Revmatologi
Jens Vikse, Espen A. Haavardsholm og Øyvind Molberg (red.)
Revmatologi
© H. Aschehoug & Co. (W. Nygaard) AS ved Universitetsforlaget 2024
ISBN 978-82-15-06858-9
Materialet i denne publikasjonen er omfattet av åndsverklovens bestemmelser. Uten særskilt avtale med rettighetshaverne er enhver eksemplarfremstilling og tilgjengeliggjøring bare tillatt i den utstrekning det er hjemlet i lov eller tillatt gjennom avtale med Kopinor, interesseorgan for rettighetshavere til åndsverk. Utnyttelse i strid med lov eller avtale kan medføre erstatningsansvar og inndragning og kan straffes med bøter eller fengsel.
Henvendelser om denne utgivelsen kan rettes til:
Universitetsforlaget
Postboks 508 Sentrum 0105 Oslo
www.universitetsforlaget.no
Jens Vikse har mottatt støtte fra Det faglitterære fond. Forfatterne mottok Universitetsforlagets pris for beste lærebokidé i 2021.
Omslag: Cecilie Mohr
Sats: ottaBOK
Trykk og innbinding: Livonia Print, Latvia
Boken er satt med: Minion Pro 10,5/14 pkt.
Papir: 100 g Arctic Silk
Innledning
Hvorfor har vi skrevet
denne boken?
Vi ønsket å lage en oppdatert norsk lærebok i revmatologi, som presenterer fagfeltet og viktige prinsipper på en systematisk og pedagogisk måte. Målet med boken er å gjøre faget tilgjengelig og forståelig, både for medisinstudenter og for andre som ønsker en introduksjon til revmatologi.
Boken har blitt skrevet av over 70 medforfattere fra 17 disipliner. Dette reflekterer kompleksiteten i faget, og viktigheten av tverrfaglig samarbeid i utredning, behandling og oppfølging av revmatiske sykdommer. Vi har medforfattere fra alle helseregioner og fra 11 ulike sykehus. Dette tror vi er uttrykk for det velfungerende nasjonale samarbeidet vi har i det revmatologiske fagmiljøet i Norge.
Hvordan har vi skrevet denne boken?
Jens Vikse har skrevet utkast til alle kapitlene, med unntak av kapittel 6 og 7. I dette arbeidet benyttet Vikse ulike kilder, først og fremst UpToDate (www.uptodate.com), publikasjoner fra den europeiske revmatologi-foreningen (EULAR), fagprosedyrer fra Norsk revmatologisk forening (norskrevmatologi.no) samt engelskspråklige lærebøker og nylig publiserte oversiktsartikler fra anerkjente tidsskrift som Nature, Lancet og New England Journal of Medicine. Tekstene har blitt tilpasset norske behandlingstradisjoner der det var nødvendig. Utkastene ble gjennomgått av Espen
A. Haavardsholm og Øyvind Molberg. Haavardsholm hadde hovedansvar for gjennomgang av utkast til kapitler om artrittsykdommer, mens Molberg hadde hovedansvar for kapitler om systemsykdommer. Redak-
sjonskomitéen inviterte deretter inn medforfattere til hvert enkelt kapittel. Medforfatterne fikk tilsendt sine kapitler, og ble bedt om å komme med faglig begrunnede forslag til endringer. Etter hvert kapittel finnes en liste over utvalgte referanser, men disse listene er ikke uttømmende. Fotografier og radiologiske bilder er innsendt av kolleger, på oppfordring fra redaksjonskomitéen. Vi har også fått tillatelse til å bruke utvalgte bilder fra EULAR Imaging Library. Illustrasjonene er tegnet av Alf Hellevik.
Hvordan bruke denne boken?
Læreboken kan leses fra perm til perm, eller benyttes som oppslagsverk. Lærebokens andre del inneholder informasjon om utvalgte manifestasjoner fra ulike organsystemer. Denne delen vil gi leseren en bedre forståelse av manifestasjonene som nevnes i de påfølgende sykdomskapitlene, samtidig som det gir verdifull repetisjon av kunnskap fra indremedisinske fag.
I boken vil du finne bokser og tabell-rader med to ulike fargekoder:
Oransje farge er informasjon som vi ønsker å fremheve, herunder kliniske tips og triks
Grå farge er tilleggsinformasjon for særlig interesserte lesere
Tilleggsmateriale
Læreboken har en tilhørende podkast. Den heter Revmatologi, og finnes der du hører podkast. Annet tilleggsmateriale vil finnes på lærebokens nettside, revma.no. Nettsidens innhold vil utvides og utbedres fortløpende i årene fremover.
Ansvarserklæring
Bokens innhold er oppdatert per februar 2024. Revmatologi er et fag i rask utvikling. Vi har gjort vårt beste for å unngå skrivefeil eller feilinformasjon om medikamenter og doseringer, men kan ikke garantere at dette ikke finnes i boken. Konsulter derfor alltid oppdaterte behandlingsanbefalinger, som for eksempel norskrevmatologi.no, nksr.no og Felleskatalogen.
Hvem har gjort denne boken mulig?
Vi ønsker å rette en stor takk til alle medforfatterne som har bidratt. Boken hadde ikke blitt den samme
Jens
uten dere. Stor takk også til alle kolleger som har sendt inn fotografier og andre bilder til boken, og til alle som har latt seg avbilde. Det har løftet kvaliteten, og vi setter stor pris på alle bidrag. Takk til Alf Hellevik, ortoped og illustratør, for flotte illustrasjoner. Stor takk også til Universitetsforlaget, ved redaktør Kristin Harbø Buland – og hennes forgjenger Mariann Bakken – for strålende samarbeid gjennom hele prosessen. Vi setter også stor pris på at Universitetsforlaget tildelte oss prisen for beste lærebokidé i 2021, og håper resultatet lever opp til forventningene.
Vi håper at du som leser dette vil bli vår fremtidige kollega, og at du vil bli med på å forme dette fascinerende og spennende faget som vi er så glade i.
Vikse, Espen A. Haavardsholm, Øyvind Molberg
Forfatterne
Jens Vikse
Lege i spesialisering i revmatologi ved Stavanger universitetssjukehus. Doktorgradsstipendiat ved Universitetet i Bergen. Lektor og emneansvarlig for immunologi ved Universitetet i Stavanger. Vikse driver podkasten Revmatologi, som er tilleggsmateriale til denne læreboken. Han har også forfattet læreverket IMMU: Lærebok i revmatologi, og det vises til immu.no for mer informasjon. Vikse holder en rekke nasjonale og internasjonale verv. Han er leder for LIS i revmatologi, LIS-representant i styret i Norsk revmatologisk forening, norsk representant i den europeiske foreningen for yngre leger i revmatologi (EMEUNET) og leder for yngre forskere i EULAR study group on lung involvement in rheumatic diseases
Espen A. Haavardsholm
Professor/avdelingsleder ved Universitetet i Oslo (UiO), forskningssjef/overlege i revmatologi ved Diakonhjemmet sykehus og senterleder for Forskningssenter for behandling innen revmatologi og muskelskjelettsykdommer (REMEDY). Haavardsholm har vært engasjert i undervisning på mange nivåer, inkludert bachelor- og masternivå, spesialistkurs i revmatologi, profesjonsstudiet i medisin og som veileder
for en rekke ph.d.-kandidater. Haavardsholm har i sin vitenskapelige karriere særlig fokusert på multisenterstudier innen behandlingsstrategier ved revmatiske sykdommer, med publikasjoner i bl.a. BMJ, The Lancet og JAMA. Haavardsholm har bred erfaring innen vitenskapelig administrasjon og ledelse, og styreerfaring fra nasjonale og internasjonale organisasjoner. Han er for tiden president i Scandinavian Society of Rheumatology og styremedlem i Norsk revmatologisk forening.
Øyvind Molberg
Professor ved Universitetet i Oslo (UiO) og overlege i revmatologi ved Oslo Universitetssykehus (OUS). Engasjert i utdanning på alle nivåer, med ansvar for revmatologi-undervisningen på medisinstudiet ved UiO, ledelse av kurs for LIS i revmatologi og veiledning av studenter og et titalls ph.d.-kandidater. Mange års erfaring som leder, både ved OUS og UiO. Vitenskapelig bakgrunn fra human immunologi, men har fra 2010 ledet og videreutviklet OUS sin revmatologiske forskning, med store satsinger på klinisk orienterte prosjekter. Har nå overordnet ansvar for seksjonens tre store forskningsgrupper, som alle i hovedsak er eksternt finansierte, og vår status som partner i REMEDY.
Jens Vikse Foto: Stavanger universitetssjukehus
Øyvind Molberg Foto: privat
Espen A. Haavardsholm Foto: Nicolas Tourrenc
Kapittel 1
Jens Vikse, Bjørg-Tilde Svanes Fevang, Glenn Haugeberg, Helle Bitter, Espen A. Haavardsholm, Øyvind Molberg
Kapittel 4
Bildeundersøkelser
Jens Vikse, Erik Haavardsholm, Even Lillejordet, Trond Mogens Aaløkken, Hilde Berner Hammer, Andreas Diamantopoulos, Mona-Elisabeth Rootwelt-Revheim, Espen A. Haavardsholm
Kapittel 2
Immunologi:
Jens Vikse, Asbjørn Christophersen, Guro Løvik Goll, Øyvind Molberg
Kapittel 5
behandling
Jens Vikse, Lucius I. Bader, Guro Løvik Goll, Øyvind Molberg, Espen A. Haavardsholm
aspekter av immunsuppresjon
Ikke-steroide anti-inflammatoriske midler (NSAID) og selektive COX-2-hemmere 74
Sykdomsmodifiserende medikamenter (DMARD) 75
Kapittel 3
Jens Vikse, Livia Bajelan, Bente Fjeld, Erik Pareli Wåland, Øyvind Molberg
svangerskap og under amming
Kapittel 6
Ikke-medikamentell behandling ved artrittsykdommer og artrose ......
Ingvild Kjeken, Nina Østerås, Anne-Lene Sand-Svartrud, Kristine R. Nordén Paradigmeskifter i behandling av artrittsykdommer
Artrose er en «gjør-det-selv-sykdom» 82 Hvorfor personer med artrittsykdom eller artrose bør være fysisk aktive og trene 83
Rehabilitering og mestring 85
Kapittel 7
Komorbide tilstander
Eirik Ikdahl, Sella Aarrestad Provan, Tove Tveitan Borgen
Hjerte- og karsykdommer
Del 2
Manifestasjoner ved revmatisk
Kapittel 8
Leddsmerter
Jens Vikse, Hilde Berner Hammer, Lucius I. Bader, Espen A. Haavardsholm
Hensiktsmessig og uhensiktsmessig smerte
smertefysiologi
av smerter
Kapittel 9
Lungemanifestasjoner ved revmatisk sykdom
Jens Vikse, Phuong Phuong Diep, Trond Mogens
Aaløkken, Anna-Maria Hoffmann-Vold, Håvard Fretheim, Emily Langballe, Øyvind Molberg
Pleuritt
Kapittel 10
Hjertemanifestasjoner ved
Jens Vikse, Kaspar Broch, Einar Gude, Øyvind Midtvedt, Øyvind Molberg
Kapittel 11
Nyremanifestasjoner ved revmatisk sykdom
Jens Vikse, Trond Geir Jenssen, Melinda Raki, Gudrun E. Norby, Øyvind Molberg
Glomerulære sykdommer: terminologi
Nefronet: anatomi og fysiologi
Urinundersøkelser
Glomerulære sykdommer: klinisk presentasjon 133
Immunologiske og histopatologiske aspekter ved glomerulær sykdom
Glomerulære manifestasjoner av utvalgte revmatiske sykdommer
Ekstrarenale manifestasjoner 138
Utredning av glomerulær sykdom fra et revmatologisk perspektiv 139
Behandling og prognose 139
Kapittel 12
Manifestasjoner fra nervesystemet ved revmatisk sykdom 141
Jens Vikse, Christian Alexander Vedeler, Øyvind Molberg
Kapittel 13
Hudmanifestasjoner ved revmatisk sykdom
Jens Vikse, Kristine Bø, Øyvind Molberg
ved artrittsykdommer
Hudmanifestasjoner ved bindevevssykdommer
Hudmanifestasjoner ved vaskulittsykdommer
Hudmanifestasjoner ved andre revmatiske sykdommer
Kapittel 14
Øyemanifestasjoner ved revmatiske sykdommer
Jens Vikse, Jon Roger Eidet, Øyvind Molberg Øyets anatomi
Skleritt og episkleritt
Andre inflammatoriske okulære og orbitale manifestasjoner
Kapittel 15
Raynauds fenomen
Jens Vikse, Øyvind Midtvedt, Øyvind Molberg Epidemiologi og terminologi
Kapittel 18
Spondyloartritt:
Jens Vikse, Even Lillejordet, Karen Minde Fagerli, Gunnstein Bakland, Espen A. Haavardsholm
Jens Vikse, Gunnstein Bakland, Inger Jorid Berg, Espen A. Haavardsholm
3
Kapittel 16
Artrittsykdommer: en oversikt
Jens Vikse, Bjørg-Tilde Svanes Fevang, Espen A. Haavardsholm Artrittmønster
Kapittel 17
Revmatoid artritt
Jens Vikse, Anna-Birgitte Aga, Bjørg-Tilde Svanes Fevang, Espen A. Haavardsholm
Kapittel 20
Jens Vikse, Karen Minde Fagerli, Even Lillejordet, Tor Magne Madland, Espen A. Haavardsholm
Kapittel 22
Krystallartritt: en oversikt
Jens Vikse, Hilde Berner Hammer, Tone Wikene Nystad, Till Uhlig, Espen A. Haavardsholm
Kapittel 23
Urinsyregikt
Jens Vikse, Hilde Berner Hammer, Tone Wikene Nystad, Till Uhlig, Espen A. Haavardsholm
Del 4
Kapittel 27
Systemiske bindevevs-
Jens Vikse, Helena Andersson, Marianne Wallenius, Øyvind Molberg
Kapittel 24
Kalsiumpyrofosfatartritt
Jens Vikse, Hilde Berner Hammer, Tone Wikene Nystad, Till Uhlig, Espen A. Haavardsholm
Kapittel 28 Systemisk
Jens Vikse, Karoline Lerang, Gudrun E. Norby, Øyvind Molberg
Kapittel 25
Infeksiøs artritt
Jens Vikse, Tore Salte, Håvard Dale, Tone Wikene Nystad, Silje Watterdal Syversen, Lars Fridtjof Karoliussen, Christian Høili, Olav Lutro, Espen A. Haavardsholm
Bakteriell artritt (septisk artritt)
artritt
Kapittel 26
Jens Vikse, Ida K. Bos-Haugen, Espen A. Haavardsholm
Kapittel 29
Sjögrens
Jens Vikse, Katrine Brække Norheim, Øyvind Palm, Øyvind Molberg
Kapittel 30
Systemisk sklerose
Jens Vikse, Øyvind Midtvedt, Håvard Fretheim, Anna-Maria Hoffmann-Vold, Øyvind Molberg
Kapittel 33 Vaskulittsykdommer: en oversikt
Jens Vikse, Øyvind Molberg
kliniske kjennetegn ved de primære vaskulittsykdommene
Kapittel 31
Idiopatiske inflammatoriske
Jens Vikse, Helena Andersson, Øyvind Molberg
Kapittel 34
rheumatica og
Jens Vikse, Stig Tengesdal, Lene Kristin Brekke, Andreas Diamantopoulos, Øyvind Molberg
Kapittel 35
Takayasus arteritt
Jens Vikse, Birgir Gudbrandsson, Øyvind Molberg
Kapittel 32
Blandet bindevevssykdom (mixed connective tissue disease)
Jens Vikse, Siri Opsahl Hetlevik, Ragnar Gunnarsson, Øyvind Molberg
Kapittel 36
nodosa
Jens Vikse, Øyvind Palm, Øyvind Molberg
Kapittel 37
ANCA-assosierte vaskulitter
Jens Vikse, Ragnar Gunnarsson, Karin Kilian, Øyvind Molberg Introduksjon
og inndeling
Manifestasjoner ved GPA og MPA
Diagnostikk av GPA og MPA
Differensialdiagnoser ved GPA og MPA
Klassifikasjonskriterier
Behandling av GPA og MPA
med isolert affeksjon av luftveier
Kapittel 38
IgA-vaskulitt
Jens Vikse, Marit Dahl Solbu, Lucius I. Bader, Øyvind Molberg
Kapittel 39
Kryoglobulinemisk vaskulitt
Jens Vikse, Asad Ali Chaudhary, Ragnar Gunnarsson, Øyvind Molberg
Kapittel 40 Hypokomplementemisk
Jens Vikse, Ragnar Gunnarsson, Asad Ali Chaudhary, Øyvind Molberg
Kapittel 41
Jens Vikse, Marit Dahl Solbu, Øyvind Molberg
Kapittel 42 Behçets sykdom
Jens Vikse, Marthe T. Mæhlen, Øyvind Molberg
Kapittel 43
Vikse, Øyvind Midtvedt, Øyvind Molberg
Jens Vikse, Ellen Brodin, Marianne Wallenius, Øyvind Molberg
Kapittel 45
Jens Vikse, Øyvind Midtvedt, Øyvind Molberg
Kapittel 46
Residiverende polykondritt
Jens Vikse, Marianne Angelshaug, Øyvind Molberg
Epidemiologi
Kapittel 47
Eosinofil fasciitt
Jens Vikse, Karen Agnete Irgens, Øyvind Molberg
Kapittel 48
Systemiske autoinflammatoriske sykdommer
Jens Vikse, Pernille Bøyesen, Vibke Lilleby, Øyvind Molberg
Kategorisering av systemiske autoinflammatoriske sykdommer
Når skal man mistenke autoinflammatorisk sykdom?
Kapittel 49 Revmatologi og
Jens Vikse, Marte Schrumpf Heiberg, Espen A. Haavardsholm
Del 7
Revmatisk sykdom hos barn og gravide
Kapittel 50
Svangerskap og revmatisk sykdom ....
Jens Vikse, Marianne Wallenius, Carina Gøtestam Skorpen, Espen A. Haavardsholm
Hvordan påvirker svangerskap den revmatiske sykdommen?
påvirker den revmatiske sykdommen
Kapittel 51 Barnerevmatologi
Anna-Birgitte Aga, Helga Sanner, Vibke Lilleby, Anne Regine Skogen, Berit Flatø, Jens Vikse, Øyvind Molberg
idiopatisk artritt
KAPITTEL 1
Revmatologi: en oversikt
Jens Vikse, Bjørg-Tilde Svanes Fevang, Glenn Haugeberg, Helle Bitter, Espen A. Haavardsholm, Øyvind Molberg
Hva er revmatologi?
Revmatologi er læren om de revmatiske sykdommene. Historisk sett har faget blitt inndelt i to hovedgrupper. Den første gruppen er inflammatoriske revmatiske sykdommer, som revmatoid artritt (RA), systemisk lupus erythematosus (SLE) og vaskulittsykdommer. Den andre gruppen er ikke-inflammatoriske tilstander, som fibromyalgi og degenerative muskel-/skjelettlidelser.
I de fleste land, inkludert Norge, er revmatologi i dag et fag som primært handler om de inflammatoriske revmatiske sykdommene. Dette er forholdsvis sjeldne tilstander hvor immunsystemet feilaktig forårsaker inflammasjon i ledd eller andre organer, og som behandles med immunsupprimerende medikamenter.
De ikke-inflammatoriske tilstandene er vanlige. De utredes og behandles i primærhelsetjenesten. I noen tilfeller vil spesialister fra andre fagfelt, som ortopedi, fysikalsk medisin og i noen tilfeller revmatologi, også bli involvert. Disse tilstandene gir ikke systemisk inflammasjon, og behandles ikke med immunsupprimerende medikamenter.
Denne boken omhandler inflammatoriske revmatiske sykdommer. Begrepet revmatiske sykdommer vil derfor heretter kun referere til denne sykdomsgruppen. Nesten alle revmatiske sykdommer kan forårsake leddbetennelse (artritt), og dermed leddsmerte (artralgi). Av denne grunn assosieres ofte revmatologi med smerter i bevegelsesapparatet. Samtidig er det viktig å være klar over at de revmatiske sykdommene samlet sett kan forårsake inflammasjon i tilnærmet alle organsystemer, og gi en lang rekke forskjellige symptombilder. Smerter i bevegelsesapparatet er derfor kun én av mange problemstillinger som utredes og behandles av revmatologer.
Inflammasjon: et tveegget sverd
Immunsystemet beskytter oss mot mikrober og andre ytre trusler. Når immunsystemet aktiveres, oppstår inflammasjon. Denne inflammasjonen er nødvendig for et effektivt infeksjonsforsvar, og er derfor i utgangspunktet en gunstig prosess. Problemet er at inflammasjon kan medføre stor skade dersom immunresponsen blir for kraftig, for langvarig eller dersom immuncellene angriper strukturer i eget vev. Våpnene immuncellene vanligvis bruker til å drepe mikrober med, vil da kunne ødelegge kroppens eget vev. Dette kan omtales som immunmediert vevsskade.
Revmatiske sykdommer kjennetegnes av inflammasjon uten at det foreligger noen påvisbar infeksjon, såkalt steril inflammasjon. Den rådende oppfatning i dag er at steril inflammasjon ved revmatisk sykdom er en følge av autoimmunitet eller autoinflammasjon. Autoimmunitet refererer til utilstrekkelig regulering av det ervervede immunsystemet, mens autoinflammasjon beskriver sviktende regulering av det medfødte immunsystemet. Slik inflammasjon kan føre til immunmediert organskade og funksjonstap, dersom sykdommen ikke behandles tilstrekkelig. For eksempel kan RA forårsake ødeleggelser av ledd, som medfører feilstillinger og funksjonsnedsettelse. Flere revmatiske sykdommer kan gi inflammasjon i vitale organer, som lunger eller nyrer. Dette kan lede til svært alvorlige sykdomsbilder og livstruende organsvikt.
Revmatiske sykdommer: en inndeling
Boken omhandler inflammatoriske revmatiske sykdommer hos voksne. De deles her inn i fire hoved-
grupper: artrittsykdommer, bindevevssykdommer, vaskulittsykdommer og andre relevante sykdommer (tabell 1.1). Sistnevnte innebærer tilstander som ikke passer inn i de tre foregående kategoriene. Barnerevmatologi omtales kort i kapittel 51.
Revmatiske sykdommer kan defineres på ulike vis. Den europeiske revmatologiforeningen (EULAR) benytter begrepet revmatiske muskel- og skjelettsykdommer (RMD), definert som
«en gruppe forskjellige sykdommer som vanligvis angriper leddene, men kan også påvirke muskler, bindevev og indre organer. Det er flere enn 200 forskjellige RMD hos både barn og voksne. De skyldes som oftest forandringer i immunsystemet, betennelse eller infeksjoner, og kan føre til gradvis ødeleggelse av ledd, muskler og skjelett. Mange av disse sykdommene er kroniske og kan forverres over tid. De gir vanligvis smerte og begrenset funksjon. Ved alvorlige tilfeller kan RMD gi betydelig funksjonshemming som påvirker både livskvalitet og overlevelse».
Kilde: https://www.eular.org/rmd-definition
Artrittsykdommene utgjør den største pasientgruppen. Ved disse tilstandene er artritt som regel den dominerende manifestasjonen. Mange av artrittsykdommene kan også affisere andre organer, som hud, øyne og lunger. Dette omtales som ekstraartikulære manifestasjoner. De fleste med artrittsykdom er i god allmenntilstand, og utredes og behandles poliklinisk. Bindevevssykdommer og vaskulittsykdommer kan gi artritt, men ved disse sykdommene vil andre manifestasjoner oftest dominere. Sykdommene kan ramme tilnærmet alle vev, og omtales gjerne som systemsykdommer. De gir ofte allmennsymptomer og flerorganaffeksjon. I mange tilfeller er det behov for sykehusinnleggelse. Hvilke organer som rammes – og hvor alvorlig denne organpåvirkningen er – varierer, både mellom de ulike sykdommene og mellom ulike pasienter med samme sykdom. Noen utvikler alvorlige sykdomsbilder, mens andre kan ha et fredelig sykdomsforløp uten alvorlig organpåvirkning. Et viktig kjennetegn ved disse sykdomsgruppene er derfor at de gir varierende (heterogene) symptombilder, noe som kan by på diagnostiske utfordringer. Ved symptomdebut blir pasienter med revmatiske systemsykdommer ofte først innlagt i indremedisinsk
avdeling under mistanke om infeksjon eller kreft, og det kan ta tid før revmatologiske diagnoser overveies. På den annen side er det relativt godt kjent blant kolleger i andre fagfelt at revmatiske sykdommer er heterogene, og at de derfor vil være relevante differensialdiagnoser i mange ulike sammenhenger. Det er ikke uten grunn at revmatiske sykdommer ofte var gjengangere i listen over differensialdiagnoser i den populære TV-serien House. Revmatologer blir derfor ofte involvert i utredning av pasienter med uavklarte inflammatoriske manifestasjoner fra ett eller flere organer, hvor man ikke har kunnet avdekke annen åpenbar årsak, som infeksjon eller kreft. På denne måten deltar revmatologer i et detektivarbeid med utredning, diagnostikk og behandling av mange spennende, komplekse og alvorlige sykdomstilfeller.
Utredning av revmatiske sykdommer
For de fleste revmatiske sykdommer finnes det ingen diagnosekriterier eller enkelttester som kan bekrefte eller avkrefte diagnosen. Diagnosen stilles derfor ut fra en helhetsvurdering, basert på passende manifestasjoner hos en pasient hvor relevante differensialdiagnoser anses lite sannsynlig. Den diagnostiske tilnærmingen kan sammenlignes med et puslespill. Ulike «brikker» (symptomer og funn) settes sammen til et mønster for å vurdere: «er dette en revmatisk sykdom?», og i så fall «hvilken revmatisk sykdom ligner det mest på?».
I mange tilfeller vil diagnosen være åpenbar og sikker. Andre ganger vil det være en viss usikkerhet. Dersom det er aktiv og vevsødeleggende (destruktiv) inflammasjon med alvorlig organpåvirkning, kan det være nødvendig å starte behandling før diagnosen er avklart. I tilfeller med usikker diagnose og mindre alvorlig presentasjon, kan det ofte være nyttig å observere forløpet ubehandlet over noe tid. Noen ganger vil diagnosen åpenbare seg etter hvert som andre manifestasjoner tilkommer. Andre ganger vil man måtte innse at pasienten ikke har en revmatisk sykdom likevel. En nøktern tilnærming med erkjennelse av eventuelle usikkerhetsmomenter, samt fortløpende revurdering av diagnosen, er nyttig i et fag hvor det noen ganger kan være vanskelig å sette to streker under svaret.
1.1 Inndeling av (inflammatoriske) revmatiske sykdommer i denne boken
Artrittsykdommer
Revmatoid artritt (RA)
Spondyloartritt (SpA), herunder:
• Aksial spondyloartritt (axSpA)
• Psoriasisartritt (PsA)
• Artritt assosiert med inflammatorisk tarmsykdom (IBD-SpA)
• Reaktiv artritt (ReA)
Krystallartritter, herunder:
• Urinsyregikt
• Kalsiumpyrofosfatartritt
Infeksiøs artritt, herunder:
• Bakteriell artritt
• Viral artritt
Bindevevssykdommer
Systemisk lupus erythematosus (SLE)
Sjögrens syndrom
Systemisk sklerose (SSc)
Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM), herunder:
• Polymyositt (PM)
• Dermatomyositt (DM)
• Antisyntetasesyndrom (ASS)
• Immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM)
• Inklusjonslegememyositt (IBM)
Blandet bindevevssykdom (MCTD)
Vaskulittsykdommer
Storkarsvaskulitter (LVV), herunder:
• Kjempecellearteritt (GCA)
• Takyasus arteritt (TAK)
Vaskulitter i mellomstore arterier (MVV), herunder:
• Polyarteritis nodosa (PAN)
• Kawasakis sykdom
Småkarsvaskulitter (SVV), herunder:
• ANCA-assosiert vaskulitt (AAV), herunder:
– Granulomatose med polyangiitt (GPA)
– Mikroskopisk polyangiitt (MPA)
– Eosinofil granulomatose med polyangiitt (EGPA)
• Immunkompleks-vaskulitter, herunder:
– IgA-vaskulitt (IgAV)
– Kryoglobulinemisk vaskulitt
– Hypokomplementemisk urtikariell vaskulitt (HUV)
– Anti-glomerulær basalmembran (GBM) sykdom
Vaskulitter i kar av variabel størrelse (VVV), herunder:
• Behçets sykdom
• Cogans syndrom
Andre inflammatoriske revmatiske sykdommer
Antifosfolipidsyndrom (APS)
IgG4-relatert sykdom (IgG4-RD)
Residiverende polykondritt (RPC)
Eosinofil fasciitt
Autoinflammatoriske sykdommer, herunder:
• Stills sykdom med debut i voksen alder (AoSD)
• Familiær middelhavsfeber (FMF)
• Kryopyrinassosiert periodisk syndrom (CAPS)
• TNF-reseptor-1-assosiert periodisk syndrom (TRAPS)
• Periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA)
• Kronisk ikke-bakteriell osteomyelitt (CNO)
• ADA2-mangel (DADA2)
• Vakuoler, E1-enzym, X-bundet, autoinflammatorisk, somatisk (VEXAS) syndrom
Paraneoplastiske og immunterapirelaterte revmatiske tilstander
I tabellen benyttes standardiserte engelske forkortelser. Navnene er nærmere beskrevet i respektive kapitler.
Tabell
Noen har symptomer og funn som kan passe med en revmatisk sykdom, men ikke nok til å stille en konkret diagnose. Dette omtaler revmatologer som udifferensierte eller uspesifiserte sykdommer: udifferensiert artritt, udifferensiert bindevevssykdom, udifferensiert vaskulitt. Utfallet varierer. Noen blir friske, noen forblir udifferensierte, mens hos andre tilkommer det flere puslespillbrikker som gjør at man kan stille en konkret diagnose.
Noen har flere revmatiske sykdommer, for eksempel RA og SLE. Dette kalles en overlappstilstand.
Revmatiske sykdommer, særlig bindevevs- og vaskulittsykdommer, er komplekse tilstander som kan gi alvorlig flerorganaffeksjon. Utredning av slike sykdommer skjer ofte i samarbeid med spesialister i flere fagfelt, som lungeleger, kardiologer, nevrologer, dermatologer, immunologer, radiologer og patologer. I slike tilfeller er det revmatologen som har spisskompetansen på sykdommen, og dermed har det overordnede ansvaret for koordinering av utredning, diagnostikk, valg av behandling og videre oppfølging.
Teft og kløkt
Den diagnostiske tilnærmingen gjøres med en kombinasjon av mønstergjenkjenning (teft) og analytisk resonnering (kløkt). Teft krever erfaring og mengdetrening. Det beskriver en rask og intuitiv prosess hvor revmatologen umiddelbart gjenkjenner symptomer og funn som noe som ligner en revmatisk sykdom eller sykdomsgruppe, for eksempel spondyloartritt eller småkarsvaskulitt. Kløkt er en langsommere, kognitiv tilnærming hvor all tilgjengelig informasjon om pasienten vurderes systematisk i lys av det kunnskapsgrunnlaget behandler sitter med om revmatiske sykdommer og aktuelle differensialdiagnoser. En revmatolog vil benytte både teft og kløkt i den diagnostiske tilnærmingen. Økende erfaring vil oftest lede til bedre og mer effektiv mønstergjenkjenning, og dermed også en raskere og mer effektiv diagnostisk prosess.
Siden det finnes et stort antall revmatiske sykdommer vil det, for den mindre erfarne, være fornuftig å først danne seg et bilde av hvilken av sykdomsgruppene pasienten eventuelt hører inn i: artrittsykdommer, bindevevssykdommer, vaskulittsykdommer eller andre diagnoser. En erfaren kliniker med god teft gjør dette raskt, og kan dermed i større grad spisse anamneseopptaket. For mindre erfarne behandlere vil det derimot være utfordrende. Det kan gjøre at anamne-
sen blir omfattende og usammenhengende, som igjen kan gjøre det vanskelig å identifisere helt sikre «puslespillbrikker» til analytisk resonnement og diagnostisk konklusjon.
Anamnese
En god anamnese er helt avgjørende, og bidrar til å avgjøre hvilke supplerende undersøkelser som skal gjennomføres. Start med åpne spørsmål, før du etter hvert stiller konkrete oppfølgingsspørsmål for å avklare enkeltelementer i sykehistorien. Hvilke elementer som er aller viktigst å få frem i anamneseopptaket, vil avhenge av hvilken sykdomsgruppe klinikeren tror pasienten hører inn i. Viktige anamnestiske elementer for de respektive gruppene er beskrevet i kapittel 16, 27 og 33.
Det er viktig å gi pasienten tid og mulighet til å beskrive symptombildet uten unødvendige avbrytelser. Ved å gi pasienten tid til å fortelle sin egen historie vil man som regel få et mer helhetlig inntrykk av pasientens hovedplager og bekymringer. I tillegg vil det ofte komme frem opplysninger om elementer som gjør at man lettere kan plassere tilstanden i en sannsynlig sykdomskategori ved hjelp av mønstergjenkjenning.
Klinisk undersøkelse
Mange revmatiske sykdommer kan ramme flere ulike organsystemer. Av denne grunn vil det som hovedregel være nødvendig å gjøre en fullstendig og systematisk klinisk undersøkelse, med vurdering av alle organer. I praksis vil en spisse undersøkelsen noe mot de organsystemer som virker mest aktuelle ut fra sykehistorien, men en systematisk tilnærming er viktig for ikke å overse viktige funn. Generelle prinsipper for klinisk undersøkelse nevnes ikke her. Undersøkelser som er mer spesifikke for revmatologien, som leddundersøkelse, ultralyd av ledd- og leddnære strukturer, leddtapping (artrocentese), ultralydundersøkelse av kar, og kapillaroskopi, er beskrevet på revma.no.
Supplerende undersøkelser
I utredning av revmatiske sykdommer benyttes ofte et bredt spekter av tilleggsundersøkelser, som blodprøver, leddvæske- og urinanalyser, histopatologiske undersøkelser og bildeundersøkelser.
Én av tilleggsundersøkelsene er immunserologiske analyser, som undersøker tilstedeværelsen av sykdomsrelevante autoantistoffer i blodet. Autoantistoffer
er antistoffer rettet mot strukturer i kroppen (autoantigener), som kan påvises ved autoimmune sykdommer. Ulike sykdommer er forbundet med forskjellige autoantistoffer. Eksempler inkluderer anti-citrullinert peptidantistoff (ACPA, også kalt anti-CCP antistoff) ved RA og anti-dsDNA antistoff ved SLE. De fleste autoantistoffer har begrenset sensitivitet og spesifisitet. Begrenset sensitivitet betyr at ikke alle med sykdommen har påvisbare autoantistoffer. Begrenset spesifisitet betyr at personer uten den aktuelle sykdommen også kan ha slike autoantistoffer i serum. Autoantistoffer kan derfor ikke brukes isolert til å bekrefte eller avkrefte revmatisk sykdom. De er kun én av mange puslespillbrikker som revmatologen bruker til å stille en diagnose. Undersøkelse av autoantistoffer skal bare gjøres når det foreligger klinisk mistanke om at pasienten kan ha en revmatisk sykdom forbundet med det aktuelle autoantistoffet. Generelt bestiller klinikere for mange autoantistoff-analyser, og nytteverdien av disse blir ofte overvurdert.
Diagnosekriterier og klassifikasjonskriterier
Som skissert ovenfor kan utredning og diagnostikk av revmatisk sykdom hos enkeltpasienter være krevende, og det vil ofte være behov for å vurdere mange differensialdiagnoser. Fordi sykdomsbildene ofte er komplekse og heterogene, har det, med noen ytterst få unntak, ikke vært mulig å utvikle diagnosekriterier for de revmatiske sykdommene. For å kompensere for dette har de inter-
nasjonale revmatologiske fagmiljøene lagt ned mye arbeid i utvikling av klassifikasjonskriterier. Det er viktig å forstå forskjellen mellom disse to typene kriterier. Diagnosekriterier brukes til å stille en diagnose. De skal skille pasienter med én gitt sykdom fra pasienter uten sykdommen. Kriteriene må tilstrebe at så mange pasienter som mulig med den aktuelle sykdommen oppfyller kriteriene (høy sensitivitet), samtidig som personer uten den aktuelle sykdommen ikke oppfyller kriteriene (høy spesifisitet). Siden revmatiske sykdommer er heterogene med delvis overlappende fenotyper, har det ikke vært mulig å lage diagnosekriterier med tilstrekkelig høy sensitivitet og spesifisitet. Dette er grunnen til at de fleste diagnoser stilles på bakgrunn av en helhetsvurdering, hvor klinikeren pusler sammen brikker for å stille diagnosen som passer best.
Klassifikasjonskriterier finnes for tilnærmet alle revmatiske sykdommer. Disse er utviklet for bruk i forskningssammenheng. De benyttes i utgangspunktet hos pasienter som allerede har fått en klinisk diagnose basert på ekspertens helhetsvurdering. I forskning ønsker man å inkludere pasienter med relativt lignende fenotype. Dette er nødvendig for fortolkning av resultater og for å sammenligne resultater av ulike studier. Hensikten med klassifikasjonskriteriene er ikke å identifisere alle pasienter med en gitt diagnose. I stedet har de som mål å identifisere en selektert og homogen andel pasienter som kan være aktuelle for inklusjon i studier. Det er ekspertens helhetsvurdering («puslespil-
Figur 1.1 Diagnosekriterier skal skille pasienter med en gitt sykdom fra individer uten sykdommen.
let») som regnes som diagnostisk gullstandard. Hvis man ukritisk benytter klassifikasjonskriterier som diagnosekriterier, vil man ikke fange opp alle pasientene, grunnet begrenset sensitivitet. Klassifikasjonskriterier er heller ikke hundre prosent spesifikke, hvilket betyr at pasienter med andre tilstander vil kunne oppfylle klassifikasjonskriterier for en gitt sykdom dersom de benyttes ukritisk. Kombinasjonen av klinisk diagnose og oppfylte klassifikasjonskriterier vil derimot gjøre diagnosen tilnærmet sikker. Av denne grunn kan klassifikasjonskriterier være et nyttig hjelpemiddel i den kliniske hverdagen. Hvis man har stilt en klinisk diagnose, kan man se til klassifikasjonskriteriene. Hvis pasienten også oppfyller klassifikasjonskriteriene, får man økt trygghet for at diagnosen er rett. Klassifikasjonskriteriene illustrerer karakteristiske trekk ved sykdommen og kan derfor også være nyttig å ha kjennskap til i en læringsprosess. Det er dog ingen grunn til å memorere klassifikasjonskriterier. Disse slås opp ved behov.
Det er den kliniske diagnosen og hvilke organsystemer som er affisert, som avgjør hvordan pasienten skal behandles og følges opp. Det betyr at alle pasienter med en klinisk diagnose skal få spesifikk og tilpasset behandling og oppfølging, uavhengig om de oppfyller sykdommens klassifikasjonskriterier eller ikke.
Behandling av revmatiske sykdommer
Det grunnleggende behandlingsprinsippet ved revmatiske sykdommer er å gi medikamenter som demper immunaktiviteten, såkalte immunsupprimerende medikamenter. Målet er å dempe den skadelige inflammasjonen, for å lindre symptomer og begrense irreversibel vevsskade. Behandlingen justeres fortløpende til tilfredsstillende behandlingsrespons er oppnådd. Tidlig oppstart av behandling er ofte avgjørende for å forhindre organskade. Dette understreker viktigheten av at alle leger kjenner til vanlige presentasjoner av revmatiske sykdommer, slik at pasienter blir henvist til vurdering hos revmatolog før omfattende organskade har oppstått.
Behandlingsalternativene ved revmatiske sykdommer var lenge begrenset. De siste tjue årene har forståelsen for immunologiske aspekter av sykdommene økt betydelig. Man har identifisert molekyler og signalveier som er sentrale i sykdomsprosessene, og det er utviklet medikamenter som er selektivt rettet mot disse. Slike medikamenter har revolusjonert revmatologifaget. Medikamentene er effektive, ofte godt tolerert og har bidratt til at mange pasienter nå oppnår god sykdomskontroll. Den generelle risikoen ved immunsuppresjon er at man også svekker immunsystemets hensiktsmessige funksjoner. Immunsystemet beskytter mot infek-
Figur 1.2 Klassifikasjonskriterier skal identifisere en homogen subgruppe av pasienter med en gitt sykdom.
sjoner, og immunsuppressiv behandling er forbundet med økt risiko for infeksjoner, herunder alvorlige, sjeldne og opportunistiske infeksjoner. Immunsystemet er også involvert i bekjempelse av kreftceller og fjerning av skadede celler. Immunsuppresjon kan derfor også være assosiert med en viss økt risiko for kreft og forsinket sårtilheling.
Ikke-medikamentell behandling
Mange revmatiske sykdommer innebærer kraftig funksjonsnedsettelse. Dette skyldes aktiv inflammasjon eller irreversibel organskade. På den andre siden av sykdomsspekteret har en del pasienter milde forløp. Likevel kan disse pasientene ha betydelige plager og funksjonstap, da flere av sykdommene medfører generelle smerter og fatigue. Fysikalsk behandling og rehabilitering er en viktig del av den generelle behandlingen, og revmatologer har tett samarbeid med ergo- og fysioterapeuter. Tidligere hadde mange pasienter med artrittsykdommer behov for revmakirurgiske inngrep og langvarig innleggelse for kompleks rehabilitering, men dette har nå blitt mye mindre vanlig grunnet effektiv behandling.
Oppfølging av revmatiske sykdommer
De fleste revmatiske sykdommer er kroniske tilstander som krever langvarig, regelmessig oppfølging fra spesialisthelsetjenesten. Ved kontroller vil revmatologen vurdere behandlingseffekt, hvorvidt det har tilkommet nye manifestasjoner, samt eventuelle medikamentbivirkninger. Basert på dette vurderes justeringer i behandlingen. De øvrige konsekvensene av å ha blitt rammet av en kronisk sykdom vil også være tema hos revmatologen, men det helhetlige perspektivet knyttet til dette vil være primærhelsetjenestens ansvar.
Siden revmatiske sykdommer kan gi mange forskjellige symptomer fra mange ulike organer, kan det være risiko for at «alle» symptomer som tilkommer under oppfølging, blir tilskrevet aktivitet i sykdommen. Da er
det viktig å sortere symptomene fra hverandre og identifisere den sanne årsaken, som også kan være sammensatt. Dette arbeidet kan være krevende, da nokså identiske symptomer kan ha svært ulike årsaker. Man må skille aktiv inflammatorisk sykdom fra irreversibel skade, og skille den revmatiske sykdommen fra medikamentbivirkninger, interkurrent sykdom (infeksjon, kreft med mer) og tilstander uten direkte sammenheng med den revmatiske sykdommen.
Ved nyoppståtte eller forverrede leddsmerter må man avgjøre om det skyldes aktiv artritt eller ikkeinflammatoriske årsaker som irreversibel skade, artrose, fibromyalgi eller belastningsrelaterte seneplager. Manifestasjoner fra andre organer krever også bred differensialdiagnostisk tankegang. For eksempel vil nyoppstått hoste hos en pasient med revmatisk sykdom med lungeaffeksjon kunne skyldes sykdomsaktivitet, men også andre årsaker som infeksjon, hjertesykdom, medikamentbivirkning eller malignitet. Utredning av slike manifestasjoner kan være utfordrende, og krever ofte tverrfaglig samarbeid. Graden av immunsuppresjon vil ofte kunne gi en indikasjon på om et gitt symptom skyldes sykdomsaktivitet. For eksempel vil nyoppstått hoste under pågående, kraftig immunsuppresjon gjøre interkurrent infeksjon eller medikamentbivirkning mer sannsynlig enn sykdomsaktivitet. På en annen side vil nyoppstått hoste kort tid etter reduksjon av immunsupprimerende behandling ofte gjøre sykdomsaktivitet mer sannsynlig enn andre differensialdiagnoser. Dette er dog kun en pekepinn, og utredning kreves før man kan konkludere og avgjøre videre behandlingsstrategi.
Komorbiditet
Kronisk inflammasjon er forbundet med økt risiko for aterosklerose og osteoporose. Glukokortikoider kan bidra til å øke risikoen ytterligere. Oppfølging av dette vil ofte være et samarbeid mellom revmatolog og allmennlege.
Det er mange gode grunner til å bli revmatolog
En variert arbeidshverdag
Artrittsykdommene utredes og behandles stort sett poliklinisk. Her benyttes praktiske ferdigheter som klinisk undersøkelse, ultralydundersøkelse, leddpunksjon (tapping og/eller injeksjon) og leddvæskemikroskopi. Alvorlige bindevevs- og vaskulittsykdommer utredes ofte inneliggende, men oppfølgingen foregår stort sett poliklinisk. Hos disse pasientene utreder og behandler man symptomer fra alle organsystemer, hvilket stiller krav til bred revmatologisk og indremedisinsk kompetanse. Revmatologen koordinerer tverrfaglig utredning, diagnostikk og behandling av komplekse tilstander med flerorganaffeksjon.
En takknemlig pasientgruppe
Aktiv sykdom kan medføre betydelig funksjonsnedsettelse, men med dagens behandling vil mange raskt bli bedre og kan gjenoppta et normalt liv. De fleste revmatiske sykdommer er kroniske sykdommer, hvilket betyr at du følger pasientene over lang tid og kan bygge gode og meningsfulle terapeutiske allianser. Revmatologen blir ofte en viktig fagperson som kan avklare manifestasjoner og gi svar på pasientens små og store bekymringer.
Store forskningsmuligheter
Hvert år øker forståelsen av immunologiske aspekter ved revmatiske sykdommer. Flere grunnleggende prinsipper er fortsatt kun delvis forstått, hvilket åpner for basalfaglige forskningsmuligheter. Nye medikamenter utvikles stadig, hvilket åpner for kliniske studier. Norge har et aktivt revmatologisk forskningsmiljø, og mange kolleger arbeider med både basalfaglig og klinisk forskning.
Immunologi: en oversikt
Jens Vikse, Asbjørn Christophersen, Guro Løvik Goll, Øyvind Molberg
Kapittelet gir en innføring i oppbygningen av immunsystemet. Denne bakgrunnskunnskapen er viktig for å forstå immunpatogenesen ved de ulike revmatiske sykdommene, og mange av de behandlingsprinsippene som benyttes.
Immunsystemet
Immunsystemet består av immunceller (leukocytter) og proteiner som kan gjenkjenne og bekjempe patogene mikrober. Immunsystemet er også involvert i vevstilheling og i bekjempelse av kreftceller.
Leukocytter utgår fra hematopoietiske stamceller i benmargen. Noen typer leukocytter tar bolig i ulike vev. Andre sirkulerer mellom blod, lymfe og andre vev. Dersom en patogen mikrobe entrer kroppen, vil leukocytter i det angrepne vevet gjenkjenne mikroben og bli aktivert. Aktiverte leukocytter frigir molekyler, som cytokiner, histamin og prostaglandiner. Disse molekylene stimulerer leukocytter i det infiserte vevet og rekrutterer forsterkninger (leukocytter og proteiner) fra blodet. Denne prosessen kalles inflammasjon, og er nødvendig for en effektiv immunrespons. Selv om inflammasjon i utgangspunktet er gunstig, kan det medføre omfattende skade dersom prosessen blir for kraftig, for langvarig eller dersom immuncellene angriper kroppens eget vev. Våpnene immunsystemet vanligvis bruker til å bekjempe mikrober, vil da kunne forårsake vevsskade.
Cytokiner
Cytokiner er små signalproteiner som produseres av blant annet aktiverte immunceller. De binder resepto-
rer på immunceller og andre celletyper, hvor de utløser signalveier som påvirker cellefunksjoner. Ett og samme cytokin kan virke ulikt på forskjellige celletyper. Likevel vil noen cytokiner i hovedsak forsterke cellenes inflammatoriske egenskaper (pro-inflammatoriske cytokiner), mens andre svekker disse (anti-inflammatoriske cytokiner). Koordinert produksjon av ulike cytokiner er én av reguleringsmekanismene immunsystemet benytter for å utføre en effektiv immunrespons som samtidig skåner eget vev fra immunmediert skade.
Cytokiner deles inn i grupper, inkludert interleukiner (IL), interferoner (IFN), tumor nekrosefaktor (TNF), transformerende vekstfaktor (TGF) og kjemokiner. Hver gruppe har flere medlemmer, som IL-1β, IL-6 og IL-10. Viktige proinflammatoriske cytokiner inkluderer TNF (også kalt TNF-α), IL-1β, IL-6, IL-17 og IL-23, mens TGF-β og IL-10 er to viktige antiinflammatoriske cytokiner.
Cytokiner påvirker fortrinnsvis immunaktiviteten i området hvor cytokinet ble produsert. Noen cytokiner kan også påvirke celler langt unna. Eksempler på dette er IL-1β, IL-6 og TNF, som kan transporteres med blodet til leveren, hjernen og benmargen hvor de stimulerer henholdsvis akuttfasereaksjonen, feber og økt utslipp av leukocytter fra benmargen (se grå boks).
Ulike cytokinreseptorer benytter forskjellige intracellulære signalveier. Signalveiene avgjør hvilke gener som aktiveres i cellekjernen. Proteiner som inngår i ulike intracellulære signalveier inkluderer JAK, STAT og NF-kB. Medikamenter som blokkerer proinflammatoriske cytokiner, cytokinreseptorer eller signalveier (som JAK), har immunsupprimerende egenskaper og brukes i behandling av revmatiske sykdommer.
Akuttfasereaksjonen
IL-6 (samt IL-1β og TNF) binder hepatocytter og utløser akuttfasereaksjonen. Dette innebærer at hepatocytter øker syntesen av bestemte proteiner, såkalte positive akuttfasereaktanter. Dette er proteiner som har en rolle i immunresponsen. Det inkluderer C-reaktivt protein (CRP), serum amyloid A (SAA), C3, C4, ferritin, hepcidin og fibrinogen. CRP og SAA kan binde (opsonisere) mikrober, og deretter til immunceller eller komplement, hvilket fremmer mikrobedrap. C3 og C4 inngår i komplementsystemet, som har en rekke antimikrobielle egenskaper. Hepcidin begrenser tilgang til jern. Siden flere mikroorganismer trenger jern for å proliferere, vil midlertidig reduksjon i tilgang til fritt jern være fordelaktig i kampen mot slike mikrober. Fibrinogen er involvert i vevstilheling og hemostase og interagerer med immunceller. Dette er viktig for å begrense hematogen spredning av mikrober fra det infiserte vevet. Ved kronisk inflammasjon kan vedvarende forhøyelse av akuttfasereaktanter medføre komplikasjoner. For eksempel vil langvarig forhøyet hepcidin og SAA kunne føre til henholdsvis anemi og amyloidose.
Akuttfasereaksjonen medfører også redusert nivå av såkalte negative akuttfasereaktanter, som albumin. Det betyr at systemisk inflammasjon ofte reflekteres av forhøyede nivåer av positive akuttfasereaktanter (som CRP og ferritin), og fall i albumin-konsentrasjon (kapittel 3). Når man bruker begrepet akuttfasereaktanter refererer man vanligvis til de positive akuttfasereaktantene.
Pyrogener
IL-1β, IL-6 og TNF er endogene pyrogener, hvilket betyr at de kan forårsake feber. Pyrogenene øker uttrykkelsen av cyklooksygenase-2 (COX-2) i hypothalamus. Dette resulterer i produksjon av prostaglandin E2 (PGE2), som øker kroppstemperaturen. Feber er i utgangspunktet en gunstig respons som øker aktiviteten til immunsystemet og reduserer prolifererasjon av patogener.
Inflammasomer
Inflammasomer er intracellulære proteinkomplekser involvert i produksjon av de proinflammatoriske cytokinene IL-1β og IL-18. NLRP3-inflammasomet består av NLRP3 (en type mønstergjenkjenningsreseptor, forklart senere), og finnes i aktiverte makrofager og granulocytter. Aktivering av inflammasomet fører til produksjon og utslipp av IL-1β og IL-18. Inflammasomer er relevante for revmatologien, særlig for urinsyregikt og enkelte autoinflammatoriske sykdommer
Interferoner (IFN)
IFN inndeles i type I IFN (IFN-α, IFN-β med flere), type II IFN (IFN-y) og type III IFN (IFN-λ). Type I IFN har en viktig rolle i bekjempelsen av virus. De hemmer virusreplikasjon, gjør nærliggende celler mer motstandsdyktige mot virusinfeksjon og styrker antivirale forsvarsmekanismer. Type II IFN (IFN-y) produseres blant annet av CD4+ T-hjelpeceller, og øker makrofagers evne til mikrobedrap og CD8+ cytotoksiske T-cellers evne til drap av infiserte celler.
Kjemokiner
Kjemokiner (kjemotaktiske cytokiner) stimulerer celleforflytning, også kalt kjemotakse. Ved betennelse i hud, tarm, lunge eller et annet organ øker cellene i og rundt det inflammerte vevet kjemokinproduksjonen. Celler som uttrykker en reseptor for det produserte kjemokinet, flytter seg mot området hvor konsentrasjonen av kjemokinet er høyest. Ulike leukocytter uttrykker forskjellige typer kjemokinreseptorer. Rekrutteringen av leukocytter til inflammert vev avhenger av kjemokinmiljø, celletype, kjemokinreseptorer og celleaktivering. Kjemokiner deles inn i familier basert på deres struktur. Eksempler inkluderer CC-kjemoki-
ner (som CCL-2), CXC-kjemokiner (som CXCL-8) og CX3C-kjemokiner.
Tabell 2.1 Utvalgte cytokiner
Funksjoner
Eksempler
Pro-inflammatoriske cytokiner TNF, IL-1β, IL-6, IL-17, IL-23
Anti-inflammatoriske cytokiner IL-10, TGF-β
Antivirale cytokiner IFN-α, IFN-β
Kjemokiner CCL-2, CCL-5, CXCL-8
Stimulerer akuttfasereaksjonen IL-6 (IL-1β og TNF)
Stimulerer feber (endogene pyrogener) IL-1β (IL-6 og TNF)
Eikosanoider
I likhet med cytokiner er eikosanoider involvert i immunmodulering, og kan ha pro- eller anti-inflammatoriske egenskaper. Eikosanoider kommer fra fettsyrer og er en fellesbetegnelse for prostaglandiner, prostasykliner, tromboksaner, leukotriener og lipoksiner. Produksjon av eikosanoider starter med at fosfolipase A2 spalter fettsyrer i cellemembraner til arakidonsyre, som i sin tur omdannes til ulike eikosanoider.
Cyklooksygenase (COX) omdanner arakidonsyre til prostaglandiner, og finnes i to isoformer (COX-1 og COX-2). COX-2 oppreguleres av proinflammatoriske cytokiner (som IL-1β og TNF) og fører til økt produksjon av proinflammatoriske prostaglandiner. Ikke-selektive COX-hemmere (NSAID), selektive COX-2-hemmere og glukokortikoider hemmer alle produksjon av pro-inflammatoriske eikosanoider.
Immunsystemet: inndeling
Immunsystemet deles inn i det medfødte (innate) immunsystemet og det ervervede (adaptive) immunsystemet. Cellene i det ervervede immunsystemet består av to typer lymfocytter: B-lymfocytter (B-celler) og T-lymfocytter (T-celler). Alle andre typer immunceller tilhører det medfødte immunsystemet.
Det medfødte (innate) immunsystemet
I tillegg til ulike, spesialiserte leukocytter består det medfødte immunsystemet av en rekke forskjellige proteiner, blant annet komplementsystemet. Barriereforsvar som hud, slimhinner, cilier og mucus regnes ofte som en del av det medfødte immunsystemet.
Celler i det medfødte immunsystemet (også kalt innate immunceller)
Dette inkluderer makrofager, dendrittiske celler, mastceller, granulocytter og NK-celler. De uttrykker mønstergjenkjenningsreseptorer (pattern recognition receptors, PRR). Slike reseptorer kan gjenkjenne molekyler assosiert med patogener (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) eller vevsskade (damage-associated molecular patterns, DAMP). En PAMP er en struktur som uttrykkes av mange ulike patogener, men som ikke finnes i eller på egne celler. Eksempler inkluderer viralt RNA, og lipopolysakkarid (LPS), som finnes i den ytre membranen til gram-negative bakterier. En DAMP er en struktur som uttrykkes eller slippes ut av skadede celler. Eksempler er DNA og andre intracellulære strukturer som slippes ut i ekstracellulært rom når en skadet celle gjennomgår nekrose. Ved infeksjon vil PAMP (og eventuelt DAMP, fra skadede celler) aktivere immunsystemet. Hensikten med immunaktiveringen er bekjempelse av infek-
sjonen. Ved vevsskade vil DAMP aktivere immunsystemet. Dette er hensiktsmessig, siden immunsystemet bidrar til å fjerne skadede celler og legger til rette for vevstilheling.
Det finnes forskjellige grupper PRR, for eksempel toll-lignende reseptorer (TLR) og NOD-lignende reseptorer (NLR). Hver gruppe har flere medlemmer, som TLR4, TLR7, TLR9 og NLRP3. Noen PRR finnes i cellemembranen. Andre er i endosomer eller i cytoplasma. Binding av PAMP eller DAMP til PRR vil utløse intracellulære signalveier som påvirker cellens funksjon. Ulike PRR gjenkjenner forskjellige PAMP. For eksempel gjenkjenner TLR4 LPS. TLR7 og TLR9 gjenkjenner henholdsvis viralt RNA og DNA. Én enkelt celle i det medfødte immunsystemet uttrykker mange forskjellige PRR. Den kan dermed gjenkjenne ulike mikrober, og er ikke spesifikk for én bestemt mikrobe. Disse cellene, i likhet med resten av det medfødte immunsystemet, blir derfor av noen kalt uspesifikke. Imidlertid er reseptorene spesifikke, men altså for strukturer man finner i/på flere ulike mikrober og skadede celler.
Celler i det medfødte immunsystemet, som makrofager, dendrittiske celler og mastceller, finnes i tilnærmet alle vev. Deres konsentrasjon er særlig høy under barrierer som hud og slimhinner. Granulocytter (nøytrofile, eosinofile og basofile granulocytter) sirkulerer vanligvis i blodet. De rekrutteres til inflammert vev som beskrevet ovenfor. For en fullstendig beskrivelse av funksjonen til alle celler i det medfødte immunsystemet vises det til immunologibøker. Her forklares kort viktige oppgaver til makrofager, dendrittiske celler og granulocytter.
Makrofager
Makrofager fagocyterer (tar opp i seg) mikrober. Fagocytert materiale transporteres i intracellulære vesikler, kalt fagosomer. Fagosomer fusjonerer med andre intracellulære vesikler, kalt lysosomer, for å danne fagolysosomer. Lysosomene inneholder antimikrobielle stoffer, som bryter ned mikrobene. Makrofagenes evne til fagocytose og mikrobedrap kan økes gjennom en prosess som kalles opsonisering. Ved opsonisering binder et protein i immunsystemet (antistoffer, CRP eller komplementproteinet C3b) til et patogen, og deretter til reseptorer på overflaten av makrofagen. Opsonisering gjør at makrofagen lettere binder mikroben, og det øker makrofagens drapsevne.
Mykobakterier og makrofager
Mykobakterier har egenskaper som forhindrer fusjonering av fagosomer og lysosomer. Mykobakterier som fagocyteres av makrofager, kan derfor overleve inne i fagosomene. CD4+ T-hjelpeceller kan produsere IFN-y, som øker makrofagens evne til fagolysosomfusjonering. Dette øker makrofagenes evne til nedbrytning av mykobakterier. Noen ganger lykkes ikke makrofager å bryte ned mykobakterier (eller annet materiale) fullstendig. Et samspill mellom makrofagen og T-hjelpecellen, som involverer IFN-y, TNF og IL-12, kan da føre til dannelse av et granulom som innkapsler patogenet/materialet og dermed forhindrer spredning til andre deler av kroppen. Dersom dette samspillet svekkes, vil granulomet opphøre. For eksempel kan behandling med TNF-hemmere føre til reaktivering av latent tuberkulose, fordi det fører til utslipp av viable mykobakterier som inntil da har vært innkapslet i granulomer.
Dendrittiske celler
Aktiverte dendrittiske celler fagocyterer mikrober i infisert vev. De forflytter seg deretter til sekundære lymfoide organer (for eksempel lymfeknute), hvor de presenterer deler av mikroben (antigen) på molekyler kalt MHC til T-celler (se senere). De er derfor et viktig bindeledd mellom det medfødte og det ervervede immunsystemet.
Granulocytter
Granulocytter deles i nøytrofile, basofile og eosinofile celler. Nøytrofile granulocytter er spesielt viktige i kampen mot ekstracellulære bakterier og sopp. De kan drepe mikrober gjennom blant annet fagocytose, degranulering (intracellulære granuler med antimikrobielle stoffer «kastes» mot patogenet) og produksjon av reaktive oksygenforbindelser (reactive oxygen species, ROS). Nøytrofile granulocytter kan slippe ut et «nett» (neutrophil extracellular traps, NET) bestående av blant annet DNA og antimikrobielle stoffer. Prosessen fører til at både de involverte nøytrofile granulocyttene og patogener som fanges i nettet, dør.
Komplementsystemet
Komplementsystemet tilhører det medfødte immunsystemet, og er en gruppe proteiner som vanligvis sirkulerer i inaktiv form i blod. Flere av proteinene er proteaser. Etter aktivering spalter og aktiverer de andre komplementproteiner i en nøye regulert kaskadereaksjon. Komplementsystemet kan aktiveres på ulike vis,
blant annet av antistoffer bundet til en mikrobe. Komplementaktivering foregår på overflaten av et patogen. Det resulterer i spalting av komplementproteinet C3 (til C3a og C3b) og C5 (til C5a og C5b), etterfulgt av dannelse av komplekset C5b-C9 (membranangrepskomplekset; membrane attack complex, MAC). Komplementsystemet har flere roller i immunsystemet. C3b er et opsonin. C5a kan rekruttere nøytrofile granulocytter, tilsvarende som kjemokiner. C5b-C9 (MAC) dreper mikrober ved å danne hull i deres cellemembran. Komplementproteiner binder også apoptotiske celler og immunkomplekser. Dette bidrar til at disse fagocyteres og fjernes fra sirkulasjonen.
Det ervervede (adaptive) immunsystemet
B-lymfocytter (B-celler) og T-lymfocytter (T-celler) utgjør cellene i det ervervede immunsystemet. De uttrykker lymfocyttreseptorer som kalles henholdsvis B-cellereseptorer (BCR) og T-cellereseptorer (TCR). Når B-cellereseptorene skilles ut, kalles de antistoffer (immunglobuliner). Lymfocyttreseptorene kan gjenkjenne strukturer fra mikrober som kalles antigener. Et antigen kan for eksempel være et protein i membranen på en bakterie. Den spesifikke delen av antigenet som reseptoren binder, heter epitop. Et protein (antigen) fra en bakterie kan ha flere ulike epitoper, altså steder som spesifikt gjenkjennes av ulike B-celler. Hvis en B- eller T-celle gjenkjenner et antigen fra en patogen mikrobe, vil cellen aktiveres og kunne ta del i en spesifikk immunrespons mot denne mikroben. Hvis en B- eller T-celle gjenkjenner en av kroppens egne molekylære strukturer og starter en spesifikk respons mot denne, kalles strukturen et autoantigen. Det at kroppens egne strukturer, matvarer og diverse stoffer utenfra (som for eksempel pollen) vanligvis ikke utløser en immunologisk respons, omtales som immunologisk toleranse.
Én enkelt B-celle uttrykker flere identiske B-cellereseptorer, alle med samme spesifisitet. Det vil si at alle er rettet mot én og samme epitop på et antigen. Likeledes vil andre B-celler også uttrykke B-cellereseptorer, men hver celle vil være spesifikk for hvert sitt antigen. Det samme prinsippet gjelder for TCR på T-celler. Dette kan forenkles til at én enkelt lymfocytt gjenkjenner ett enkelt patogen. En lymfocytt som er spesifikk for pneumokokker (Streptococcus pneumoniae), vil ikke kun-
Figur 2.1 Celler i det medfødte immunsystemet (som makrofager) gjenkjenner strukturer uttrykt på/i ulike celletyper og patogene mikrober. De har mange forskjellige reseptorer (PRR) som kan gjenkjenne mange forskjellige mikrober. Forskjellige celler i det medfødte immunsystemet har (tilnærmet) like reseptorer, og gjenkjenner (tilnærmet) de samme mikrobene. Celler i det ervervede immunsystemet (som B-celler) er antigenspesifikke. Alle reseptorene (BCR) på én celle er identiske og gjenkjenner én spesifikk mikrobe. Forskjellige celler i det ervervede immunsystemet har forskjellige reseptorer, og gjenkjenner forskjellige mikrober.
ne gjenkjenne andre patogener. Dette er i motsetning til celler i det medfødte immunsystemet, som uttrykker mange forskjellige PRR og derfor kan gjenkjenne mange forskjellige patogener.
Siden hver lymfocytt er spesifikk for ett enkelt patogen, må det produseres svært mange forskjellige B-celler og svært mange forskjellige T-celler. Det vil si mange ulike B- og T-cellekloner for at de til sammen skal kunne gjenkjenne alle tenkelige patogener. For å klare dette må det produseres enormt mange forskjellige lymfocyttreseptorer fra det begrensede antallet gener i det humane genom. Dette løses ved at genet som koder for det antigenbindende setet til BCR og TCR gjennomgår en tilfeldig kombinasjon av ulike gensegmenter, kalt V-, D- og J-segmenter, før en unik BCR eller TCR produseres. Det finnes flere forskjellige V-,
D- og J-segmenter i DNA. Enkelte DNA-baser kan også fjernes eller legges til når et V-, D- og J-segment spleises. Den tilfeldige kombinasjonen av V + D + J avgjør hva slags antigen som reseptoren gjenkjenner. I tillegg vil B-cellereseptorer tilpasses antigenet ytterligere ved såkalt somatisk hypermutasjon. Denne prosessen foregår i det såkalte kimsenteret (germinalsenteret) i sekundært lymfoid vev (lymfeknuter, milt og mukosa-assosiert lymfoid vev), etter at B-cellen har blitt aktivert via sin B-cellereseptor. Her gjennomgår DNA som koder for BCR opptil flere runder med mutasjoner, samtidig som B-cellene konkurrerer om å oppnå beste binding mellom BCR og antigen. Slik vil det i løpet av immunresponsen mot for eksempel pneumokokker dannes B-celler (og antistoffer) som er meget spesifikke for et antigen på pneumokokkbakte-
rien. Dette gjør at man etter få dager kan oppnå en meget spesifikk B-cellerespons selv om de naive B-cellene i utgangspunktet ikke binder spesielt godt til antigenet.
Immunologisk hukommelse
Det medfødte immunsystemet lærer ikke av tidligere angrep. Det responderer likt ved førstegangseksponering og senere re-eksponering for en bestemt mikrobe. Det ervervede immunsystemet vil derimot gi opphav til langlivede B- og T-hukommelsesceller ved ekspo-
nering for en mikrobe. Ved senere re-eksponering for samme mikrobe vil hukommelsescellene utløse en rask og potent immunrespons som eliminerer mikroben mer effektivt. For noen patogener er hukommelsescellene så effektive at mikroben elimineres før den rekker å forårsake symptomer eller sykdom. Dette omtales som immunitet. Vaksiner har til hensikt å indusere immunologisk hukommelse – og immunitet – ved hjelp av en ufarliggjort mikrobe, eller en liten del av mikroben.
Celler
Makrofager
Dendrittiske celler
Granulocytter
Mastceller
NK-celler
Utvalgte proteiner Komplement
Reseptorer
Reseptorer gjenkjenner
Én celle gjenkjenner
Antistoffer (immunglobuliner)
PRR (f.eks. TLR) BCR, TCR
PAMP og DAMP Antigen
Mange forskjellige mikrober Én spesifikk mikrobe
Forskjellige celler har Tilnærmet like reseptorer Forskjellige reseptorer1
Aktivering skjer i Inflammert vev
Sekundært lymfoid vev2
Hukommelse Nei Ja
1 Her menes at to ulike B-cellekloner (eller T-cellekloner) uttrykker forskjellige BCR (eller TCR)
2 Gjelder naive lymfocytter. B- og T-hukommelsesceller kan aktiveres i inflammert vev
BCR = B-cellereseptorer; DAMP = damage-associated molecular patterns; PAMP = pathogen-associated molecular patterns PRR = pattern recognition receptors; TCR = T-cellereseptorer; TLR = toll-lignende reseptorer.
Lymfocyttenes sirkulering
B- og T-celler modnes i henholdsvis benmargen og i thymus. Dette omtales som primære lymfoide organer. Etter modning sirkulerer de mellom blod og sekundære lymfoide organer på leting etter antigener. Sekundære lymfoide organer er strukturer hvor lymfocyttene blir aktivert. Det inkluderer lymfeknuter, milten og mukosa-assosiert lymfoid vev (som tonsiller og Peyerske plakk i tarmen). Ved en infeksjon vil antigener finne veien til sekundære lymfoide organer. Antigener fra perifere vev, som hud eller ledd, dreneres med lymfevæske i lymfeårene til nærmeste lymfeknute. Antigener fra disse vevene vil også transporteres av dendrittiske celler som migrerer i lymfevæsken til samme lymfeknute. Antigener i blodbanen (som ved bakteremi eller viremi) fanges i milten. Antige-
ner fra patogener i tarmen tas opp gjennom Peyerske plakk. Sekundære lymfoide organer fungerer dermed som kontrollposter for innkommende antigen og som helt avgjørende møteplasser for lymfocytter og antigen for igangsetting av antigenspesifikke immunresponser. Et lite antall patogenspesifikke lymfocytter vil ikke kunne bekjempe en infeksjon alene. Dersom et patogen (for eksempel pneumokokk) forårsaker en infeksjon, må antall pneumokokk-spesifikke lymfocytter økes. Det gjør cellen som har gjenkjent patogenet (den pneumokokk-spesifikke lymfocytten), ved å produsere identiske kopier av seg selv, hvilket omtales som klonal ekspansjon. Både B-celler og T-celler gjennomgår klonal ekspansjon etter aktivering i et sekundært lymfoid organ. I tillegg gjennomgår B-cellene under denne
Tabell 2.2 Hovedforskjeller mellom det medfødte og det ervervede immunsystemet
Lymfocytter (B- og T-celler)
Denne læreboken gir en strukturert og pedagogisk innføring i den spennende verdenen av revmatologi.
Revmatologi dekker de inflammatoriske revmatiske sykdommene og presenterer relevante manifestasjoner fra organer slik som: hud, øyne, lunger, hjerte, nyrer og nervesystemet. Boken er rikt illustrert og har et skarpt fokus på tydelig formidling og forståelse.
Dette er en heldekkende lærebok for medisinstudenter, skrevet i samarbeid med over 70 ulike medforfattere fra 17 ulike disipliner. Boken vil derfor også være til nytte for annet helsepersonell som ønsker en introduksjon til faget. Her vil du finne følgende temaer:
• Prinsipper i revmatologi
• Viktige manifestasjoner ved revmatiske sykdommer
• Artrittsykdommer og artrose
• Bindevevssykdommer
• Vaskulittsykdommer
• Andre revmatiske sykdommer
• Revmatisk sykdom hos barn og gravide
Jens Vikse er lege i spesialisering i revmatologi ved Stavanger
Universitetssjukehus, doktorgradsstipendiat ved Universitetet i Bergen og lektor ved Universitetet i Stavanger.
Espen A. Haavardsholm er professor ved Universitetet i Oslo og forskningssjef og overlege i revmatologi ved Diakonhjemmet sykehus.
Øyvind Molberg er professor ved Universitetet i Oslo og overlege i revmatologi ved Oslo Universitetssykehus.
ISBN 978-82-15-06858-9