Aptivus product brochure nl by Tonny van Donk

Aptivus

productbrochure

�

Aptivus Product Brochure Maart 2006

Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS Alkmaar, tel + 31 (0)72 566 2424, fax + 31 (0)72 561 3440 www.boehringer-ingelheim.nl

Colofon

Inhoudsopgave

Deze brochure bevat de belangrijkste informatie die nodig is voor een veilig en effectief gebruik van Aptivus, maar kan uiteraard niet volledig zijn. Uitgebreide informatie vindt u in de Samenvatting van de Productkenmerken. Deze is aan te vragen bij Boehringer Ingelheim, of online te raadplegen op (www.emea.eu.int/humandocs/Humans/ EPAR/aptivus/aptivus.htm). Voor speciﬁeke vragen kunt u contact opnemen met Boehringer Ingelheim: telefoon 072 566 2424.

Aptivus in het kort

Klinische effectiviteit

Contra-indicaties

Resistentie proﬁel

Belang van actieve co-medicatie

Interacties

Bijwerkingen

Voorzorgsmaatregelen

Speciﬁeke patiëntengroepen en co-morbiditeit

10. Informatie aan de patiënt

11. Referenties

12. Verkorte Samenvatting van de Productkenmerken

Concepts in HIV Therapy • • • •

targeting HIV-replication mode of action of NNRTIs HIV resistance mode of action of tipranavir

Een cd met deze ﬁlms is verkrijgbaar bij Boehringer Ingelheim: tel. 072 566 2424 4

1. Aptivus in het kort •

•

Aptivus (tipranavir) is een non-peptide proteaseremmer met een ander resistentieproﬁel dan de bestaande middelen. Daardoor treedt slechts beperkt kruisresistentie op en is Aptivus werkzaam gebleken tegen virus dat resistent is tegen meerdere proteaseremmers. De klinische werkzaamheid van Aptivus is aangetoond in de RESIST 1 en 2 studies bij in totaal 1159 patiënten, die gemiddeld met 11 andere middelen behandeld waren waaronder 4 proteaseremmers. Op basis van dit onderzoek is Aptivus geïndiceerd voor antiretrovirale combinatietherapie bij volwassen patiënten, die geïnfecteerd zijn met HIV-1 virus dat resistent is tegen meerdere proteaseremmers. De klinische werkzaamheid bij naïeve patiënten wordt momenteel onderzocht.

•

Het bijwerkingenpatroon van Aptivus is vergelijkbaar met dat van de andere proteaseremmers. Gastro-intestinale klachten komen voor bij circa 10% van de patiënten.

•

Vanwege het mogelijke optreden van levertoxiciteit zijn leverenzymbepalingen noodzakelijk. Bij co-infectie met hepatitis B of C is extra controle gewenst. Bij matige tot ernstige leverinsufﬁciëntie (Child-Pugh klasse B of C) is het gebruik van Aptivus gecontra-indiceerd.

•

De gevoeligheid voor Aptivus bij patiënten met resistentie tegen de bestaande middelen kan voorspeld worden aan de hand van de Aptivus Mutatie Score. Deze score is gebaseerd op 21 mutaties op 16 posities die geassocieerd zijn met resistentie tegen tipranavir. Bij 5 of meer van deze mutaties treedt verminderde gevoeligheid op en pas bij 8 of meer mutaties is sprake van resistentie.

•

Aptivus in combinatie met ritonavir remt CYP3A en CYP2D6. Daarnaast is Aptivus een P-gp inductor.

•

Interacties tussen Aptivus/ritonavir en andere geneesmiddelen zijn moeilijk voorspelbaar. Met veel gangbare middelen is echter interactie-onderzoek gedaan en vaak zijn dosisaanbevelingen beschikbaar.

•

Gelijktijdig gebruik van Aptivus met rifampicine en sint-janskruid is gecontra-indiceerd. Ook gecontra-indiceerd zijn middelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A of CYP2D6 en waarbij verhoogde plasmaconcentraties kunnen leiden tot ernstige of levensbedreigende bijwerkingen.

•

Voor een duurzaam effect dient Aptivus altijd gecombineerd te worden met andere antiretrovirale middelen waar het virus nog gevoelig voor is. Aptivus kan gecombineerd worden met de meeste nucleosiden/ nucleotiden en non-nucleosiden. Ook is combinatie mogelijk met enfuvirtide. Combinatie met de proteaseremmers lopinavir, amprenavir en saquinavir wordt niet aanbevolen vanwege de forse verlaging van de plasmaconcentratie van deze proteaseremmers. Het klinisch effect van deze verlaging is niet bekend.

•

De dosering voor Aptivus is tweemaal daags 2 capsules á 250 mg tipranavir; altijd gecombineerd met tweemaal daags 2 capsules á 100 mg ritonavir.

•

De patiënt dient de ongeopende verpakkingen in de koelkast te bewaren. Geopende verpakkingen zijn tenminste 60 dagen houdbaar bij kamertemperatuur (tot maximaal 25 °C) en kunnen dus buiten de koelkast bewaard worden.

2. Klinische effectiviteit Aptivus, in combinatie met ritonavir (Aptivus/r), is geregistreerd voor antiretrovirale therapie bij voorbehandelde volwassen patiënten, geïnfecteerd met HIV-1-virus dat resistent is tegen meerdere proteaseremmers. De werkzaamheid van Aptivus bij deze moeilijk te behandelen patiëntengroep is aangetoond in de RESIST studies1. De therapeutische waarde bij naïeve patiënten wordt momenteel geëvalueerd in een vergelijkend onderzoek met lopinavir/r.

Dosis-effect relatie De optimale dosering van Aptivus/ritonavir voor voorbehandelde patiënten is onderzocht bij patiënten die eerder behandeld waren met tenminste twee proteaseremmers2,3. Daarbij zijn drie doseringen vergeleken: - 500 mg tipranavir met 100 mg ritonavir - 500 mg tipranavir met 200 mg ritonavir - 750 mg tipranavir met 200 mg ritonavir. Figuur 1. Mediane daling van de viral load bij patiënten met resistentie tegen tenminste twee andere proteaseremmers3 �

��

� ��

��

Na 14 – 28 dagen werd een 1,2 – 1,4 log10 reductie waargenomen (ﬁguur 1). Er was geen verschil in effectiviteit tussen de groepen. Het aantal graad 3/4 bijwerkingen in de 750/200mg arm was echter hoger dan in de 500/200 mg arm (39,4% versus 23.6%). Bovendien waren er in de 750/200 mg arm meer uitvallers ten gevolge van bijwerkingen. Op grond van de farmacokinetische parameters en het veiligheidsproﬁel is gekozen voor de 500/200 mg dosering voor patiënten met reeds aanwezige protease-mutaties2,3. De effectiviteit en veiligheid van de 500/100 mg dosering wordt momenteel onderzocht bij naïeve patiënten.

Klinische effectiviteit De klinische effectiviteit van Aptivus bij voorbehandelde patiënten is aangetoond in het RESIST-1 onderzoek (Europa en Latijns-Amerika) en het RESIST-2 onderzoek (Verenigde Staten en Australië). De opzet van beide onderzoeken was identiek9. De uitkomsten van de onderzoeken verschilden niet en worden in deze brochure gecombineerd gepresenteerd. In het onderzoek werden uitgebreid voorbehandelde patiënten geïncludeerd, die gemiddeld 11 antiretrovirale middelen gebruikt hadden. Het merendeel van de patiënten was geïnfecteerd met virus dat in hoge mate resistent was tegen zowel proteaseremmers als tegen de middelen in de back bone. In het RESIST onderzoek werd, op basis van genotypering, voor elke patiënt afzonderlijk het optimale behandelingsregime geselecteerd uit de beschikbare nucleosiden en non-nucleosiden (het Optimised Background Regimen - OBR) en proteaseremmers (lopinavir, indinavir saquinavir of amprenavir). Daarna werd gerandomiseerd naar behandeling met Aptivus/r, of met de geselecteerde proteaseremmer (Comparator Protease Inhibtor – CPI/r) (ﬁguur 2, pagina 8).

��

Noot: Na 4-8 weken trad een licht verlies aan virologische effectiviteit op. Waarschijnlijk is dit toe te schrijven aan het ontbreken van actieve co-medicatie in een groot deel van de patiënten.

Na 24 weken behandelen bleek de met Aptivus behandelde groep op alle effectiviteitparameters beter af te zijn dan de groep die met de bestaande proteaseremmers behandeld werd1,2. Dat gold voor het gecombineerde eindpunt (het percentage patiënten met ≥ 1 log10 reductie in viral load zonder aanwijzing van falen, figuur 3a, pagina 9), voor de daling van de viral load (figuur 3b), voor het percentage met een ondetecteerbare viral load (figuur 3c) en voor de stijging van het aantal CD4+ cellen (figuur 3d). Sub-analyses laten zien dat een hogere behandelingsrespons bereikt wordt als naast Aptivus ook andere actieve antiretrovirale middelen beschikbaar zijn. Als Aptivus/r gecombineerd wordt met actieve co-medicatie blijkt het zelfs bij deze uitgebreid voorbehandelde patiënten mogelijk blijvende effectiviteit te verkrijgen1. Behandeling met Aptivus dient daarom niet te worden uitgesteld totdat er geen actieve co-medicatie meer voor handen is.

Figuur 2. Opzet van het RESIST onderzoek: selectie van actieve co-medicatie

Effectiviteit in de RESIST-populatie in relatie tot de inhibitory quotient Bij 301 patiënten uit de RESIST-populatie is de inhibitory quotient (IQ) bepaald, gedeﬁnieerd als de individuele tipranavir dalspiegels gedeeld door de IC50 gecorrigeerd voor eiwitbinding. Bij deze uitvoerig voorbehandelde patiënten was de mediane IQ ongeveer 75 (inter-kwartiel range 29 –189)4. Tabel 1 laat de relatie zien tussen de IQ en de en de behandelingsrespons na 24 weken (≥1 log10 viral load reductie).

Tabel 1. Relatie tussen de inhibitory quotient en de behandelingsrespons na 24 weken in het RESIST onderzoek4 aantal patiënten

��

behandelingsrespons*

IQ<75**

IQ >75

��

Aptivus/r

23%

55%

Aptivus/r + enfuvirtide

206

43%

84%

* ≥1 log10 viral load reductie ** de mediane IQ-waarde bij 301 patiënten uit de RESIST studies

��

Figuur 3c. Percentage patiënten met een ondetecteerbare viral load (24 weken, ITT)

��

Figuur 3a. Behandelingsrespons (≥1 log10 reductie) (24 weken, ITT)

� ��

��

�

��

Figuur 3d. Toename van het aantal CD4+ cellen (24 weken, ITT)

��

Figuur 3b. Mediane daling van de viral load (24 weken, ITT)

�

��

�

� �

��

�

� �

��

3. Contra-indicaties Aptivus dient niet gebruikt te worden door patiënten die overgevoelig zijn voor tipranavir of voor één van de hulpstoffen1. Aptivus capsules bevatten onder andere ethanol, gelatine en sorbitol. De volledige lijst met hulpstoffen is te vinden in de Samenvatting van de Productkenmerken. Aptivus is gecontra-indiceerd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufﬁciëntie (Child-Pugh klasse B of C). Rifampicine en kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten mogen niet gelijktijdig met Aptivus gebruikt worden vanwege het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van Aptivus. Ook gecontra-indiceerd is het gelijktijdig gebruik van Aptivus/r met middelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en/of CYP2D6 en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen (tabel 2).

Tabel 2. Geneesmiddelen die voor hun klaring afhankelijk zijn van CYP3A en/of CYP2D6 en waarvan gelijktijdig gebruik met Aptivus/r gecontra-indiceerd is Klasse

Middelen

anti-aritmica

amiodaron, bepridil, kinidine

antihistaminica

astemizol, terfenadine

ergot-alkaloïden

dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine

motiliteitsbevorderende middelen

cisapride

neuroleptica

pimozide, sertindol

sedativa/slaapmiddelen

triazolam

HMG-CoA reductase remmers

simvastatine, lovastatine (voor alternatieven zie tabel 7, pagina 18)

anti-aritmica

ﬂecaïnide, propafenon

4. Resistentie proﬁel Kruisresistentie tegen Aptivus is zeldzaam. De meerderheid van de virus-isolaten die resistent zijn voor de huidige proteaseremmers blijkt wel gevoelig voor Aptivus. Minder dan 2,5% van de virusisolaten die geïsoleerd zijn uit patiënten die veel antiretrovirale middelen gebruikt hadden, bleken resistent voor tipranavir (>10-voudig verminderde fenotypische gevoeligheid)1,5.

Key Mutations Vroeg in de ontwikkeling van Aptivus werd vermoed dat 4 mutaties – die geassocieerd zijn met brede kruisresistentie voor andere proteaseremmers – ook leiden tot verminderde gevoeligheid voor Aptivus. Het betrof de posities 33, 82, 84 en 90, die in de RESIST studie aangeduid werden als Key Mutations. Uit analyse van de klinische effectiviteit blijkt inderdaad dat bij 3 mutaties op deze vier posities verminderde gevoeligheid optreedt en bij 4 mutaties resistentie.

Verminderde gevoeligheid voor Aptivus treedt pas op na meerdere mutaties in het protease gen. Twee methoden zijn in gebruik voor het inschatten van de gevoeligheid op basis van het genotype. Vroeg in de ontwikkeling van Aptivus werd gewerkt met de Key Mutations (ook wel PRAM’s of UPAM’s genoemd). Later is de veel nauwkeuriger Aptivus Mutatie Score ontwikkeld op basis van een veel grotere data set. Beide methoden worden hieronder besproken. De Aptivus Mutatie Score verdient op dit moment de voorkeur.

Latere analyse laat echter ook zien dat de 90 mutatie weliswaar frequent aanwezig is in multi-resistent virus, maar zelf niet bijdraagt aan verminderde gevoeligheid voor Aptivus. Deze mutatie komt dan ook niet terug in de hierna beschreven Aptivus Mutatie Score

Figuur 4. Vergelijking van de Aptivus Mutatie Score met de IAS-USA mutaties.

Aptivus K L I �� V V M R V

L E M K M I �� F G I T L V

I Q �� A E M V

H �� K

T �� P

V N I �� L D V T

mutaties die verminderde gevoeligheid veroorzaken voor Aptivus

IAS-USA L

��

F I R V

R M I

I L V

I F V

��

I L

V T

V A

L V

V L A M C S

C S T A

A F T S

D S

mutaties die verminderde gevoeligheid veroorzaken voor andere proteaseremmers

M mutaties die bijdragen aan kruisresistentie

Aptivus Mutatie Score Latere vergelijking van de klinische effectiviteit met baseline en on-treatment genotypes bij een veel grotere groep van 569 patiënten uit het fase 3 programma, heeft 21 mutaties op 16 posities in verband gebracht met verminderde gevoeligheid voor Aptivus (zie ﬁguur 4). De Aptivus Mutatie Score telt het aantal aanwezige Aptivus-gerelateerde mutaties. Bij een score van 5 of hoger moet rekening worden gehouden met verminderde gevoeligheid. Bij 8 of meer mutaties is sprake van resistentie (tabel 3).

Beperkte kruisresistentie met andere proteaseremmers Vergelijking van de Aptivus gerelateerde mutaties met de IAS-USA proteasemutaties6 laat zien dat slechts een klein deel van de bekende protease mutaties ook leidt tot verminderde gevoeligheid voor Aptivus (de gemarkeerde aminozuren in ﬁguur 4).

Relatie tussen fenotypische gevoeligheid en klinische effectiviteit De fenotypische gevoeligheid van het virus voor Aptivus voor aanvang van de behandeling is gerelateerd aan de klinische effectiviteit in de RESIST populatie (tabel 4). Daarbij is onderscheid gemaakt tussen het al dan niet gebruiken van enfuvirtide als co-medicatie. Resistentie tegen Aptivus Bij patiënten die faalden tijdens de behandeling met Aptivus werden overwegend de volgende mutaties geselecteerd: L33F/I/V, V82T/L en I84V. Replicatie capaciteit in aanwezigheid van proteasemutaties In vitro bestaat een omgekeerde relatie tussen de mate van resistentie en de replicatie capaciteit. Bij recombinante virussen met meer dan drievoudig verminderde fenotypische gevoeligheid voor Aptivus is de replicatie capaciteit met meer dan 99% verminderd1,7.

Tabel 4. Behandelingsrespons* in relatie tot de fenotypische gevoeligheid voor aanvang van de behandeling1. Tabel 3. Aptivus grenswaarden t.b.v. het voorspellen van de gevoeligheid1

OBR ** + Aptivus

vermindering van de fenotypische gevoeligheid

Aptivus Key Mutaties

Aptivus Mutatie Score

verwachte gevoeligheid van het virus voor Aptivus

0-3 - voudig

0-2

0-4

gevoelig

>3-10 - voudig

5-7

>10 - voudig

Vermindering van de fenotypische gevoeligheid

OBR ** + Aptivus + enfuvirtide N

0-3 - voudig

45%

(74/163)

77%

(46/60)

verminderd gevoelig

>3-10 - voudig

21%

(10/47)

43%

(12/28)

resistent

>10 - voudig

(0/8)

57%

(4/7)

* **

bevestigde ≥1 log10 HIV RNA afname na 24 weken OBR – optimised background medicatie

5. Het belang van actieve co-medicatie Aptivus is effectief tegen virus dat resistent is voor andere proteaseremmers. Vaak zal dergelijk virus ook resistentie vertonen tegen andere (klassen van) antiretrovirale middelen. Dit kan leiden tot een beperking van het aantal middelen waarmee Aptivus gecombineerd kan worden, of in extreme gevallen zelfs tot functionele monotherapie. Analyse van de RESIST uitkomsten1,8 laat evenwel duidelijk zien dat de kans op succes toeneemt naarmate meer genotypisch actieve co-medicatie beschikbaar is (ﬁguur 5). Het belang van actieve co-medicatie blijkt ook uit de observatie dat combinatie met enfuvirtide na 24 weken resulteert in een behandelingsrespons bij 63 % van de patiënten tegen 39 % zonder enfuvirtide9.

Figuur 5. Behandelingssucces na 24 weken in relatie tot het aantal genotypisch beschikbare antiretrovirale middelen in de back bone

��

�

� � � ��

Schatting van de bijdrage van andere antiretrovirale middelen Op basis van de RESIST data is berekend wat de bijdrage van de verschillende componenten is aan de viral load reductie na 2 en na 4 weken behandelen10. Tabel 5 laat zien dat: - enfuvirtide gebruik naast tipranavir na 24 weken een additionele 0,91 log10 reductie geeft - actieve nucleosiden of non-nucleosiden in de back bone leiden tot een afname van de viral load met 0,24 log10 voor elk beschikbaar middel - reeds aanwezige tipranavir geassocieerde mutaties verminderen het effect op de viral load echter met 0,17 log10 (voor tipranavir geassocieerde mutaties: zie Aptivus Mutatie Score; pagina 12). Vergelijking van het effect na 2 en na 24 weken onderstreept nog eens dat ook Aptivus voor een duurzaam effect afhankelijk is van de beschikbaarheid van actieve co-medicatie.

Tabel 5. Geschatte bijdrage van de beschikbare co-medicatie aan de reductie van de viral load VL reductie na 2 weken behandelen

component

Aptivus/r

iedere Aptivus geassocieerde mutatie ieder genotypisch beschikbaar middel in de OBR gebruik van enfuvirtide

Zorg voor actieve co-medicatie op basis van genotypering: • optimaliseer de back bone • combineer indien mogelijk met een NNRTI en/of enfuvirtide

schatting

p-waarde

VL reductie na 24 weken behandelen

schatting

p-waarde

1,20

<0,01

1,25

<0,01

- 0,04

0,04

- 0,17

<0,01

0,07

0,04

0,24

<0,01

0,39

<0,01

0,91

<0,01

Rekenvoorbeeld bij de tabel: Voor een denkbeeldige patiënt uit de RESIST studie geïnfecteerd met virus met 1 mutatie die geassocieerd is met verminderde gevoeligheid voor Aptivus, die behandeld werd met Aptivus + 1 NRTI + enfuvirtide, mocht na twee weken een 1,62 log10 viral load reductie verwacht worden. Namelijk: 1,20 (effect Aptivus) – 0,04 (effect tipranavir geassocieerde mutatie) + 0,07 (effect back bone) + 0,39 (effect enfuvirtide). Na 24 weken mocht een viral load reductie van 2,23 log10 verwacht worden (zie data rechterkolom).

6. Interacties Aptivus inhibeert diverse CYP450 iso-enzymen waarvan CYP3A en CYP2D6 de voornaamste zijn1. Daarnaast is Aptivus een substraat en een inductor van CYP3A. In combinatie met ritonavir is het netto effect inhibitie van het CYP3A en CYP2D6 (zie kader). Aptivus is bovendien een krachtige inductor van het transport-eiwit P-gp. De combinatie van bovengenoemde effecten maakt het lastig om voorspellingen te doen over de plasmaspiegels van gelijktijdig gebruikte (genees)middelen. Met de meest gangbare middelen is echter interactieonderzoek gedaan en in veel gevallen zijn dosisaanbevelingen beschikbaar1. In tabel 6 worden de combinatiemogelijkheden met andere antiretrovirale middelen beschreven en in tabel 7 de interacties met andere veelgebruikte geneesmiddelen.

CYP3A Aptivus

substraat inhibitor inductor

CYP2D6

ritonavir

inhibitor

netto-effect Aptivus/ritonavir

inhibitie CYP3A

P-gp substraat

inhibitor inductor inhibitor

inhibitie CYP2D6

inductie P-gp

Tabel 6. Combinatie van Aptivus met andere antiretrovirale middelen NRTI’s

effect

advies

abacavir

AUC abacavir wordt verlaagd met ~40%

alleen indien geen alternatieven beschikbaar zijn; een doseringsadvies kan niet worden gegeven

didanosine- EC (maagsapresistente formulering)

onverenigbaar bij gelijktijdig innemen.

Inname momenten minimaal 2 uur gescheiden

lamivudine

geen relevant effect

combineerbaar

stavudine

geen relevant effect

combineerbaar

tenofovir

geen relevant effect

combineerbaar

zidovudine

AUC zidovudine wordt verlaagd met ~35%

alleen indien geen alternatieven beschikbaar zijn; een doseringsadvies kan niet worden gegeven

waarschijnlijk geen relevant effect (te weinig data voor deﬁnitieve conclusie)

voorzichtigheid is geboden

amprenavir

Cmin amprenavir wordt verlaagd met ~55 % kan leiden tot sub-therapeutische spiegels

combinatie vermijden indien toch dan is TDM aangewezen

lopinavir

Cmin lopinavir wordt verlaagd met ~70 % kan leiden tot sub-therapeutische spiegels

combinatie vermijden indien toch dan is TDM aangewezen

saquinavir

Cmin saquinavir wordt verlaagd met ~ 78 %; sub-therapeutische spiegels in het merendeel van de patiënten

combinatie vermijden indien toch dan is TDM aangewezen

atazanavir, fos-amprenavir, indinavir, nelﬁnavir

geen data bekend

combineren wordt ontraden

NNRTI’s nevirapine efavirenz proteaseremmers

fusieremmers enfuvirtide blauw - combinatie is mogelijk zonder dosisaanpassing

combineerbaar oranje - situatie-afhankelijke adviezen (bijv. dosisaanpassing)

zwart - niet combineren

Tabel 7. Interacties met andere geneesmiddelen antimycotica

effect

advies

ﬂuconazol

ﬂuconazol verhoogt de Aptivus spiegels

ﬂuconazol in doseringen ≤ 200 mg QD is acceptabel; oppassen met doseringen > 200 mg

itraconazol ketaconazol

op theoretische gronden worden hogere intraconazol/ ketaconazol spiegels verwacht

itraconazol/ketaconazol doseringen hoger dan 200 mg per dag worden ontraden

voriconazol

onbekend en onvoorspelbaar

HMG-CoA reductaseremmers simvastatine lovastatine

de afbraak van simvastatine/lovastatine wordt geremd

gelijktijdig gebruik met Aptivus is gecontra-indiceerd

atorvastatine

de afbraak van atorvastatine wordt sterk geremd

overweeg of pravastatine, ﬂuvastatine, of rosuvastatine gebruikt kan worden

pravastatine, ﬂuvastatine rosuvastatine

geen klinische data beschikbaar

op theoretisch gronden kunnen deze statines gecombineerd worden met Aptivus/r

rifampicine

rifampicine verlaagt de spiegels van Aptivus

gelijktijdig gebruik van beide middelen is gecontra-indiceerd

rifabutin

Aptivus verhoogt de rifabutine-spiegels met een factor 3 en die van de actieve metaboliet met een factor 20.

dosering rifabutin verlagen met tenminste 75%: bijvoorbeeld 150 mg om de dag of 3x per week.

sint-janskruid

sint-janskruid verlaagt de Aptivus spiegels

gelijktijdig gebruik van beide middelen is gecontra-indiceerd

Aptivus verhoogt de AUC van clarithromycine, maar verlaagt de AUC van de 14-OH metaboliet met een factor 20. Clarithromycine verhoogt de Aptivus spiegels met 100%.

oppassen met clarithromycine doseringen > 500mg BID dosisaanpassing noodzakelijk bij verminderde nierfunctie Cave: Haemophilus inﬂuenza.

CYP-isoenzym-inductoren

CYP-isoenzymremmers clarithromycine

middelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarbij verhoogde spiegels kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen bijvoorbeeld: anti-aritmica (amiodaron, bepridil, kinidine), antihistaminica (astemizol, terfenadine), ergot-alkaloïden (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), motiliteitsbevorderende middelen (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/slaapmiddelen (triazolam) en HMG-CoA reductase remmers (simvastatine en lovastatine)

gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd

middelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP 2D6 bijvoorbeeld: ﬂecainide, propafenon blauw - combinatie is mogelijk zonder dosisaanpassing

gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd oranje - situatie-afhankelijke adviezen (bijv. dosisaanpassing)

zwart - niet combineren

overige middelen

effect

advies

orale anticonceptie

Aptivus verlaagt de ethinylestradiolspiegels met 50%. Bovendien werd bij 33% van de gezonde vrijwilligers huiduitslag gezien na een éénmalige dosis ethinylestradiol gevolgd door Aptivus/r

alternatieve anticonceptie vereist

PDE5-remmers

op theoretische gronden worden hogere spiegels verwacht

bijzondere voorzichtigheid betrachten

methadon

op theoretische gronden worden lagere spiegels verwacht

zonodig dosering verhogen

pethidine

op theoretische gronden worden lagere pethidine spiegels verwacht, maar hogere norpethidine spiegels

verhoging van de dosering en langdurig gebruik worden ontraden (vanwege mogelijke bijwerkingen van norpethidine)

cyclosporide tacrolimus sirolimus

door de tegengestelde effecten op CYP3A en P-gp is het effect van Aptivus/r op deze middelen onvoorspelbaar

TDM wordt aanbevolen

anticoagulantia

onvoorspelbaar

intensieve klinische controle en INR-bepalingen

aluminium- en magnesiumbevattende vloeibare antacida

aluminium- en magnesium-bevattende vloeibare antacida verlagen de Aptivus spiegels

inname momenten minimaal 2 uur gescheiden

protonpompremmers H2-antagonisten

op theoretische gronden worden lagere spiegels verwacht

voorzichtigheid betrachten

theofylline

op theoretische gronden worden lagere theofylline spiegels verwacht

zonodig dosering aanpassen

desipramine

op theoretische gronden worden hogere desipramine spiegels verwacht

dosisaanpassingen op geleide van TDM

loperamide

loperamide verlaagt de spiegels van Aptivus; de klinische relevantie is onduidelijk

er kan geen advies worden gegeven (voor nadere informatie zie referentie 11)

ﬂuticasonpropionaat

toename van de ﬂuticasonpropionaatspiegels en afname van de intrinsieke cortisolspiegels

bij voorkeur niet combineren; dosisverlaging of gebruik van beclomethason overwegen bij stoppen langzaam afbouwen

budesonide

op theoretische gronden worden dezelfde effecten als bij ﬂuticasonpropionaat verwacht

zie ﬂuticasonpropionaat

blauw - combinatie is mogelijk zonder dosisaanpassing

oranje - situatie-afhankelijke adviezen (bijv. dosisaanpassing)

zwart - niet combineren

7. Bijwerkingen Het bijwerkingenproﬁel van Aptivus gecombineerd met ritonavir is vergelijkbaar met dat van de andere proteaseremmers. Diarree en misselijkheid komen voor bij circa 10% van de patiënten en ook buikpijn en overgeven worden geregeld gezien (tabel 8) . In een onderzoek bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers naar de interactie tussen Aptivus/r en ethinyloestradiol/norethindrone werd -niet ernstige- huiduitslag gezien bij 33% van de deelneemsters. In het RESIST onderzoek daarentegen werd bij slechts 2% van de patiënten huiduitslag gezien; evenveel als in de vergelijkingsarm. De incidentie van de bijwerkingen in Aptivus/r-arm van het RESIST onderzoek (24 weken analyse) verschilde niet wezenlijk van de vergelijkingsarm (tabel 9). Daarbij moet worden aangetekend dat circa 40% van de patiënten in de vergelijkingsarm doorging met de medicatie die ze reeds gebruikten en dus ook verdroegen. Wel bleken in de groep die Aptivus/r gebruikte vaker verhoogde ASAT- en ALAT-waarden voor te komen en hadden meer patiënten verhoogde cholesterol- en triglyceridenwaarden. Ook werd in de Aptivus/r-arm een verhoogd risico op -veelal niet ernstige- bloedingen waargenomen (relatief risico 1,98; 95% BI 1,03-3,80).

Tabel 8. Bijwerkingen waargenomen bij gebruik van Aptivus/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen

Tabel 9. Graad 2-4 bijwerkingen* die bij ≥ 2% van de patiënten optraden4 (RESIST onderzoek, 24 weken)

voorkomend bij meer dan 10% van de patiënten

Aptivus/r

• diarree • misselijkheid

gastro-intestinale bijwerkingen

voorkomend bij meer dan 1% en minder dan 10%

diarree

• buikpijn, overgeven, dyspepsie • hoofdpijn • huiduitslag, jeuk • hypertriglyceridemie, hyperlipidemie voorkomend bij minder dan 1% van de patiënten

vergelijkingsarm **

10,9 %

9,4 %

misselijkheid

6,7 %

4,6 %

overgeven

4,4 %

3,0 %

buikpijn

2,8 %

3,7 %

overige bijwerkingen

• anemie, neutropenie, trombocytopenie • verhoogd ALAT en ASAT, hepatitis

koorts

4,6 %

4,3 %

vermoeidheid

4,0 %

3,9 %

• pancreatitis

krachteloosheid

1,5 %

2,3 %

• nierinsufﬁciëntie

bronchitis

2,9 %

1,1 %

• allergische reacties, exantheem

hoofdpijn

3,1 %

depressie

2,0 %

3,0 %

slaapstoornissen

1,2 %

2,6 %

• slaapstoornissen, duizeligheid

hoesten

0,8 %

2,2 %

• dyspnoe

huiduitslag

2,0 %

• perifere neuropathie • verhoogd amylase, verhoogd creatinefosfokinase

afwijkende laboratorium-waarden (graad 3/4) ASAT

4,0 %

1,7 %

voorkomend bij minder dan 0,1% van de patiënten

ALAT

5,9 %

1,8 %

cholesterol

3,3 %

0,3 %

triglyceriden

20,8 %

11,3 %

• reﬂux, verminderde eetlust • griepachtige verschijnselen, koorts, malaise • diabetes mellitus, lipodystroﬁe, hypercholesterolemie

• uitdroging • lipoatroﬁe in het gezicht • verhoogd lipase • hyperglykemie • klinische hepatitis en leverfalen (waaronder met fatale aﬂoop)

* exclusief bijwerkingen op basis van afwijkingen in de laboratoriumwaarden ** in de vergelijkingsarm werd 50 % behandeld met lopinavir/r (400/100 mg tweemaal daags), 4 % met indinavir/r (800/100 mg tweemaal daags), 20 % met saquinavir/r (1000/100 mg tweemaal daags) en 26 % met amprenavir/r (600/100 mg tweemaal daags)

8. Voorzorgsmaatregelen Innemen met voedsel Door Aptivus/r in te nemen met wat voedsel verbetert de verdraagbaarheid. Het maakt niet uit wat er gegeten wordt, dat kan variëren van een complete maaltijd tot een kleine snack.

Leverenzymbepalingen • voor aanvang van de behandeling dienen transaminases en bilirubine bepaald te worden. Aptivus mag niet worden gestart bij ASAT/ALAT waarden hoger dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde. • bovengenoemde bepalingen dienen herhaald te worden 2, 4 en 8 weken na aanvang van de behandeling en daarna elke 8 tot 12 weken. • bij verhoogde ASAT/ALAT waarden, milde leverinsufﬁciëntie, chronische hepatitis B of C of onderliggende leveraandoeningen, dienen de leverenzymen de eerste 3 maanden elke 2 weken bepaald te worden en daarna maandelijks. • bij ALAT/ ASAT-waarden hoger dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde, of bij symptomen van klinische hepatitis, moet Aptivus deﬁnitief worden gestaakt.

Interacties Zie hoofdstuk 4

Laboratorium onderzoek Voor aanvang en tijdens de behandeling dienen triglyceridenen cholesterolbepalingen gedaan te worden.

Overig Voorzichtigheid is geboden bij diabetes mellitus, hemoﬁlie, co-infectie met hepatitis B of C en chronische hepatitis (zie hoofdstuk 9: speciﬁeke patiëntengroepen en co-morbiditeit).

9. Speciﬁeke patiëntengroepen en co-morbiditeit Ouderen Aan de klinische studies met Aptivus/r deden onvoldoende mensen van 65 jaar en ouder mee om vast te kunnen stellen of zij anders reageren dan jongere mensen.

Kinderen De veiligheid en werkzaamheid van Aptivus/r bij kinderen wordt nog onderzocht.

Gebruik van de pil en andere vormen van oestrogeen gebruik Een andere anticonceptiemethode is vereist, omdat Aptivus/r een ongunstige wisselwerking heeft met orale anticonceptiva. Bovendien is huiduitslag gezien bij 33% van de gezonde vrijwilligers die een éénmalige dosis ethinylestradiol kregen gevolgd door Aptivus/r.

Zwangerschap Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van Aptivus bij zwangere vrouwen. In proefdierstudies is reprotoxiciteit waargenomen. Het potentiële risico voor de mens is onbekend.

Verminderde leverfunctie Aptivus/ritonavir wordt gemetaboliseerd door het hepatische systeem. Bij patiënten met milde leverinsufﬁciëntie (Child-Pugh klasse A) is daarom extra zorgvuldigheid en frequentere controle gewenst. Aptivus is gecontra-indiceerd bij Child-Pugh klasse B of C.

Co-infectie met hepatitis B of C Patiënten met chronische hepatitis B of C die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Over het gebruik van Aptivus/r bij deze patiëntengroep is nog weinig bekend. Aptivus dient daarom alleen voorgeschreven te worden als het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico, en met intensieve klinische en laboratorium controle.

Verminderde nierfunctie Aptivus wordt vrijwel niet renaal geklaard Bij patiënten met verminderde nierfunctie wordt geen toename van de plasmaconcentratie verwacht.

Hemoﬁlie Het gebruik van proteaseremmers (en waarschijnlijk ook Aptivus/r) is geassocieerd met een toegenomen kans op bloedingen bij patiënten met hemoﬁlie type A en B. Een oorzakelijk verband wordt verondersteld, maar het werkingsmechanisme is niet opgehelderd. In meer dan de helft van de gevallen kon de behandeling met proteaseremmers worden gecontinueerd, of na enige tijd hervat.

Diabetes mellitus/hyperglykemie De novo diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus is gerapporteerd bij patiënten die antiretrovirale therapie kregen, waaronder proteaseremmers. In enkele gevallen was sprake van ernstige hyperglykemie, soms zelfs ketoacidose.

10. Informatie aan de patiënt Informeren van de patiënt • uitleg over interacties (cave: pilgebruik en vrij verkrijgbare middelen zoals sint-janskruid). Aptivus gebruik • dosering: tweemaal daags twee capsules Aptivus (dus in totaal 4 capsules Aptivus per dag). • Aptivus altijd gebruiken in combinatie met tweemaal daags 2 capsules ritonavir (dus 4 capsules ritonavir per dag). • Aptivus innemen met voedsel verbetert de verdraagbaarheid. Het maakt niet uit wat er gegeten wordt, dat kan variëren van een complete maaltijd tot een kleine snack. Bewaren van Aptivus • ongeopende verpakkingen in de koelkast bewaren. • de geopende verpakking kan - maximaal 60 dagen – buiten de koelkast bewaard worden (maximaal 25 °C). • adviseren om de datum van opening op de verpakking te noteren om deze 60 dagen periode te kunnen controleren. Pillendoos • om de therapietrouw te bevorderen bieden wij diverse pillendozen aan, onder andere met timer. De HIV-consulenten houden wij geregeld op de hoogte van ons aanbod.

Aptivus Patiëntenfolder Voor de patiënt is een uitvoerige brochure beschikbaar in het Nederlands en in het Engels. Deze brochure bevat veel praktische informatie over het juiste gebruik van Aptivus en hoe te handelen in tal van situaties. Daarnaast worden tips gegeven om de therapietrouw te bevorderen. De folder kan aangevraagd worden bij: Boehringer Ingelheim, tel. 072 566 2424

11. Referenties 1. Aptivus - Samenvatting van de Productkenmerken (online te raadplegen op: www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/aptivus/aptivus.htm) 2. Kandula VR, Khanlou H, Farthin C. Tipranavir: a novel second-generation nonpeptidic protease inhibitor. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2005; 3(1): 9-21. 3. Gathe J, Veronika M, Kohlbrener VM. Tipranavir/ritonavir demonstrates potent efficacy in multiple protease inhibitor experienced patients: BI 1182.52. Abstract 179 in 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 2003. Boston, USA. 4. US Prescribing Information. 21 Juni, 2005. 5. Hall D, McCallister S, Neubacher D, et al. Characterization of treatment-emergent mutations in two Phase II studies of tipranavir. Poster at in XII International HIV Drug Resistance Workshop. 2003. Cabo San Lucas, Mexico. 6. Johnson VA, et al. Update of the drug-resistance mutations in HIV-1: 2004. Top. HIV Med., 2004; 12(4): 119-124. 7. Doyon L, Tremblay S, Wardrop E, et al. Characterization of HIV-1 isolates showing decreased susceptibility to tipranavir and their inhibition by tipranavir containing drug mixtures. Poster at XII International HIV Drug Resistance Workshop. 2003. Cabo San Lucas, Mexico. 8. Cooper D, et al. 24-week RESIST study analyses: the efficacy of tipranavir/ ritonavir (TPV/r) is superior to lopinavir/ritonavir, and the TPV/r treatment response is enhanced by inclusion of genotypically active antiretrovirals in the optimized background regimen (OBR). Poster at 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 2005. Boston, USA. 9. Scientific Discussion of the European Public Assessment Report (EPAR). 25 oktober, 2005. 10. Kohlbrenner VM, Hall DB, Baxter J, et al. Tipranavir (TPV) mutation score predicts virologic success in PI-experienced HIV-positive adults. Poster at HIV DART 2004. Montago Bay, Jamaica 11. Mukwaya G, et al. Interaction of ritonavir-boosted tipranavir with loperamide does not result in loperamide-associated neurologic side effects in healthy volunteers. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49(12): 4903-10.

12. Verkorte Samenvatting van de Productkenmerken Farmacotherapeutische groep: HIV remmers, ATC J05A E09. Samenstelling: 1 capsule bevat 250 mg tipranavir. De capsule is roze en bedrukt met de code TPV 250. Indicatie: Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is geïndiceerd voor antiretrovirale combinatietherapie bij HIV-1 infectie bij uitgebreid voorbehandelde volwassen patiënten met virus dat resistent is tegen meerdere proteaseremmers. Dosering: De aanbevolen dosering van Aptivus voor volwassenen is tweemaal daags 500 mg, gecombineerd toegediend met 200 mg ritonavir (Aptivus/r). Aptivus/r dient met voedsel te worden ingenomen. Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor tipranavir of de bestandsdelen. Matige tot ernstige leverinsufﬁciëntie en uitgangswaarden van ASAT of ALAT groter dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarden, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico. Hypericum perforatum (kruidenpreparaten met sint-janskruid), rifampicine, simvastatine of lovastatine dienen niet gelijktijdig met Aptivus te worden gebruikt. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP2D6 of CYP3A en die bij verhoogde plasmaconcentraties ernstige of levensbedreigende aandoeningen kunnen veroorzaken zijn gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik met Aptivus. Waarschuwingen en voorzorgen: Aptivus dient te worden toegediend met laag gedoseerd ritonavir om therapeutisch effect te verkrijgen. Indien Aptivus ten onrechte niet gecombineerd wordt met ritonavir zal dit leiden tot verlaagde plasmaspiegels van tipranavir, die onvoldoende kunnen zijn om het gewenste antivirale effect te bereiken. Voor de aanvang van de behandeling dienen de leverfuncties bepaald te worden. Dit dient herhaald te worden twee, vier en acht weken na aanvang van de therapie en vervolgens elke acht tot twaalf weken. Er is momenteel weinig bekend over het gebruik van Aptivus/r bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B of C. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Aptivus dient bij deze patiëntenpopulatie alleen voorgeschreven te worden als het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico, en met intensievere klinische en laboratorium controle. Voorzichtigheid is geboden bij diabetes mellitus, hemoﬁlie en chronische hepatitis. Interacties: Tipranavir remt CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en P-gp en induceert CYP3A4 en P-gp. Tipranavir zelf is het substraat van CYP3A4 en P-gp. Combinatie met laag gedoseerd ritonavir resulteert in remming van CYP3A4 en CYP2D6; het netto effect van de combinatie op de overige CYP-isoënzymen is niet bekend. Slechts een aantal interacties met andere geneesmiddelen wordt hieronder genoemd, voor een vollediger overzicht wordt verwezen naar de 1b tekst.

Voorzichtigheid dient te worden betracht bij gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine met Aptivus/r. Combinatie van Aptivus/r met abacavir en zidovudine wordt niet aanbevolen. De maagsapresistente formulering van didanosine dient 2 uur voor of na Aptivus/r te worden ingenomen. Voor lamivudine, stavudine en tenofovir is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Gelijktijdige toediening van Aptivus/r met amprenavir/r, lopinavir/r of saquinavir/r wordt niet aanbevolen, omdat de klinische relevantie van de afname in de plasmaspiegels van deze middelen niet is vastgesteld. Verder heeft Aptivus/r interacties met onder andere: midazolam, orale anticonceptiemiddelen en oestrogenen, halofantrine, lumefantrine, disulfiram, metronidazol, fluticason, atorvastatine, antimycotica, rifabutine, clarithromycine en methadon. Bijwerkingen: Bij meer dan 10% van de patiënten werd diarree en misselijkheid gerapporteerd en bij 1-10% buikpijn, dyspepsie, braken, opgezette buik, flatulentie, dunne ontlasting, hoofdpijn, huiduitslag, jeuk, vermoeidheid, anorexie, hypertriglyceridemie en hyperlipidemie. Bijwerkingen die bij minder dan 1% van de patiënten voorkwamen maar een matige tot ernstige intensiteit vertoonden waren anemie, neutropenie, trombocytopenie, allergische reacties, verminderde eetlust, diabetes mellitus, verhoogd amylase, pancreatitis, reflux, hypercholesterolemie, slaapstoornis, duizeligheid, perifere neuropathie, dyspnoe, hepatitis, exantheem, spierpijn, spierkramp, nierinsufficiëntie, griepachtige verschijnselen, koorts, malaise, verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd ALAT en ASAT, en lipodystrofie. Bijwerkingen die bij minder dan 0,1% van de patiënten voorkwamen met matige tot ernstige intensiteit waren uitdroging, lipoatrofie in het gezicht, hyperglykemie, leverfalen en verhoogd lipase. Bij ALAT en ASAT groter dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde, of bij symptomen van klinische hepatitis, moet tipranavir definitief worden gestaakt. Tijdens het gebruik van Aptivus/r is melding gemaakt van klinische hepatitis en leverfalen, waaronder enkele fatale gevallen. Bij gebruik van proteaseremmers zijn hyperglykemie, optreden of verergeren van diabetes mellitus, lipodystrofie (vooral rond maag, schouders en gezicht) en toename van bloedingen bij hemofiliepatiënten waargenomen. Behandeling met Aptivus/r en andere antiretovirale middelen kan leiden tot verhoging van totaal cholesterol en triglyceriden. Distributie: UR. Vergoeding: Aptivus wordt volledig vergoed. Nadere Informatie: de volledige 1b-tekst, productinformatie en publicaties zijn verkrijgbaar bij Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS, Alkmaar, telefoon 072 566 2424. Datum laatste herziening: 29 november 2005.

Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS Alkmaar tel + 31 (0)72 566 2424, fax + 31 (0)72 561 3440 www.boehringer-ingelheim.nl