Medikamenten-induzierte Osteonekrosen der Kiefer

Drug-induced Osteonecrosis of the Jaws (DIONJ) – Implikationen für die zahnärztliche Praxis im Umgang mit Patient*innen unter Bisphosphonaten, Denosumab oder neueren Medikamenten

Zusammenfassung

Die Medikamenten-induzierte Osteonekrose der Kiefer («Drug-induced Osteonecrosis of the Jaws»/DIONJ) ist ein weit verbreitetes Krankheitsbild, welches hauptsächlich durch antiresorptive Medikamente (Bisphosphonate und Denosumab) verursacht wird. In den letzten 20 Jahren haben Erkenntnisse über die pathophysiologischen Mechanismen, welche zur Entstehung einer DIONJ führen, stetig zugenommen und den Umgang mit diesen Patient*innen entsprechend beeinflusst. Die orale Gesundheit spielt in der Prävention dieses Krankheitsbildes eine entscheidende Rolle. Die Durchführung einer Risiko-adaptierten Behandlung dieser Patient*innen setzt genaue Kenntnisse über die bisherige Exposition bzw. einer gegebenenfalls geplanten, weiteren antiresorptiven Behandlung voraus.

Einleitung

Im Jahre 2003 wurde in der medizinischen Literatur erstmals auf einen Zusammenhang von Kiefernekrosen und der Ver abreichung von Bisphosphonaten hin gewiesen. Zuerst wurde dies bei Tumor patient*innen beobachtet, bei welchen diese Medikamente hochdosiert intravenös verabreicht wurden. Schon bald aber mehrten sich Berichte auch bei Patient*innen, welche Bisphosphonate peroral für die Osteoporose-Therapie erhielten. Denosumab, ein weiteres antiresorptives Medikament, welches 2010 zugelassen wurde, sollte durch einen anderen Wirkmechanismus weniger nega- tive Auswirkungen auf die Kieferknochen haben als die Gruppe der Bisphosphonate. Heute wissen wir, dass diese Annahme falsch war und sich die Nebenwirkungen von Denosumab hinsichtlich der Entstehung von Kiefernekrosen nicht wesentlich von denjenigen der Bisphosphonate unterscheiden. Eine weitere, neuere Medikamentengruppe, die sogenannten antiangiogenetisch wirkenden Substanzen, führt ebenfalls zu Knochennekrosen im Kieferbereich. Zahlenmässig aber spielen solche Fälle – bedingt durch die zurzeit limitierte Anwendung dieser Medikamente auf gewisse Tumorpatient*innen – eine noch untergeordnete Rolle.

Heute werden antiresorptive Medikamente weltweit regelmässig in der Onkologie und zur Osteoporose-Behandlung eingesetzt. Der globale Markt für diese Pharmaka wird auf über 18 Milliarden USD geschätzt, mit einer jährlichen Zuwachsrate von 2–3 %. Dementsprechend haben auch Kiefernekrosen zugenommen. Die Zusammenhänge zwischen antiresorptiven Medikamenten und Kiefernekrosen sind wissenschaftlich unbestritten und in weit über 2500 Publikationen hinlänglich beschrieben. Das epidemische Auftreten hat dazu geführt, dass es heute kaum eine zahnärztliche, kieferchirurgische oder onkologische Praxis gibt, welche nicht mit diesem Krankheitsbild konfrontiert ist. Umso wichtiger ist es für alle Personen im Gesundheitswesen, welche solche Patient*innen betreuen, ein gutes Verständnis für dieses Krankheitsbild aufzubringen. Nur so kann eine bedarfsgerechte Prävention und Therapie erfolgen.

Terminologie

In meinem in dieser Zeitschrift 2014 publizierten Fachartikel zum gleichen Thema bin ich bereits auf den Wirkungsmechanismus der Bisphosphonate und von Denosumab eingegangen. Für das Verständnis der Entstehung der Kiefernekrosen im Zuge der antiresorptiven Therapie sind die Zusammenhänge von Knochenphysiologie und Pathophysiologie unerlässlich. Es sollen deshalb an dieser Stelle nochmals die wichtigsten Eckpunkte zur Wirkungsweise der Bisphosphonate, von Denosumab und ergänzend der neueren Medikamente erläutert werden. Die ersten Beschreibungen der Kiefernekrosen durch antiresorptive Medikamente verwendeten den Begriff «Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrosen», im Englischen «Bisphosphonate-related Necrosis of the Jaws» (BRONJ) genannt. Da Osteonekrosen auch bei Denosumab und anderen Medikamenten beobachtet wurden, erfolgte die Erweiterung der Terminologie auf «Medikamenten-assoziierte Osteonekrosen der Kiefer» bzw. «Medication-related Osteonecrosis of the Jaws» (MRONJ) im englischen Sprachgebrauch. Der heute in der englischen Literatur am meisten verwendete Begriff lautet «Druginduced Osteonecrosis of the Jaws» (DIONJ). Diese Wortwahl beschreibt treffend die Tatsache, dass diese Medikamente, welche z. T. eine unterschiedliche Funktionsweise aufweisen, direkt für die Osteonekrosen verantwortlich sind und es sich dabei nicht bloss um ein assoziiertes Phänomen handelt. Der Begriff DIONJ impliziert die Tatsache, dass diese Medikamente direkt die Entstehung von Osteonekrosen bewirken. Im Umkehrschluss gibt es keine DIONJ, ohne dass vorausgehend eine gewisse Exposition mit dem entsprechenden Medikament stattfand. Die Terminologie DIONJ wurde deshalb von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) übernommen und soll auch in diesem Artikel verwendet werden.

Pathophysiologie

Kiefernekrosen sind nichts anderes als toter Knochen, welcher mit fortschreitender Pathologie in die Mundhöhle exponiert wird. Eine Superinfektion des freiliegenden nekrotischen Knochens ist eine oft gesehene Komplikation bei Fortschreiten der Erkrankung.

Antiresorptive Wirkstoffe sind Zellgifte, welche den Knochenstoffwechsel beeinflussen und so das Gleichgewicht von Umbau und Erneuerung des Knochens verändern. Weitere Medikamente, welche ebenfalls eine Kiefernekrose verursachen können, verringern die Durchblutung des Knochens.

Knochenmatrix (Osteoid) ist ein Produkt der Osteoblasten. Diese Knochenzellen umgeben sich mit der Zeit mit Osteoid, bis sie vollständig eingemauert sind und dann zu Osteozyten werden. Osteozyten haben eine durchschnittliche Lebensdauer von ca. 180 Tagen. Während dieser Zeitspanne sondern die Osteozyten das Protein Osteoprotegerin (OPG) ab, welches das RANKL-Protein (reactive activator of nuclear kB ligand) hemmt. RANKL ist ein natürlicher Aktivator der Osteoklasten, welche für den Knochenabbau verantwortlich sind. Durch dieses Gleichgewicht wird der Knochen während der Lebensspanne der Osteozyten vom Abbau im Wesentlichen verschont. Danach sterben die Osteozyten ab und stellen die OPG-Produktion ein. Dadurch entfällt die Unterdrückung von RANKL und es erfolgt eine Stimulation der Osteoklasten mit Abbau der alten Knochenmatrix. So wird Platz geschaffen für neuen Knochen. Dieses sensible Gleichgewicht garantiert, dass unser Skelett sich stetig erneuert und so seine Elastizität und Integrität beibehalten kann. Besonders beansprucht wird dieser Umbauprozess bei der Knochenheilung nach einem Trauma oder Infekt. Der Alveolarknochen nimmt hinsichtlich seines Stoffwechsels eine besondere Stellung ein. Der Knochenumbau des zahntragenden Knochens verläuft dabei rund 10-mal schneller ab als beispielsweise derjenige beim langen Röhrenknochen. Er reagiert deshalb umso empfindlicher auf Störungen des Knochenstoffwechsels. Dies ist eine der wesentlichen Erklärungen, weswegen Osteonekrosen stets in diesem Bereich beginnen. Weitere mögliche Erklärungsansätze sind die einzigartige Anatomie der zahntragenden Knochen und die spezielle Immunologie der Mundhöhle. Verstärkt wird das Risiko der Entstehung einer Osteonekrose insbesondere, wenn zusätzliche regenerative Leistungen vom Alveolarknochen abverlangt werden (z. B. nach Zahnextraktionen, oralchirurgischen Eingriffen, Prothesendruckstellen oder Infekten wie chronische Parodontitis). Weitere besondere Prädilektionsstellen für die Entstehung einer Osteonekrose sind Regionen mit einem zusätzlich erhöhten Knochenumbau, wie beispielsweise okklusal stark belasteten Zähnen (Molaren) und Tori (Tabelle 1).

Bisphosphonate und Denosumab interagieren an verschiedenen Stellen des

Besondere Prädilektionsstellen am Alveolar- und Kieferknochen für die Entstehung einer Medikamenten-induzierten Osteonekrose der Kiefer (DIONJ) mit einem erhöhten Knochenumsatz

• Extraktionsalveolen

• Prothesendruckstellen

• Tori

• Okklusal stark belastete Zähne

• Op-Situs nach oralchirurgischen Eingriffen am Knochen inkl. frisch gesetzten Dentalimplantaten

Tabelle 1: Besondere Prädilektionsstellen am Alveolar- und Kieferknochen für die Entstehung einer Medikamenten-induzierten Osteonekrose der Kiefer (DIONJ) mit einem erhöhten

Knochenumsatz

Palatinal (OK)

Lingual (UK) v. a. der Alveolarknochen posterior lingual im UK und am Sinusboden bei den Molaren im OK ten verantwortlich. Diese Effekte potenzieren sich, indem sie nicht nur eine wirkungsvolle Reduktion der Zahl, sondern auch eine Aktivitätsminderung zirkulierender Osteoklasten bewirken.

Die neueren Medikamente Bevacizumab und Sunitinib, welche in der Krebstherapie verwendet werden, wirken antiangiogenetisch. Durch Hemmung der Blutgefässbildung um den Tumor verringern sie dessen Ernährung und somit das Wachstum. Leider verringern diese Medikamente auch die Blutzufuhr im Knochen. Auch hier reagiert der stoffwechselaktive Alveolarknochen besonders empfindlich. Die Kombination von Bevacizumab bzw. Sunitinib mit Bisphosphonaten oder Denosumab erhöht das Risko für eine Osteonekrose deutlich.

Knochenstoffwechsels. Beiden Medikamenten ist gemeinsam, dass sie hauptsächlich auf die Osteoklasten hemmend wirken und so den Knochenabbau verlangsamen.

Bisphosphonate sind Zellgifte und hemmen das Enzym Farnesyl-Synthetase, welches in fast allen Zellen vorkommt.

Bisphosphonate werden in den Knochen (Knochenmatrix) eingelagert und dort gespeichert. Beim Knochenabbau werden diese Stoffe freigesetzt und von den Osteoklasten aufgenommen, bis diese dann schliesslich daran zu Grunde gehen.

Durch die gezielte Aufnahme dieser Stoffe beim Knochenabbau entsteht bei Osteoklasten eine deutlich höhere intrazelluläre Konzentration als bei anderen Zellen, sodass diese am sensibelsten auf die Bisphosphonate reagieren.

Denosumab blockt das RANKL-Protein. Somit entfällt einer der wichtigsten Aktivatoren der Osteoklasten. Darüber hinaus ist RANKL für die Reifung junger Osteoklas-

In seltenen Fällen wurden DIONJ-Fälle bei dem immunsuppressiven Medikament Tocilizumab beobachtet. Dieses Medikament wird häufig zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis verwendet. Tocilizumab hemmt Interleukin-6 (IL-6), welches als Botenstoff bei Entzündungen eine wichtige Rolle spielt. Da IL-6 auch eine wichtige Rolle in der Entstehung der Osteoklasten spielt, hat dessen Hemmung auch einen ähnlichen Effekt auf den Knochenstoffwechsel wie die anderen antiresorptiven Medikamente, ist aber insgesamt deutlich schwächer als diese. Entsprechend besteht auch das geringere Osteonekroserisiko.

Indikation, Potenz, Dosierung und Verabreichungsformen antiresorptiver Medikamente

Antiresorptive Medikamente werden vornehmlich bei Krankheitsbildern eingesetzt, welche mit einem erhöhten Knochenumsatz – insbesondere Knochenabbau – einhergehen: Osteoporose, Morbus Paget (Osteodystrophia deformans), maligne Knochenerkrankungen wie das multiple Myelom und Krebserkrankungen mit Knochenmetastasen (Mammakarzinom, Prostatakarzinom u. a.). Die weitaus häufigste Anwendung antiresorptiver Medikamente ist die Osteoporose. Bei diesem Krankheitsbild, welches am häufigsten, aber nicht ausschliesslich, postmenopausale Frauen betrifft, werden Bisphosphonate peroral (PO) oder intra- venös (IV) in niedriger Dosierung über einen längeren Zeitraum verschrieben. In den letzten Jahren wurde anstelle von Bisphosphonaten vermehrt Denosumab in niedriger Dosierung (Prolia®) verschrieben.

Die Gabe von antiresorptiven Medikamenten bei bösartigen Erkrankungen erfolgt zumeist IV, dafür in der Regel über einen kürzeren Zeitraum als bei der Osteoporosetherapie. Tabelle 2 liefert eine Übersicht der in der Schweiz gebräuchlichsten antiresorptiven Medikamente und ihrer hauptsächlichen Indikation. Bisphosphonate haben eine unterschiedliche Potenz in ihrer Wirkung. Dementsprechend unterschiedlich fällt auch das Risiko für die Entstehung einer Osteonekrose aus (Tabelle 2).

Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Art der Verabreichung. Dabei besteht ein erheblicher Unterschied, ob Bisphosphonate PO oder IV verabreicht werden. Bei der POVerabreichung werden <1 % im MagenDarm-Trakt absorbiert. Es kommt daher nur zu einer langsamen Anreicherung im Knochen. Entsprechend dauert es mindestens 2–3 Jahre, bis eine kritische Dosierung erreicht wird. Danach steigt das Osteonekroserisiko graduell. Anders verhalten sich die IV-verabreichten Bisphosphonate. Hier wird das Medikament vollständig aufgenommen und die entsprechenden Ablagerungen im Knochen sind bis zu 140-mal höher als bei der PO-Verabreichung. Der Knochen ist schneller kritisch aufgesättigt und das Osteonekroserisiko steigt schon nach vier Dosen.

Substanzen Offizielle Indikationen Verabreichung Relative Potenz (Hemmung der Knochenresorption)*

Neuere, stickstoffhaltige Bisphosphonate, vor allem für die Osteoporose-Behandlung

Alendronat (Fosamax®) Behandlung der Osteoporose und Prävention der steroidinduzierten Osteoporose; Morbus Paget

Risedronat (Actonel®) Behandlung/Prävention der postmenopausalen und der steroidinduzierten Osteoporose; Morbus Paget

Ibandronat (Bonviva®) Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Dosierung

PO 100–1 000x 10 mg/Tag 70 mg/Woche (Wochentablette)

PO 1 000–10 000x 5 mg/Tag 35 mg/Woche (Wochentablette)

PO IV

1 000–10 000x 2.5 mg/Tag 150 mg/Monat (Monatstablette) 3 mg (verabreicht als Bolus alle 3 Monate)

Neuere, stickstoffhaltige Bisphosphonate, vor allem für onkologische Patient*innen (Krebstherapie)

Pamidronat (Aredia®)

Zoledronat (Zometa®)

Hyperkalzämie; Knochenmetastasen bei Mammakarzinom; multiples Myelom der Verabreichungsdosis

Niedrige Dosierung

Niedrige Dosierung

Niedrige Dosierung

Niedrige bis hohe Dosierung abhängig von Dosis und Intervall

Tabelle 2: Übersicht über die am häufigsten in der Schweiz verwendeten antiresorptiven Präparate

*Die relative Potenz der Bisphosphonate wird im Verhältnis zu Etidronat (Diodronel®) mit einem Wert von 1 angegeben.

Tabelle 2

Übersicht über am häufigsten in der Schweiz verwendeten antiresorptiven Präparate: *Die relative Potenz der Bisphosphonate wird im Verhältnis zu Etidronat (Diodronel®) mit einem Wert von 1 angegeben

Empfohlene weiterführende Literatur

• Marx RE

Drug-induced Osteonecrosis of the Jaws: How to Diagnose, Prevent, and Treat It Quintessence Pub Co; 2022

• Nicolatou-Galitis O. et al.

Medication-related osteonecrosis of the jaw: definition and best practice for prevention, diagnosis, and treatment

Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019; 127:117-135

• Otto S (Herausgeber)

Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws: Bisphosphonates, Denosumab, and New Agents Springer; 2015

• Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D.

American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons' Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update

J Oral Maxillofac Surg. 2022 May;80(5):920-943

Bisphosphonate werden nur sehr langsam abgebaut. Sie verbleiben bei einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 11 Jahren über Jahrzehnte im Knochen aktiv. Die Gefahr einer Osteonekrose im Kieferbereich bleibt deshalb noch lange nach Beendigung einer Behandlung mit Bisphosphonaten bestehen und nimmt nur langsam ab.

Denosumab wird unabhängig von der Indikationsstellung immer subkutan (SC) verabreicht. Auch hier besteht direkt eine Korrelation von Dosis, Verabreichungsintervall und dem Entstehungsrisiko für eine Osteonekrose. So steigt das entsprechende Risiko nach 2–3 Jahren bei einer Dosierung von 60 mg SC/6 Mt. erheblich (Tabelle 2). Aufgrund der deutlich kürzeren Halbwertszeit von Denosumab gegenüber den Bisphosphonaten erholt sich der Knochen nach Absetzen des Präparates entsprechend schneller und das Risiko einer Kiefernekrose sinkt bedeutend rascher.

Der Autor

Dr. med. Dr. med. dent. Marc Baltensperger

Facharzt FMH Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie

Fachzahnarzt SSO Oralchirurgie

2003 Facharzt FMH Kiefer- und Gesichtschirurgie

2003 Fachzahnarzt SSO Oralchirurgie

2003–2004 Oberarzt Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Kantonsspital Luzern (Prof. Dr. Dr. med. N. Hardt)

2004 Gemeinschaftspraxis für Kiefer- und Gesichtschirurgie zusammen mit Dr. Dr. med. R. Lebeda in Winterthur

2008 Gemeinschaftspraxis für Kiefer- und Gesichtschirurgie Dr. Dr. Th. Bottler, Dr. Dr. R. Lebeda und Dr. Dr. M. Baltensperger in Baden

2008 Gründung Institut für Dentomaxillofaciale Radiologie und virtuelle Planung

2009 Gründung der Plattform für Plastisch-Ästhetische Gesichtschirurgie

2017 Fähigkeitsausweis Vertrauensarzt des KVGs

Korrespondenzadresse:

Fachärzte für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Plastisch-ästhetische und rekonstruktive Gesichtschirurgie, Dentomaxillofaciale Radiologie und virtuelle Planung

Dr. med. Dr. med. dent. Marc Baltensperger

Zürcherstrasse 7

8400 Winterthur baltensperger@kiefergesichtschirurgie.ch www.kiefergesichtschirurgie.ch

Ein erhöhtes Risko besteht bei der Verabreichung an Denosumab nach einer erfolgten Therapie mit Bisphosphonaten. Bei solchen Patient*innen wurden vermehrt Fälle von fortgeschrittenen Kiefernekrosen beobachtet. Das gleiche gilt für die zusätzliche Verabreichung von Bevacizumab und Sunitinib.