Buněčná terapie kritické končetinové ischemie by Vaclav Prochazka

Buněčná terapie kritické

končetinové ischemie (NO-CLI) Václav Procházka Fakultní nemocnice Ostrava

Výbor pro zdravotnictví PSP ČR www.cookmedical.com

Praha, 8. ledna 2015

Diskutovaná problematika 1. Je léčba kmenovými buňkami v problematice kritické končetinové ischemie léčbou “Lege artis” ? 2. Je léčba pomocí kmenových buněk získaných z kostní dřeně “metodou účinnou”? 3. Je léčba využívanými zdravotnickými prostředky k této léčbě “bezpečná”? 4. Je tato léčba “schválená” státními autoritami na pracovištích, která tuto léčbu provádějí? 5.

Existuje dostatečná “vědecká podpora” v klinických hodnoceních pro zařazení kódu výkonu do sazebníku k úhradě ze zdravotního pojištění?

6. Byl postup žádosti o zařazení kódu výkonu 12520 a 12530 standardní? 7. Je snaha odborných společností o zařazení nového způsobu léčby “etická”?

Počet léčených pacientů s DM k 31. 12. daného roku

Počet léčených pacientů s DM*

900 000 800 000 700 000 600 000 500 000 400 000 300 000 200 000 100 000

20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 20 10 20 11 20 12 20 13

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

Počet 654 164 653 418 667 135 686 865 712 079 739 305 748 528 754 961 773 561 783 321 806 230 825 382 841 227 837 215 pacientů

* diabetes je definován jako E10, E11, E13, R73.0 Zdroj: Výkazy o činnosti zdravotnických zařízení pro obor diabetologie (A04), období: 2000-2013

Počet případů diabetické nohy a počet amputací 50 000 45 000 Počet případů

40 000 35 000 30 000 Diabetická noha

25 000

Amputace

20 000 15 000 10 000 5 000

20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 20 10 20 11 20 12 20 13

Diabetická noha Amputace (%)

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

37 764

36 725

38 166

37 971

39 753

38 090

41 328

42 337

42 992

43 990

45 118

44 011

43 248

44 657

5 865 6 118 6 743 7 029 7 444 7 303 7 834 7 853 8 169 8 439 8 501 10 408 10 425 11 168 (15,53 %) (16,66 %) (17,67 %) (18,51 %) (18,73 %) (19,17 %) (18,96 %) (18,55 %) (19,00 %) (19,18 %) (18,84 %) (23,65 %) (24,11 %) (25,01 %)

Zdroj: Výkazy o činnosti zdravotnických zařízení pro obor diabetologie (A04), období: 2000 - 2013

Kritická končetinová ischemie Komplikovaný zdravotnický problém

Amputace na operačním sále Saint Thomas Hospital, London, okolo roku 1775

Kritická Končetinová Ischemie – Prognózaa Meta-Analysis Major Amputations and Survival in 564 patients with CLI and diabetes CLI Diagnosis: 1.) Ankle Blood Pressure: <70 mmHg, 2.) TcPO2 < 50 mmHg Major Amputation

Survival

CLI Prognosis: No Revascularization Possible in 20-50% FAGLIA ET AL., DIABETES CARE. 2009 MAY;32(5):822-7

Počet úmrtí u pacientů s DM za sledované období 30 000

Počet úmrtí

25 000 20 000

Úmrtí z jakékoliv příčiny u pacientů s DM* (dle A04)

15 000

DM* uveden mezi příčinami úmrtí pacientů (dle LPZ)

10 000 5 000

20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 20 10 20 11 20 12 20 13

Jakékoliv úmrtí u pac. s DM (A04) DM mezi příčinami úmrtí (LPZ)#

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

22 852

23 460

23 421

24 603

23 725

23 326

23 521

22 869

22 259

21 747

22 286

23 290

23 886

25 508

13 037

11 983

11 470

11 436

11 269

11 154

10 759

10 990

11 061

10 821

11 502

12 369

11 915

* diabetes je definován jako E10, E11, E13, R73.0 # rok 2013 nezobrazen z důvodu nekonzistence sběru dat (v období 2000-2012 může být v datech uvedeno celkem 6 dg - 3 hlavní, 3 vedlejší, v datech za rok 2013 může být uvedeno až 40 diagnóz).

Zdroj: Výkazy o činnosti zdravotnických zařízení pro obor diabetologie (A04), List o prohlídce zemřelého, období: 2000 - 2013

Klinické studie s buněčnou terapií pro NO-CLI 12ti leté zkušenosti To Date: 45 Clinical Trials (7 RCT) including 1272 Patients.

Author

Year

Trial Type

N Total

Benoit (6) Idei (32) Lu (42) Madaric (44) Murphy (51) Perin (55) Powell (56) Ruiz-Salmeron (58) Subrammaniyan (65) Walter (69) Burt (8) Higashi (26) Horie (27) Lara-Hernandez (38) Mizuno (48) Prochazka (57) Amann (1) Franz (19) Kawamoto (36) Moriya (49) Chochola (9) Cobellis (10) De Vriese (11) Matoba (46)

2011 2011 2011 2011 2011 2011 2011 2011 2011 2011 2010 2010 2010 2010 2010 2010 2009 2009 2009 2009 2008 2008 2008 2008

RCT Cohort RCT Case series Case series Case series RCT Case series Case series RCT w cross Case series Case series Case series Case series Case series RCT Case series Case series Case series Case series Case series Case series Case series Case series

48 97 82 31 30 10 46 20 6 40 9 16 162 28 8 96 51 9 17 42 24 10 16 115

N N Treated Control 34 51 41 31 30 10 32 20 6 19 9 16 162 28 8 42 51 9 17 42 24 10 16 115

Cell Transplant. 2013;22(3):545-62.

14 46 41 0 0 0 14 0 0 21 0 0 0 0 0 54 0 0 0 0 0 0 0 0

Author

Year

Trial Type

N Total

Motukuru (50) Napoli (52) Van Tongeren (68) Wester (70) Zhang (72) Bartsch (5) Hernandez (24) Huang (31) Saito (60) Arai (2) Durdu (12) Koshikawa (37) Miyamoto (47) Huang (29) Ishida (33) Lenk (39) Higashi (25) Huang (30) Saigawa (59) Esato (14) Tateishi-Yuyama (66)

2008 2008 2008 2008 2008 2007 2007 2007 2007 2006 2006 2006 2006 2005 2005 2005 2004 2004 2004 2002 2002

Case series Cohort Case series Case series Case series Cohort Case series Case series Case series RCT Case series Case series Case series RCT Case series Case series Case series Case series Case series Case series Case series

36 36 27 8 15 25 12 150 14 25 28 7 8 28 6 7 7 5 8 8 45

Benoit E1, O'Donnell TF, Patel AN.

N N Treated Control 36 18 27 8 15 13 12 150 14 13 28 7 8 14 6 7 7 5 8 8 45

0 18 0 0 0 12 0 0 0 12 0 0 0 14 0 0 0 0 0 0 0

Proces zpracování a aplikace kostní dřeně V režimu “Point-of-Care”

15 Min.

Aspirat e

Aspirate the desired volume of Bone Marrow

10 minut

Proces s

Gradient density centrifuge

15 minut

Utilize

Bone Marrow Aspirate Concentrate [BMAC]

15 minut

PŘED

D-60

Požadavky SÚKL na kvalitu a bezpečnost výroby Řídí se zákonem 296/2008 Sb. Požadavek

Hodnota

1.1. Propouštění kmenových buněk z kostní dřeně k přímému použití

Provádí pracovník na min. úvazek 0,5 s funkcí odpovědné osoby dle zákona 296/2008 Sb.

1.2. Místo zpracování kmenových buněk z kostní dřeně určených k léčbě kritické ischemie dolních končetin prováděné

Povinná třída čistoty zpracování buněk je tř. (B)>A na pozadí (C)>B „EMA position paper“

1.3. Technologie zpracování kostní dřeně za účelem výroby kmenových buněk

Technologie s CE značkou dedikovaným použitím k bezpečné přípravě autologního koncentrátu buněk z kostní dřeně, určených přímo k aplikaci do ischemické tkáně při léčbě kritické končetinové ischemie (vydáno EMA notified body)

1.4. Povolení k činnosti centra provádějící odběr anebo zpracování kostní dřeně za účelem výroby kmenových buněk určených k léčbě kritické ischemie dolních končetin

Povolení k činnosti tkáňového zařízení dle zákona 296/2008 Sb.

1.5. Specifikace centra provádějící zpracování kostní dřeně za účelem výroby kmenových buněk určených k léčbě kritické ischemie dolních končetin

Typ buněk: Kmenové buňky z kostní dřeně Autologní použití, Rozsah činnosti: zpracování, vyšetřování, propuštění k přímému použití (v rámci jednoho chirurgického zákroku)

1.6. Požadavky na materiál centra provádějící odběr anebo zpracování kostní dřeně za účelem výroby kmenových buněk určených k léčbě kritické ischemie dolních končetin

Výhradní použití materiálů a technologií, které disponují platnou CE značkou

Požadavky SÚKL na kvalitu propouštěných buněk 1.Požadavky na buněčný rozpočet koncentrátu Typ Buněk

Krevní destičky x 106 /ml Mononukleární elementy CD34+ buňky x 106 /ml CFUFibroblasty/cm3

Průměrný % zisk buněk při zpracování 73.9 ± 17.1

Průměrný počet buněk

70.2 ± 29.9

376 x 106 ± 79

74.6 ± 13.7

9.02 x 106 ± 4.3

3.040 ± 1.251

60.800 ± 29.200

794x106

± 429

Požadavky na výstupní kvalitu koncentrátu - Sterilita výsledného produktu (negativní bakteriologické a virologické vyšetření) - Nejméně 95% viabilita buněk s CD34+ znaky v koncentrátu Požadavky na vyšetření dárce - Serologické vyšetření dárců na hepatitidu, CMV, EBV, HIV, TPPA,HSV,VZV

2.Požadavky na imunofenotypizaci koncentrátu Buněčný marker CD 34 [%] CD10 [%] CD 13 [%] CD 14 [%] CD 24 [%] CD 29 [%] CD 31 [%] CD 36 [%] CD 38 [%] CD 44 [%] CD 49 [%] CD 73 [%] CD 90 [%] CD 105 [%] CD 106 [%] CD 117 [%] CD 133 [%] CD 166 [%] HLA-DR [%] HLA-ABC [%]

Average value 0.7 15 40 0 5 100 87.5 25 77.5 90 2.5 45 7.5 92.5 10 75 70 70 82 100

Standard deviation ± 0.42 15 ± 7.07 ±0 ±0 ± 7.07 ±0 ±17.68 25 ± 21.21 ± 3.54 ± 14.14 ± 3.54 ± 63.64 ± 3.54 ± 3.54 ±0 ± 21.21 ± 28.28 ± 42.43 ± 7.07 ±0

BMAC in NO-CLI and Foot Ulcer Prospective Non-randomized Study Autologous Bone Marrow Stem Cell Transplantation in CLI and Diabetic Foot

98 patients – NO-CLI and foot ulcer Group I (BMAC) - 42 patients (36 M, 6F mean age of 66.2±10.6) Group II (Control) - 56 patients

(44 M, 12F mean age of 64,1±8,6)

0963-6897/10 $90.00 + .00 DOI: 10.3727/096368910X514170 E-ISSN 1555-3892 www.cognizantcommunication.com

Cell T herapy, a New Standard in M anagement of Chronic Critical L imb I schemia and Foot Ulcer V. Procha´ zka,* J. Gumulec,† F. Jalu˚ vka,‡ D. Sˇ alounova´ ,§ T. Jonszta,* D. Czerny´ ,* J. Krajcˇ a,* R. Urbanec,‡ P. Klement,¶ J. Martinek,# and G. L. Klement** *Radiodiagnostic Institute, University Hospital Ostrava, Ostrava-Poruba, Czech Republic †Hemato-Oncological Center, University Hospital Ostrava, Ostrava-Poruba, Czech Republic ‡Surgery Clinic and Anaesthesiology Department, University Hospital Ostrava, Ostrava-Poruba, Czech Republic §Department of Mathematical Methods in Economy, VSˇ B-Technical University Ostrava, Ostrava-Poruba, Czech Republic ¶Henderson Research Center, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada #Clinical Laboratory, J.G. Mendel Cancer Center, Novy Jicin, Czech Republic **Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical University, Boston, MA, USA

Amputation rate

50% 45% 40%

35% 30% 25% 20% 15% 10%

44%

Fifty percent of diabetics (7% of general population) suffer from peripheral arterial occlusive disease, which may lead to amputation due to critical limb ischemia (CLI). The aim of our study was to prevent major limb amputation (MLA) in this group of patients using a local application of autologous bone marrow stem cells (ABMSC) concentrate. A total of 96 patients with CLI and foot ulcer (FU) were randomized into groups I and II. Patients in group I (n = 42, 36 males, 6 females, 66.2 ± 10.6 years) underwent local treatment with ABMSC while those in group II (n = 54, control, 42 males, 12 females, 64.1 ± 8.6 years) received standard medical care. The frequency of major limb amputation in groups I and II was 21% and 44% within the 120 days of follow up, respectively (p < 0.05). Only in salvaged limbs of group I both toe pressure and toe brachial index increased (from 22.66 ± 5.32 to 25.63 ± 4.75 mmHg and from 0.14 ± 0.03 to 0.17 ± 0.03, respectively, mean ± SEM). The CD34 + cell counts in bone marrow concentrate (BMC) decreased (correlation, p = 0.024) with age, even though there was no correlation between age and healing. An unexpected finding was made of relative, bone marrow lymphopenia in the initial bone marrow concentrates in patients 21% who failed ABMSC therapy (21% of MLA). This difference was statistically significant (p < 0.040). We conclude ABMSC therapy results in 79% limb salvage in patients suffering from CLI and FU. In the remaining 21% lymphopenia and thrombocytopenia were identified as potential causative factors, suggesting that at least a partial correction with platelet supplementation may be beneficial. Key words: Critical limb ischemia (CLI); Diabetic foot ulcer; Autologous bone marrow stem cells (ABMSC); Lymphopenia of bone marrow

5% 0%

I NT RODUCT I ON

Control In diabetic patients, nonhealingBMAC cutaneous ulcers are a significant clinical, social, and healthcare problem. Based on more than 10 million diabetic patients in the US and an estimated prevalence of 15% for chronic cutaneous ulcers, there are approximately 1.5 million pa-

suddenly and causes 50–67% of all nontraumatic lower extremity amputations. Fifty-two percent of diabetics with CLI die during the 4.5 year follow up (35,36). Standard treatment of chronic wounds, and especially those secondary to CLI, includes surgical revascularization (distal crural or pedal bypass), endovascular therapy (recanalization by percutaneous transluminal angioplasty),

95% CI, 0.22 to 0.62; P=0.0002, Figure 2A).8,10-14 The was no obvious publication bias in the RCTs Chin Med 4296 heterogeneity test showed no heterogeneity between theJ 2012;125(23):4296-4300 the meta-analysis (Figure 3). 2 individual studies (P=0.58; I =0%). Safety and side effects We assessed the therapeutic efficacy with the incidence of Generally, bone marrow cell therapy appeared amputation at the end of three and six months after BMCs and well tolerated. The proportion of adverse transplantation. It did not significantly decline at the end treated and control groups was the same, and of three months (OR, 0.30; 95% CI, 0.11 to 0.79; P=0.01, effects that occurred in these RCTs were Figure 2B,) and six months (OR, 0.33; 95% CI, 0.16 to episodes of slight pain, bleeding or hematoma 0.70; P=0.004, Figure 2C). There was no significant marrow aspiration sites associated with bone m difference in heterogeneity among the individual studies isolation.10 Study patients experienced a mean d LIU Fu-peng, DONG Jian-jun, SUN Shu-juan, GAO Zhong-wen, ZHOU Xiao-jun, YANG Liu, 2 Wei-yi, ZHANG 2 (P=0.48, I =0%; P=0.68, I =0). hematocrit of 2.6% compared with controls, ZHAO Jun-yu, YAO Jin-ming, LIU Meng and LIAO Lin with no hemodynamic instability, and required Two trials reported AFS in cell therapy and control therapy.11 One patient experienced moderate c Keywords: bone marrow-derived cells; stem cells; transplantation; critical limb ischemia; 8,11 meta-analysis groups according to the Rutherford classification. The the treated limb after bone marrow aspiration b

M eta analysis

Autologous bone marrow stem cell transplantation in critical limb ischemia: a meta-analysis of randomized controlled trials

Background Amputation-free survival (AFS) has been recommended as the gold standard for evaluating No-Option 2. Basalbone-marrow characteristicsderived of included Critical Limb Ischemia (NO-CLI) therapy. Early-phase clinical trials suggest that Table autologous cellsRCTs Sample Mean age Number of cells (BMCs) transplantation may have a positive effect on patients with NO-CLI, especially Author (Ref) Therapy decreasing the incidence of Comparator arm size (years) infused amputation. However, the BMCs therapeutic efficacy remains controversial and whether BMCs therapy is suitable for all 8 Powell 2012 48/24 69.2/67.3 BMMNC 1.36×10 Standard care + electrolyte solution CLI patients is unclear. Lu 2011 21/41 limbs 63 BMMNC 9.3×108 Standard care +NS Methods We conducted a meta-analysis using data from (RCTs) by comparing Lu 2011 20/41 randomized limbs 65 controlled trials BMMSC 9.6×108autologous Standard care +NS 9 BMCs therapy with controls in patients with and the primary endpoint of amputation. Benoitcritical 2011 limb ischemia, 34/14 72.5/65.7 BMMNCis the incidence 3.23×10 Standard care + dilute blood 8 Procházka 2010 of Controlled 42/54 66.2/64.1 BMMNC 1.96×10 Standard care Pubmed, EBSCO and the Cochrane Central Register Trials (to approximately July 25, 2012) wereCD4+ searched. Bar 2006 14/15 Unclear BMMNC Unclear Standard care Chinese Medical Journal 2012;125(23):4296-4300 Results Seven RCTs with 373 patients were enrolled in the meta-analysis. Because serious disease was the main Huang 2005 23/24 71.1/70.9 G-CSF mobilized PBMNC 3×109 Standard care + intravenous prostaglandin E1 reason leading to amputation in one trial, six studies with 333 patients were finally included in the meta-analysis. Pooling the data of the final six studies, we found that BMCs therapy significantly decreased the incidence of amputation in patients with CLI (odds ratio (OR), 0.37; 95% confidence interval (CI), 0.22 to 0.62; P=0.0002), and the efficacy had not significantly declined within 6 months after BMCs were transplanted; OR, 0.33; 95% CI, 0.16 to 0.70; P=0.004 within 6 months and OR, 0.30; 95% CI, 0.11 to 0.79; P=0.01 within 3 months. The rate of AFS after BMCs therapy was significantly increased in patients with Rutherford class 5 CLI (OR 3.28; 95% CI, 1.12 to 9.65; P=0.03), while there was no significant improvement in patients with Rutherford class 4 (OR 0.35; 95% CI, 0.05 to 2.33; P=0.28) compared with controls. The BMCs therapy also improved ulcer healing (OR, 5.83; 95% CI, 2.37 to 14.29; P=0.0001). Conclusions Our analysis suggests that autologous BMCs therapy has a beneficial effect in decreasing the incidence of amputation and the efficacy does not decrease significantly within 6 months after BMCs transplantation. Patients with Rutherford class 5 are suitable for BMCs therapy, while the efficiency in patients with Rutherford 4 needs further evaluation. Chin Med J 2012;125(23):4296-4300

Meta-analysis of the efficacy We analyzed the OR in incidence of amputation between cell therapy and control groups at the end of follow-up. The incidence of amputation among the three hundred and thirty three patients from the six RCTs trials was significantly decrease compared with controls (OR, 0.37; 95% CI, 0.22 to 0.62; P=0.0002, Figure 2A).8,10-14 The heterogeneity (CLI) the most severe ETHODS Figure 2. heterogeneity Forest plot of ORMwith 95% CI inthe amputation testisshowed no between individual

ritical limb ischemia manifestation of peripheral arterial disease (PAD) and is associated with death, amputation, and a quality of life similar to that of patients with terminal cancer.1,2 Despite surgical and endovascular recanalization that can improve perfusion, pain, quality of life, and limb

Literature search

studies (P=0.58; I2=0%). We searched Pubmed, EBSCO, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials for relevant studies

TY AND EFFICACY OF ACT IN CLI

35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54

Figure 1. Flow chart of systemic review of cell therapy in no option critical limb ischemia (CLI).

increases from 8.0% to 24.5% (Table 9). Longer trials provide more time in which amputations may occur. Looking at the percentage of total amputations based on trial duration suggests that amputations do not occur at a steady rate but are grouped largely in the first 6 months. While 12.3% of amputations occur in trials under 3 months and 41.9% occur in trials under 6 months, 49.8% of amputations occur in trials under 12 months. From this, we Table 8.5 Amputation Rates From RCTs: All Trials Versus BMMNC Trials Alone

mo (24 50 mo su ero (th hig tio en thr

n Pts2

n Amp

% Amp

3 All RCTs 365 4 75 20.5 5 Tx 195 6 28 14.4 Control 170 7 47 27.6 8 BMMNC 295 58 19.7 9 Tx 14910 22 14.8 Control 14211 36 25.4 12 *Value of p is calculated13using Fischer â&#x20AC;&#x2122;s exact test. 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

p* 0.0019

0.0278

the the tal co in (T the po

Ann Surg. 2013 Dec;258(6):922-9.

A: Major amputation B: Amputation-free survival

Výsledky 5 meta analýz pro amputace a hojení ran Meta studie pokrývají klinická hodnocení (KH) mezi roky 2002-2013 a zahrnují cca 1500 jedinečných pacientů. Zahrnuté studie jsou převážně randomizované studie z nichž velká část jsou kontrolované studie (versus placebo nebo běžná péče).

[1] Wang, Zheng-Xu, et al. "Efficacy of Autologous Bone Marrow Mononuclear Cell Therapy in Patients with Peripheral Arterial Disease." Journal of atherosclerosis and thrombosis (2014). [2] Fadini, Gian Paolo, Carlo Agostini, and Angelo Avogaro. "Autologous stem cell therapy for peripheral arterial disease: Meta-analysis and systematic review of the literature." Atherosclerosis 209.1 (2010): 10-17. [3] Liu, F. P., et al. "Autologous bone marrow stem cell transplantation in critical limb ischemia: a metaanalysis of randomized controlled trials." Chinese medical journal 125.23 (2012): 4296-4300. [4] Teraa, Martin, et al. "Autologous Bone Marrow–Derived Cell Therapy in Patients With Critical Limb Ischemia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials." Annals of surgery 258.6 (2013): 922929. [5] Benoit, Eric, Thomas F. O'Donnell, and Amit N. Patel. "Safety and efficacy of autologous cell therapy in critical limb ischemia: a systematic review." Cell transplantation 22.3 (2013): 545-562.

Výsledky meta analýz pro amputace a hojení ran A) Hard endpoints [1]

[2]

[3]

[4]

[5]

Amputace rok 1

OR=8.05

CI95% (3.58 - 18.08)

P < 0.00001

Amputace rok 3

OR=22.33

CI95% (4.14 - 120.5)

P = 0.0003

Amputace

OR=11.11

CI95% (2.27 - 50.00)

P = 0.0005

Hojení ran

OR=3.54

CI95% (1.09 - 11.51)

P = 0.032

Amputace

OR=2.70

CI95% (1.61 - 4.45)

P = 0.0002

Hojení ran

OR=5.83

CI95% (2.37 - 14.29)

P = 0.0001

Amputace

RR=0.45

CI95% (0.27 - 0.75)

P = 0.002

Hojení ran

RR=1.87

CI95% (1.49 -

P = 0.00001

Amputace

OR=2.77

2.36)

P = 0.0004

Hodnoty hard endpointů (amputace a hojení) jsou ve studiích umocněny konzistentními hodnotami, indikujicími zlepšení, ve vedlejších endpointech jako ABI, bolest, tcpO2. Dále homogenita výsledků přesahuje jednotlivé studie a je patrna i v podobnosti hodnot OR a RR pro amputace a hojení mezi studiemi.

Výsledky meta analýz pro amputace a hojení ran B) Surrogate Endpoints [1]

[2]

[4]

[5]

ABI

12 týdnů

MD 0.12

CI95% (0.07 - 0.16)

P<0.00001

ABI

24 týdnů

MD 0.14

CI95%(0.10 - 0.17)

P<0.00001

ABI

48 týdnů

MD 0.12

CI95%(0.02 - 0.23)

P=0.02

TcpO 12 týdnů

MD 1.95 mmHg

CI95%(−7.41-11.3)

P=0.68

TcpO2 24 týdnů

MD 6.89mmHg

CI95%(6.17 -7.62)

P＜0.00001

TcpO2 48 týdnů

MD 20.35mmHg

CI95%(12.51-28.19)

P＜0.00001

Bolest

MD −1.37

CI95%(−1.69-−1.04)

P < 0.00001

ABI

0.46 ± 0.04

0.63 ± 0.04

P = 0.011

TcpO2

22.8 ± 2.8

35.8 ± 2.9

P = 0.0002

Bolest

6.35 ± 0.43

2.11 ± 0.37

p < 0.0001

Klaudik. interval

75.7 ± 19.4

402.3 ± 70.9

p < 0.0001

ABI

0.12

CI95%(.09,.15) ~+30%

P < 0.00001

TcpO2

14.26mmHg

CI95%(8.54,20.02) ~+30%

P < 0.00001

Bolest

-1.1

CI95%(-1.37,-.83) ~+25%

P < 0.00001

Klaudik. interval

178.73m

CI95%(127.68,229.78)

P < 0.00001

ABI

zlepšení

u 24 (studií) z 38

+63.2%

TcO2

zlepšení

u 20 (studií) z 26

+76.9%

Bolest

zlepšení

u 33 (studií) z 37

+89.2%

Klaudik. interval

Zlepšení

u 17 (studií) z 19

+89.5%

Výsledky meta analýz pro amputace a hojení ran C) Vyjádření autorů k bezpečnosti aplikace buněčné terapie [1]”The majority of adverse events were associated with hospitalization for disease process-related complications, not complications related to cell therapy, including pain in the extremities and gastrointestinal disorders that were unrelated to the cell therapy.” [2]”The procedures were well tolerated and generally safe” [3]”Generally, bone marrow cell therapy appeared to be safe and well tolerated. The proportion of adverse events in treated and control groups was the same” [4]”In the considered RCTs, BM-derived cell therapies appeared relatively safe and side effects were generally mild and transient.” [5]” Cell therapy presents a favorable safety profile with a low adverse event rate and no increase in severe events such as mortality and cancer and treatment with cell therapy decreases the risk of amputation”

Development of Stem Cell Preparations Risk Based Approach Stem Cell-Type, Degree and Type of Manipulation Autologous vs. Allogenic concept and intended use determine risk assessment. High

BMAC Low

Primary SC (HSC, MSC, MN C)

Expanded (Cell Lines, SC’s (MSC)

Manipulated / Preconditioned SC’s (HSC, MSC)

Genetically Manipulated SC’s (HSC, MSC)

Adult SC’s (intrinsic SC Pool): Multipotent SOURCE: EU ATMP POSITION REFLECTION PAPER

inVitro Reprogammed SC’s

iPSC (Pluripotent)

inVitro Established Cell Lines

ESC (Pluripotent)

Regulatory Status USA: FDA 510K Cleared, EU: CE Mark with Expansion Claim

Souhrn vykázané/uznané péče za pacienty, kteří prodělali amputaci kvůli poruše oběhového systému, kromě horních končetin a prstů u nohy, viz DRG báze 0515 - data za 01/2011 - 10/2014 (hosp. data dle DRG; preskripce a poukazy na zdrav. prostředky; amb. produkce) - zdroj dat: Archív vykázané/uznané péče FNO (datový sklad OSVZP a OFA) HOSPITALIZACE dle DRG Úhrada HOSP. - vše HOSP. přes Případový počet RČ dle výkonově s HB paušál DRG (před i DRG báze 0515 body LP Zum, Zulp ROK 0,90 Kč CM po amputaci) 2011 67 6 694 648 173 570 Kč 1 291 037 Kč 7 489 790 Kč 247,4431 7 988 940 Kč 2012 61 6 277 889 165 970 Kč 1 543 014 Kč 7 359 084 Kč 228,9441 7 727 830 Kč 2013 70 7 075 759 198 465 Kč 1 870 630 Kč 8 437 278 Kč 273,6646 8 706 160 Kč 01-10/2014 52 5 443 352 129 240 Kč 1 351 064 Kč 6 379 320 Kč 185,3878 6 106 743 Kč Celkem 25 491 648 667 245 Kč 6 055 744 Kč 29 665 472 Kč 935,4396 30 529 673 Kč * r. 2011-2013 - výpočet dle vyúčtování zdrav. služeb od jednotlivých ZP - vše Případovým paušálem (jako Alfa DRG); r. 2014 - dle Úhradové vyhlášky - vše Případovým paušálem (jako Alfa DRG)

ROK

prům. HOSP.

prům. PRESKR.

PRESKRIPCE HVLP, IVLP a ZP na poukaz

AMBULANCE**

počet RČ dle DRG Preskripce Léků a ZP báze 0515 pac. (před i po (před i po amputaci) HVLP IVLP ZP amputaci) 76 708 940 Kč 0 Kč 446 666 Kč 1 155 606 Kč 76 833 484 Kč 0 Kč 507 724 Kč 1 341 208 Kč 68 526 295 Kč 0 Kč 337 734 Kč 864 029 Kč 55 445 878 Kč 0 Kč 267 377 Kč 713 254 Kč 2 514 597 Kč 0 Kč 1 559 501 Kč 4 074 097 Kč

počet RČ dle Úhrada AMB. DRG báze 0515 (před i po (před i po amputaci) body Zum,Zulp amputaci) 97 2 550 391 481 640 Kč 2 536 251 Kč 88 2 791 178 420 305 Kč 2 648 800 Kč 94 2 400 561 685 029 Kč 2 571 565 Kč 73 694 910 118 054 Kč 686 750 Kč 8 437 040 1 705 028 Kč 8 443 366 Kč

** body přepočtené k 1.1.2014; úhrada za body dle HB dle úhradové vyhlášky (HB nesnižována) včetně výkonů: klinické stomatologie; CyberKnife; SDH; lůžek sociální péče; foniatrických pomůcek

Vážená prům. úhrada na RČ (Hosp, Preskr., Amb.)

prům. AMB.

2011

119 238 Kč

15 205 Kč

26 147 Kč

2012

126 686 Kč

17 647 Kč

30 100 Kč

2013

124 374 Kč

12 706 Kč

27 357 Kč

01-10/2014

117 437 Kč

12 968 Kč

9 408 Kč

160 590 Kč 174 433 Kč 164 437 Kč 139 813 Kč

Cena protézy : 85 tis Kč

Cena vozíku: = 40 166 tis Kč Průměr 500 kč Protéza= 85 000 kč Vozík = 40 000 kč Celkem= 291 500 Kč

Náklady na rehabilitaci Socio-ekonomické náklady EURODIALE – 500 600 kč

Tabulka 1 Počty pacientů s diabetem a výskyt vybraných komplikací v letech 2000-2013 Pacienti s DM v daných letech1

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

Počet léčených pacientů celkem k 31.12. daného roku

654 164

653 418

667 135

686 865

712 079

739 305

748 528

754 961

773 561

783 321

806 230

825 382

841 227

861 647

Počet léčených pacientů na 100 000 obyv.

6 368

6 391

6 540

6 733

6 976

7 224

7 291

7 314

7 417

7 466

7 666

7 863

8 005

8201

52 649

52 375

51 644

56 683

54 303

56 545

56 311

56 398

55 975

61 357

64 997

68 494

72 063

72 600

513

512

506

556

532

553

548

546

537

585

618

653

686

691

22 852

23 460

23 421

24 603

23 725

23 326

23 521

22 869

22 259

21 747

22 286

23 290

23 886

25 508

13 037

11 983

11 470

11 436

11 269

11 154

10 759

10 990

11 061

10 821

11 502

12 369

11 915

37 764

36 725

38 166

37 971

39 753

38 090

41 328

42 337

42 992

43 990

45 118

44 011

43 248

44 657

5 865

6 118

6 743

7 029

7 444

7 303

7 834

7 853

8 169

8 439

8 501

10 408

10 425

11 168

nad kotníkem

6 469

6 390

6 899

pod kotníkem

3 939

4 035

4 269

Náklady na pacienty s DM s amputací I 4 (mil. Kč)

976

1 019

1 123

1 170

1 239

1 216

1 304

1 307

1 360

1 405

1 415

1 733

1 736

1 859

Náklady na pacienty s DM s amputací I I 5 (mil. Kč)

1 475

1 539

1 696

1 768

1 872

1 837

1 970

1 975

2 054

2 122

2 138

2 617

2 622

2 809

Počet nově zjištěných onemocnění Počet nově zjištěných onemocnění na 100 000 obyv. Počet úmrtí - celkem2 Počet úmrtí – ve vztahu k DM Diabetická noha - celkem s amputací

zdrojem dat je „Výkaz o činnosti zdravotnických zařízení pro obor diabetologie (A04)“, diabetes je definován jako E10, E11, E13, R73.0 Úmrtí z jakékoliv příčiny u pacientů s DM (dle A04) 3 DM uveden mezi příčinami úmrtí pacientů (dle Listu o prohlídce zemřelého); rok 2013 nezobrazen z důvodu nekonzistence sběru dat (v období 2000-2012 může být v datech LPZ uvedeno celkem 6 dg. (3 hlavní, 3 vedlejší), v datech za rok 2013 může být uvedeno až 40 diagnóz). 4 Na základě průměrných nákladů z let 2011-2013 za pacienty s DM s amputací (bez protézy) a počtu pacientů s amputací v daném roce 4 Na základě průměrných nákladů z let 2011-2013 za pacienty s DM s amputací (včetně protézy) a počtu pacientů s amputací v daném roce 2

Závěr (1) Pojem “Lege artis” je chápán jako označení postupu, který je v souladu s obvyklými, obecně uznávanými metodami určitého vědního oboru, případně umění.

Pojem “LEGE ARTIS” není v platných právních předpisech definován. Jakýkoliv zákrok v oblasti péče o zdraví, včetně vědeckého výzkumu, je nutno provádět v souladu s příslušnými profesními povinnostmi a standardy. Na základě doporučení České angiologické společnosti a České diabetologické společnosti ČLS J. E. Purkyně, je léčba kritické končetinové ischemie autologním koncentrátem kostní dřeně při intramuskulárním podání bez podstatné manipulace metodou lege artis.

Závěr (2) Pro realizaci výkonu je použit zdravotnický prostředek Harvest Technologies Corp (SmartPreP2) certifikační list CE 61857, certifikát BSI k výkonu NO-CLI. Zdravotnický prostředek použitý k výkonu má certifikát v souladu s platnými předpisy ČR i EU. Výkon může být prováděn pouze na specializovaném pracovišti při hospitalizaci, kde existuje tkáňové zařízení určené k odběru, zpracování, propouštění a kontrole kvality koncentrátu kostní dřeně. Na základě předmětného povolení jsou FN Ostrava, tak IKEM-Praha, oprávněny za podmínek zákonem stanovených takto připravovat kostní dřeň pro léčbu NO-CLI.

Závěr (3) Léčivé přípravky pro buněčnou terapii se řídí zákony zák.č. 296/2008 Sb. (Zákon o lidských tkáních a buňkách, “ZoLTB”) a zák. č.378/2007 Sb (Zákon o léčivech, “ZoL”). V rámci výkonu nedochází k žádným manipulacím, jako například kultivace buněk nebo enzymatické rozvolnění, která by byla nařízením označena za manipulaci zásadní. Je zachována stejná funkce, neboť dochází k revaskularizaci ischemické tkáně. Ke stejnému závěru dospěl i SÚKL ve svém stanovisku ze dne 31.12. 2008 pro FN Ostrava a zároveň v obecné rovině ze stanoviska Ústavu ze dne 14. 6. 2012 dostupného na:

http://www.sukl.cz/zdravotnicka-zarizeni/stanovisko-sukl-k-pouzitiautolognich-kmenovych-bunek

Závěr (4) Metaanalýzy klinických hodnocení (KH) publikovaných mezi roky 20022014 zahrnující cca 1500 jedinečných jedinců, představují analýzu publikací druhé nejčastější indikace transplantací kmenových buněk po nehematoonkologických onemocněních. Zahrnuté studie jsou převážně randomizované, kontrolované studie (kde komparátorem je placebo nebo standardní léčba). Sledované “Hard endpoints” tak i “Surrogate endpoints” zcela přesvědčivě dokumentují bezpečnost a účinnost léčby transplantací autologní kostní dřeně pro léčbu kritické končetinové ischemie bez možnosti revaskularizace.

Závěr (5) Léčba tak jak je navrhována registračním listem je “Cenově přijatelná” ve srovnání s náklady na amputaci pacienta v bérci či ve stehni a z hlediska etického představuje poslední možnost před hrozící amputací končetiny. Léčba je určena pro přísně vybranou skupinu pacientů s NO-CLI na specializovaných pracovištích, (Efektivita pro “Limb salvage and wound healing” - 60-70%).