Metabole botziekten in beweging
Evert Weltevreden NVVP Bij- en Nascholing, Apeldoorn 25 november 2010
Metabole botziekten in beweging NVVP 5 november 2010
Verschuivend paradigma ? Bijschildklierexploratie Osteoporose Renale Osteodystrofie Archeologie
Metabolic Bone Diseases Changing paradigm
Evert F. Weltevreden MD PhD Clinical Pathologist Gelre Hospitals, Apeldoorn The Netherlands
“For many clinicians the normal and abnormal biology of bone is a profound mystery� R. Smith and P. Wordsworth, 2005
Update !?
Origin and (inter-)action of bone cells Bone matrix proteomics Skeletal genetics / genomics Torrent on osteoporosis research Biomedical Engineering
The “classic” metabolic bone diseases Albright 1948
Osteoporosis Osteomalacia and rickets Parathyroid bone disorders Renal osteodystrofy Paget disease Skeleton and malignant disease
Focus on calcium metabolism
+
The “classic / modern” metabolic bone diseases
Osteogenesis imperfecta Chondrodysplasias Osteopetroses ans osteoscleroses Marfan syndrome Focus; bone cell “conversation”, Ehlers-Danlos syndrome signal transduction, transcription Enzyme defects and (non-)collagen gene mutations Fibrous dysplasia Fibrogenesis imperfecta ossium Ectopic mineralization
Vit D Calcium
Calcitonin
Alkaline fosfatase Osteocalcin Hydroxyproline
Phosphate
PTH
Growthfactors; EGF, FGF, TGF Bone morphogenetic proteins Osteoprotegerin, OPG RANKL (ODF,OPLG)
CALCIOTROPHIC HORMONES
Focus on calcium metabolism
Introduction
Structure and function of bone
Development
Bone cells
Bone matrix
Bone “mass” / strength / flexibility
Function of bone / skeleton
Shielding internal organs
Shaping the body / role in locomotion system
Host of bone-marrow; haematopoiesis
Storage of calcium, phosphates (hydroxyapatite) and extracellular proteins (matrix)
A:FH—femoral head B: IC—iliac crest C: CA—calcaneus D: L2—2nd LS E: L4—4th LS.
ď Ž
Bone modeling A process leading to changes in the size and shape of bone, driven by growth hormone and mechanical forces and predominantly observed in the developing and growing skeleton. Resorption of pre-existing extracellular matrix bij osteoclasts, followed by osteoblastic secretion of matrix that is then mineralized.
ď Ž
Bone remodeling Is a continuous process of resorption and formation of skeletal tissue. It is a continuous coordinated process of osteocytes (mechanosensors), osteoclasts and osteoblasts
Early (fetal) Development of Bone 1
Enchondral ossification Intramembranous / endesmal ossification Composite ossification
Early Development of Bone 2 Fetal skull
Bone Remodeling in Basic Multicellular Units and Bone Modeling by Osteoblasts and Osteoclasts
Canalis E et al. N Engl J Med 2007;357:905-916
Adult skeleton ď Ž
Bone remodeling Dynamic state Life long Coordinated action of osteoclast, excavating Haversian canals and trenchlike-excavations on the trabeculer surfaces of compact and cancelous bone and osteoblasts elaborating osteoid, which is then mineralized.
Osteoblasts Osteoclast
Osteocyte
Bone Remodeling Unit
From Giorgio Coen
From Susan Ott
Osteoblasts and Osteoclasts together in a Bone Remodelling Unit
Susan Ott MD, University of Washington
Focus; bone cell “conversation�, signal transduction, transcription and (non-)collagen gene mutations
Factor
Effect
Systemic hormones
Direct inhibition OC; calcitonin* Indirect stimulation: PTH, PTHrP, 1,25(OH)2D inhibiting apoptosis
Local hormones (cytokines)
Stimulatory: IL-1, IL-6, TNFα, CSF’s, RANKL (OPGL) Inhibitory : OPG, Interferon-γ
Others: Retinoids
Stimulate osteoclasts
Prostaglandines
Complex species-specific effects
Glucocorticoids
Variable effects, apoptosis of osteoblasts and –cytes, activation remodeling units
Oestrogens
Complex opposite effects. Increase apoptosis OC, prevention in osteoblasts and -cytes
Thyroid hormone
Increase bone resorption
Medication f.i. thiazolidinedion derivaten (DM)
Inhibition osteoblastogenesis Gebu 2009; 43:7
Factors regulating the differentiation and activity of the osteoclast (OC). Smith 2004. * Apart from calcitonin all the effect of systemic hormones and of many cytokines are mediated through the RANKL pathway via the Osteoblast (OB).
Lindsay, R. N Engl J Med 2004;350: 751-754
Signals Determining Mesenchymal-Cell Differentiation toward Osteoblasts and Signals Acting on Mature Osteoblasts to Enhance Bone Formation
Canalis E et al. N Engl J Med 2007;357:905-916
Apoptosis
Apoptosis
Prevention of osteoclast apoptosis by PTH and calcitriol stimulating RANKL expression and decreasing OPG expression Inhibition of osteoblast and osteocyte apoptosis by (intermittent) PTH/PTHrP Induction osteoclast apoptosis by Biphosphonates
The Hierarchical Structure of Cortical Bone And Bone Biomechanics
Seeman E and Delmas P. N Engl J Med 2006;354:2250-2261
Microcracks in human trabecular and cortical bone
Seeman E. N Engl J Med 2006;354:2250-2261 Fyhrie DP. Bone 15:105-109, 1994
The Remodeling Cycle on a Trabecula
Seeman E and Delmas P. N Engl J Med 2006;354:2250-2261
Hydroxyapatite: Ca(OH)2 . 3Ca3(PO4)2 or Ca10(OH)2(PO4)6
Bone Strength and Flexibility
Bone volume / mass Materials properties – Mineralization – Organic matrix composition Structure – Size and shape – Internal architecture Turnover Damage accumulation (microcracks) Connectivity Mechanical control
Ralph Müller
Some identified molecular defects in bone and mineral disorders.
Disorder
Affected gene or protein
osteopetrosis
CA2,TCIRG1,CLCN7
osteosclerosis
SOST,TGFB1
Osteogenesis imperfecta
COL1A1, COL1A2
Paget disease
SQSTM1
Juvenile Paget disease
TNFRSF11B
Familial hypocalciuric hypocalcaemia
CaSR
X-linked hypophosphataemia
PHEX
Vitamin D-dependent rickets (Type 1)
25(OH)D 1α hydroxylase
Vitamin D-dependent rickets (Type 2)
1,25(OH)2D receptor
Multiple endocrine neoplasia 1+2
MEN1, RET
Familial high bone density
LRP5
Osteoporosis
TGF-β, DARC
Bone Mass / Bone Strenght / Bone Flexibility
The End
Metabole botziekten in beweging NVVP 5 november 2010
Verschuivend paradigma ? Bijschildklierexploratie Osteoporose Renale Osteodystrofie Archeologie
1925 : Felix Mandl verwijderde als eerste een neoplasma van de bijschildklier 1970 : ontdekking PTH en mogelijkheid om Ca++ te bepalen Bi-laterale halsexploratie Vanaf 1990: MIP
Discussie punten / Overwegingen: - intra-operatief gebruik van gamma-probe? - intra-operatieve bepaling van parathormoon: zinvol? - Procedure geschikt voor dagbehandeling? - Succespercentage eerste ingreep bij prim. HPT?
Intra-operatieve bepaling van PTH:
Jaarlijks 900-1000 PTH bepalingen in Gelre ziekenhuizen; intraoperatief < 10 !
- T ½ van intact PTH is 5’ - bepaling voor de operatie en 8’ na uitnemen van het adenoom - EDTA buis; op ijs - cito bepaling duurt 16’ - kosten cito-bepaling 15 Euro - kwaliteits controle en hiermee kunnen re-operaties worden voorkomen - kan intra-operatieve PTH bepaling PA-onderzoek vervangen ?
Metabole botziekten in beweging NVVP 5 november 2010
Verschuivend paradigma ? Bijschildklierexploratie Osteoporose Renale Osteodystrofie Archeologie
Abraham Colles 1773-1843
Edinburgh Medical and Surgical Journal, 1817 ………….would rather incline us the question of being liable to fracture………………..
Osteoporose: meer dan alleen een lage BMD â&#x20AC;&#x153;Osteoporose is een aandoening van het skelet gekarakteriseerd door verminderde botsterkte, waardoor iemand een verhoogd risico heeft op een fractuur.â&#x20AC;?
58JAMA 2001; 285: 785Consensus Development Conference, 795
Drie types osteopenie / osteoporose
Type I; trabeculaire osteopenie met osteoclasten, een laag aantal osteoblasten en weinig osteoid Type II; trabeculaire osteopenie met toegenomen aantal osteoclasten, vaak weinig actief met slechts enkele Howshipse lacunae Type III; zogenaamde poromalacie met lange dunne osteoidzomen
Osteoporose, ombouw / turnover
Hoog; hyperparathyreoidie, M. Paget
Normaal; glucocorticoiden, S van Cushing, inactiviteit, ideopatisch juveniel
Laag; hypogonadisme, vervroegde menopauze en seniel
Immobilisatie osteoporose Type I - II trabeculaire osteopenie met toegenomen aantal osteoclasten
Diagnose van osteoporose DEXA onderzoek ď Ž
ď Ž
Meet de absorptie van rontgenstralen Botmineraaldichtheid (BMD) voorspelt de kans om iets te breken
We moeten er voor waken dat we mensen ziekten aanpraten. Niet elke afgenomen Mineral Bone Mineral Density (BMD) leidt tot fracturen!
Iona Heath in; Ziekte te koop, Medisch Contact 2 januari 2009 door Sophie Broersen CAVE; disease mongering ! Zie ook; ARORC
Fractuur preventie
Valpreventie sec Beweging stimuleren Optimaliseren Calcium homeostase Optimaliseren Vitamine D spiegel Medicatie: beïnvloeding botturnover: – Suppressie – Dissociatie – Stimulatie
Veranderingen in botombouw met medicaties % Verandering vs. baseline Bisfosfonaten
Strontium Ranelaat
Teriparatide
250 200 150 100 50 0 -50 -100 0
1
3
6
Formatie Resorptie
12
Maanden
The Anabolic Window
Canalis E et al. N Engl J Med 2007;357:905-916
Teriparatide
Maanden
Metabole botziekten in beweging NVVP 5 november 2010
Verschuivend paradigma ? Bijschildklierexploratie Osteoporose Renale Osteodystrofie Archeologie
Renale OsteoDystrofie - verstoorde remodellering en/of mineralisatie van het bot van patienten met chronisch nierlijden
Nierziekten en metabole botafwijkingen
Tubulair
X-linked hypofosfatemie (Vit D resistente rachitis) Renale tubulaire acidose Fanconi syndroom Hereditaire hypofosfatemische rachitis en hypercalciemie (HHRH) Autosomale dominante hypofosfatemische rachitis (ADHR, FGF-23 mutatie)
Glomerulair
Renale (glomerulaire !) OsteoDystrofie (ROD) Botafwijkingen bij dialyse en transplantatie (chronische allograft nefropathie)
In CKD, aberrant levels of agents regulating bone remodeling are released into the system, resulting in the lack of normal bone formation rates, inappropriate bone resorption and defects in mineralization, constituting renal osteodystrophy Hruska KA, 2004
Symptomen ROD Meestal niet specifiek, soms voorafgegaan door radiologische veranderingen of afwijkend lab. Botpijn, voornamelijk van de gewichtdragende gewrichten Acute, gelocaliseerde botpijn kan een manifestatie zijn van acute arthritis or periarthritis (geassocieerd met deposities van calciumfosfaat) Vaak spierzwakte Botverkromming op jonge leeftijd (rachitis) Kyphoscoliose of vervorming van de thoraxwand door fracturen van het axiale skelet. Osteoporose is van relatief gering belang! Fracturen meestal in sclerotisch of sterk osteomalacisch bot! Pruritus Metastatische calcificaties / calciphylaxis
calciphilaxis
Renal osteodystrophy classification
high turnover bone disease (PTH > 300 ng/ml ) Osteitis fibrosa cystica (sHPT)
mixed bone disease (high turn over + mineralization defect)
low turnover bone disease (low turn over + mineralization defect)
Osteomalacia “no turnover” adynamic bone disease (PTH <100 ng/ml)
amyloid bone disease
aluminium bone disease
ROD
PTH afhankelijk (afwijkend Ca2+/PTH setpoint)
GFR < 30 - 50 ml/min Aanjagers hoog serum fosfaat
laag serumcalcium laag 1,25(OH)2Vitamin D3 acidose & uremische toxines
Pathogenesis
Renal osteodystrophy classification
high turnover bone disease (PTH > 300 ng/ml ) Osteitis fibrosa cystica (sHPT)
mixed bone disease (high turn over + mineralization defect)
low turnover bone disease (low turn over + mineralization
defect)
Osteomalacia
“no turnover” adynamic bone disease (PTH <100 ng/ml). Stijgende frequentie door PTH- suppressie therapie; hoge dosis calcium zouten, calcimimetica en Vit D analogons
amyloid bone disease
aluminium bone disease
Chronisch nierlijden / falen
OPG en PTH negatief gecorreleerd (dialyse; markers ROD !) RANKL en PTH positief gecorreleerd OPG ; – hoe sterker, hoe meer PTH resistentie, hoe meer het beeld van ABD – hoe minder sterk, hoe meer osteoclastaire activiteit, minder remming PTH, hoe meer sHPT / mixed ROD
sHPT wordt aangewakkerd door overmaat RANKL en/of tekort OPG BMP-7 in HTO-ROD gaat fibrose tegen, herstelt osteoblasten differentiatie en voorkomt resorptie; antagoneert RANKL in de genese van sHPT!
Normal
Osteomalacia
OFC
Mixed
Brandenburg, V. M. et al. NDT Plus 2008 1:135-147 Mixed uraemic osteodystrophy: high resorptive activity, osteoid accumulation, peritrabecular fibrosis (Goldner stain) (courtesy of Dr. G. Lehmann, Jena)
Brandenburg, V. M. et al. NDT Plus 2008 1:135-147 Adynamic renal osteodystrophy: absence of cellular activity and osteoid, low cancellous bone volume (osteopenia) (Goldner stain) (courtesy of Dr. G. Lehmann, Jena)
Adynamic bone disease ABD
Lijkt soms op poromalacie; type III osteoporose met minimaal osteoid
SERUM LEVELS OF BIOCHEMICAL MARKERS IN DIFFERENT HISTOLOGIC TYPES OF RENAL OSTEODYSTROPHY (ROD).
Ca (mg/dL)
P (mg/dL)
iPTH (pg/mL)
BGP (ng/mL)
ALP (IU/L)
sHPT(n=4 0)
10.2
5.7
714 (1522800)
103 (55325)
183 (95430)
MOD (n=6)
9.9
4.6
397 (351600)
68.2 (21146)
186 (86320)
ADB (n=14)
10.3
4.1
15 (4-37)
24 (10-73)
75 (54140)
OM (n=2)
9.8
5.0
139
47
103
P
NS
NS
0.01
0.05
0.01
Histologic al type
Significance: Secondary hyperparathyroidism (sHPT) compared to adynamic bone disease (ADB). MOD mixed osteodystrophy and OM osteomalacia. JNEPHROL 2000; 13: 437-443
Adynamic Bone disease 1e beschrijving in 1984 Karakteristiek laag normaal osteoid volume geringe osteoid diktes met weinig osteoblasten laag aantal osteoclasten verminderde mineralisatie Samen met corticale and /or trabeculaire osteoporose Geassocieerd met abnormale calcium homeostasis extraossale calcificaties, moeilijk uit hypocalciemie te krijgen, neiging tot calciphylaxis Risicos hogere mortaliteit en morbiditeit i.v.m. andere vormen van ROD
Evolution of ROD distribution pattern over time
Brandenburg, V. M. et al. NDT Plus 2008 1:135-147
Lagere minerale buffercapaciteit zowel in HTO ROD als in ABD !
Brandenburg, V. M. et al. NDT Plus 2008 1:135-147
Microfracturen in trabeculair and corticaal bot
Seeman E. N Engl J Med 2006;354:2250-2261 Fyhrie DP. Bone 15:105-109, 1994
Remodeleringing verstoord in ABD
K E E R B T ! N ! O D! AB Seeman E and Delmas P. N Engl J Med 2006;354:2250-2261
N I T
Metabole botziekten in beweging NVVP 5 november 2010
Verschuivend paradigma ? Bijschildklierexploratie Osteoporose Renale Osteodystrofie Archeologie
Pagetâ&#x20AC;&#x2122;s Disease in the Skull
Eindhoven, The Netherlands
Egil's Bones An Icelandic saga tells of a Viking who had unusual, menacing features, including a skull that could resist blows from an ax. He probably suffered from an ailment called Paget's disease Â