ISTUN - Memoria anual 2019-2020 by universidaddenavarra

ISTU N Instituto de Salud Tropical M E MOR IA AN UAL Curso 2019-2020

Carta del Director

Paul Nguewa Director del Instituto de Salud Tropical Universidad de Navarra

Estimados amigos: El Instituto de Salud Tropical de la Universidad de Navarra (ISTUN) ha continuado un año más con su compromiso: investigar para alcanzar la salud global y favorecer el desarrollo. Durante el curso 2019/2020 hemos reforzado nuestro afán por encontrar soluciones y mejorar el bienestar global. Al elaborar la presente memoria, no puedo dejar pasar la oportunidad de mencionar la COVID-19 y agradecer a todos aquellos que han colaborado en la lucha contra la pandemia y han confiado en nuestros proyectos: Fundación “La Caixa”, Fundación Caja Navarra, Fundación Roviralta, Grupo UBESOL e Inversiones Garcilaso de la Vega, así como a la propia Universidad de Navarra, que nos permiten continuar apasionadamente con nuestro trabajo. Me siento profundamente orgulloso de los grupos de investigación del ISTUN y del afán con el que llevan a cabo su labor. Durante este año han publicado en revistas de reconocido prestigio científico, han colaborado con otros centros de investigación y han asistido a congresos nacionales e internacionales. Además, durante este curso académico convocamos los Premios ISTUN a los mejores Trabajos Fin de Grado para estudiantes de Medicina, Farmacia y Nutrición y Ciencias de la Universidad de Navarra. Con estos premios quisimos poner en valor los estudios de alumnos y alumnas que han focalizado su TFG en la Salud Tropical, y manifiestan, de ese modo, su interés en aportar su conocimiento en favor de la salud global. Desde el ISTUN solo tenemos palabras de agradecimiento y felicitación para todos los estudiantes que han participado en esta convocatoria. La calidad de los trabajos y la relevancia de los temas escogidos han superado todas nuestras expectativas. Hago mías las palabras del rector de la Universidad de Navarra, Alfonso Sánchez-Tabernero, durante la apertura de este curso académico: “En la Universidad de Navarra estamos orgullosos de nuestro pasado, de la tarea realizada, de la ciencia producida, de los estudiantes bien formados, de los principios y valores que impulsan nuestro modo de trabajar. A la vez, buscamos respuestas innovadoras a los problemas contemporáneos, intentamos detectar y corregir nuestros errores y nos proponemos no pactar con la mediocridad. Solo así es posible que los estudiantes que vienen a la Universidad vivan una experiencia memorable; solo así los pacientes que acuden a la Clínica pueden percibir que son atendidos de modo extraordinario; solo así produciremos conocimientos científicos que cambien el mundo de manera relevante, por ejemplo, con terapias o vacunas frente al covid-19” A todos, gracias.

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LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA La Universidad de Navarra está organizada por 16 facultades y escuelas, el IESE, la Clínica, 8 centros de investigación, 2 museos, 2 institutos, 2 entidades filiales y 5 entidades colaboradoras. Todos se interrelacionan en función de sus objetos de estudio, asistencia o intereses propios, al tiempo que mantienen una identidad común y comparten el ideario del centro académico.

En la Universidad de Navarra estamos orgullosos de nuestro pasado, de la tarea realizada, de la ciencia producida, de los estudiantes bien formados, de los principios y valores que impulsan nuestro modo de trabajar. A la vez, buscamos respuestas innovadoras a los problemas contemporáneos, intentamos detectar y corregir nuestros errores y nos proponemos no pactar con la mediocridad. Sólo así es posible que los estudiantes que vienen a la Universidad vivan una experiencia memorable; sólo así los pacientes que acuden a la Clínica pueden percibir que son atendidos de modo extraordinario; sólo así produciremos conocimientos científicos que cambien el mundo de manera relevante, por ejemplo, con terapias o vacunas frente al covid-19”. Alfonso Sánchez-Tabernero RECTOR DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

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NUESTRA LABOR · Diagnóstico · Tratamiento · Prevención y control de enfermedades · Formación · Transferencia de tecnología

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OBJETIVOS

Promoción de la Salud

Transferencia de conocimientos

Investigación, salud global y desarrollo

EL INSTITUTO EN CIFRAS

40 38 62 %

investigadores

hombres

publicaciones científicas indexadas en 2019-2020

mujeres

en el cuartil 1 (Q1)

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LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Y ÚLTIMOS AVANCES

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Enfermedad de Chagas En el Instituto de Salud Tropical la investigación en esta enfermedad se centra en descubrir nuevas moléculas de síntesis no compleja y de bajo costo contra el agente causante de este mal endémico. Este grupo lleva varios años trabajando en el área de enfermedades desatendidas y, más específicamente, en la síntesis de nuevos derivados como posibles agentes contra la enfermedad de Chagas. Gracias a un convenio de colaboración con el Instituto de Investigación Biosanitaria de la Universidad de Granada, hemos obtenido derivados de bases de Mannich, con demostrada actividad antichagásica in vivo en modelo de ratón y un muy prometedor perfil toxicológico. Se trata de una serie de derivados de arilaminocetona como nuevos compuestos frente a la enfermedad de Chagas en su fase aguda. Observamos mayor actividad, menos toxicidad y un espectro de acción mayor si comparamos con el benznidazol, el compuesto de referencia en la clínica. Los índices de selectividad in vitro son altos. Los resultados in vivo demuestran que los cuatro compuestos inducen una disminución notable de niveles del parasitemia en fase aguda. Estas altas actividades antiparasitarias demuestran que estos compuestos pueden ser buenos candidatos para la terapia contra la enfermedad de Chagas. Se han ensayado más de un centenar de nuevos derivados como posibles agentes antichagásicos, gracias a una colaboración con el departamento de Pathogen Molecular Biology de la London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM). La necesidad de nuevas terapias para el tratamiento de la enfermedad de Chagas es urgente. El selenio es un elemento traza con un reconocido papel en la salud humana como agente antioxidante, antinflamatorio y proiinmune. Por tanto, tiene un futuro prometedor en el campo de la Enfermedad de Chagas como adyuvante para su tratamiento. Es por este motivo, en la actualidad estamos desarrollando nuevas líneas de síntesis de derivados selenados como futuros agentes antichagásicos.

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Leishmaniasis Nuevas formulaciones

Durante el curso 2019/2020, nuestro grupo ha continuado trabajando en dos líneas de investigación: una de ellas, de investigación básica, estudia la biodistribución y distribución celular de nanopartículas (NP) en modelos murinos de leishmaniasis visceral (VL). La otra busca nuevos tratamientos localizados para la leishmaniasis cutánea (CL). 1. En relación con los estudios de biodistribución de NP en VL, nuestro objetivo ha sido evaluar si la infección por el parásito L. infantum afectaba a la biodistribución y distribución celular de NP. El argumento para plantear esta hipótesis consiste en que los parásitos de VL, como las NP cuando se administran por vía intravenosa, tienen el mismo destino común mayoritario: hígado, bazo y médula ósea y, en ellos, las células con actividad fagocítica como macrófagos y células dendríticas. Sin embargo, la infección produce alteraciones en la permeabilidad vascular y en la estructura de estos órganos, así como variaciones en sus poblaciones celulares (aumento de los monocitos inflamatorios) y en su estado funcional (polarización de los macrófagos al tipo M2) que pueden afectar al grado de confluencia entre el parásito y las NP. La permeabilidad vascular, flujo sanguíneo y actividad del sistema monocito-fagocítico son los principales factores que gobiernan la biodistribución de las NP. La utilidad de verificar esta hipótesis de trabajo es, en último término, optimizar las propiedades físico-químicas de estas NP para lograr el mejor “targeting” efectivo al parásito intracelular, máxima eficacia terapéutica y ausencia de efectos tóxicos. Optimizamos dos modelos de NP distintas, unas biodegradables (de PLGA) y otras no biodegradables (de poli-estireno) que emitían fluorescencia en la región del infrarrojo cercano (NIR) para llevar a cabo los estudios de biodistribución in vivo y ex vivo. Encontramos que el efecto de la infección en la biodistribución de las NP fue específico para cada tipo de NP y distinto para cada uno de los principales órganos donde se localiza el parásito (hígado, bazo y médula ósea). La infección disminuyó la cantidad de NP que se acumulan en estos órganos, al tiempo que modificó su patrón de distribución celular, en mayor medida en el bazo y para las NP de PLGA, debido a su captura más selectiva (en comparación con las NP de poliestireno) por las poblaciones celulares más afectadas por la infección: los macrófagos y los monocitos inflamatorios. En el hígado de los animales infectados lo más relevante fue que las NP no fueron capaces de acceder a las células de Kupffer situadas en el interior de los granulomas y, por tanto, no accederían a la proximidad del parásito.

Síntesis de compuestos

2. En relación con la búsqueda de nuevos tratamientos localizados de CL hay que tener en cuenta que la eficacia de un tratamiento depende de que el fármaco llegue a la dermis (capa de la piel donde se acumulan los macrófagos infectados) en concentraciones superiores a su valor de IC90 y durante el tiempo suficiente para ejercer su efecto hemos evaluado dos estrategias: 2.1. Microencapsulación de tanespimicina (17-AAG), uno de los fármacos con mayor eficacia antileishmania in vitro (en el rango de nM), en micropartículas de poli(d,l-láctico-co-glicólico) (PLGA) con el objetivo de proporcionar una liberación prolongada del fármaco, de administrarlo directamente en la proximidad de macrófagos infectados de la dermis mediante inyección intralesional y evitar la necesidad de administraciones frecuentes. Se formularon micropartículas (MP) de PLGA de 3 tamaños diferentes (0.7, 3 y 8 µm) por un método convencional de emulsión simple, variando la miscibilidad de la mezcla agua-disolvente orgánico. El tamaño de las MP resultantes influyó de manera decisiva en la eficacia de la encapsulación del fármaco (alrededor del 25, 50 y 65% respectivamente) y en la velocidad de liberación. Las MP de PLGA de 3 µm mostraron el mejor perfil de liberación y fueron elegidas para el estudio de eficacia in vivo en ratones infectados con L. major BALB/c. Un esquema terapéutico de 15 mg/kg de micropartículas de 17-AAG, administradas por vía intralesional dos veces por semana durante seis semanas, no fue capaz de controlar el crecimiento del tamaño de la lesión y la carga de parásitos. 2.2. Optimización de una formulación tópica para el alcaloide berberina (BER): Se seleccionó este fármaco por su alta actividad leishmanicida in vitro. Como su capacidad para penetrar hasta la dermis en concentración suficiente está limitada por su carga positiva y su baja solubilidad, se llevó a cabo su complejación con ligandos conteniendo grupos fosfato de alta afinidad y se incluyeron en la formulación promotores de la absorción. Una crema conteniendo 0.5% del complejo de BER y 2% del promotor de la absorción mostró una eficacia comparable al tratamiento de referencia (una pomada de paramomicina) en un modelo murino de CL producida por L. major. Un régimen de administración tópica de dos veces al día durante 35 días redujo 8,5 veces el tamaño de la lesión infecciosa y la carga parasitaria en un 99,9%. La eficacia se correlacionó con acumulación en la dermis a concentraciones superiores al valor de IC50 calculado in vitro para este fármaco y de forma prolongada en el tiempo. La biodisponibilidad del fármaco en sangre, en torno al 20%, no produjo ningún efecto tóxico.

En el presente curso se han desarrollado dos series de derivados organoselenadas con activicidad leishmanicida frente a Leishmania infantum. La primera serie de compuestos la componen 31 derivados de difenildiseleniuro y fenilselenocianato. Siete de estos derivados mostraron valores de EC50 en el intervalo de 3,22-0,67 µM en amastigotes de L. infantum y valores de índice de selectividad por encima de 7, resultando más selectivos que las referencias utilizadas (miltefosina y edelfosina). Además, dos de estos derivados presentaron valores de IC50 de 540 y 230 nM en la inhibición de la tripanotión reductasa. La segunda serie también presenta las funcionalidades fenildiseleniuro y fenilseleno-

cianato modificada mediante la formación de enlaces amídicos. Se aislaron y caracterizaron un total de 28 compuestos en esta segunda serie, presentando 11 de ellos excelentes valores de citotoxicidad y selectividad en amastigotes de L. infantum. Tras analizar los resultados obtenidos, se seleccionaron 3 compuestos líder, que presentaron valores de 1,19, 0,52 y 0,50 µM en amastigotes e índices de selectividad superiores a 672, 1100 y 1442. Asimismo, se determinó que el tratamiento de los amastigotes de L. infantum con estos tres derivados durante 1 hora triplicaba la cantidad de tioles intracelulares, indicando una afectación del equilibrio redox del parásito tras el tratamiento.

Diagnóstico molecular y dianas terapéuticas

Nuestro grupo continúa trabajando en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas frente a la leishmaniasis, concretamente en la identificación tanto de nuevos compuestos leishmanicidas como de posibles dianas terapéuticas para la enfermedad. En este sentido, hemos descrito una nueva proteína serina/ treonina quinasa de L. major, denominada LmjF.22.0810. Tras el análisis de la secuencia y estructura de esta proteína observamos que poseía dos sitios de unión a drogas. Además, resultados “in silico” sobre el acoplamiento de moléculas pequeñas mostraron que los aminoglucósidos se unían preferentemente al sitio de fosforilación de la proteína, lo que sugiere su participación en la resistencia a fármacos. Por otro lado, parásitos L. major transgénicos, sobreexpresantes de LmjF.22.0810, mostraron capacidad de modular la respuesta inmune tipo Th2 del huésped, sugiriendo que la proteína quinasa LmjF.22.0810 podría estar involucrada en la curación de la leishmaniasis. Estudios “in vitro” han revelado que los parásitos transgénicos poseen una tasa de fagocitosis menor y la forma promastigote de los mismos expresa niveles más bajos de moléculas relacionadas con virulencia respecto a los parásitos control. Además, estudios “in vivo” con ratones BALB / c mostraron que los parásitos sobreexpresantes de LmjF.22.0810 desarrollan una hinchazón de la almohadilla plantar significativamente menor a los parásitos control. La tinción con hematoxilina-eosina per-

mite observar un infiltrado inflamatorio más bajo en la planta de la pata de los ratones infectados con parásitos sobreexpresantes de LmjF.22.0810 en comparación con los animales inoculados con parásitos control. La expresión génica de citocinas y moléculas asociadas a una respuesta inmune Th2 reveló una inducción significativamente más baja de los niveles de ARNm de interleucina (IL) -4, IL-10 y arginasa 1 (ARG1) al comienzo de la hinchazón. No se observó ningún cambio de expresión en las citocinas asociadas a Th1 excepto para IL-12. Estos resultados fueron validados por estudios de inmunohistoquímica, que ilustraron una expresión más débil de ARG1 y una inducción similar de NO sintasa inducible (iNOS) en las almohadillas de las patas de ratones infectados con parásitos sobreexpresantes de LmjF.22.0810 en comparación con los animales infectados con L. major de control. Además, la carga parasitaria fue menor en las almohadillas de las patas de los ratones infectados con parásitos sobreexpresantes de LmjF.22.0810. Este análisis indicó que tales hinchazones significativamente más pequeñas de la almohadilla del pie podrían deberse a un deterioro de la respuesta inmune Th2 que posteriormente beneficia la prevalencia de una respuesta Th1. En conjunto, estos estudios describen por primera vez la proteína serina/treonina quinasa de L. major LmjF.22.0810 como un potencial modulador de la respuesta inmune del huésped, favoreciendo la curación de la leishmaniasis.

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Malaria

Control de vectores

Trabajamos para desarrollar nuevos métodos capaces de combatir vectores de la enfermedad mediante el tratamiento con insecticidas sistémicos. Carlos Chaccour ejerce de director científico del proyecto BOHEMIA, recientemente dotado por Unitaid con US$ 25.000.000. Este consorcio internacional liderado por ISGlobal (Barcelona) tiene como objetivo desarrollar el uso de la ivermectina como herramienta complementaria contra la malaria, y trabaja en tres líneas. Por un lado, busca generar evidencia mediante dos grandes ensayos clínicos de campo en Mozambique y Tanzania. Además, pretende trabajar con los responsables de las políticas públicas locales e internacionales para dar a conocer y facilitar el uso de esta nueva herramienta, así como trabajar con los productores para garantizar la oferta a precios asequibles.

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Brucelosis

A lo largo de este curso se ha continuado con los estudios de atenuación y capacidad protectora en mutantes en el núcleo del LPS combinados con mutantes en genes del metabolismo central del carbono en Brucella. Los experimentos en ovejas (huésped natural) son prometedores, puesto que muestran que algunos de estos mutantes evitan el problema de la producción de abortos que presentan las vacunas existentes. Por otra parte, ha comenzado un proyecto en colaboración con una empresa interesada en el desarrollo de nuevas vacunas diferentes de las anteriores. En este sentido se ha ampliado el estudio y se ha trabajado en uno de los problemas de la actual vacuna ovina Rev1 y los derivados de esta: la resistencia a la estreptomicina (antibiótico de uso terapéutico en humanos). Los resultados en murino son prometedores y se está estudiando su patentabilidad. En cuanto a vacunas, también se ha comenzado a trabajar en el diseño de vacunas frente a B.suis, agente causal de la brucelosis en porcino (Proyecto RETOS). B.suis tiene gran incidencia en Asia y América y está reemergiendo en Europa. Además, se está trabajando en la mejora de las herramientas de diagnóstico molecular y de medios de cultivo de Brucella en colaboración con otras empresas. En cuanto al asesoramiento a profesionales de países en vías de desarrollo, el grupo de brucelosis ha continuado su colaboración con equipos de trabajo en Argelia, Uganda y Kenia, con un proyecto en marcha en estos dos últimos países en los que los investigadores de ISTUN prestan asistencia técnica y cursos y formación para veterinarios médicos y personal de laboratorio. Este año se está organizando por primera vez el curso en formato online.

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Shigelosis /ETEC

Proyecto asociado a ISTUN en el que se persigue el desarrollo de vacunas seguras y eficaces frente a enteropatógenos bacterianos causante de elevada mortalidad, tales como Shigella flexneri y Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC). La estrategia se basa en el empleo de antígenos conservados, obtenidos a partir de cepas representativas de campo. La formulación vacunal que diseña este grupo de investigación debe cumplir una serie de requisitos entre los que se encuentran la seguridad en cuanto a su producción a gran escala, procedimientos fácilmente escalables y con bajo coste. Asimismo, deben susceptibles de ser administrados vía piel o mucosas con objeto de inducir una apropiada respuesta inmunitaria tanto a nivel sistémico como a nivel intestinal. Con este fin se están desarrollando formulaciones a base de parches intradérmicos o nanopartículas.

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VIH/Sida

Esta línea de investigación está examinando, dentro de la cohorte OKAPI (Observational Kinshasa AIDS Prevention Initiative), los factores asociados con la infección por VIH tras recibir Consejo y Diagnóstico voluntario de VIH (CDV) en Kinshasa (República Democrática del Congo). Además, se está analizando y caracterizando la infección por VIH y otras enfermedades virales en esta población a partir de muestras de sangre seca (DBS) recogidas a los participantes. Dentro del seguimiento realizado a los participantes a los 6 y 12 meses de su reclutamiento en el estudio, se observaron unas tasas de retención del 57% y 27%, respectivamente. Las pérdidas de seguimiento fueron, por tanto, significativas. Hemos podido comprobar que factores como el incentivo económico para el trasporte, la repetición del test VIH o el uso de internet facilitan la retención, lo cual puede ser interesante de futuras estrategias que mejoren el seguimiento en estudios prospectivos similares a realizar en esta región. La secuenciación de VIH realizada en las muestras recogidas en Kinshasa ha mostrado la importante presencia de mutaciones de resistencia a los fármacos antirretrovirales de primera línea empleados en la zona. A pesar de la presencia de polimorfismos genéticos observados en posiciones críticas de la

integrasa hasta en el 30% de cepas, la incorporación de los inhibidores de la integrasa a los regímenes terapéuticos allí empleados puede mejorar las tasas de respuesta a los tratamientos y hacer avanzar en los objetivos 90-90-90. Hemos observado que la hepatitis C está causada en Kinshasa mayoritariamente por el subtipo 4r. Esta variante del virus ha mostrado en diferentes estudios llevados a cabo en Europa y África una baja susceptibilidad a los antivirales de acción directa, por lo que el tratamiento de esta infección en la región puede requerir el uso de terapias potenciadas. Además, se ha evaluado el uso de la muestra de sangre seca (DBS) como muestra para investigar la presencia de marcadores serológicos relacionados con infecciones prevenibles mediante vacunación. Así, ahora podemos detectar adecuadamente anticuerpos frente a difteria, tétanos, tos ferina, sarampión, rubeola y parotiditis a partir de DBS. Durante 2019/2020 la investigadora Silvia Carlos recibió una invitación de la Embajada Española en Kinshasa (RDC) para exponer los resultados obtenidos en los diferentes proyectos de investigación en VIH/SIDA llevados a cabo en el país desde 2010.

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ESTANCIAS DE INVESTIGACIÓN, CONGRESOS Y TESIS DOCTORALES

Trabajos fin de Máster

Optimization of a topical berberine formulation for the treatment of Cutaneous Leishmaniasis. Irati Aldalur. An evaluation on two rapid methods for the identification of Brucella Isolates. Edwin David Germosen Camacho.

Participación en congresos III Workshop on Tropical Health. Madrid (España). XXVII Congreso Nacional de Microbiología. Málaga (España). XXIV Simposio AVEDILA (Asociación de Especialistas en diagnóstico Laboratorial Veterinario). Pamplona (España) XXVII National Congress of Microbiology SEM (Sociedad Española de Microbiología), Málaga (España). XXXVII Reunión Científica de la Sociedad Española de Epidemiología (SEE), Oviedo (España) V Congreso Nacional del Grupo de Estudio de Hepatitis Viricas (GEHEP) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), Cáceres (España)

Tesis doctorales XI Congreso Nacional del Grupo de Estudio de VIH/SIDA (GESIDA) de la SEIMC (Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica), Toledo (España) Congreso SEIMC (Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica), Madrid (España) 5th EU-CARDIOPROTECTION COST Action Meeting, Oslo (Noruega) XI Congreso de la Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud Internacional (SEMTSI), Ávila (España) 68th Annual Meeting of the AmericanSociety-for-Tropical-Medicine-and-Hygiene (ASTMH), National Harbor, MD (EEUU)

Towards improved antileishmanial therapies: delivery issues and application to berberine. Alba Calvo Bacaicoa. Septiembre de 2020 Estudio comparativo del metabolismo de Brucella en especies de crecimiento lento y de crecimiento rápido. Leticia Lázaro Antón. Septiembre 2019. Towards new ovine and porcine brucellosis vaccines: Rev1 improving strategies and new vaccine candidates against B. suis. Beatriz Aragón Aranda. Junio de 2020. Acellular vaccine against Shigella flexneri. New expectations from new approaches. Yadira Pastor. Diciembre 2019. Discovery and study of YinP as a new therapeutic target for leishmaniasis. Miriam Algarabel Olona. Noviembre de 2019.

Development of Galleria mellonella (greater wax moth), an emerging in vivo infection model, for the study of Brucella pathogenesis. Aitor Elizalde Bielsa.

Construcción de tres herramientas genéticas para realizar ensayos de complementación en Brucella. José Manuel Serrano. Síntesis de nuevos derivados de amida como prometedores agentes para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. María Belandia Sopelana. Síntesis de nuevos derivados para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. María Ramón Pascual. Panorama actual de la investigación de nuevos fármacos en la enfermedad de Chagas. Jesús Ignacio Gil Beloki. Derivados selenados como potenciales agentes para el tratamiento del Chagas. Natalia Sánchez Ruiz.

Trabajos fin de Grado Development of genetic tools for the study of manBO-Ag diversity in B. ovis. Celia Rasines Gandarillas. Toxinas bacterianas e inmotoxinas. Una alternativa para el tratamiento del cáncer. Natalia Yasmina Aldana Ramaker. Análisis de los factores de patogenicidad de Helicobacter pylori y su papel en la inducción de patologías gástricas. Eduardo Laseca Murguialday. Halophilic prokaryotes in Navarra salterns: a preliminary study. Rebeca Jiménez Herrera.

Microparticles for the controlled release of 17-AAG in the treatment of Cutaneous Leishmaniasis. María Irache Ezpeleta. Nanopartículas lipídicas conteniendo 17-AAG and a-bisabolol para el tratamiento tópico de la leishmaniasis cutánea. Estela Blazquiz Ibero. Síntesis y evaluación biológica de derivados selenados como agentes antileishmania. Jaime Jumbo Romero. High prevalence of Hepatitis C Virus subtype 4r with unknown susceptibility to Direct-Acting Antivirals in Kinshasa, DRC. María Teresa Carrasco Gil Echeverría. Evaluación de técnicas serológicas para el diagnóstico de enfermedades infecciosas a partir de sangre seca (DBS)

mediante el sistema Virclia. Javier Jaso Echeverría. Characterization of Human Papillomavirus type 16 from Kinshasa (D.R. Congo). Paula Iglesias Fernández Estudio del posible papel de la leishmaniasis en el desarrollo de cáncer. Stefania Merino Jiménez. Relación entre leishmaniasis y cáncer. Marina Pasqual Garau. Implicación de las infecciones víricas en el desarrollo de la leishmaniasis. Mikel Benali Itoiz. Nuevos tratamientos contra la Leishmaniasis: Amiodarona, NISC-6 y 4-cloro TF-2. Carolina Vecino Oliveira. Análisis de la actividad terapéutica de los compuestos R13, R23, CPE5, CPE6 y CPE7 frente a Leishmania major. Saioa Vicente Azcona. Novel active compounds against cutaneous leishmaniasis R9, R12, R24, R31, R35, R37, R38 and R45. Leyre Echarri Zamora. Estudio de actividad leishmanicida de los compuestos R31, CPE1, CPE2, CPE3 y CPE4. Iñigo Arbeloa Ardaiz. Underreporting of Visceral Leishmaniasis in East Sudan, Ethiopia and Kenya. A narrative review and novel approaches. Rebecca Rowena Peña Zalbidea. The registry and notifications of mortality by viceral visceral leishmaniasis in Bihar, India: A paradigm. José Carlos Roselló Paredes. 25

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PUBLICACIONES

· Machelart, A., Willemart, K., Zúñiga-Ripa, A., Godard, T., Plovier, H., Wittmann, C., Moriyón, I., De Bolle, X., Van Schaftingen, E., Letesson, J-J, Barbier, T Convergent evolution of zoonotic Brucella species toward the selective use of the pentose phosphate pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. doi:10.1073/ PNAS.2008939117. 2020

· Vizcaíno N.; Lara Pérez Etayo; Conde-Álvarez Raquel; Iriarte Maite; Moriyón Ignacio; Zúñiga-Ripa Amaia. Disruption of pyruvate phosphate dikinase in Brucella ovis PA CO2-dependent and independent strains generates attenuation in the mouse model. VETERINARY RESEARCH. 51 - 1, pp. 101. 2020.

· I. Beltrán-Hortelano, V. Alcolea, M. Font, S. Pérez-Silanes. The role of imidazole and benzimidazole heterocycles in Chagas disease: A review. European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 206, 112692. DOI:10.1016/j.ejmech.2020.112692 IF-5.14; CHEMISTRY MEDICINAL 4/59; Q1→D1→Top 4

· Garnica, P., Etxebeste-Mitxeltorena, M., Plano, D., Moreno, E., Espuelas, S. Antonio Palop, J. Jiménez-Ruiz, A., Sanmartín, C. Pre-clinical evidences of the antileishmanial effects of diselenides and selenocyanates. 2020, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 30(17),127371

· V. Alcolea, S. Pérez-Silanes. Selenium as an interesting option for the treatment of Chagas disease: A review. European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 206, 112673. DOI:10.1016/j.ejmech.2020.112673. IF-5.14; CHEMISTRY MEDICINAL 4/59; Q1→D1→Top 4

· Angeli, A., Etxebeste-Mitxeltorena, M., Sanmartín, C., Espuelas, S., Moreno, E., Azqueta, A., Parkkila, S. Carta, F., Supuran, C.T. Tellurides Bearing Sulfonamides as Novel Inhibitors of Leishmanial Carbonic Anhydrase with Potent Antileishmanial Activity. 2020, Journal of Medicinal Chemistry 63(8), pp. 4306-4314

· Khames, M., Zúñiga-Ripa, A., Gómez, S. P., Oumouna, M., and Moriyón, I. Comparison of Serological Tests in Cattle and Ovine Brucellosis ; an Abattoir Study in Algeria. World ’s Vet. J. 10, 457–464. 2020

· Yadira Pastor García; Eneko Larrañeta Landa; Erhard Álvaro Armin; Quincoces Gemma; Peñuelas Iván; IracheJuan M.; Donnelly R; Gamazo C. Dissolving microneedles for intradermal vaccination against shigellosis. VACCINE. 7 4, pp. 159. 2019. ISSN 0264-410X

· Aragón Beatriz; De Miguel M.J.; Estrella de Fátima Martínez Gómez; Zúñiga-Ripa Amaia; Salvador Miriam; Moriyón Ignacio; Iriarte Maite; Muñoz P.; Conde-Álvarez Raquel. Rev1 wbdR tagged vaccines against Brucella ovis. VETERINARY RESEARCH. 50 - 1, pp. 95. 2019

· Aragón Beatriz; de Miguel M. J.; Lázaro Leticia; Salvador Miriam; Zúñiga-Ripa Amaia; Moriyón Ignacio; Iriarte Maite; Muñoz P. M.; Conde-Álvarez Raquel. Development of attenuated live vaccine candidates against swine brucellosis in a non-zoonotic B. suis biovar 2 background. VETERINARY RESEARCH. 51 - 1, pp. 92. 2020.

· José Matías Moro; Yadira Pastor García; Irache Juan M.; Gamazo C. Protective Passive Immunity in Escherichia coli ETEC-Challenged Neonatal Mice Conferred by Orally Immunized Dams with Nanoparticles Containing Homologous Outer Membrane Vesicles. VACCINES. 8 - 2, pp. 286. 2020. ISSN 2076-393X

· Berberine-loaded liposomes for the treatment of Leishmania infantum-infected BALB/c mice. Pharmaceutics. 2020 Sep 9;12(9):858. doi: 10.3390/ pharmaceutics12090858.

· José Matías Moro; Brotons Ana; Cenoz S.; Pérez I.; Abdulkarim M.; Gumbleton M.; Irache Juan M.; Gamazo C. Oral Immunogenicity in Mice and Sows of Enterotoxigenic Escherichia Coli OuterMembrane Vesicles Incorporated into Zein-Based Nanoparticles. VACCINES. 8 - 1, pp. 11. 2020. ISSN 2076393X. DOI: 10.3390/vaccines8010011

· Rubio-Garrido M, González-Alba JM, Reina G, Ndarabu A, Barquín D, Carlos S, Galán JC, Holguín Á. Current and historic HIV-1 molecular epidemiology in paediatric and adult population from Kinshasa in the Democratic Republic of Congo. Sci Rep. 2020 Oct 28;10(1):18461. doi: 10.1038/s41598020-74558-z.

· Carlos Gamazo; Yadira Pastor García; Eneko Larrañeta; Melibea Berzosa Suñer; Juan Manuel Irache Garreta; Ryan Donnelly. Understanding the basis of transcutaneous vaccine delivery. Therapeutic Delivery. 10 - 1, pp. 63 - 80. 10/01/2019

· A Roadmap for the Development of Ivermectin as a Complementary Malaria Vector Control Tool. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. https://doi.org/10.4269/ajtmh.19-0620.2019

· Yadira Pastor García; Ting I.; Martinez A. L.; Irache Juan M.; Gamazo C. Intranasal delivery system of bacterial antigen using thermosensitive hydrogels based on a Pluronic-Gantrez conjugate. INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS. 579, pp. 119154. 2020. ISSN 0378-5173 DOI: 10.1016/j. ijpharm.2020.119154

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· Carlos Chaccour, Paula Ruiz-Castillo, Mary-Ann Richardson, Gemma Moncunill, Aina Casellas, Francisco CarmonaTorre, Miriam Giráldez, Juana Schwartz Mota, José Ramón Yuste, José Ramón Azanza , Miriam Fernández, Gabriel Reina , Carlota Dobaño, Joe Brew, Belen Sadaba, Felix Hammann, Regina Rabinovich. The SARS-CoV-2 Ivermectin Navarra-ISGlobal Trial (SAINT) to Evaluate the Potential of Ivermectin to Reduce COVID-19 Transmission in low risk, non-severe COVID-19 patients in the first 48 hours after symptoms onset: A structured summary of a study protocol for a randomized control pilot trial. Trials. 2020 Jun 8;21(1):498. doi: 10.1186/s13063-020-04421-z. · Carlos Chaccour, Felix Hammann, Santiago Ramón-García, N Regina Rabinovich. Ivermectin and COVID-19: Keeping Rigor in Times of Urgency. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2020 Jun;102(6):11561157. doi: 10.4269/ajtmh.20-0271. · Andrés Vacas, Celia Fernández-Rubio, Miriam Algarabel, José Peña-Guerrero, Esther Larrea, Fabio Rocha Formiga, Alfonso T García-Sosa, Paul A Nguewa. The novel Serine/Threonine protein kinase LmjF.22.0810 from Leishmania major may be involved in the resistance to drugs such as paromomycin. Biomolecules, 9(11):723, 2019.

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Libros · Educating on global health. Volumen 5. Servicio de Publicaciones de la Universidad de Navarra, 2019. ISBN 978-848081-642-7.

Capítulos de libros · Melibea Berzosa, Yadira Pastor, Juan M Irache, and Carlos Gamazo. Experimental vaccination with nanoparticles containing Escherichia coli virulence factors. Applications of Nanobiotechnology for Neglected Tropical Disease. Ed. Elsevier. 2020. · Yadira Pastor, Isaiah Ting, Melibea Berzosa, Juan M. Irache, and Carlos Gamazo. Vaccine based on outer membrane vesicles using hydrogels as vaccine delivery system. Salmonella. Methods and Protocols. Ed. Springer. 2020

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El ISTUN acogió las visitas de profesores y estudiantes de otras universidades como:

MALI MÉXICO MONGOLIA MOZAMBIQUE NIGERIA PARAGUAY PERÚ PORTUGAL REP. CHECA SUIZA TANZANIA UGANDA REINO UNIDO URUGUAY

Mr. Faisal Rasheed, PhD student at Quaid-i-Azam University, Islamabad, Pakistan; IRSIP Scholar. enero- julio 2020

Entidades colaboradoras

INVERSIONES GARCILASO DE LA VEGA, S.L.

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Visita por invitación al I2SYSBIO, Parc Cientific Universitat de València. Bacterial Pahogenomics. R.Conde- Alvarez

Clase como profesora invitada en el Máster Máster Zoonosis & One Health (Universidad Autónoma de Barcelona). R.Conde- Alvarez. BRUCELLOSIS: Basic and practical aspects of the disease in animals and humans

ACTIVIDADES 2019-2020

Actividades de la Semana de la Ciencia. Universidad de Navarra. Maite Loperena y Aitor Elizalde atendieron dos mesas en las que los alumnos podían realizar “Experimentos de Microbiología”

Jornada del Día Europeo para el Uso Prudente de los Antibióticos. Stand informativo sobre la resistencia a los antibióticos. Maite Loperena y Aitor Elizalde.

Alumnos en prácticas: Estudiante: Francisco Javier Fernández. Tutor: Raquel Conde Álvarez Agosto-Octubre 2020

Conferencia de la investigadora Silvia Carlos sobre investigación de VIH en República Democrática del Congo: proyectos realizados 2010-2019 (Embajada de España en Kinshasa, RDC), junto al Secretario General del Plan Nacional Multisectorial de Lucha contra el SIDA.

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Facultad de Medicina

II EDICIÓN PREMIOS ISTUN MEJOR TRABAJO FIN DE GRADO

Facultad de Farmacia y Nutrición

Facultad de Ciencias

Rebeca Peña Zabildea Mención Especial

Estela Blazquiz Ibero Mención Especial

Leyre Echarri Zamora Mención Especial

José Carlos Roselló Paredes Mención Especial

María Teresa Carrasco Gil Premio ISTUN

Stefanía Merino Jiménez Mención Especial

María Irache Ezpeleta Mención Especial

Saioa Vicente Azcona Mención Especial

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