ISTUN - Memoria anual 2018-2019 by universidaddenavarra

ISTU N Instituto de Salud Tropical M E MOR IA AN UAL Curso 2018-2019

Carta del Director

Paul Nguewa Director del Instituto de Salud Tropical Universidad de Navarra

Estimados amigos: Un curso académico más, el ISTUN ha dedicado sus esfuerzos a avanzar en investigaciones que hagan posible una mejora en el diagnóstico, tratamiento, prevención y control de enfermedades desatendidas, que —lamentablemente— son endémicas en países de desarrollo y que, en los últimos años, emergen también en zonas con mayores recursos. Nos sentimos de verdad agradecidos y orgullosos de investigar en el ISTUN, integrado por profesionales que incansablemente trabajan en temas de alto impacto social y que, fruto de ese esfuerzo, han logrado hacer visibles sus resultados en revistas de prestigio científico, colaborar con centros de investigación de todo el mundo y ser los mejores embajadores de la labor del ISTUN en congresos nacionales e internacionales. En este curso, además, hemos mejorado el equipamiento para nuestras investigaciones, gracias al nuevo Laboratorio de Bioseguridad 3 instalado en el departamento de Microbiología y Parasitología de la Universidad de Navarra. En estas instalaciones —financiadas por la propia Universidad y por el Gobierno de Navarra— se está investigando para mejorar vacunas y diseñar nuevas técnicas de diagnóstico y tratamiento para enfermedades como la brucelosis, leishmaniasis o la disentería bacteriana. Contar con estas dotaciones tan vanguardistas significa una importante ayuda para el progreso de nuestras investigaciones. Además, durante este curso académico hemos convocado por primera vez los Premios ISTUN a los mejores Trabajos Fin de Grado para estudiantes de Medicina, Farmacia y Nutrición y Ciencias de la Universidad de Navarra. Con estos premios quisimos poner en valor los estudios de alumnos y alumnas que han focalizado su TFG en la Salud Tropical, y manifiestan, de ese modo, su interés en aportar su conocimiento en favor de la salud global. Desde el ISTUN no tenemos otras palabras, para todos los estudiantes que han participado en esta convocatoria, que no sean de agradecimiento y felicitación: la calidad de los trabajos y la relevancia de los temas escogidos han superado todas nuestras expectativas. Quiero dar la bienvenida a las nuevas incorporaciones y felicitar a quienes tras su periodo de formación en el ISTUN han defendido sus tesis doctorales. Para el próximo curso nuestra intención es seguir añadiendo valor al intercambio de conocimiento en la investigación de enfermedades reemergentes con dos citas, de gran importancia para el ISTUN, que celebraremos en el campus que la Universidad de Navarra tiene en Madrid. Se trata del III Workshop de Salud Tropical, que tendrá lugar en octubre de 2019; y el V Simposio de Salud Tropical, en julio de 2020. Ambos eventos científicos reafirman nuestro compromiso con los objetivos fundamentales del Plan Horizonte 2020 puesto en marcha por la Universidad de Navarra. Quiero agradecer, asimismo, el respaldo que tanto entidades como personas anónimas nos demuestran con las donaciones que aportan a la labor que realizamos y que son indispensables para que el ISTUN continúe con las investigaciones que desarrollamos. Y acabo con una cita de Isaac Newton que refleja muy bien la tarea de los investigadores: “Lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el océano”. Desde el ISTUN trabajaremos para abarcar parte de ese océano de conocimiento y confirmar nuestro compromiso con la salud global. Gracias por ayudarnos a lograrlo.

LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

La Universidad de Navarra está organizada por 16 facultades y escuelas, el IESE, la Clínica, 5 centros de investigación, 2 museos, 2 institutos, 3 entidades filiales y 5 entidades colaboradoras. Todos se interrelacionan en función de sus objetos de estudio, asistencia o intereses propios, al tiempo que mantienen una identidad común y comparten el ideario del centro académico.

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“…También en investigación caminamos a buen ritmo, con énfasis en tres principios básicos: interdisciplinariedad, configuración de equipos cada vez de mayor tamaño y difusión de los resultados en las revistas científicas de mayor calidad. Estas ideas nos han ayudado a conseguir más fondos, tanto de convocatorias públicas competitivas como del ámbito empresarial”. Alfonso Sánchez-Tabernero RECTOR DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

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NUESTRA LABOR

· Diagnóstico · Tratamiento · Prevención y control de enfermedades · Formación · Transferencia de tecnología

OBJETIVOS

Promoción de la Salud

Transferencia de conocimientos

Investigación, salud global y desarrollo

EL INSTITUTO EN CIFRAS

40 38 62 20 70 %

investigadores

% hombres/mujeres

en el cuartil 1 (Q1)

publicaciones científicas indexadas en 2018-2019

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LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Y ÚLTIMOS AVANCES

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Enfermedad de Chagas

En el Instituto de Salud Tropical la investigación en esta enfermedad se centra en descubrir nuevas moléculas de síntesis no compleja y de bajo costo contra el agente causante de este mal endémico. Este grupo lleva varios años trabajando en el área de enfermedades desatendidas y, más específicamente, en la síntesis de nuevos derivados como posibles agentes contra la enfermedad de Chagas. Gracias a un convenio de colaboración con el Instituto de Investigación Biosanitaria de la Universidad de Granada, hemos obtenido derivados de bases de Mannich, con demostrada actividad antichagásica in vivo en modelo de ratón y un muy prometedor perfil toxicológico. Se trata de una serie de derivados de arilaminocetona como nuevos compuestos frente a la enfermedad de Chagas en su fase aguda. Observamos mayor actividad, menos toxicidad y un espectro de acción mayor si comparamos con el benznidazol, el compuesto de referencia en la clínica. Los índices de selectividad in vitro son altos. Los resultados in vivo demuestran que los cuatro compuestos inducen una disminución notable de niveles del parasitemia en fase aguda. Estas altas actividades antiparasitarias demuestran que estos compuestos pueden ser buenos candidatos para la terapia contra la enfermedad de Chagas. Por otro lado, continuamos con el trabajo de diseño y síntesis de nuevas moléculas. Se han sintetizado ya más de un centenar de nuevos derivados que se están ensayando in vitro como posibles agentes antichagásicos, gracias a una colaboración con el departamento de Pathogen Molecular Biology de la London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM).

Leishmaniasis

NUEVAS FORMULACIONES

Durante el curso 2018-2019, nuestro grupo ha continuado trabajando en dos líneas de investigación: una de ellas, investigación básica, estudia la biodistribución y distribución celular de nanopartículas (NP) en modelos murinos de leishmaniasis visceral (VL). La otra busca nuevos tratamientos localizados para la leishmaniasis cutánea (CL). 1. En relación con los estudios de biodistribución de NP en VL, nuestro objetivo ha sido evaluar si la infección por el parásito L. infantum afectaba a la biodistribución y distribución celular de NP. El argumento para plantear esta hipótesis se asentó en que los parásitos de VL, como las NP cuando se administran por vía iv, tienen el mismo destino común mayoritario: hígado, bazo y médula ósea, y en ellos las células con actividad fagocítica, como macrófagos y células dendríticas. Sin embargo, la infección produce alteraciones en la permeabilidad vascular y en la estructura de estos órganos, así como variaciones en sus poblaciones celulares (tales como aumento de los monocitos inflamatorios) y en su estado funcional (polarización de los macrófagos al tipo M2) que puedan afectar al grado de confluencia entre el parásito y las NP. La permeabilidad vascular, flujo sanguíneo y actividad del sistema monocito-fagocítico son los principales factores que gobiernan la biodistribución de las NP. La utilidad de verificar esta hipótesis de trabajo es en último término optimizar las propiedades físico-químicas de estas NP para lograr el mejor targeting efectivo al parásito intracelular, máxima eficacia terapéutica y ausencia de efectos tóxicos. Para llevar a cabo estos estudios in 14

vivo nos orientamos hacia la optimización de NP que emiten fluorescencia en la región del infrarrojo cercano (NP-NIR), utililizando como polímero biodegradable la albúmina bovina y la Cy5.5 como fluoróforo. Mediante Photonimager® visualizamos una localización preferencial de las NP en hígado, bazo, riñones y médula ósea. A través de la posterior citometría de flujo ex vivo de bazo y médula ósea, identificamos los linfocitos B, neutrófilos y macrófagos como los principales tipos celulares implicados en la captura de NP, siendo los macrófagos las células con mayor actividad fagocítica. Esta misma distribución celular se observó en animales infectados por VL, aunque la progresión de la infección produjo una progresiva disminución de los macrófagos de la pulpa roja (F4/80+). Aunque en efecto los macrófagos son las células con mayor avidez por las NP, buena parte de las NP acaban siendo capturadas por los lonfocitos B y por los neutrófilos debido al alto porcentaje que estos tipos celulares representan en comparación con macrófagos (que alojan los parásitos). Por ello, para mejorar la especificidad de captura de planteamos llevar a cabo la funcionalización de las NP con ligandos para el receptor de manosa (MR), característico de macrófagos. Se probaron distintos tipos de ligandos manosilados y estrategias de conjugación de los que al final, teniendo en cuenta la cantidad de residuos manosilados que se cuantificaron en las NP y la cinética de aglutinación con concanavalina A (técnica que se correlaciona con su afinidad por MR), se eligieron NP funcionalizadas con manan oxidado

o con manosa-isotiocianato para los estudios in vivo. En ratones no infectados, ambos tipos de sistemas mejoraron de forma significativa la captura selectiva por macrófagos frente a neutrófilos y linfocitos B. Queda pendiente analizar su biodistribución en los ratones infectados. 2. En relación con la búsqueda de nuevos tratamientos localizados de leishmaniasis cutánea, nuestra experiencia previa nos ha permitido superar las dificultades que representa conseguir la acumulación de concentraciones suficientes de fármaco (superior a su IC50) y durante el tiempo necesario para eliminar los parásitos que se localizan en la dermis. Por un lado, las capas superiores de la piel impiden el paso de la mayor parte de tratamientos. Por otro lado, la concentración de fármaco disminuye progresivamente a medida que avanzamos hacia capas más profundas de la piel (ya que se rige por el principio de difusión). Finalmente, la escasa cantidad de fármaco que llega a la dermis tiende en general a pasar rápidamente a circulación sistémica. Por eso, hemos empezado a abordar otra estrategia que pone la administración intralesional de fármacos vehiculizados en micropartículas como sistemas de liberación prolongada. Aunque el tratamiento tópico es el ideal, el uso de micropartículas para administración intralesional podría reducir considerablemente la frecuencia de dosis. Durante el curso 2018-2019 hemos trabajado en la optimización del tamaño adecuado y el tipo de polímero para estas micropartículas.

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SÍNTESIS DE COMPUESTOS

DIAGNÓSTICO MOLECULAR Y DIANAS TERAPÉUTICAS

Continuando con la síntesis de moléculas selenadas activas frente a Leishmania, se han descrito tres nuevas series de ureas, tioureas y selenoureas derivadas del difenildiseleniuro. La capacidad leishmanicida de estos compuestos se evaluó en amastigotes de Leishmania infantum: trece de ellos presentaron valores de IC50 inferiores al compuesto de referencia miltefosina, y cuatro de ellos inferiores a la edelfosina. De las tres funcionalidades ensayadas, la entidad selenourea resultó más activa que sus análogos de azufre y oxígeno. La toxicidad de los compuestos se analizó en la línea celular monocítica THP-1. Quince de los compuestos mostraron baja toxicidad con índices de selectividad comparables o superiores a las referencias utilizadas. De los compuestos evaluados, dos derivados ofrecieron valores de selectividad de 23 y 15 y son potenciales candidatos para el tratamiento de la leishmaniasis. Ambos ofrecen funcionalizaciones alquílicas, abierta o cíclica, en su estructura química. En lo que respecta al mecanismo de acción de los compuestos más poderosos, su actividad leishmanicida se correlaciona, en algunos casos, con su capacidad de inhibir la enzima tripanotión reductasa. El derivado de selenourea N-hexilado destacó por su potente inhibición de esta enzima con un valor de IC50 inferior a la mepacrina, un conocido inhibidor de la enzima tripanotión reductasa.

La quimioterapia convencional contra la leishmaniasis incluye agentes que presentan una considerable toxicidad. Además, se necesitan urgentemente terapias seguras y efectivas. Los compuestos de isoselenocianato se han identificado recientemente con una actividad antitumoral potencial. Hemos analizado in vitro la actividad leishmanicida de varios compuestos derivados de isoselenocianatos, y ya descritos anteriormente, por poseer propiedades antitumorales. Estos compuestos ensayados son ISC (phenylbutyl isoselenocyanate), NISC (naphthalamide isoselenocyanate), NITC (naphthalamide isothiocyanates), NTU (naphthalamide thiourea) y NSU (naphthalamide selenourea). Observamos que el NISC-6 redujo significativamente el número de amastigotes por cada infección. Por otro lado, mostramos que el NISC-6 disminuye los niveles de expresión de los genes de leishmanía involucrados en el ciclo celular, como la topoisomerasa-2 (TOP-2), PCNA y MCM4, lo que contribuye a su actividad leishmanicida. En conclusión, los resultados obtenidos sugieren que el compuesto isoselenocianato NISC-6 puede ser un prometedor candidato a convertirse en nuevo fármaco contra la leishmaniasis.

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Malaria

QUÍMICA MÉDICA La aparición de la resistencia a los medicamentos y el tratamiento de todas las etapas del ciclo de vida del parásito son actualmente los principales desafíos de la quimioterapia antipalúdica. La combinación molecular de estructura en una sola molécula resulta una estrategia innovadora para lograr estos objetivos. En nuestro grupo, hemos diseñado, sintetizado y probado una serie de nuevos híbridos de quinoxalina 1,4-di-N-óxido que contenían farmacóforos de cloroquina o primaquina, frente a cepas de Plasmodium falciparum sensibles a la cloroquina y resistentes a múltiples fármacos. Se ha observado que los compuestos derivados de cloroquina mostraron una potente actividad en la etapa sanguínea. También hemos logrado identificar derivados de primaquina con acción lítica frente a las formas exoeritrocíticas. Estos resultados sugieren el uso de derivados de primaquina-quinoxalina 1,4-di-N-óxido como nuevos antimaláricos con un potencial mecanismo de acción doble.

CONTROL DE VECTORES Trabajamos para desarrollar nuevos métodos capaces de combatir vectores de la enfermedad mediante el tratamiento con insecticidas sistémicos. Carlos Chaccour ejerce de director científico del proyecto BOHEMIA, recientemente dotado por Unitaid con US$ 25.000.000. Este consorcio internacional liderado por ISGlobal (Barcelona) tiene como objetivo desarrollar el uso de la ivermectina como herramienta complementaria contra la malaria, y trabaja en tres líneas: a) generación de evidencia mediante dos grandes ensayos clínicos de campo en Mozambique y Tanzania; b) trabajar con los responsables de las políticas públicas locales e internacionales para dar a conocer y facilitar el uso de esta nueva herramienta; y c) trabajar con los productores para garantizar la oferta a precios asequibles. 17

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Brucelosis

Se ha continuado con los estudios de atenuación y capacidad protectora en mutantes en el núcleo del LPS combinados con mutantes en genes del metabolismo central del carbono en Brucella . Los experimentos en ovejas (huésped natural) son prometedores, porque muestran que algunos de estos mutantes evitan el problema de la producción de abortos, que presentan las vacunas existentes. Por otra parte, ha comenzado un proyecto en colaboración con una empresa interesada en el desarrollo de nuevas vacunas diferentes de las anteriores. Además se está trabajando en la mejora de las herramientas de diagnóstico molecular de Brucella (colaboración con empresas). En cuanto al asesoramiento a profesionales de países en vías de desarrollo, el grupo de brucelosis ha continuado su colaboración con equipos de trabajo en Argelia, Uganda y Kenia, con un proyecto en marcha en estos dos últimos países en los que los investigadores de ISTUN prestan asistencia técnica y cursos y formación para veterinarios médicos y personal de laboratorio.

Shigelosis/ETEC

La interrupción de uno o más componentes del sistema Tol-Pal, involucrada en el mantenimiento de la integridad de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas, se ha propuesto como un método para aumentar el rendimiento de la producción natural de vesículas de la membrana externa (OMV). Presentamos un nuevo producto basado en OMV, obtenido a partir de Shigella flexneri 2ª modificada genéticamente mediante deleción de tolR e inactivación por calor (HT-ΔtolR). La cepa de Shigella flexneri ΔtolR condujo a una mayor liberación de vesículas, más de ocho veces en comparación con el rendimiento obtenido de la cepa salvaje inactivada químicamente. La cepa mutante S. flexneri era más sensible a diferentes compuestos químicos, incluidos los antibióticos, las sales biliares o el complemento humano, y también fue menos virulenta en los ensayos in vitro e in vivo. La toxicidad in vitro y las propiedades de activación se determinaron en la línea celular de macrófagos 267.4 Raw. El complejo antigénico HT-ΔtolR no era citotóxico, y los marcadores de activación, como el MHC-II o el CD40, se expresaron en gran medida durante la incubación con este producto. Finalmente, los estudios preliminares sobre la respuesta de anticuerpos generada por HT-ΔtolR demostraron una respuesta robusta y diversa en ratones. Teniendo en cuenta estos prometedores resultados, el extracto antigénico HT-ΔtolR se presenta como una potencial nueva vacuna contra la shigelosis.

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VIH/Sida La cohorte OKAPI (Observational Kinshasa AIDS Prevention Initiative) ha finalizado el reclutamiento, con un total de 798 participantes, todos ellos personas que acudieron al Centro Hospitalario Monkole (Kinshasa, República Democrática del Congo) a recibir consejo y diagnóstico voluntario de VIH (CDV), y que contestaron a un cuestionario basal. Tras el seguimiento a los seis y doce meses de la primera visita, se han podido estudiar 356 y 219 participantes, respectivamente (retención del 57 % y 27 %). A partir de estos cuestionarios hemos obtenido algunos datos sobre los conocimientos y comportamientos de la población en Kinshasa. Los participantes en el CDV mostraban un alto nivel de comportamientos sexuales de riesgo, con una errónea percepción del riesgo y un considerable desconocimiento sobre la infección. Hemos comprobado la existencia de diferentes errores en la percepción del comportamiento sexual de la comunidad, lo cual debe evaluarse más detenidamente para diseñar estrategias educativas personales y colectivas correctas. También, se han valorado comportamientos de riesgo poco estudiados en África subsahariana, como el sexo oral o anal, que estaban asociados a las relaciones sexuales forzadas y deberían ser motivo de campañas educativas. Entre 2016 y 2018 se han obtenido un total de 363 muestras de sangre seca (dried blood spots –DBS-) de pacientes adultos. El análisis serológico ha permitido comprobar que las técnicas de inmunoensayo empleadas [HIV combi PT (Roche) y VIDAS HIV DUO Quick (BioMérieux)] tienen una alta sensibilidad y especificidad cuando se utiliza sangre

seca en DBS. El diagnóstico realizado a partir de DBS ha permitido detectar casos incorrectamente diagnosticados y retirar la medicación de pacientes que no la requerían, ya que el diagnóstico basado en técnicas rápidas de inmunocromatografía puede dar lugar a falsos diagnósticos. Por otro lado, se ha comparado la capacidad de detección y cuantificación viral con dos sistemas comerciales (Xpert HIV (Cepheid) y COBAS Ampliprep/Taqman HIV (Roche)) a partir de DBS. Hemos comprobado la capacidad de ambos sistemas para detectar la elevada diversidad de cepas circulantes en Kinshasa, mayoritariamente (62 %) formas recombinantes únicas (URFs), así como diferentes subtipos puros (A, C, D, F, G, H) y CRFs (CRF02_AG, CRF05_DF, CRF09_cpx, CRF11_cpx, CRF18_cpx, CRF45_cpx). En relación con el tratamiento antirretroviral, nuestros resultados indican que hay una alta prevalencia en Kinshasa de cepas VIH circulantes con mutaciones de resistencia en la retrotranscriptasa viral. Esta situación se puede ver favorecida por la ausencia de monitorización viral y la falta de medios para elaborar estudios de resistencia en la región. Sin embargo, no se han detectado mutaciones de resistencia mayores a los inhibidores de la integrasa dentro de la amplia colección de URFs disponibles. Esto sugiere una elevada actividad de esos fármacos frente a todas las variantes. Sin embargo, la presencia de polimorfismos genéticos en posiciones críticas hasta en el 30 % de cepas hace recomendable recurrir a un seguimiento de las cepas circulantes para comprobar que no hay falta de eficacia de estos tratamientos una vez estén disponibles

en la zona. Ante la falta de monitorización viral, hemos analizado también la adherencia y diferentes parámetros analíticos. De esta manera, hemos comprobado que existe asociación entre la falta de adherencia autorreferida por los pacientes y el desarrollo de la mutación K103N o la mayor carga viral, por lo que se debe trabajar en mejorar la adherencia al tratamiento en África subsahariana para favorecer la correcta supresión viral y la consecución de los objetivos 90-90-90. Considerando la infección por virus de la hepatitis B y C, la infección por VIH en África subsahariana está relacionada principalmente con transmisión heterosexual, por lo que la coinfección VIH-VHC es menos frecuente que en Europa o EE. UU. En Kinshasa, hemos podido comprobar que la prevalencia de infección activa por VHC (3,7 %) es superior a los datos publicados de población general en RDC (2,1 %). Por otro lado, la coinfección VIH-VHB en Kinshasa es baja (5,3 %), inferior a la situación descrita en otros países de la región con cifras de hasta el 34 %. Estos datos de epidemiología local de hepatitis B y C permitirán implementar estrategias preventivas y terapéuticas adecuadas para un correcto control de estas infecciones en la zona. A partir de los resultados obtenidos se han presentado hasta la fecha tres memorias de trabajos fin de grado, además de quince comunicaciones a congresos nacionales e internacionales. Actualmente, está en desarrollo la primera tesis doctoral y el próximo curso se iniciará una segunda tesis.

ESTANCIAS DE INVESTIGACIÓN, CONGRESOS Y TESIS DOCTORALES

ESTANCIAS DE INVESTIGACIÓN

PARTICIPACIÓN EN CONGRESOS

Meeting of the American Society of Tropical Medicine and Hygiene. New Orleans (Louisiana).

Instituto de Investigacao e Inovacao em Saude, Universidad de Oporto (Portugal). Alba Calvo Bacaicoa.

VI Simposio de Jóvenes Investigadores de la SEQT. Madrid (España)

Roll Back Malaria Vector Control Working Group. Ginebra (Suiza).

1st International Caparica Congress on Leishmaniasis. Caparica (Alentejo, Portugal)

XII Reunión del grupo Microbiología Molecular de la Sociedad Española de Microbiología (SEM). Zaragoza (España).

Universidad de Lisboa (Portugal). Mikel Etxebeste Micheltorena. Tartu University, Tartu, Estonia. José Peña Guerrero. Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology, Hamburgo (Alemania). José Peña Guerrero. National and Kapodistrian University of Athens, Atenas (Grecia). José Peña Guerrero.

XI International Forum on Advances in Pharmaceutical Tecnology CISDEM. Pamplona (España) XI Jornada de Investigación en Ciencias Experimentales y de la Salud. Pamplona (España)

XXXVI Reunión Científica de la Sociedad Española de Epidemiología (SEE), Lisboa (Portugal)

Meeting of 42nd SEBBM. Madrid (España)

IV Congreso Nacional del Grupo de Estudio de Hepatitis Viricas (GEHEP) de la SEIMC, Córdoba (España).

XXI Congreso SOCEPA. Pontevedra (España) XXVII Congreso nacional de microbiología. Málaga (España) XII Jornadas de Investigación en ciencias experimentales y de la salud. Pamplona (España) 2nd International Conference on Global Challenges in Neglected Tropical Diseases. San Juan (Puerto Rico) 24

XVII Congreso Sociedad Española de Microbiología. Málaga (España).

X Congreso Nacional del Grupo de Estudio de VIH/SIDA (GESIDA) de la SEIMC, Madrid (España). XXIII Congreso Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), Madrid (España). 10th International AIDS Society (IAS) Conference on HIV Science, México DF (México)

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TESIS DOCTORALES Diseño, síntesis y evaluación biológica de derivados de bases de Mannich. Rocío Paucar Bernabé. Junio de 2019. Identificación de genes implicados en la síntesis de moléculas clave para la virulencia de Brucella: el lipopolisacárido y los lípidos de membrana. Aplicación para la creación de nuevas vacunas frente a la brucelosis. Míriam Salvador Bescos. Octubre de 2018.

Síntesis de nuevos derivados imidazólicos como posibles agentes antichagásicos. Mercedes Rubio Hernández. Formulaciones de 17-AAG y berberina para el tratamiento de la leishmaniasis visceral. Itziar Nagore Larrañaga. Efecto de la sobreexpresión de la quinasa Jean3 de Leishmania major sobre la infectividad de los parásitos. Daiana Carolina Salguero Moscoso.

TRABAJOS FIN DE MÁSTER:

Caracterización de la infección in vitro de macrófagos murinos con Leishmania spp. Nuria Alfonso Gonzálvez.

Mannosylated Albumin Based on Nanosystems for Selective Targeting of Visceral Leishmaniasis infected macrophages. Susy Prieto Huarcaya.

Obtención de parásitos de Leishmania spp. sobreexpresantes para el dominio proteico ONC. Iris Elizalde Gutiérrez.

Development of Galleria mellonella (greater wax moth), an Emerging in vivo Infection Model, for the study of Brucella pathogenesis. Aitor Elizalde.

Identificación de nuevas dianas terapéuticas y compuestos activos frente a Leishmania major. Natalia Aisa Bravo.

TRABAJOS DE FIN DE GRADO:

Epidemiología de la enfermedad de Chagas. Naroa Hernández Arrastia.

Leishmaniasis en Abancay (Perú, 1986‐2006): sistematización y análisis retrospectivo de 21 años de enfermedad. Natalia Cánovas.

Leishmaniasis humana. Estudio del grado de implementación en Brasil, Etiopía, Kenia y Colombia de las recomendaciones elaboradas en 2010 por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Hugo Gabriel Cabello Benavides. Estudio del impacto de la desnutrición sobre la leishmaniasis. evaluación de la respuesta inmune. Teresa Echániz Jutglar. Bacteriología ambiental y molecular. Luis Sánchez Labat. Construcción de herramientas genéticas para el estudio del metabolismo de Brucella. Victoria Leonor Pérez Pardo. Adherence to antiretroviral therapy and HIV-1 resistance mutations: data from Kinshasa (Democratic Republic of Congo). María Mercé Roca Melendres. Características de la infección por el virus de la hepatitis C en África subsahariana. Cristina Muñiz Luis.

PUBLICACIONES

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN · R. Paucar, R. Martín-Escolano, E. Moreno-Viguri, N. Cirauqui, C. Rangel Rodrigues, C. Marín, M. Sánchez-Moreno, S. Perez-Silanes, M. Ravera and E. Gabano. A step towards development of promising trypanocidal agents: synthesis, characterization and in vitro biological evaluation of ferrocenyl Mannich basetype derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 163, 569-582. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.12.005. IF-5.14; CHEMISTRY MEDICINAL 4/59; Q1→ D1→ Top 4 · R. Martín-Escolano, E. Moreno-Viguri, M. Santivañez-Veliz, A. Martin-Montes, E. Medina-Carmona, R. Paucar, C. Marín, A. Azqueta, N. Cirauqui, A. L. Puey, S. Pérez-Silanes and M. Sánchez-Moreno. Second generation of Mannich basetype drivatives with in vivo activity against Trypanosoma cruzi. Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61, 5643. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00468. IF-6.253; CHEMISTRY MEDICINAL 3/59; Q1→D1→Top 3 · M. Ravera, E. Moreno-Viguri, R. Paucar, S. Pérez-Silanes, E. Gabano. Organometallic compounds in the discovery of

new agents against kinetoplastid-cau- Leishmania Infectivity in Mammals. EC Veterinary Science sed diseases. European Journal Medicinal Chemistry, 2018, 155, 459-482. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.05.044. IF- · Gusi AM, Bertu WJ, Jesús de Miguel M, Dieste-Pérez L, Smits HL, Ocholi RA, 5.14; CHEMISTRY MEDICINAL 4/59; Blasco JM, Moriyón I, Muñoz PM. ComQ1→D1→Top 4 parative performance of lateral flow immunochromatography, iELISA and · Schwartz J, Moreno E, Calvo A, BlanRose Bengal tests for the diagnosis co L, Fernández-Rubio C, Sanmartín C, of cattle, sheep, goat and swine bruNguewa P, Irache JM, Larrea E, Espuecellosis. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Jun las S. Combination of paromomycin 19;13(6):e0007509. doi: 10.1371/jourplus human anti-TNF-α antibodies nal.pntd.0007509. eCollection 2019 Jun. to control the local inflammatory response in BALB/ mice with cuta· Lanne ABM, Goode A, Prattley C, Kumaneous leishmaniasis lesions. Jourri D, Drasbek MR, Williams P, Conde-Álnal of Dermatological Science 92(1) 7 varez R, Moriyón I, Bonev BB. Molecular 8 A: 2018 Dermatogogi/643,675(Q1 a recognition of lipopolysacchariQ4): Q1 de by the lantibiotic nisin. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2019 Jan; · E. Rodríguez-García, C. Olagüe, S. 1861(1):83-92. doi: 10.1016/j.bbaRíus-Rocabert, R. Ferrero, C. Llorens, mem.2018.10.006. Epub 2018 Oct 5 E. Larrea, P. Fortes, J. Prieto, G. González-Aseguinolaza, E. Nistal-Villan. · Bartholomew TL, Kidd TJ, Sá PesTMEM173 alternative spliced isosoa J, Conde Álvarez R, Bengoechea forms modulate viral replication JA. 2-Hydroxylation of Acinetobacthrough STING pathway. ImmunoHoter baumannii Lipid A Contributes rizons 2018, 2: 363-376. to Virulence. Infect Immun. 2019 Mar 25;87(4). pii: e00066-19. doi: 10.1128/ · Celia Fernández-Rubio, Andrés Vacas, IAI.00066-19. Print 2019 Apr. Miriam Algarabel, Jose Peña, Guerrero and Paul A Nguewa. Function and · Guzmán-Verri, C.; Suárez-Esquivel, M.; Stage-Regulated Expression of the Ruiz-Villalobos, N.; Zygmunt, M.S.; GonLmcdna16 Gene Family Related to

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net, M.; Campos, E.; Víquez-Ruiz, E.; Chacón-Díaz, C.; Aragón Aranda, Beatriz; Conde, Raquel; Moriyón, Ignacio; Blasco, J.M.; Muñoz, P.M.; Baker, K.S.; Thomson, N.R Genetic and Phenotypic Characterization of the Etiological Agent of Canine Orchiepididymitis Smooth Brucella sp. BCCN84.3. E. FRONTIERS IN AGING NEUROSCIENCE 2019 6, 1-13. Front Vet Sci. 2019 Jun 7;6:175. doi: 10.3389/ fvets.2019.00175. eCollection 2019. · Zúñiga-Ripa A, Conde-Álvarez R, Bagenda F, Bonnet M. Prevalence and risk factors of brucellosis among febrile patients attending a community hospital in south western Uganda. Scientific reports 8:15465. 2018 Sci Rep. 2018 Oct 18;8(1):15465. doi: 10.1038/s41598-018-33915-9. · Salvador-Bescós M, Gil-Ramírez Y, Zúñiga-Ripa A, Martínez-Gómez E, de Miguel MJ, Muñoz PM, Cloeckaert A, Zygmunt MS, Moriyón I, Iriarte M, Conde-Álvarez R. WadD, a New Brucella Lipopolysaccharide Core Glycosyltransferase Identified by Genomic Search and Phenotypic Characterization Front Microbiol. 2018 Sep 27;9:2293. doi: 10.3389/fmicb.2018.02293. eCollection 2018.

· Yahyaoui Azami H, Ducrotoy MJ, Bouslikhane M, Hattendorf J, Thrusfield M, Conde-Álvarez R, Moriyón I, Zúñiga-Ripa A, Muñoz Álvaro PM, Mick V, Bryssinckx W, Welburn SC, Zinsstag J. The prevalence of brucellosis and bovine tuberculosis in ruminants in Sidi Kacem Province, Morocco.. PLoS One. 2018 Sep 18;13(9):e0203360. doi: 10.1371/journal.pone.0203360. eCollection 2018.

· Migisha R, Dan Nyehangane, Boum Y, Page AL, Zúñiga-Ripa A, Conde-Álvarez R, Bagenda F, Bonnet M. Prevalence and risk factors of brucellosis among febrile patients attending a community hospital in south western Uganda. Sci Rep. 2018 Oct 18;8(1):15465. doi: 10.1038/s41598018-33915-9.

· Fernández-Calvet A, Rodríguez-Arce I, Almagro G, Moleres J, Euba B, Caballe· Pérez-Etayo L, de Miguel MJ, Conde-Ál- ro L, Martí S, Ramos-Vivas J4, Bartholomew TL, Morales X, Ortíz-de-Solórzano varez R, Muñoz PM, Khames M3, Iriarte C, Yuste JE, Bengoechea JA, CondeM, Moriyón I, Zúñiga-Ripa A. The CO2Álvarez R, Garmendia J. Modulation of dependence of Brucella ovis and Haemophilus influenzae interaction Brucella abortus biovars is caused with hydrophobic molecules by the by defective carbonic anhydrases. VacJ/MlaA lipoprotein impacts stronVet Res. 2018 Sep 5;49(1):85. doi: gly on its interplay with the airways. 10.1186/s13567-018-0583-1. Sci Rep. 2018 May 2;8(1):6872. doi: · Martínez-Gómez E, Ståhle J, Gil-Ra10.1038/ mírez Y, Zúñiga-Ripa A, Zaccheus M, · Díaz M, de Lucio H, Moreno E, Espuelas Moriyón I, Iriarte M, Widmalm G, ConS, Aydillo C, Jiménez-Ruiz A, Toro MÁ, de-Álvarez R. Genomic Insertion of Gutiérrez KJ, Martínez-Merino V, Cora Heterologous Acetyltransferase nejo A, Palop JA, Sanmartín C, Plano D. Generates a New LipopolysacchaSynthesis and Leishmanicidal Actiride Antigenic Structure in Brucevity of Novel Urea, Thiourea, and Sella abortus and Brucella melitensis. lenourea Derivatives of Diselenides. Front Microbiol. 2018 May 25;9:1092. Antimicrob Agents Chemother. 2019 doi:10.3389/fmicb.2018.01092. eCoApr 25;63(5). pii: e02200-18. doi: llection 2018. 10.1128/AAC.02200-18.

· Fernández-Rubio C, Larrea E, Peña Guerrero J, Sesma Herrero E, Gamboa I, Berrio C, Plano D, Amin S, Sharma AK, Nguewa PA. Leishmanicidal Activity of Isoselenocyanate Derivatives. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jan 29;63(2). pii: e00904-18. doi: 10.1128/AAC.00904-18. · Al-Tamimi AS, Etxebeste-Mitxeltorena M, Sanmartín C, Jiménez-Ruiz A, Syrjänen L4, Parkkila S, Selleri S, Carta F, Angeli A, Supuran CT. Discovery of new organoselenium compounds as antileishmanial agents. Bioorg Chem. 2019 May; 86:339-345. doi: 10.1016/j.bioorg.2019.01.069. · Rubio-Garrido M, Ndarabu A, Reina G, Barquín D, Fernández-Alonso M, Car-

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LIBROS · Educating on global health. Volumen 3. Servicio de Publicaciones de la Universidad de Navarra, 2018. ISBN 97884-8081-605-2 · Educating on global health. Volumen 4. Servicio de Publicaciones de la Universidad de Navarra, 2018. ISBN 97884-8081-606-9 · Leishmaniasis, Esporotricosis y otras enfermedades Dermatológicas Tropicales. Ulzama ediciones, 2019. ISBN-978-84-949675-8-0

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EL ISTUN ACOGIÓ LAS VISITAS DE PROFESORES Y ESTUDIANTES DE OTRAS UNIVERSIDADES como: Investigadores del CITAUnidad de Sanidad Animal (Gobierno de Aragón). Nov. 18; Enero 19

Investigadores de: Université de Namur (Namur-Bélgica). Junio 2019

Marina Rubio Garrido. Hospital Ramón y CajalIRYCIS Y CFIBERESPRIP. Madrid (España)

ENTIDADES COLABORADORAS

INVERSIONES GARCILASO DE LA VEGA, S.L.

ACTIVIDADES 2018-2019

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Estudiantes de las Facultades de Medicina, Farmacia y Nutrición, Ciencias y Enfermería dedican parte de su verano al Proyecto Educativo “Educating on global health” en Marruecos, Guatemala, Sierra Leona, Kenia, Perú y Tanzania.

Misiones en Rio de Janeiro (Brasil) y Asunción (Paraguay) la Organización Panamericana de la Salud- Organización Mundial de la Salud. Ignacio Moriyón.

Curso brucelosis - Proyecto “Pérez-Guerrero Trust Fund (United Nations)”. Uganda. Colaboración de ISTUN, CITA, Gobierno de Aragón.

Actividades de la Semana de la Ciencia. Universidad de Navarra. Beatriz Aragón y Maite Loperena atendieron dos mesas en las que los alumnos podían realizar algunos “experimentos” de Microbiología.

Primera reunión del proyecto LEAP-AGRI “Multi-sectoral strategy for brucellosis control in Eastern Africa”. Bari. Ignacio Moriyón. Socios: Makerere University (Uganda); University of Hohenheim | Institute of Animal Science (germany); University of Navarra; CITA; Autonomous University of Barcelona; University of Nairobi (Kneya); Daktari-Uganda (ONG; Andorra)

Prácticas de verano: · Joan Maties Reina: 27 de mayo / 7 de junio. 2019 · Ander Lecuona Gastón: 27 de mayo / 21 de junio. 2019 · Juan José Ortiz Agudo: 10 de junio / 21 de junio. 2019 · Nuria Alfonso Gonzálvez: junio 2019 · Daiana Carolina Salguero Moscoso verano 2018 · Natalia Aisa: julio de 2019

Research Training Programme: · Patogeneicidad Bacteriana. Laura Imedio Iribarren (Grado de Bioquímica). · Biología Molecular de bacterias patógenas y ambientales. Julen Artano Garin (Grado de Bioquímica)

Curso brucelosis dentro del mismo proyecto LEAP-AGRI “Multi-sectoral strategy for brucellosis control in Eastern África”. Kenia. Colaboración de ISTUN, CITA, Gobierno de Aragón.

I EDICIÓN PREMIOS ISTUN MEJOR TRABAJO FIN DE GRADO

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Facultad de Medicina. Margarita Fernández Marqués. Premio TFG Natalia Cánovas García. Premio TFG Inés Barragán. Mención Especial

Facultad de Farmacia y Nutrición. Mercedes Rubio Hernández. Premio TFG María Mercé Roca Melendres. Mención Especial

Facultad de Ciencias. Reyes Ruíz Campoy. Premio TFG Iris Elizalde Gutiérrez. Mención Especial Nuria Alfonso Gonzálvez. Mención Especial Natalia Aisa Bravo. Mención Especial

C/Irunlarrea, s/n 31008 Pamplona · España T: +34 948 425 600 (Ext. 80 5664) M: 618 695 527 istun@unav.es · www.istun.es