En la relación cuantitativa entre la concentración del fármaco y la ocupación del receptor, la ley de acción de masas se aplica a la cinética de unión de las moléculas del fármaco y del receptor. Asumiendo que la unión de una molécula del fármaco no altera la unión de las moléculas siguientes, podemos expresar matemáticamente la relación entre el porcentaje (o fracción) de los receptores unidos y la concentración del fármaco:

El fármaco A es más potente que el fármaco B, pero ambos presentan la misma eficacia

0,5

0 Log de la dosis

Figura 2-8 Efecto de la dosis sobre la magnitud de la unión del fármaco.

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Fármaco con un Fármaco con antagonista no un antagonista competitivo competitivo Efecto biológico

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2. Interacciones fármaco-receptor y farmacodinámica

Fármaco solo

Concentración del fármaco CE50 del fármaco solo o en presencia de un antagonista no competitivo

CE50 del fármaco en presencia de un antagonista competitivo

Figura 2-9 Efectos de los fármacos antagonistas. CE50, dosis del fármaco que consigue el 50% de la respuesta máxima.

Fracción de la respuesta máxima

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6. Antagonistas. Los antagonistas son fármacos que disminuyen las acciones de otro fármaco o de un ligando endógeno. El antagonismo puede ocurrir de diversos modos. Muchos antagonistas actúan sobre la misma macromolécula del receptor donde actúa también el agonista. Sin embargo, los antagonistas carecen de actividad intrínseca y, por lo tanto, no producen efectos por sí mismos. A pesar de ello, son capaces de unirse ávidamente a los receptores diana como consecuencia de una fuerte afinidad por ellos. Si el antagonista y el agonista se unen en el mismo lugar del receptor se dice que son «competitivos». Por ejemplo, un antihipertensivo, la prazosina, compite con el ligando endógeno noradrenalina en los adrenorreceptores α1, con reducción del tono del músculo liso vascular y disminución de la presión arterial. Al representar gráficamente el efecto del antagonista competitivo se produce una desviación de la curva dosis-respuesta del agonista hacia la derecha de forma característica. Los antagonistas competitivos carecen de actividad intrínseca. Si el antagonista se une a otro lugar diferente al que se une el agonista, la interacción es «no competitiva» o «alostérica» (fig. 2-9). [Nota: un fármaco puede actuar también como antagonista químico al combinarse con otro fármaco e inactivarlo. Por ejemplo, la protamina se une iónicamente a la heparina, la inactiva y antagoniza el efecto anticoagulante de esta última.] 7. Antagonismo funcional. Un antagonista puede actuar sobre un receptor completamente diferente al del agonista e iniciar unos efectos que son funcionalmente opuestos a los de éste. Un ejemplo clásico es el antagonismo de la epinefrina frente a la broncoconstricción inducida por la histamina. La histamina se une a los receptores histamínicos H1 situados sobre el músculo liso bronquial, con contracción y estrechamiento del árbol bronquial. La epinefrina es un agonista en los adrenorreceptores β2 sobre el músculo liso bronquial, con relajación muscular activa. Este antagonismo funcional se conoce también como «antagonismo fisiológico».

1,0 Respuesta total

0,5

filamentos de actina y miosina. El acortamiento de las células musculares reduce el diámetro de las arteriolas, con aumento de la resistencia al flujo sanguíneo. A consecuencia de ello, aumenta la presión arterial para mantener el flujo sanguíneo. Como se pone de manifiesto en esta breve descripción, un agonista puede tener muchos efectos mensurables, como las acciones sobre moléculas intracelulares, células, tejidos y organismos intactos. Todos estos efectos son atribuibles a la interacción de la molécula del fármaco con la molécula del receptor. En general, un agonista total posee una fuerte afinidad por su receptor y una buena eficacia.

Respuesta producida por el agonista total

0 -10

-8 Log [Agonista parcial]

Respuesta producida por el agonista parcial

Figura 2-10 Efectos de los agonistas parciales.

-6

8. Agonistas parciales. Los agonistas parciales poseen una eficacia (actividad intrínseca) superior a cero, pero inferior a la de los agonistas totales. Incluso si todos los receptores quedan ocupados, los agonistas parciales no pueden producir un Emáx tan grande como la de los agonistas totales. Sin embargo, un agonista parcial puede tener una afinidad mayor, menor o igual a la de un agonista total. Una característica peculiar de estos fármacos es que, en condiciones apropiadas, un agonista parcial puede actuar como antagonista de un agonista total. Consideremos lo que sucedería con el Emáx de un agonista en presencia de concentraciones crecientes de un agonista parcial (fig. 2-10). A medida que va aumentando el número de receptores ocupados por el agonista parcial, desciende el Emáx hasta que alcanza el valor del Emáx del agonista parcial. Este potencial de los agonistas parciales para actuar como agonistas y antagonistas puede explotarse con fines terapéuticos. Por ejemplo, el aripiprazol, un neuroléptico atípico, es un agonista parcial para determinados receptores de la dopamina. Las vías dopaminérgicas que eran hiperactivas tienden a ser inhibidas por el agonista parcial, mientras que las hipoactivas pueden resultar estimuladas. Esto podría explicar la

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VI. Relaciones dosis-respuesta cuantales

VI. RELACIONES DOSIS-RESPUESTA CUANTALES Otra importante relación dosis-respuesta es la influencia de la magnitud de la dosis sobre la proporción de la población que responde. Estas respuestas se califican de cuantales porque, para cada individuo determinado, el efecto aparece o no aparece. Incluso las respuestas graduales pueden considerarse cuantales si un nivel predeterminado de la respuesta gradual se designa como el punto en el que la respuesta ocurre o no. Por ejemplo, se puede determinar una relación cuantal dosis-respuesta para el fármaco antihipertensivo atenolol en una población determinada. Una respuesta positiva se define por la disminución como mínimo de 5 mm Hg en la presión arterial diastólica. Las curvas cuantales de dosis-respuesta son útiles para determinar las dosis a las que responde la mayoría de la población.

Warfarina: índice terapéutico estrecho

Ventana terapéutica

Porcentaje de pacientes

capacidad del aripiprazol para mejorar muchos síntomas de la esquizofrenia, con un menor riesgo de ocasionar efectos adversos extrapiramidales (v. pág. 33).

100

Efecto terapéutico deseado

Log de la concentración plasmática del fármaco (unidades arbitrarias)

Penicilina: índice terapéutico amplio

Ventana terapéutica

Índice terapéutico = DT50/DE50 donde DT50 = dosis del fármaco que causa un efecto tóxico en la mitad de la población, y DE50 = dosis del fármaco que produce una respuesta terapéutica o deseada en la mitad de la población. El índice terapéutico es una medida de la seguridad del fármaco. Un valor elevado indica que existe un amplio margen entre las dosis efectivas y las tóxicas.

Porcentaje de pacientes

A. Índice terapéutico El índice terapéutico de un fármaco es el cociente entre la dosis que causa toxicidad y la dosis que produce un efecto clínicamente deseado o una respuesta efectiva en una población de individuos:

Efecto adverso no deseado

100

Efecto terapéutico deseado

Efecto adverso no deseado Log de la concentración plasmática del fármaco (unidades arbitrarias)

Figura 2-11

B. Determinación del índice terapéutico Para determinar el índice terapéutico, se mide la frecuencia de la respuesta deseada y de la respuesta tóxica con diferentes dosis del fármaco. Por convenio, se emplean las dosis que producen el efecto terapéutico y el efecto tóxico en el 50 % de la población, que se conocen como DE50 y DT50, respectivamente. En el ser humano, el índice terapéutico de un fármaco se determina mediante ensayos con el mismo y con la experiencia clínica acumulada. Habitualmente se observa un intervalo de dosis efectivas y un intervalo diferente (aunque a veces se solapan) de dosis tóxicas. Aunque algunos fármacos poseen un estrecho índice terapéutico, se utilizan sistemáticamente para tratar ciertos procesos. Diversas enfermedades letales, como el linfoma de Hodgkin, se tratan con fármacos que tienen un índice terapéutico estrecho; sin embargo, sería inadecuado tratar una simple cefalea con un fármaco de este tipo. En la figura 2-11 se muestran las respuestas a la warfarina, un anticoagulante oral con un índice terapéutico estrecho, y a la penicilina, un fármaco antimicrobiano cuyo índice terapéutico es amplio. 1. Warfarina (ejemplo de un fármaco con un índice terapéutico estrecho). Al aumentar las dosis de warfarina responde una mayor fracción de pacientes (para este fármaco, la respuesta deseada es que se doble el tiempo de protrombina) hasta que finalmente responden todos los pacientes (v. fig. 2-11A). Sin embargo, a las dosis más elevadas de warfarina se produce una respuesta tóxica, es decir, un mayor grado de anticoagulación que da lugar a hemorragias. [Nota: cuando el índice terapéutico es bajo, es posible obtener un intervalo de concentraciones en las que se solapen las respuestas efectiva y tóxica. Es decir, algunos

Porcentaje acumulado de pacientes que responden a los niveles plasmáticos de un fármaco.

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2. Interacciones fármaco-receptor y farmacodinámica

pacientes presentan hemorragias, mientras que otros alcanzan la prolongación deseada del tiempo de protrombina. Por lo tanto, es más fácil que la variación en la respuesta del paciente ocurra con un fármaco cuyo índice terapéutico es estrecho, debido a que las concentraciones efectiva y tóxica son similares. Los fármacos con un bajo índice terapéutico, es decir, aquéllos en los que la dosis tiene una importancia crítica, son aquéllos cuya biodisponibilidad modifica de un modo importante los efectos terapéuticos (v. pág. 7).] 2. Penicilina (ejemplo de un fármaco con un amplio índice terapéutico). Para fármacos como la penicilina (v. fig. 2-11B), es seguro y habitual administrar dosis superiores (a menudo en cerca de 10 veces) a las mínimas necesarias para obtener una respuesta deseada. En este caso, la biodisponibilidad no modifica de forma crítica los efectos terapéuticos.

Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 2.1 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta? A. Si 10 mg del fármaco A producen la misma respuesta que 100 mg del fármaco B, el fármaco A es más eficaz que el fármaco B. B. Cuanto mayor es la eficacia, tanto mayor es la potencia de un fármaco. C. Al elegir un fármaco, la potencia suele ser más importante que la eficacia. D. Un antagonista competitivo aumenta el valor de DE50. E. La variación en la respuesta a un fármaco entre diferentes individuos es más probable que ocurra con un fármaco cuyo índice terapéutico sea amplio.

2.2 ¿Cuál es el parámetro más adecuado para determinar la variación en la sensibilidad de una población de individuos frente a las dosis crecientes de un fármaco? A. B. C. D. E.

Eficacia Potencia Índice terapéutico Curva gradual de dosis-respuesta Curva cuantal de dosis-respuesta

Respuesta correcta = D. En presencia de un antagonista competitivo, se requiere una concentración más elevada del fármaco para provocar una determinada respuesta. La eficacia y la potencia pueden variar independientemente, y la respuesta máxima obtenida es a menudo más importante que la cantidad de fármaco necesaria para alcanzarla. Por ejemplo, en la afirmación A no se ofrece información sobre la eficacia del fármaco A, de modo que todo lo que puede decirse es que el fármaco A es más potente que el fármaco B. La variabilidad en la farmacocinética de un fármaco entre los pacientes es más importante clínicamente cuando las dosis efectiva y tóxica no son muy diferentes, como es el caso con un fármaco que posee un índice terapéutico estrecho.

Respuesta correcta = E. Sólo una curva cuantal de dosis-respuesta ofrece información sobre las diferencias en la sensibilidad de los individuos frente a las dosis crecientes de un fármaco.

2.3 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe con mayor precisión un sistema con receptores de ahorro? A. El número de receptores de ahorro determina el efecto máximo. B. Los receptores de ahorro están secuestrados en el citosol. C. Una única interacción fármaco-receptor da lugar a la activación de múltiples elementos de respuesta celular. D. Los receptores de ahorro son activos incluso en ausencia del agonista. E. La afinidad del agonista por los receptores de ahorro es menor que su afinidad por los receptores que no son de ahorro.

Respuesta correcta = C. Una explicación para la existencia de receptores de ahorro es que cualquier fenómeno de unión agonista-receptor puede conducir a la activación de muchos más elementos de respuesta celular. Sólo es necesario que esté unida una pequeña fracción del total de receptores para provocar una respuesta celular máxima.

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SECCIÓN II: Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo

El sistema nervioso autónomo I. VISIÓN DE CONJUNTO El sistema nervioso autónomo, junto con el sistema endocrino, coordina la regulación e integración de las funciones corporales. El sistema endocrino envía señales a los tejidos diana variando los niveles de las hormonas transportadas por vía sanguínea. En cambio, el sistema nervioso autónomo ejerce su influencia mediante la rápida transmisión de impulsos eléctricos a las fibras nerviosas que finalizan a nivel de las células efectoras, las cuales responden específicamente a la liberación de sustancias neuromediadoras. Los fármacos que ejercen su efecto terapéutico primario por imitación o modificación funcional del sistema nervioso autónomo se denominan fármacos vegetativos y se describen en los cuatro capítulos siguientes. Estos fármacos vegetativos actúan por estimulación de partes del sistema nervioso autónomo o por bloqueo de la acción de los nervios vegetativos. En el presente capítulo se describe la fisiología fundamental del sistema nervioso autónomo y el papel de los neurotransmisores en la comunicación entre los fenómenos extracelulares y los cambios bioquímicos que se producen en el interior de las células.

Sistema nervioso Sistema nervioso central

Sistema nervioso periférico

II. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA NERVIOSO El sistema nervioso se compone de dos divisiones anatómicas: el sistema nervioso central (SNC), compuesto por el cerebro y la médula espinal, y el sistema nervioso periférico (SNP), que incluye las neuronas situadas fuera del cerebro y de la médula, es decir, los nervios que entran en el SNC o salen del mismo (fig. 3-1). El SNP se subdivide en la división eferente, compuesta por las neuronas portadoras de señales procedentes del cerebro y de la médula hacia los tejidos periféricos, y la división aferente, cuyas neuronas aportan información desde la periferia al SNC. Las neuronas aferentes proporcionan impulsos sensitivos que modulan la función de la división eferente a través de arcos reflejos, es decir, vías neurales que median una acción refleja.

A. Divisiones funcionales dentro del sistema nervioso La porción eferente del SNP se divide a su vez en dos principales subdivisiones funcionales: el sistema somático y el sistema autónomo o vegetati-

División eferente

División aferente

Sistema autónomo

Sistema somático

Entérico Parasimpático Simpático

Figura 3-1 Organización del sistema nervioso.

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3. El sistema nervioso autónomo

Tronco encefálico o médula espinal Cuerpo celular

Neurona preganglionar

vo (v. fig. 3-1). Las neuronas eferentes somáticas intervienen en el control voluntario de funciones como la contracción de los músculos esqueléticos, esencial para la locomoción. Por otra parte, el sistema autónomo regula los requerimientos diarios de las funciones corporales vitales, sin participación consciente de la mente. Está compuesto por neuronas eferentes que inervan la musculatura lisa de las vísceras, el músculo cardíaco, los vasos y las glándulas exocrinas; es decir, controlan la digestión, el gasto cardíaco, el flujo sanguíneo y las secreciones glandulares.

B. Anatomía del sistema nervioso autónomo Transmisor ganglionar

Neurona posganglionar

Transmisor neuroefector

Órgano efector

Figura 3-2 Neuronas eferentes del sistema nervioso autónomo.

1. Neuronas eferentes. El sistema nervioso autónomo lleva los impulsos nerviosos desde el SNC hasta los órganos efectores mediante dos tipos de neuronas eferentes (fig. 3-2). La primera célula nerviosa se denomina neurona preganglionar y su cuerpo celular está localizado en el SNC. Las neuronas preganglionares emergen del tronco encefálico o de la médula espinal y establecen una conexión sináptica en los ganglios (acúmulos de cuerpos celulares localizados en el sistema nervioso periférico). Estos ganglios funcionan a modo de estaciones de conexión entre una neurona preganglionar y una segunda célula nerviosa, la neurona posganglionar. Esta última posee un cuerpo celular que se origina en el ganglio. Generalmente es amielínica y finaliza en los órganos efectores, como los músculos lisos viscerales, el músculo cardíaco y las glándulas exocrinas. 2. Neuronas aferentes. Las neuronas (fibras) aferentes del sistema nervioso autónomo son importantes para la regulación refleja de este sistema (p. ej., al detectar la presión en el seno carotídeo y en el arco aórtico), y envían señales al SNC para influir e inducir la respuesta de la rama eferente del sistema (v. más adelante). 3. Neuronas simpáticas. El sistema nervioso autónomo eferente se divide en los sistemas simpático y parasimpático, además del sistema nervioso entérico (v. fig. 3-1). Ambos se originan anatómicamente en el SNC y emergen de dos regiones medulares diferentes. Las neuronas preganglionares del sistema simpático proceden de las regiones dorsal y lumbar de la médula espinal y sinapsan en dos cadenas ganglionares, semejantes a cordones, que discurren paralelamente a cada lado de la médula. Las neuronas preganglionares son cortas, en comparación con las posganglionares. Los axones de las neuronas posganglionares se extienden desde dichos ganglios hasta los tejidos que inervan y regulan (v. cap. 6). [Nota: la médula suprarrenal, al igual que los ganglios simpáticos, recibe fibras preganglionares del sistema simpático. Al carecer de axones, la médula suprarrenal, en respuesta a la estimulación que procede del neurotransmisor ganglionar acetilcolina, influye sobre otros órganos mediante la secreción a la sangre de la hormona adrenalina y de cantidades menores de noradrenalina.] 4. Neuronas parasimpáticas. Las fibras parasimpáticas preganglionares surgen del cráneo (a través de los pares craneales III, VII, IX y X) y de la región sacra de la médula espinal y sinapsan en ganglios cercanos a los órganos efectores o propiamente en ellos. A diferencia del sistema simpático, las fibras preganglionares son largas, y las posganglionares, cortas, con los ganglios situados en las cercanías del órgano inervado o en su interior. En la mayoría de los casos existe una conexión individual entre las neuronas preganglionar y posganglionar, lo que permite una respuesta circunscrita de esta división. 5. Neuronas entéricas. El sistema nervioso entérico es la tercera división del sistema nervioso autónomo. Está compuesto por una serie de fibras nerviosas que inervan el tracto gastrointestinal, el páncreas y la vesícula biliar, y constituye el «cerebro del intestino». Este sistema funciona independientemente del SNC y controla la motilidad, las secre-

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II. Introducción al sistema nervioso

ciones exocrina y endocrina y la microcirculación del tracto gastrointestinal. Está modulado por los sistemas nerviosos simpático y parasimpático.

C. Funciones del sistema nervioso simpático Aunque ejerce continuamente un cierto grado de actividad (p. ej., para mantener el tono de los lechos vasculares), la división simpática posee la propiedad de ajustar la respuesta a las situaciones de estrés, como los traumatismos, el miedo, la hipoglucemia, el frío o el ejercicio. 1. Efectos de la estimulación de la división simpática. Los efectos de los impulsos eferentes simpáticos consisten en aumentar la frecuencia cardíaca y la presión arterial, movilizar las reservas energéticas del organismo e incrementar el flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos y al corazón, al mismo tiempo que apartan dicho flujo de la piel y los órganos internos. La estimulación simpática provoca una dilatación de las pupilas y los bronquiolos (fig. 3-3). También influye en la motilidad gastrointestinal y en la función vesical y de los órganos sexuales. 2. Respuesta de lucha o huida. Los cambios que experimenta el organismo durante las situaciones de emergencia se han denominado reacciones de «lucha o huida» (fig. 3-4). Estas reacciones se desencadenan por activación simpática directa de los órganos efectores y por estimulación de la médula suprarrenal, para que libere adrenalina y cantidades menores de noradrenalina. Estas hormonas penetran en la corriente sanguínea y provocan respuestas en los órganos efectores que contienen

Rojo = acciones simpáticas Azul = acciones parasimpáticas

GLÁNDULAS LAGRIMALES Estimula las lágrimas

OJO Contracción del músculo radial del iris (la pupila se dilata) Contracción del músculo esfínter del iris (la pupila se contrae) Contracción del músculo ciliar (el cristalino se acomoda para la visión cercana)

GLÁNDULAS SALIVALES Secreción espesa, viscosa Secreción copiosa, acuosa

TRÁQUEA Y BRONQUIOLOS Dilatación Contracción, aumento de las secreciones

MÉDULA SUPRARRENAL

CORAZÓN Aumenta el ritmo y la contractilidad Disminuye el ritmo y la contractilidad

Secreción de adrenalina y noradrenalina

RIÑÓN Secreción de renina (β1 aumenta, α1 disminuye)

URÉTERES Y VEJIGA Relajación del músculo detrusor; contracción del trígono y del esfínter Contracción del músculo detrusor; relajación del trígono y del esfínter

GASTROINTESTINAL Disminuye la motilidad y el tono muscular; contrae los esfínteres Aumenta la motilidad y el tono muscular

GENITALES (mujer) Relajación del útero

VASOS SANGUÍNEOS (músculo esquelético) Dilatación

GENITALES (hombre) Estimula la eyaculación Estimula la erección

Figura 3-3 Acción de los sistemas simpático y parasimpático sobre los órganos efectores.

VASOS SANGUÍNEOS (piel, mucosas y área esplácnica) Constricción

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3. El sistema nervioso autónomo

Estímulos de «lucha o huida»

receptores adrenérgicos (v. fig. 3-6). El sistema nervioso simpático tiende a funcionar de un modo unitario y a menudo se descarga como un sistema completo, por ejemplo, durante el ejercicio intenso o en las reacciones de pánico (v. fig. 3-4). Este sistema, con su distribución difusa de fibras posganglionares, interviene en una amplia variedad de actividades fisiológicas, pero no es esencial para la vida.

D. Funciones del sistema nervioso parasimpático

Impulsos eferentes del simpático (difusos porque las neuronas posganglionares pueden inervar más de un órgano)

La división parasimpática mantiene funciones corporales esenciales, como los procesos digestivos y la eliminación de los residuos, y es necesaria para la vida. Normalmente actúa para oponerse a las acciones de la división simpática o equilibrarlas y suele predominar sobre el sistema simpático en las situaciones de «reposo y digestión». El sistema parasimpático no constituye una entidad funcional propiamente dicha y nunca se descarga o actúa como un sistema completo. Si así lo hiciera, provocaría una serie masiva de síntomas indeseables y desagradables. En cambio, las distintas fibras parasimpáticas se activan por separado y el sistema funciona influyendo en órganos específicos, como el estómago o el ojo.

E. Papel del SNC en las funciones vegetativas de control

Estímulos de «reposo y digestión»

Impulsos eferentes del parasimpático (circunscritos, porque las neuronas posganglionares no están ramificadas, sino que se dirigen a un órgano específico) Las acciones del simpático y el parasimpático se oponen a menudo entre ellas

Aunque el sistema nervioso autónomo es un sistema motor, requiere impulsos sensitivos aferentes procedentes de estructuras periféricas para obtener información sobre las diversas situaciones por las que pasa el organismo. Esta retroestimulación procede de corrientes de estímulos aferentes que se originan en las vísceras y en otras estructuras con inervación vegetativa que viajan a los centros integradores del SNC: el hipotálamo, el bulbo raquídeo y la médula espinal. Estos centros responden a los estímulos mediante la emisión de impulsos reflejos eferentes a través del sistema nervioso autónomo (fig. 3-5). 1. Arcos reflejos. La mayoría de los impulsos aferentes se traducen en respuestas reflejas, sin intervención de la consciencia. Por ejemplo, una disminución brusca en la presión arterial da lugar a que las neuronas sensibles a la presión (barorreceptores del corazón, la vena cava, el arco aórtico y los senos carotídeos) envíen menos impulsos a los centros cardiovasculares cerebrales. Este hecho origina una respuesta refleja de aumento de los impulsos simpáticos eferentes al corazón y a los vasos, y de disminución de los impulsos parasimpáticos eferentes al corazón, lo que provoca un aumento compensador de la presión arterial y taquicardia (v. fig. 3-5). [Nota: en cada caso, los arcos reflejos del sistema nervioso autónomo comprenden una rama sensitiva (aferente) y una rama motora (eferente o efectora).] 2. Emociones y sistema nervioso autónomo. Los estímulos que provocan emociones fuertes, como la ira, el temor o el placer, pueden modificar la actividad del sistema nervioso autónomo.

F. Inervación por el sistema nervioso autónomo

Figura 3-4 Las acciones del simpático y el parasimpático son provocadas por diferentes estímulos.

1. Doble inervación. La mayoría de los órganos están inervados por ambas divisiones del sistema nervioso autónomo. Así, la inervación parasimpática vagal enlentece la frecuencia cardíaca y la inervación simpática, la acelera. A pesar de esta doble inervación, suele predominar uno de los dos sistemas para controlar la actividad de un determinado órgano. Por ejemplo, en el corazón, el nervio vago es el factor predominante para controlar la frecuencia cardíaca. Este tipo de antagonismo se considera dinámico y está sometido a una regulación fina en cada momento para controlar las funciones orgánicas homeostáticas. 2. Órganos que reciben sólo inervación simpática. Aunque la mayoría de los tejidos reciben una inervación doble, algunos órganos efectores, como la médula suprarrenal, el riñón, los músculos pilomotores y las

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III. Señalización química entre las células glándulas sudoríparas, están inervados exclusivamente por el sistema simpático. El control de la presión arterial se debe también principalmente a la actividad simpática, sin participación esencial del sistema parasimpático.

G. Sistema nervioso somático El sistema nervioso somático eferente difiere del sistema autónomo en que una sola neurona motora mielinizada, que se origina en el SNC, viaja directamente al músculo esquelético, sin mediación de los ganglios. Como hemos señalado anteriormente, el sistema nervioso somático se halla bajo el control voluntario, mientras que el sistema autónomo funciona involuntariamente.

1 Información aferente Disminución brusca de la presión arterial Reducción de la distensión de los barorreceptores en el arco aórtico Reducción de la frecuencia de impulsos aferentes al bulbo raquídeo (tronco encefálico)

III. SEÑALIZACIÓN QUÍMICA ENTRE LAS CÉLULAS La neurotransmisión en el sistema nervioso autónomo es un ejemplo de un proceso más general, el de señalización química entre las células. Además de la neurotransmisión, otros tipos de señalización química son la liberación de mediadores locales y la secreción de hormonas.

A. Mediadores locales La mayoría de las células del organismo segregan sustancias químicas que actúan localmente, es decir, sobre las células de su inmediato entorno. Estas señales químicas son rápidamente destruidas o retiradas y, por lo tanto, no penetran en la sangre y no se distribuyen por el organismo. La histamina (v. pág. 520) y las prostaglandinas (v. pág. 519) son ejemplos de mediadores locales.

B. Hormonas Células endocrinas especializadas segregan hormonas a la corriente sanguínea donde viajan para ejercer sus efectos sobre células diana ampliamente distribuidas por el organismo. (Las hormonas se describen en los caps. 23 a 26.)

C. Neurotransmisores Todas las neuronas son unidades anatómicas individualizadas y no existe continuidad estructural entre la mayoría de ellas. La comunicación entre las células nerviosas y entre ellas y los órganos efectores ocurre a través de la liberación de señales químicas específicas, denominadas neurotransmisores, desde las terminaciones nerviosas. Esta liberación la desencadena la llegada del potencial de acción a la terminación nerviosa, suceso que causa su despolarización. La captación de Ca++ inicia la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica y la liberación de su contenido. Los neurotransmisores difunden rápidamente a través de la hendidura sináptica o espacio sináptico (sinapsis) interneuronal, y se combinan con receptores específicos en la célula postsináptica (diana) (fig. 3-6 y v. cap. 2). 1. Receptores de membrana. Todos los neurotransmisores y la mayoría de las hormonas y mediadores locales son demasiado hidrófilos para atravesar la bicapa lipídica de las membranas de las células diana. En cambio, la señal es mediada a través de la unión a receptores específicos sobre la superficie celular de los órganos diana. [Nota: un receptor se define como el lugar de reconocimiento de una sustancia. Posee una capacidad de unión específica y está acoplado a procesos que provocan posteriormente una respuesta. La mayoría de los receptores son proteínas y no es necesario que estén localizados en la membrana celular (v. cap. 21).]

2 Respuesta refleja Los impulsos eferentes por vía del sistema nervioso autónomo causan: Inhibición de la división parasimpática y activación de la división simpática Aumento de la resistencia periférica y el gasto cardíaco Aumento de la presión arterial

Figura 3-5 El arco reflejo barorreceptor responde a un descenso de la presión arterial.

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3. El sistema nervioso autónomo

AUTÓNOMO Inervación simpática de la médula suprarrenal

SOMÁTICO

Simpático

Parasimpático

Acetilcolina

Neurona preganglionar

Transmisor ganglionar

Acetilcolina

Receptor nicotínico

Médula suprarrenal

Transmisor neuroefector

Receptor nicotínico

No hay ganglios

Receptor nicotínico

Neuronas posganglionares

Adrenalina liberada a la sangre

Noradrenalina

Receptor adrenérgico

Órganos efectores

Acetilcolina

Receptor muscarínico

Acetilcolina

Receptor nicotínico

Músculo estriado

Figura 3-6 Resumen de los neurotransmisores que se liberan y de los tipos de receptores que se hallan en los sistemas nerviosos autónomo y somático. (Nota: este diagrama esquemático no muestra que los ganglios parasimpáticos se hallan próximos a los órganos efectores o en la superficie de éstos, y que las fibras posganglionares suelen ser más cortas que las preganglionares. En cambio, los ganglios del sistema nervioso simpático están próximos a la médula espinal. Las fibras posganglionares son largas, lo cual permite que se ramifiquen ampliamente para inervar más de un sistema orgánico, y que el sistema nervioso simpático se manifieste como una unidad funcional.)

2. Tipos de neurotransmisores. Aunque se han identificado provisionalmente más de 50 moléculas de señalización en el sistema nervioso, son seis los compuestos de señalización que intervienen con mayor frecuencia en las acciones de los fármacos terapéuticamente útiles: noradrenalina (y adrenalina, estrechamente emparentada con ella), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina y ácido γ-aminobutírico. Cada una de estas señales químicas se une a determinadas familias de receptores. En el sistema nervioso autónomo la acetilcolina y la noradrenalina son las señales químicas primarias, mientras que una amplia variedad de neurotransmisores funcionan en el SNC. En la estimulación nerviosa no sólo se liberan estos neurotransmisores, sino que también existen cotransmisores, como la adenosina, que a menudo acompañan a los anteriores y modulan el proceso de transmisión. a. Acetilcolina. Las fibras nerviosas vegetativas pueden dividirse en dos grupos, según la naturaleza química del neurotransmisor liberado. Si la transmisión es mediada por la acetilcolina, la neurona se denomina colinérgica (v. caps. 4 y 5). La acetilcolina media la transmi-

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IV. Sistemas de segundo mensajero en la respuesta intracelular sión de los impulsos nerviosos a través de los ganglios vegetativos, tanto en el sistema nervioso simpático como en el parasimpático. Es el neurotransmisor de la médula suprarrenal. En la transmisión desde los nervios vegetativos posganglionares a los órganos efectores del sistema parasimpático, y en algunos órganos del sistema simpático, interviene también la liberación de acetilcolina. En el sistema nervioso somático, la transmisión a nivel de la unión neuromuscular (es decir, entre las fibras nerviosas y los músculos voluntarios) es también colinérgica (v. fig. 3-6). b. Noradrenalina y adrenalina. Cuando el transmisor es la noradrenalina o la adrenalina, la fibra se denomina adrenérgica. En el sistema simpático, la noradrenalina media la transmisión de los impulsos nerviosos desde los nervios vegetativos posganglionares hasta los órganos efectores. La noradrenalina y los receptores adrenérgicos se tratan en los capítulos 6 y 7. En la figura 3-6 se ilustran los neuromediadores que se liberan y el tipo de receptores del sistema nervioso periférico. [Nota: algunas fibras simpáticas, aunque pocas, son colinérgicas, por ejemplo, las que intervienen en la sudoración; para simplificar no se muestran en la figura.]

IV. SISTEMAS DE SEGUNDO MENSAJERO EN LA RESPUESTA INTRACELULAR La unión de las señales químicas a los receptores sirve para activar procesos enzimáticos en la membrana celular, procesos que finalmente dan lugar a una respuesta de la célula, como la fosforilación de las proteínas intracelulares o los cambios en la conductividad de los canales iónicos. Un neurotransmisor puede considerarse una señal, y un receptor, un detector y transductor de la señal. Las moléculas de segundos mensajeros, que se producen en respuesta a la unión del neurotransmisor con un receptor, traducen la señal extracelular en una respuesta que puede propagarse o amplificarse posteriormente en el interior de la célula. Cada componente sirve de enlace en la comunicación entre los fenómenos extracelulares y los cambios químicos dentro de la célula (v. cap. 2).

Receptores acoplados a canales iónicos

Neurotransmisor Cl–

Membrana celular

Cl–

Citosol

Cambios en el potencial de la membrana o en la concentración iónica intracelular

Receptores acoplados a la adenilato ciclasa Hormona o neurotransmisor

β Receptor

α Proteína Gs

Receptores acoplados al diacilglicerol y al trifosfato de inositol Hormona o neurotransmisor

β Receptor

α Proteína Gq

Diacilglicerol

B. Regulación con intervención de moléculas de segundos mensajeros Muchos receptores no están directamente acoplados a canales iónicos, sino que el receptor señaliza el reconocimiento de un neurotransmisor unido iniciando una serie de reacciones que finalmente dan lugar a una respuesta intracelular específica. Las moléculas de los segundos mensajeros, así denominados porque intervienen entre el mensaje original (el neurotransmisor u hormona) y el efecto final sobre la célula, forman parte de la cascada de fenómenos que traducen la unión del neurotransmisor en una respuesta celular, habitualmente a través de una proteína G. Los dos segundos mensajeros más ampliamente reconocidos son el sistema de la adenilato ciclasa y el sistema del calcio/fosfatidilinositol (fig. 3-7B y C).

Adenilato ciclasa inactiva

Fosforilación de las proteínas

A. Receptores de membrana que afectan a la permeabilidad a los iones Los receptores de los neurotransmisores son proteínas de la membrana que contienen un lugar de unión, el cual reconoce las moléculas del neurotransmisor y responde a ellas. Algunos receptores, como los postsinápticos de los nervios o los músculos, están unidos directamente a los canales iónicos de la membrana; por lo tanto, la unión del neurotransmisor ocurre rápidamente (en fracciones de milisegundo) e influye de un modo directo en la permeabilidad iónica (fig. 3-7A). [Nota: el efecto de la acetilcolina sobre estos canales iónicos activados por ligandos se describe en la pág. 27.]

Membrana celular

Espacio extracelular

Fosfolipasa C

Trifosfato de inositol

Fosforilación de las proteínas y aumento del Ca++ intracelular

Figura 3-7 Tres mecanismos en virtud de los cuales la unión de un neurotransmisor tiene un efecto celular.

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3. El sistema nervioso autónomo

[Nota: Gs es la proteína que interviene en la activación de la adenilato ciclasa y Gq es la subunidad que activa la fosfolipasa C para liberar diacilglicerol y trifosfato de inositol (v. pág. 27).

Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 3.1 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el sistema nervioso parasimpático es correcta? A. El sistema parasimpático utiliza la noradrenalina como neurotransmisor. B. El sistema parasimpático se activa a menudo como un solo sistema funcional. C. La división parasimpática interviene en la acomodación a la visión cercana, en la motilidad digestiva y en la micción. D. Las fibras posganglionares de la división parasimpática son largas, en comparación con las del sistema nervioso simpático. E. El sistema parasimpático controla la secreción de la médula suprarrenal.

3.2 ¿Cuál de los siguientes fenómenos es característico de la estimulación parasimpática? A. B. C. D. E.

Disminución de la motilidad intestinal Inhibición de la secreción bronquial Contracción del músculo esfínter del iris (miosis) Contracción del esfínter vesical Aumento de la frecuencia cardíaca

Respuesta correcta = C. El sistema parasimpático mantiene funciones esenciales del organismo, como la visión, la motilidad digestiva y la micción. Emplea acetilcolina, no noradrenalina, como neurotransmisor, y se manifiesta a través de fibras individualizadas que se activan por separado. Las fibras posganglionares del sistema parasimpático son cortas, en comparación con las de la división simpática. La médula suprarrenal se halla bajo el control del sistema simpático.

Respuesta correcta = C. El sistema nervioso parasimpático es esencial para mantener actividades como la digestión y la eliminación de desechos. De este modo, aumenta la motilidad intestinal para facilitar el peristaltismo, relaja los esfínteres vesicales en la micción y aumenta las secreciones bronquiales. La aceleración de la frecuencia cardíaca es una función del sistema nervioso simpático.

3.3 ¿Cuál de los siguientes fenómenos es característico del sistema nervioso simpático? A. Una respuesta circunscrita tras su activación B. Acciones mediadas por receptores muscarínicos y nicotínicos C. Efectos mediados sólo por la noradrenalina D. Sus respuestas predominan durante la actividad física o las sensaciones de temor E. Está sometido al control voluntario

Respuesta correcta = D. El sistema nervioso simpático es activado por los estímulos de «lucha o huida». Para lograr una activación rápida, este sistema se manifiesta o descarga a menudo de un modo unitario. Los receptores que median los efectos del sistema nervioso simpático sobre los órganos neuroefectores son los de tipo α y β. Dado que el sistema nervioso simpático es una división del sistema nervioso autónomo, no está sujeto al control consciente voluntario.

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