Renal bone disease

Metabole botziekten Renale OsteoDystrofie (ROD)

Evert F. Weltevreden Klinisch patholoog Gelre ziekenhuizen UMCU 18 februari 2010

Renale OsteoDystrofie - verstoorde remodellering en/of mineralisatie van het bot van patienten met chronisch nierlijden

Nierziekten en metabole botafwijkingen 

Tubulair • • • •

X-linked hypofosfatemie (Vit D resistente rachitis) Renale tubulaire acidose Fanconi syndroom Hereditaire hypofosfatemische rachitis en hypercalciemie (HHRH) • Autosomale dominante hypofosfatemische rachitis (ADHR, FGF-23 mutatie)



Glomerulair • Renale (glomerulaire !) OsteoDystrofie (ROD) • Botafwijkingen bij dialyse en transplantatie (chronische allograft nefropathie)

In CKD, aberrant levels of agents regulating bone remodeling are released into the system, resulting in the lack of normal bone formation rates, inappropriate bone resorption and defects in mineralization, constituting renal osteodystrophy Hruska KA, 2004

Symptomen ROD 

Meestal niet specifiek, soms voorafgegaan door radiologische veranderingen of afwijkend lab.

Botpijn, voornamelijk van de gewichtdragende gewrichten  Acute, gelocaliseerde botpijn kan een manifestatie zijn  van acute arthritis or periarthritis (geassocieerd met deposities van calciumfosfaat) Vaak spierzwakte  Botverkromming op jonge leeftijd (rachitis)  Kyphoscoliose of vervorming van de thoraxwand door fracturen  van het axiale skelet. Osteoporose is van relatief gering belang!

Fracturen meestal in sclerotisch of sterk osteomalacisch bot!

Pruritus  Metastatische calcificaties / calciphylaxis 

calciphilaxis

Renal osteodystrophy classification 

high turnover bone disease (PTH > 300 ng/ml ) Osteitis fibrosa cystica (sHPT)



mixed bone disease (high turn over + mineralization defect)

low turnover bone disease (low turn over + mineralization defect) 

Osteomalacia “no turnover” adynamic bone disease (PTH <100 ng/ml) 



amyloid bone disease



aluminium bone disease

Radiodiagnostiek

Subperiosteale erosies

handen, clavicula pelvis: osteitis fibrosa cystica = Recklinghausen’s disease of the bone ‘pepper pot’ schedel met focale translucenties  osteosclerose afgewisseld met osteopenia van de wervelkolom ‘rugger jersey spine’

Radiodiagnostiek

vervolg

‘Brown’s tumours’ met focale accumulatie van “giant

cells” goed gedemarkeerde ophelderingen in lange pijpbeenderen, clavicula, vingers  ‘Looser zones / pseudofracturen’ karakteristiek voor osteomalacie

Brandenburg, V. M. et al. NDT Plus 2008 1:135-147. Painful bone lesions in a patient with low-turnover osteodystrophy and Looser zones (arrow) (courtesy of Professor R. Guenther, Aachen)

Primaire hyperparathreoidie; twee patronen Diffuus; toegenomen osteoclastaire (Howship’s lacunae) en osteoblastaire activiteit, naast toegenomen fibroblastaire activiteit langs de actieve cellen. Lipocyten en haemotopoiesis naar centrum intratrabeculaire ruimte. Vergelijk met M. Paget!

Pseudo-mozaiek patroon van de kitlijnen na nieuwe botaanleg Differentiering t.o.v. secundaire HPT; bij pHPT niet meer dan 4 dubbelbrekende lamellen in het osteoid.

Er is immers een normale mineralisatie!

Secundair bij renale osteodystrofie > 4 < 12 Secundair bij Vit D tekort > 12 Locaal; “Brown tumor ”DD” M.Paget

ROD 

PTH afhankelijk (afwijkend Ca2+/PTH set-point)

GFR < 30 - 50 ml/min  Aanjagers hoog serum fosfaat 

laag serumcalcium laag 1,25(OH)2Vitamin D3 acidose & uremische toxines

CALCIOTROPHIC HORMONES

Focus on calcium metabolism

SERUM LEVELS OF BIOCHEMICAL MARKERS IN DIFFERENT HISTOLOGIC TYPES OF RENAL OSTEODYSTROPHY (ROD).

Ca (mg/dL)

P (mg/dL)

iPTH (pg/mL)

BGP (ng/mL)

ALP (IU/L)

sHPT(n=40 )

10.2

5.7

714 (1522800)

103 (55325)

183 (95430)

MOD (n=6)

9.9

4.6

397 (351600)

68.2 (21146)

186 (86320)

ADB (n=14)

10.3

4.1

15 (4-37)

24 (10-73)

75 (54-140)

OM (n=2)

9.8

5.0

139

47

103

P

NS

NS

0.01

0.05

0.01

Histological type

Significance: Secondary hyperparathyroidism (sHPT) compared to adynamic bone disease (ADB). MOD mixed osteodystrophy, OM osteomalacia.

 JNEPHROL 2000; 13: 437-443

Pathogenesis

ROD, een paradigma-change !?

Fosfaatretentie leidt tot sHPT, waardoor de serum fosfaatspiegel tot relatief laat in het nierfalen normaal blijft  25OHD deficientie (dieetair) in “early CKD” en 1-25OH2D in “late CKD” door parenchymverlies, sHPT, hyperfosfatemie en uremie 

PTH - Calcium set point PTH 50%

Normal

Uraemia

1.25 mmol/l

Ionised Calcium

ROD, een paradigma-change !? 

  

Maar; 1-25OH2D spiegel daalt al vroeg, zelfs voordat er sprake is van sHPT, hyperfosfatemie en parenchymverlies !

1-alpha-hydroxylase is niet gedaald in CKD en zelfs extrarenaal actief De Vit D huishouding is dus complexer dan we dachten Naast het “Calcium centric” paradigma zijn er aanwijzingen voor een onafhankelijk “phosphate centric” paradigma

…………….…….phosphate intake stimulates independently the entero-renal axis, PTH release and skeletal production of FGF-23, without requiring changes in serum levels of phosphate or calcium…………………….

John Danziger. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 2733-37

Focus on phosphorus metabolism

Renal osteodystrophy classification 

high turnover bone disease (PTH > 300 ng/ml ) Osteitis fibrosa cystica (sHPT)



mixed bone disease (high turn over + mineralization defect)



low turnover bone disease (low turn over + mineralization defect) Osteomalacia

“no turnover” adynamic bone disease (PTH <100 ng/ml). Stijgende frequentie door PTHsuppressie therapie; hoge dosis calcium zouten, calcimimetica en Vit D analogons 



amyloid bone disease



aluminium bone disease

Chronisch nierlijden / falen   

OPG en PTH negatief gecorreleerd (dialyse; markers ROD !)

RANKL en PTH positief gecorreleerd OPG ; – hoe sterker, hoe meer PTH resistentie, hoe meer het beeld van ABD – hoe minder sterk, hoe meer osteoclastaire activiteit, minder remming PTH, hoe meer sHPT / mixed ROD

 

sHPT wordt aangewakkerd door overmaat RANKL en/of tekort OPG BMP-7 in HTO-ROD gaat fibrose tegen, herstelt osteoblasten differentiatie en voorkomt resorptie; antagoneert RANKL in de genese van sHPT!

Normal

Osteomalacia

OFC

Mixed

Adynamic bone disease ABD

Lijkt soms op poromalacie; type III osteoporose met minimaal osteoid

Brandenburg, V. M. et al. NDT Plus 2008 1:135-147 Mixed uraemic osteodystrophy: high resorptive activity, osteoid accumulation, peritrabecular fibrosis (Goldner stain) (courtesy of Dr. G. Lehmann, Jena)

Brandenburg, V. M. et al. NDT Plus 2008 1:135-147 Adynamic renal osteodystrophy: absence of cellular activity and osteoid, low cancellous bone volume (osteopenia) (Goldner stain) (courtesy of Dr. G. Lehmann, Jena)

Histomorphometrics esoteric to most nephrologists !

Morfometrics

Normal level

(1) Bone volume relative to total tissue volume

16–23%

(2) Osteoid thickness

4–20 µm

(3) Osteoid surface relative to total bone surface

1–39%

(4) Osteoblast surface relative to total bone surface

0.2–10%

(5) Osteoclast surface relative to total bone surface

0.15–1.2%

(6) Activation frequency

0.49–0.72/year

(7) Fibrosis volume relative to total tissue volume

Absent (%)

(8) Mineralization lag time

<50 days

ABD is diagnosed in the presence of subnormal values in criteria 2–6 in the absence of fibrosis.

Adynamic Bone disease 1e beschrijving in 1984 Karakteristiek

Samen met Geassocieerd met

Risicos

laag normaal osteoid volume geringe osteoid diktes met weinig osteoblasten laag aantal osteoclasten verminderde mineralisatie corticale and /or trabeculaire osteoporose abnormale calcium homeostasis extraossale calcificaties, moeilijk uit hypocalciemie te krijgen, neiging tot calciphylaxis hogere mortaliteit en morbiditeit i.v.m. andere vormen van ROD

Evolution of ROD distribution pattern over time

Brandenburg, V. M. et al. NDT Plus 2008 1:135-147

Lagere minerale buffercapaciteit zowel in HTO ROD als in ABD !

Brandenburg, V. M. et al. NDT Plus 2008 1:135-147

Microfracturen in trabeculair and corticaal bot

Seeman E. N Engl J Med 2006;354:2250-2261 Fyhrie DP. Bone 15:105-109, 1994

Remodeleringing verstoord in ABD

K E E R B T !

N !

O D! AB Seeman E and Delmas P. N Engl J Med 2006;354:2250-2261

N I T

Therapie ROD 

Beginnend nierfalen • • • •



Dieetadvies; vermijden hoog fosfaatdieet Lage dosis calciumfosfaat binders Lage dosis 1a-OH Vit D3 or 1, 25 (OH)2 Vit D3 regelmatige monitoring calcium en fosfaat

Voortgeschreden nierfalen • Reduceren hyperfosfatemie met matige doses calciumfosfaat binders • gepaste dosis 1a-OH Vit D3 or 1, 25 (OH)2 Vit D3 • Zo nodig aluminium hydroxide • Inzetten op PTH 2-3x normaal waarde

Indicatie voor parathyroidectomie



Ernstige hyperparathyroidie (PTH > 1000 ng/ml)



Calciphylaxis



Ernstige pruritus bij het bestaan van HPT

met persisterende hyperfosfatemie niet reagerend op Vit D en calcium met persisterende hypercalciemie bij de voorbereiding voor niertransplantatie met bewijs voor metastatische calcificatie