ISTUN - Memoria anual 2017-2028 by universidaddenavarra

Instituto de Salud Tropical M E MOR IA AN UAL Curso 2017-2018

Carta del Director

Paul Nguewa Director del Instituto de Salud Tropical de la Universidad de Navarra

Estimados amigos, Durante el curso 2017-2018 hemos trabajado para avanzar cada día más en el diagnóstico, tratamiento, prevención y control de enfermedades prevalentes en países en vías de desarrollo y en la actualidad, emergentes también en zonas industrializadas. Fruto de ese esfuerzo hemos tenido importantes resultados como contar con un 70% de nuestras publicaciones en revistas científicas de alto impacto o haber recaudado fondos gracias a la generosidad de muchas personas, instituciones (Obra Social “La Caixa”, Fundación Roviralta, Grupo Ubesol) e iniciativas como el desafío Vespa Extreme. Todas estas ayudas harán realidad nuestro compromiso con la salud global. Me siento profundamente orgulloso de los grupos de investigación del ISTUN y del afán con el que llevan a cabo su labor. Durante este año han publicado en revistas de reconocido prestigio científico, han colaborado con otros centros de investigación y han asistido a congresos nacionales e internacionales. Además, su dedicación ha traspasado los límites del laboratorio para llegar a las aulas donde se han dirigido tesis doctorales así como trabajos de fin de máster o de fin de grado que, sin duda, son la semilla de un futuro investigador muy prometedor. Como dijo el rector de la Universidad de Navarra, Alfonso Sánchez-Tabernero, durante la apertura de este curso académico, “muchos avances, muchos descubrimientos útiles para la sociedad provendrán del trabajo interdisciplinar de investigadores que hacen equipo, que ponen en común métodos y conocimientos de diversas áreas científicas”. Y nos enorgullece pensar que precisamente de ese modo discurre la actividad del Instituto: con el trabajo en equipo de investigadores de distintas disciplinas. Sabemos que no van a faltar desafíos y que alcanzar un futuro más sano en todos los rincones del mundo es una meta alta pero no inalcanzable. Gracias a todos por ayudarnos a conseguirlo.

LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

La Universidad de Navarra tiene como misión buscar y transmitir la verdad, contribuir a la formación académica, cultural y personal de los estudiantes; promover la investigación científica y la actividad asistencial; ofrecer adecuadas posibilidades de desarrollo a profesores y empleados; y realizar una amplia labor de extensión cultural y promoción social, con una clara finalidad de servicio. Finalmente, la Universidad de Navarra busca atraer y formar a profesionales excelentes; a líderes que dejen huella en la sociedad con sus avances y que contribuyan a desarrollar la investigación y la salud global.

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“…lo que afortunadamente siempre se repite (…) es el propósito de proporcionar la mejor formación posible a los estudiantes, el empeño por producir ciencia de alta calidad que sea útil a la sociedad, y la determinación de servir a los ciudadanos en el ámbito sanitario, educativo, artístico y cultural. Expresado de otro modo, la docencia, la investigación y la transferencia de servicios son los fines prioritarios de toda universidad”. Alfonso Sánchez-Tabernero RECTOR DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

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NUESTRA LABOR El Instituto de Salud Tropical de la Universidad de Navarra (ISTUN) tiene como misión encontrar soluciones de diagnóstico, tratamiento, prevención y control de enfermedades de países en vías de desarrollo, así como compartir formación y transferencia de tecnología. El proyecto es fruto de varias décadas de experiencia en las facultades de Medicina, Farmacia, Ciencias, Enfermería y la Clínica Universidad de Navarra. Además, el Instituto mantiene una estrecha relación con el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y la Escuela de Ingeniería.

OBJETIVOS

Promoción de la Salud

Transferencia de conocimientos

Investigación, salud global y desarrollo

EL INSTITUTO EN CIFRAS

50 38 62 70 35 6 9 23 %

investigadores

% hombres/mujeres

en el cuartil 1 (Q1)

publicaciones científicas indexadas en 2017-2018

enfermedades

líneas de investigación

países en colaboración

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LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Y ÚLTIMOS AVANCES

A continuación recogemos el trabajo que se está realizando en el ISTUN mediante las diferentes líneas de investigación. También presentamos los avances que se han llevado a cabo en el último año.

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Enfermedad de Chagas

En el Instituto de Salud Tropical la investigación en esta enfermedad se centra en descubrir nuevas moléculas de síntesis no compleja y de bajo costo contra el agente causante de esta enfermedad. Este grupo lleva varios años trabajando en el área de enfermedades desatendidas y, más específicamente, en la síntesis de nuevos derivados como posibles agentes contra la enfermedad de Chagas. Gracias a un convenio de colaboración con el Instituto de Investigación Biosanitaria de la Universidad de Granada, en estos momentos tenemos 4 compuestos, derivados de bases de Mannich, con demostrada actividad antichagásica in vivo en modelo de ratón y un perfil toxicológico muy prometedor. Se está viendo la posibilidad de realizar su desarrollo preclínico completo para pasar a ensayos clínicos. Se trata de una serie de derivados de arilaminocetona como nuevos compuestos frente a la enfermedad de Chagas en su fase aguda. Observamos mayor actividad, menos toxicidad y un espectro de acción más grande si comparamos con el benznidazol, el compuesto de referencia en la clínica. Los índices de selectividad in vitro son altos. Los resultados in vivo demuestran que los 4 compuestos inducen una disminución notable de niveles del parasitemia en fase aguda. Estas altas actividades antiparasitarias demuestran que estos compuestos son buenos candidatos para la terapia contra la enfermedad de Chagas. Por otro lado, están en marcha nuevos ensayos in vivo con otros 3 compuestos más de series relacionadas. Finalmente, se han sintetizado más de 100 nuevos derivados que se están ensayando in vitro como posibles agentes antichagásicos gracias a una colaboración con el departamento de Pathogen Molecular Biology del School of Hygiene and Tropical Medicine de Londres.

Leishmaniasis

NUEVAS FORMULACIONES Las nanopartículas (NP) son cada vez más utilizadas como nuevas formas de administrar los medicamentos con el objetivo de dirigirlos específicamente a su órgano y células diana, aumentando su eficacia y disminuyendo sus efectos adversos. Su captura casi inevitable por los macrófagos hace que se acumulen mayoritariamente en los órganos con gran irrigación sanguínea y endotelio fenestrado (hígado, bazo, médula ósea), donde también se localizan estas células fagocíticas. Esta acumulación de las NP en los macrófagos, que constituye una limitación para el tratamiento de algunas enfermedades, puede aprovecharse sin embargo para el diagnóstico y tratamiento de otras patologías asociadas precisamente a modificaciones estructurales de estos órganos y alteraciones funcionales de los macrófagos. Todo ello hace de la leishmaniasis visceral un buen modelo de enfermedad asociada a macrófagos que puede ser utilizado para estudiar el efecto que producen sus alteraciones estructurales y funcionales en la biodistribución y distribución celular de las NP, en comparación con un organismo sano. Para llevar a cabo este estudio, durante el curso 2017-2018 el grupo ha diseñado y optimizado NP que emiten fluorescencia en la región del infrarrojo cercano (NIR). Hay un gran interés en NIR como herramienta de diagnóstico porque las longitudes de onda larga que le caracterizan (700-900 nm) tienen la ventaja de una gran capacidad de penetración a través de los tejidos y pueden permitir detectar alteraciones en órganos internos desde el exterior sin necesidad de cirugía previa. Su asociación a NP, además de aumentar la estabilidad de la fluorescencia y su intensidad, debe favorecer su acumulación mayoritaria en los macrófagos y, por tanto, ser útil para visualizar alteraciones en estas células, como ocurre en la leishmaniasis. Inicialmente elegimos el verde indocianina (ICG) como fluoróforo NIR para su encapsulación en las NP, porque es el único actualmente autorizado en humanos. La asociación de ICG a NP fue alta y estable. Sin embargo, produjo una gran disminución en la intensidad de la fluorescencia emitida. Ello nos obligó a cambiar a otro fluoróforo, que fue la cianina 5.5. En este caso el resultado fue satisfactorio ya que se obtuvieron NP que aumentaron considerablemente la intensidad de emisión de fluorescencia de la cianina y, además, produjeron su desplazamiento a longitudes de onda más largas, favoreciendo su visualización. Estas NP de cianina (NP-Cy5.5) son las que se utilizaron para los estudios de imagen in vivo y ex vivo en ratones sanos e infectados por L. infantum. La visualización en los animales fue óptima. Los estudios de biodistribución indicaron su acumu-

lación mayoritaria en el hígado, riñones y bazo por este orden. En cuanto a la distribución celular, analizada en el bazo, encontramos que las NP fueron mayoritariamente capturadas por los linfocitos B, neutrófilos, macrófagoscélulas dendríticas y monocitos, siguiendo el orden de poblaciones celulares mayoritarias. Los neutrófilos fueron las células con más avidez por las NP como indica su mayor intensidad de fluorescencia, seguidos por los macrófagos y células dendríticas. Como grandes cambios observables, la infección de los ratones por leishmaniasis produjo depleción de macrófagos, reducción de monocitos e incremento de neutrófilos, así como una disminución general de su capacidad de fagocitosis de NP y de su emisión de fluorescencia. Estos resultados confirman la utilidad de las nanopartículas NIR diseñadas para analizar las alteraciones que produce la infección por leishmaniasis visceral. Por otro lado, la disminución de la fluorescencia en animales infectados en comparación con los sanos indicaría la necesidad de reconsiderar la dosis a administrar de NP cuando sean utilizadas como transportadores de agentes leishmanicidas. Actualmente trabajamos para reducir la acumulación de NP observada en los riñones y mejorar la captura selectiva por los macrófagos. También estamos realizando una cinética para analizar la biodistribución de las NP a medida que progresa la infección. Otra línea de investigación que tenemos abierta está ocupada en la búsqueda de nuevos tratamientos tópicos para la leishmaniasis cutánea. Durante el curso 2017-2018 hemos completado estudios con nuevas formulaciones de dapsona, así como la combinación del tratamiento convencional basado en paromomicina con anticuerpos anti-TNF-a. El tratamiento con dapsona no resultó eficaz, a pesar de la permeabilidad del fármaco a través de la piel en cantidad suficiente como para producir efectos tóxicos y disminución indirecta de la carga parasitaria en el bazo. La combinación de la paromomicina con los anticuerpos anti-TNF- produjo una mayor disminución en el tamaño de la lesión que la administración del fármaco libre sin afectar a la carga parasitaria. Como continuación pretendemos evaluar la eficacia de la combinación en ratones C56BL/6, en los que la importancia de la neutralización del TFN-a en la carga parasitaria sería más importante y guardaría mayor similitud con lo que ocurre en humanos.

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SÍNTESIS DE COMPUESTOS

DIAGNÓSTICO MOLECULAR Y DIANAS TERAPÉUTICAS

Una serie de nuevos selenocianatos y de diseleniuros con derivados bioactivos (quinolina, quinoxalina, acridina, cromeno, furano, etc.) fue sintetizada, y se determinaron sus actividades leishmanicidas in vitro frente amastigotes de Leishmania infantum así como sus propiedades citotóxicas en células humanas THP-1. Los compuestos probados eran activos a concentraciones bajas e identificamos cuatro compuestos prometedores (1h, 2.a, 2e, y 2f) con una dosis efectiva del 50% (ED50) entre 0.45 y 1.27 μM, y unos índices de selectividad superiores a 25 para todos los compuestos. Estos valores eran que los obtenidos con los fármacos de referencia. Estos derivados activos fueron evaluados en macrófagos infectados. Los resultados obtenidos indicarían que su posible mecanismo de acción sería la inhibición de la tripanotiona reductasa (TryR). Entre las estructuras estudiadas, los compuestos 1h (selenocyanate 3,5-dimethyl-4-isoxazolyl) y 2d [3,3’-(diselenodiyldimethanediyl)bis(2-bromothiophene)] son los más prometedores. Además, el compuesto 1h tiene unas excelentes características teóricas de ADME (absorción, distribución, metabolismo, y excreción), y sería la molécula más prometedora para el diseño de moléculas leishmanicida.

Actualmente, los tratamientos frente a la leishmaniasis continúan presentando una reducida eficacia, principalmente debido a la aparición de resistencias y a los efectos secundarios asociados a su utilización. Por lo tanto, la búsqueda de agentes con actividad leishmanicida y el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas, constituyen una necesidad urgente. Siguiendo estas premisas y gracias a colaboraciones con grupos nacionales e internacionales, se ha evaluado el potencial antiparasitario de una batería de compuestos con diferente estructura química. Sus propiedades citotóxicas se evaluaron en cultivos primarios de dos líneas de macrófagos murinos: peritoneales y derivados de médula ósea. La actividad leishmanicida de los compuestos se determinó inicialmente en promastigotes de Leishmania major y L. amazonensis, dos especies responsables de la forma cutánea de la enfermedad en el Viejo y Nuevo Mundo, respectivamente. Los mejores candidatos a fármaco se seleccionaron para infecciones experimentales in vitro en base a su índice de selectividad (IS). Uno de los compuestos mostró un IS para L. major hasta diez veces mayor que el fármaco de referencia utilizado, la anfotericina B. Este compuesto disminuyó el número de amastigotes intracelula-

res en ambas especies de Leishmania durante una infección experimental de macrófagos peritoneales murinos. Además, se ha visto que este derivado es capaz de disminuir los niveles de expresión de genes relacionados con procesos como la progresión del ciclo celular y la proliferación (topoisomerasa II, MCM4 y PCNA) en los parásitos. Se ha observado un aumento de células en fase G1 y una reducción en la fase de síntesis del ciclo celular en parásitos tratados con este candidato. Por otro lado, se han evaluado de manera similar varias decenas de compuestos de origen natural mostrando cuatro de ellos elevados índices de selectividad y marcada actividad leishmanicida en infecciones experimentales. Finalmente, hemos podido observar un efecto sinérgico entre otros candidatos y la paromomicina, un fármaco utilizado en clínica. La administración conjunta con paromomicina aumentó significativamente la actividad leishmanicida de ambos compuestos por separado en infecciones in vitro.

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Malaria

QUÍMICA MÉDICA Continuamos con la optimización de derivados de arilaminoalcoholes, obteniendo líderes con reducciones de parasitemia in vivo de hasta el 98 %. Uno de los compuestos ha conseguido la curación completa de los ratones infectados en un período de 21 días, sin mostrar signos de toxicidad. Los datos que se han obtenido nos hacen pensar en estos derivados como potenciales agentes antimaláricos, sobre cuya base se puede seguir trabajando con el objetivo de lograr una molécula capaz de pasar a etapas avanzadas de desarrollo. Estudios efectuados sobre dianas terapéuticas clásicas en malaria y arilaminoalcoholes estarían mostrando un nuevo y diferente mecanismo de acción por parte de esta familia química, por lo que se realizaran nuevas investigaciones para determinar su mecanismo de acción.

CONTROL DE VECTORES Trabajamos para desarrollar nuevos métodos capaces de combatir vectores de la enfermedad mediante el tratamiento con insecticidas sistémicos. Hemos analizado resultados de experimentos in vivo e in vitro sobre posible sinergia farmacocinética y farmacodinámica de la ivermectina. Además, durante el curso 2017-2018 hemos co-dirigido un ensayo clínico aleatorizado por conglomerados sobre combinación de herramientas de control vectorial en el norte de Mozambique, y hemos comenzado a desarrollar una ambiciosa propuesta para un ensayo en diversos países con ivermectina que se encuentra pendiente de respuesta.

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Brucelosis

En cuanto a la investigación, la determinación de la estructura del núcleo oligosacarídico del antígeno principal de Brucella ha permitido identificarlo como una estructura crítica para que esta bacteria evite un reconocimiento eficaz por el sistema inmune. A partir de esta demostración, se han generado mutantes que sí desencadenan una respuesta inmune eficaz. Estos estudios se han complementado con un análisis del metabolismo central del carbono en Brucella y la identificación de genes de enzimas necesarios para la multiplicación de la bacteria en el huésped. Esta estrategia se ha empleado para complementar los mutantes en el núcleo oligosacarídico, de forma que los dobles mutantes son candidatos prometedores para el desarrollo de una nueva vacuna. En el momento actual, han comenzado los ensayos de estas vacunas en animales. En cuanto a la asistencia a profesionales de países en vías de desarrollo, el grupo de brucelosis ha continuado su colaboración con grupos de trabajo en Argelia y Uganda, con dos proyectos en marcha en este último país en los que los investigadores de ISTUN prestan asistencia técnica y cursos y formación para veterinarios médicos y personal de laboratorio

Shigelosis/ETEC

Proyecto asociado a ISTUN en el que se persigue el desarrollo de vacunas seguras y eficaces frente Shigella flexneri y Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC), enteropatógenos bacterianos causante de una elevada mortalidad en países con deficientes sistemas de salud pública. La estrategia se basa en el empleo de antígenos conservados, obtenidas a partir de cepas representativas de campo. La formulación vacunal que diseña este grupo de investigación debe cumplir una serie de requisitos entre los que se encuentra la seguridad en cuanto a su producción, procedimientos fácilmente escalables y con bajo coste. Asimismo, deben poder administrarse por vía tópica (piel o mucosas) con objeto de inducir una apropiada respuesta inmunitaria a nivel de mucosas, lugar de entrada de dichos patógenos. Se están desarrollando formulaciones a base de nanopartículas y parches intradérmicos con este fin.

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VIH/Sida La cohorte OKAPI (Observational Kinshasa AIDS Prevention Initiative) ha reclutado hasta la fecha 798 personas que acudieron al Centro Hospitalario Monkole (Kinshasa, República Democrática del Congo) a recibir consejo y diagnóstico voluntario de VIH (CDV), contestando al cuestionario basal. Tras el seguimiento a los 6 y 12 meses de la primera visita, se han podido estudiar 350 y 108 participantes, respectivamente. A partir de estos cuestionarios hemos obtenido algunos datos preliminares sobre los conocimientos y comportamientos de la población en Kinshasa. Los participantes en el CDV mostraban un alto nivel de comportamientos sexuales de riesgo, con una errónea percepción del riesgo y un importante desconocimiento sobre la infección. Hemos comprobado la existencia de diferentes errores en la percepción del comportamiento sexual de la comunidad, lo cual debe ser evaluado más detenidamente para diseñar estrategias educativas personales y colectivas correctas. También, se han valorado comportamientos de riesgo poco estudiados en África Subsahariana como el sexo oral o anal, que estaban relacionados con las relaciones sexuales forzadas y deberían ser motivo de campañas educativas. En relación con el trabajo de laboratorio se han incorporado nuevas dianas moleculares al estudio a partir de sangre seca para procesar las muestras obtenidas en Kinshasa. Se ha realizado la confirmación serológica de 268 muestras recibidas y se ha realizado la carga viral de 167 muestras en las que se ha comparado la capacidad de detección y cuantificación viral con dos sistemas comerciales (Xpert HIV (Cepheid) y COBAS Ampliprep/Taqman HIV (Roche)). Hemos comprobado la capacidad de ambos sistemas para detectar la elevada diversidad de cepas circulantes en Kinshasa. Estas

variantes correspondían a multitud de formas recombinantes únicas, así como diferentes subtipos puros (A, C, D, F, G, H) y CRFs (CRF02_AG, CRF05_DF, CRF09_cpx, CRF11_cpx, CRF18_cpx, CRF45_cpx). Dada su simplicidad y rapidez en la obtención de resultados el sistema Xpert HIV, una técnica point-of-care, puede ser muy útil para la detección precoz del fracaso al tratamiento antirretroviral en países en vías de desarrollo que tienen una infraestructura limitada. Además, se han detectado variantes con alto nivel de resistencia a los antirretrovirales en uso en el país de origen. Concretamente, el 18% de cepas obtenidas de pacientes naive mostraban mutaciones de resistencia a fármacos muy empleados como efavirenz o nevirapina. Cuando estudiamos pacientes en tratamiento antirretroviral, comprobamos que el 63% estaban infectados por cepas resistentes al menos a una familia de fármacos y el 40% a dos familias de fármacos, debido a la presencia principalmente de mutaciones como K103N o M184V/I. La circulación de estos virus resistentes puede dificultar los objetivos 90-90-90 de ONUSIDA en la región. El acceso futuro a monitorización virológica que permita un cambio precoz de terapia y a nuevos tratamientos de primera línea que incluyan inhibidores de proteasa o de integrasa será esencial para reducir la diseminación de cepas resistentes. A partir de estos resultados obtenidos se han presentado una memoria de trabajo fin de máster y otra memoria de trabajo fin de grado, además de nueve comunicaciones a congresos nacionales e internacionales. Actualmente, está en desarrollo la primera tesis doctoral y se está tramitando la solicitud de comenzar una segunda tesis doctoral de un investigador local en Kinshasa.

ESTANCIAS DE INVESTIGACIÓN, CONGRESOS Y TESIS DOCTORALES

ESTANCIAS DE INVESTIGACIÓN

PARTICIPACIÓN EN CONGRESOS

Universidad de Granada, Departamento de Parasitología. Rocío Paucar Bernabé.

1st Molecules Medicinal Chemistry Symposium. Barcelona (España).

The London School of Hygiene & Tropical Medicine, Department of Pathogen Molecular Biology. Iván Beltrán Hortelano. Universidad de Alcalá de Henares, departamento de Biología de Sistemas. Mikel Etxebeste Mitxeltorena. Queen’s University, Molecular Therapeutics, Miriam Algarabel.

IV Symposium of Tropical Health/COST Action CM 1307 (WG3 and WG4) Joint Meeting Priorities in Tropical Health and parasite-borne disease: new drugs with new targets, and how to deliver them. Pamplona (España). IV Simposium of medicinal chemistry young researchers. Sociedad Española de Química Terapéutica. Barcelona (España). 7th Congress of European Microbiologists (FEMS). Valencia (España). Brucella Biology Meeting. Namur (Bélgica). Brucellosis control in Sub-Saharan Africa – What next? Arusha (Tanzania).

Zoonoses and Emerging Livestock Systems (ZELS) Programme. Arusha (Tanzania). XXXV Reunión Científica de la Sociedad Española de Epidemiología (SEE), Barcelona (España). 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Boston (EEUU). XXII Congreso Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), Bilbao (España). International Symposium on Microencapsulation, Algarve (Portugal). XI Jornada de Investigación en Ciencias Experimentales y de la Salud, Pamplona (España). 6th World Congress on leishmaniasis (WorldLeish). Toledo (España).

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TESIS DOCTORALES Diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos derivados de bases de Mannich de tipo arilamina como potenciales agentes tripanocidas y leishmanicidas. Mery Jhenny Santiváñez. Diciembre de 2017. Modificación de la cadena O de Brucella: Diseño de nuevas vacunas marcadas frente a la brucelosis y pruebas de diagnóstico asociadas. Estrella Martínez-Gómez. Octubre de 2017. “Discovery of a Trypanosomatid serine/ threonine protein kinase (“Jean3”), its molecular analysis and applications”. Andrés Vacas. Diciembre de 2017.

TRABAJOS FIN DE MÁSTER:

TRABAJOS DE FIN DE GRADO:

Design and characterization of fluorescent nanoparticles for in vivo imaging studies. Enma Edith Pérez Chauca.

Vehiculización de tanespimicina en formulaciones de aplicación tópica para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea. Miguel Iriarte Recarte.

Preparation and characterization of immunostimulatory poly(I:C) loaded nanoparticles for the activation of macrophages. Yanely Pérez Romero.

“Sobreexpresión de un dominio oncogénico de Leishmania major en células de mamíferos”. Elena Zaragozá VazRomero.

“Potential Oncogenic Effects of a novel domain from Leishmania spp in eucaryotic cells”. Guillermo García Porrero.

“Caracterización de la infección in vitro de macrofagos murinos con Leishmania spp.” Mario García Ruiz.

HIV-1 molecular epidemiology from newly diagnosed adult patients in Kinshasa: prevalence of subtypes and resistance mutations to antiretrovirals. David Barquín Calle.

“Estudio de la actividad leishmanicida y toxicidad de nuevos compuestos” Eduardo Pelegrí Martínez. “Técnicas de clonaje en plásmidos de expresión pLEXSY en Leishmania spp”. Carmen Obeso Fernández. Genotypic analysis of integrase region in HIV-1 circulating strains in Kinshasa, DRC. Paula Guadalupe Martínez de Aguirre Miral.

PUBLICACIONES

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN · G. F. dos Santos Fernandes, P. C. de Souza, E. Moreno-Viguri, M. J. Santivañez-Veliz, R. Paucar, S. Pérez-Silanes, K. Chegaev, S. Guglielmo, L. Lazzarato, R. Fruttero, Ch. M. Chin, P. Bento da Silva, M. Chorilli, M. C. Solcia, C. Maríngolo, C. Sander, L. Biancolino, P. Longhin, D. M. Hunt, L. P. S. de Carvalho, C. A. de Souza Costa, S. H. Cho, Y. Wang, S. G. Franzblau, F. Rogério and J. L. dos Santos. Design, Synthesis, and Characterization of N‑OxideContaining Heterocycles with in Vivo Sterilizing Antitubercular Activity. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60, 8647-8660. DOI: 10.1021/acs. jmedchem.6b00784. · G. Fernandes, E. Moreno-viguri, M. Santivañez-Veliz, R. Paucar, C. Man Chin, S. Pérez Silanes and J. L. dos Santos. A Comparative Study of Conventional and Microwave-Assisted Synthesis of Quinoxaline 1,4-di-N-oxide N-acyl‑ hydrazones Derivatives Designed as Antitubercular Drug Candidates. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2017, 54, 2380-2388. · Martin-Montes, M. Santivañez-Veliz, E. Moreno-Viguri, R. Martín-Escolano, C. Jiménez-Montes, C. Lopez-Gonzalez, C. Marín, C. Sanmartín, R. Gutiérrez Sán-

chez, M. Sánchez-Moreno, S. Pérez-Silanes. In vitro antileishmanial activity and iron superoxide dismutase in‑ hibition of arylamine Mannich base derivatives. Parasitology, 2017, 144, 1783-1790. 1783-1790. · M. Santivañez-Veliza, E. Moreno-Viguri, S. Pérez-Silanes, J. Varela, H. Cerecetto, M. González and E. Lizarraga. Develo‑ pment, validation and application of a GC–MS method for the simulta‑ neous detection and quantification of neutral lipid species in Trypanoso‑ ma cruzi. Journal of chromatography B, 2017, 1061-1062, 225-232. · Beltrán-Hortelano, S. Pérez-Silanes and S. Galiano. Trypanothione reduc‑ tase and superoxide dismutase as current drug targets for trypanoso‑ ma cruzi: an overview of compounds with activity against Chagas disease. Current Medicinal Chemistry, 2017, 24. 1066-1138. · A. Martín-Montes, D. Plano, R. MartínEscolano, V. Alcolea, M. Díaz, S. PérezSilanes, S. Espuelas, E. Moreno, C. Marín, R. Gutiérrez-Sánchez, C. Sanmartín, M. Sánchez-Moreno. A library of sele‑ no-compounds and Leishmania spe‑ cies: Rising evidences towards novel agents. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2017, 61 (6), e02546-16.

· Ducrotoy M, Bertu WJ, Matope G, Cadmus S, Conde-Álvarez R, Gusi AM, Welburn S, Ocholi R, Blasco JM, Moriyón I. Brucellosis in Sub-Saharan Afri‑ ca: Current challenges for manage‑ ment, diagnosis and control. Acta Trop. 2017 Jan; 165:179-193. doi: 10.1016/j.actatropica.2015.10.023. · De Glanville WA, Conde-Álvarez R, Moriyón I, Njeru J, Díaz R, Cook EAJ, Morin M, Bronsvoort BMC, Thomas LF, Kariuki S, Fèvre EM. Poor performance of the rapid test for human brucellosis in health facilities in Kenya. PLoS Negl Trop Dis. 2017 Apr 7;11(4): e0005508. doi: 10.1371/journal.pntd.0005508. · Letesson JJ, Barbier T, Zúñiga-Ripa A, Godfroid J, De Bolle X, Moriyón I. Brucella Genital Tropism: What’s on the Menu. Front Microbiol. 2017 Mar 28:8:506. doi: 10.3389/fmicb.2017.00506. · Barbier T, Machelart A, Zúñiga-Ripa A, Plovier H, Hougardy C, Lobet E, Willemart K, Muraille E, De Bolle X, Van Schaftingen E, Moriyón I, Letesson JJ. Erythritol Availability in Bovine, Mu‑ rine and Human Models Highlights a Potential Role for the Host Aldose Reductase during Brucella Infection. Front Microbiol. 2017 Jun 13; 8:1088. doi: 10.3389/fmicb.2017.01088.

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· Khames M, Mick V, de Miguel MJ, Girault G, Conde-Álvarez R, Khelef D, Oumouna M, Moriyón I, Muñoz PM, Zúñiga-Ripa A. The characterization of Brucella strains isolated from cattle in Algeria reveals the exis‑ tence of a B. abortus lineage dis‑ tinct from European and Sub-Saha‑ ran Africa strains. Vet Microbiol. 2017 Nov; 211:124-128. doi: 10.1016/j.vetmic.2017.10.008. · Ayoola MC, Akinseye VO, Cadmus E, Awosanya E, Popoola OA, Akinyemi OO, Perrett L, Taylor A, Stack J, Moriyón I, Cadmus SI. Prevalence of bovi‑ ne brucellosis in slaughtered cattle and barriers to better protection of abattoir workers in Ibadan, SouthWestern Nigeria. Pan Afr Med J. 2017 Sep 22; 28:68. doi: 10.11604/ pamj.2017.28.68.10925. · Marta Díaz, Carmen Sanmartín, Juan A. Palop and Elena Lizarraga. Thermal stability and decomposition of urea, thiourea and selenourea analogous diselenide derivatives. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry,2017. · Daniel Plano, Socorro Espuelas, Esther Moreno, Elena Ibáñez, Ana Carolina Ruberte, Carmen Sanmartín. Selenium entities: Promising scaffolds for the treatment of cancer and Leishmania. Current Organic Synthesis, 2017.

· Moreno E, Schwartz J, Calvo A, Blanco L, Larrea E, Irache JM, Sanmartín C, Coulman SA, Soto M, Birchall JC, Espuelas S. Skin vaccination using mi‑ croneedles coated with a plasmid DNA cocktail encoding nucleosomal histones of Leishmania spp. International Journal of Pharmaceutics, 2017, · P. Calleja, J.M. Irache, C. Zandueta, C. Martinez-Oharriz, S. Espuelas. A com‑ bination of nanosystems for the delivery of cancer chemoimmuno‑ therapeutic combinations: 1-Methyl‑ tryptophan nanocrystals and pacli‑ taxel nanoparticles. Pharmacological Research, 2017. · K. Malinovskaja-Gomez, S. Espuelas, M.J. Garrido, J. Hirvonen, T. Laaksonen. Comparison of liposomal drug for‑ mulations for transdermal iontopho‑ retic drug delivery. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017. · Zúñiga-Ripa A, Barbier T, Lázaro-Antón L, de Miguel MJ, Conde-Álvarez R, Muñoz PM, Letesson JJ, Iriarte M, Moriyón I. The Fast-Growing Brucella suis Biovar 5 Depends on Phosphoenol‑ pyruvate Carboxykinase and Pyru‑ vate Phosphate Dikinase but Not on Fbp and GlpX Fructose-1,6-Bis‑ phosphatases or Isocitrate Lyase for Full Virulence in Laboratory Models. Front Microbiol. 2018 Apr 5;9:641. doi:

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· Chaccour CJ, Hammann F, Alustiza M, Castejon S, Tarimo BB, Abizanda G, Irigoyen Barrio Á, Martí Soler H, Moncada

· Yekkour F, Aubert D, Mercier A, Murat JB, Khames M, Nguewa P, Ait-Oudhia K, Villena I, Bouchene Z. First genetic

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PATENTES · Aldana Moraza, S. V. Blair Trujillo, E. Deharo, G. Garavito, A. Mendoza Lizandez, S. Pérez Silanes. Substituted piperidines with antiparasotic activity. Nº: US 09688633. Instituro de recherche pour le developpement. Fecha concesión: 27 de junio de 2017

LIBROS · Educating on global health. Volumen 2. Servicio de Publicaciones de la Universidad de Navarra, 2017. ISBN 978-848081-577-2.

CAPÍTULOS DE LIBRO · Etxebeste-Mitxeltorena Mikel, Romano B, Jiménez-Ruiz A, Plano D, Nguewa P, Sanmartín, C. Metilselenokarba‑ matoen aktibitate antileishmaniala. Volumen: II. IKERGAZTE NAZIOARTEKO IKERKETA EUSKARAZ Kongresuko artikulu-bilduma · S. Carlos, C. López del Burgo, G. Reina. Infecciones de transmisión sexual y VIH/SIDA. Conceptos de Salud Pú‑ blica y Estrategias Preventivas. Un Manual para Ciencias de la Salud. Martínez-González, MA, Alonso, A, Guillén, F, et al. (eds). Elsevier, 2018. 2ªedición.

· G. Reina, S. Carlos, E. Gómez-Gracia. Hepatitis virales, paludismo, den‑ gue y fiebre amarilla. Conceptos de Salud Pública y Estrategias Preven‑ tivas. Un Manual para Ciencias de la Salud. Martínez-González, MA, Alonso, A, Guillén, F, et al. (eds). Elsevier, 2018. 2ªedición. · G. Reina, S. Carlos, C. Sayón-Orea. Enfermedades infecciosas emergen‑ tes. Erradicación de enfermedades infecciosas. Conceptos de Salud Pú‑ blica y Estrategias Preventivas. Un Manual para Ciencias de la Salud. Martínez-González, MA, Alonso, A, Guillén, F, et al. (eds). Elsevier, 2018. 2ªedición.

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EL ISTUN ACOGIÓ LAS VISITAS DE PROFESORES Y ESTUDIANTES DE OTRAS UNIVERSIDADES como: Isabella Marchetti (Universidad de Padua, Italia). Enero 18-mayo 18.

Dr. Rohit Sharma (Instituto Gonçalo Moniz, Fiocruz, Brazil).

Prof. Mourad Mokni (Université Al Manar 2, Tunisia). 16 marzo 2018

ENTIDADES COLABORADORAS

ACTIVIDADES 2017-2018

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El grupo de Brucelosis logró la concesión de dos nuevos proyectos con países subsaharianos:

· Murchison falls conservation areas in Uganda, Parc National des Virunga (Democratic Republic of the Congo) and Nimule wildlife conservation area, in South Sudan. · Multi-sectoral strategy for brucellosis control in Eastern Africa

% de las investigaciones del Instituto de Salud Tropical se publican en revistas científicas de alto impacto.

Los equipos de “Síntesis de compuestos” y “Nuevas formulaciones” del grupo de Leishmania del Instituto de Salud Tropical encontraron 6 nuevos compuestos organoselénicos como potenciales agentes para el tratamiento de Leishmania braziliensis y Leishmania infantum.

José Ramón Franco, experto de la OMS, visitó la Universidad de Navarra e impartió una conferencia en el Instituto de Salud Tropical. En ella, destacó el valor de las instituciones dedicadas a la investigación de enfermedades desatendidas.

Investigadores del grupo de brucelosis demostraron la eficacia del test Rosa de Bengala para el diagnóstico de la enfermedad en el ser humano.

Ocho estudiantes de las facultades de Farmacia, Nutrición y Bioquímica de la Universidad de Navarra dedicaron parte de su verano a un proyecto de cooperación llamado Educating on Global Health en Marruecos, orientado a mejorar la educación en salud e higiene para niños en países en vías de desarrollo.

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KILÓMETROS POR LAS ENFERMEDADES OLVIDADAS Durante el curso 2017-2018 la actividad del Instituto de Salud Tropical contó con el apoyo del proyecto “Vespa-Extreme – Wheels for Life”, encabezado por José Antonio Fernández. El aventurero español realizó una expedición desde Pamplona a Dakar, en Senegal, sin apoyo logístico para recaudar fondos para el ISTUN. Además, entregó medicamentos al Hospital Center University Aristide Le Dantec. En el viaje, tuvo un encuentro con el Papa Francisco, quien bendijo la Vespa en la que se realizó la expedición; y también con la entonces Ministra de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, Dolors Montserrat. Gracias a esta hazaña se recaudaron fondos para la investigación que se destinaron íntegramente a la labor de investigación desarrollada en el Instituto de Salud Tropical de la Universidad de Navarra.

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