Manual de Neuro-oncologia da Unicamp by ADCiência

MANUAL DE NEURO-ONCOLOGIA DA UNICAMP

Lenise Valler Li Li Min Helder Tedeschi (Organizadores)

ADCiência-Divulgação Científica Edição Digital Campinas 2016

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Copyright © 2016, Lenise Valer, Li Li Min, Helder Tedeschi. Direitos Reservados. Os direitos de todos os textos e ilustrações contidos neste livro são reservados a seus autores-organizadores, e estão registrados e protegidos pelas leis do direito autoral, sendo preservada obrigatoriamente sua referência bibliográfica. Os autores são responsáveis pelas ideias expostas em seus trabalhos, igualmente pela responsabilidade técnica e veracidade de informações e dados apresentados. Editor Responsável Li Li Min Diagramação e Arte Diego Lima Revisão Sueli Adestro Lenise Valler Carolina Toneloto Ficha Catalográfica (Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil) Manual de Neuro-oncologia da Unicamp. Organizadores: Li Li Min, Lenise Valler, Helder Tedeschi. Campinas: ADCiência Divulgação Científica, 2016. 183 p. ISBN: 978-85- 69736-03- 5 1.Neurologia. 2. Neuro-oncologia. I. Lenise Valler. II. Li, Li Min. III. Helder Tedeschi. IV.Título. CDD 616.8

ADCiência – Divulgação Científica www.adciencia.com.br E-mail: adciencia@gmail.com

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ORGANIZADORES Lenise Valler Médica neurologista graduada em Medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (2005), residência em clinica medica pelo Hospital Nossa Senhora da Conceição (2008), residência em Clinica Medica com ênfase em emergência pelo Hospital de Clínicas de Porto Alegre (2009), residência médica em Neurologia pelo Hospital de Clínicas de Porto Alegre (2012). Pós-graduação em Neurologia Vascular. Mestrado em Fisiopatologia Médica em Fisiopatologia Médica pela FCM/UNICAMP. Li Li Min Professor Titular do Departamento de Neurologia da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. Visiting Scholar Robert A. Foisie School of Business Worcester Polytechnic Institute. Visiting Professor Department of Psychiatry UMass Medical School. Graduado em Medicina pela Universidade Federal do Paraná (1989) com título de PhD pela McGrill UNiversity, EUA (2000). Helder Tedeschi Professor Titular do Departamento de Neurologia e Chefe da Disciplina de Neurocirurgia da Universidade Estadual de Campinas. Graduado em Medicina pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (1983) com doutorado em Neurologia pela Universidade de São Paulo (2000). Atualmente é responsável pela Equipe de Neurocirurgia do Centro infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A. Boldrini e Professor Assistente da Universidade da Florida, EUA. Tem experiência na área de Medicina, com ênfase em Neurocirurgia, atuando principalmente nas seguintes subáreas: Microcirurgia dos Tumores Cerebrais e da Medula Espinal; Cirurgia da Base do Crânio e do Neurinoma do Acústico (Schwanomas Vestibulares); Cirurgia da Epilepsia Tratamento cirúrgico de Doenças Cerebrovasculares - Tratamento de Aneurismas Cerebrais, Malfomações Arteriovenosas e Cavernomas.

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COLABORADORES Andrei Fernandes Joaquim Médico neurocirurgião, atuando na Disciplina de Neurocirurgia da UNICAMP, no Centro Infantil Boldrini e no Hospital Municipal Dr. Mário Gatti. Graduado na Universidade Estadual Paulista, UNESP (2004); residência em Neurocirurgia na Universidade de Campinas, UNICAMP (20052009); aperfeiçoamento: University of Virginia, USA, Spine Surgery Division (Prof. Christopher Shaffrey), 2008. Título de Especialista em Neurocirurgia, membro titular da Academia Brasileira de Neurocirurgia e da Sociedade Brasileira de Coluna, da North American Spine Society, da American Spine Injury Association e da AO Spine. Fellow - University of Utah - Department of Orthopaedics, 2010 (Prof. Alpesh Patel). Doutorado concluído na FCM/ UNICAMP. Fellow - University of California, San Francisco, 2014 (Prof. Praveen Mummaneni), pela Scoliosis Research Society - Global Outreach Program (GOP) Visiting Fellowship. Global Spine Journal Reviewer Award (2016). Carolina Marques Ribeiro Nacarato Médica formada em Medicina pela Pontifícia Universidade Católica de Campinas/PUCCAMP ( 2007). Carmen Silvia Passos Lima Médica formada em Medicina pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (1983) da Universidade de São Paulo. Realizou residência médica em Clínica Médica, Hematologia e Hemoterapia pelo Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (1985), da Universidade de São Paulo. Possui doutorado em Clínica Médica pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (1993). Realizou pós-doutoramento em Citogenética Convencional e Molecular pelo The Academic Haematology and Cytogenetics Department, The Royal Marsden Hospital, The Institute of Cancer Research, The University of London (1997). É Professora Livre Docente da Disciplina de Oncologia Clínica do Departamento de Clínica Médica, da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (2008). Tem experiência em Medicina, em especial em Cancerologia. A identificação de anormalidades cromossômicas e gênicas, hereditárias e adquiridas, em tumores malignos constitui sua principal linha de investigação em pesquisa. É responsável pelo Laboratório de Genética do Câncer da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas. Eduardo Baldon Médico responsável pelo setor de Radioterapia HC/Unicamp (2005). Preceptor do Programa de Residência Médica em Radioterapia da FCM/Unicamp desde 2006. Enrico Ghizoni Médico neurologista graduado em Medicina (2000) e Residência Médica em Neurocirurgia (2004) pela FCM/UNICAMP. Doutor em Fisiopatologia Médica com área de concentração em Neurociências. Responsável pela Disciplina de Neurocirurgia Pediátrica do HC-UNICAMP e

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interesse em cirurgias de Epilepsia, Craniofaciais e Tumores do Sistema Nervoso Central. Fabiano Reis Professor Titular do Departamento de Radiologia, responsável pelo Setor de Neurorradiologia com título de Especialista pelo Colégio Brasileiro de Radiologia. Fabio Rogerio Médico graduado pela Universidade Estadual de Campinas (2002) e doutorado em Biologia Funcional e Molecular pela Unicamp (2006). Atualmente é Professor Doutor no Departamento de Anatomia Patológica da Faculdade de Ciências Médicas FCM/ Unicamp e Coordenador da Área de Concentração em Anatomia Patológica do Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da FCM/Unicamp. Tem experiência na área de Medicina, com ênfase em Anatomia Patológica, área de Neuropatologia, atuando principalmente nos seguintes temas: histopatologia e patologia molecular de tumores do sistema nervoso e epilepsia. Iva Loureiro Hoffmann Médica formada em Medicina pela Universidade do Oeste Paulista (2000) e graduação em Medicina pela Universidade de Alfenas/UNIFENAS (1996). Atualmente é oncologista do Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A. Boldrini. Atuando na área de Medicina, com ênfase em Cancerologia pediátrica. Jéssica Elias Vicentini Psicóloga formada pela Universidade Federal de São Paulo (2013), mestrado em Fisiopatologia Médica pela Universidade Estadual de Campinas/UNICAMP e aluna de especialização em Neuropsicologia do Centro de Estudos em Psicologia da Saúde. Ligia Traldi Macedo Médica oncologista com formação e atuante no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas/UNICAMP desde 2012. Possui residência médica na área de Cancerologia Clinica, Universidade Estadual de Campinas/ UNICAMP (2012). realizada durante fevereiro de 2009 a janeiro de 2012. Luciano de Souza Queiroz Médico neurologista graduado em Medicina pela Universidade Estadual de Campinas (1973) e doutorado em Neuropatologia - University of London (1981). Atualmente é professor doutor da Universidade Estadual de Campinas. Tem experiência na área de Medicina, com ênfase em Anatomia Patológica e Neuropatologia, atuando principalmente nos seguintes temas: tumor, neuroimagem, neuropatologia, patologia, displasias corticais e sistema nervoso.

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Marcelo Gomes Cordeiro Valadares Médico formado em Medicina pela Universidade Estadual de Campinas (2006), atuando principalmente com neurocirurgia. Marcos Juliano dos Santos Médico formado pela Medicina pela Universidade Estadual de Campinas (2004). Neurocirurgião pela FCM /UNICAMP (2009), mestrando em neurocirurgia pela FCM/UNICAMP (2009), atuando principalmente em microneurocirurgia, cirurgia da coluna vertebral. Rachel Zerbini Médica radiologista com título de Especialista pelo Colégio Brasileiro de Radiologia. Rafael Ricardo S. Miranda Zapata Estudante do 12º semestre da Faculdade de Medicina da Universidade Severino Sombra (RJ). Atualmente, é estagiário pelo centro de integração empresa-escola (CIEE) no pólo de emergência da Santa Casa de Barra do Piraí/RJ. Realiza curso preparatório para residência médica. Participante atuante de ligas acadêmicas, projetos científicos, eventos, monitorias e estágios. Simone dos Santos Aguiar Médica formada em Medicina pela Pontifícia Universidade Católica de Campinas/(1986). Mestrado em Saúde da Criança e Adolescente no CIPED/ Departamento de Pediatria/FCM/ Universidade Estadual de Campinas (2003) e Doutorado em Saúde da Criança e Adolescente no CIPED/ Departamento de Pediatria/FCM/Universidade Estadual de Campinas (2006). É Médica Assistente em Onco-Hematologia Pediátrica desde 1992 e Coordenadora do Departamento de Oncologia Pediátrica do Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A Boldrini, Campinas/SP desde 2002 . Pesquisadora Colaboradora e Orientadora do Curso de Pós Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente do Centro de Investigação em Pediatria (CIPED) da FCM/UNICAMP desde 2011. Atuando na área de Medicina, com ênfase em Oncologia e Hematologia Pediátrica, principalmente em tumores pediátricos e de adolescentes, leucemias agudas e linfomas.

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SUMÁRIO Apresentação.........................................................................................................10 Lenise Valler, Li Li Min, Helder Tedeschi Capítulo 1 - AVALIAÇÃO INICIAL DO PACIENTE COM TUMORES CEREBRAIS Princípios Gerais e Avaliação do Paciente com Tumores Cerebrais................11 Lenise Valler, Li Li Min, Helder Tedeschi Capítulo 2 - NEUROCIRURGIA Princípios de Neurocirurgia em Neurooncologia................................................37 Marcelo Gomes Cordeiro Valadares Capítulo 3 - NEURORRADIOLOGIA Avaliação por Imagens dos Tumores do Sistema Nervoso Central (SNC).......55 Rachel Zerbini, Fabiano Reis Capítulo 4 - NEURO-ONCOLOGIA Tumores Malígnos do Sistema Nervoso Central............................................79 Lígia Traldi Macedo, Rafael Ricardo S Miranda Zapata, Carmen Silvia Passos Lima Capítulo 5 - NEUROPEDIATRIA Neuropediatria .......................................................................................................99 Enrico Ghizoni, Carolina Marques Ribeiro Nacaratto, Simone dos Santos Aguiar Iva Loureiro Hoffmann Capítulo 6 - TUMORES ESPINHAIS Tumores Intramedulares......................................................................................127 Andrei Fernandes Joaquim, Enrico Ghizoni, Marcos Juliano dos Santos, Helder Tedeschi Capítulo 7 - NEUROPSICOLOGIA A Neuropsicologia no contexto da Neuro-oncologia........................................135 Jéssica Elias Vicentini

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Capítulo 8 - NEUROPATOLOGIA Neuropatologia .....................................................................................................147 Fabio Rogerio, Luciano de Souza Queiroz Capítulo 9 - RADIOTERAPIA Neoplasia de SNC e Radioterapia.......................................................................167 Eduardo Baldon

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APRESENTAÇÃO Embora os tumores primários do sistema nervoso central representem uma pequena parcela do universo das neoplasias, estes apresentam alta taxa de mortalidade e trazem consequências devastadoras para a vida dos pacientes. Os avanços das ciências médicas e o aporte de novas tecnologias, em conjunto com uma atuação multidisciplinar dos profissionais envolvidos com o tratamento desses tumores, têm mudado essa história. Mesmo assim, o desafio ainda é grande. O Programa de Neuro-Oncologia da Unicamp foi criado em 2014 com o intuito de contribuir, dentro do Sistema Único de Saúde, com uma assistência qualificada aos pacientes e de também propiciar aos alunos e profissionais da nossa escola a oportunidade de desenvolver pesquisa nas diversas áreas envolvidas no tratamento neuro-oncológico multidisciplinar. Este Manual de Neuro-Oncologia é um esforço materializado desta visão. Sobre os ombros do conhecimento angariado pelo Departamento de Neurologia das Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp que, completa em 2016 seus 50 anos, vemos um horizonte vasto e desconhecido descortinar-se à nossa frente. Assim, como uma crença singela esperamos que este Manual seja um companheiro ao leitor no cuidar diário do seu paciente e um guia inicial na busca de novas frentes de conhecimento em Neuro-oncologia. Helder Tedeschi Li Li Min Lenise Valler (Organizadores)

MANUAL DE NEURO-ONCOLOGIA UNICAMP AVALIAÇÃO INICIAL DO PACIENTE COM TUMORES DA CEREBRAIS

Capítulo 1

Princípios Gerais e Avaliação do Paciente com Tumores Cerebrais Lenise Valler Li Li Min Helder Tedeschi

Epidemiologia Os tumores cerebrais representam uma pequena proporção de todos os tumores (1,4%) e das mortes relacionadas a eles (2,4%). Embora raro, há evidência de que a incidência destes tumores tem aumentado nos últimos 50 anos. A incidência de tumores cerebrais primários e do sistema nervoso em adultos (com idade entre 20 anos ou mais) nos Estados Unidos é estimada em 28,6 por 100.000 pessoas (dados de 2008 a 2012). Cerca de um terço dos tumores são malignos e o restante é benigno ou maligno limítrofe. Embora os tumores cerebrais sejam responsáveis por menos de 2% de todos os tumores, estas neoplasias resultam em uma parcela desproporcional de morbidade e mortalidade por câncer. A taxa de mortalidade ajustada por idade anual para tumor cerebral primário maligno e tumores do SNC foi de 5,8 por 100.000 habitantes. Incluindo todas as idades e todas as raças, a taxa de sobrevivência de 5 anos é de 34%. Há uma ligeira predominância masculina na incidência de tumores cerebrais malignos. No entanto, quando ambos malignos e benignos são examinados, homens representam menos da metade dos casos (42 contra 58%). Existem diferenças de sexo para certos tipos de tumores cerebrais. Entre as mais consistentes encontram-se os tumores neuroepiteliais que são mais comuns entre os homens e os meningiomas que são mais comuns entre as mulheres. A idade média de início para todos os tumores cerebrais primários é de 57 anos. No entanto, a idade média de início para glioblastoma e meningioma, os dois tipos mais comuns, é de 62 anos aproximadamente. 11

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Mais importante, a distribuição etária varia em função do local e tipo histológico. Por exemplo, o pico de incidência do glioblastoma e astrocitoma ocorre entre 65 e 74 anos e depois diminui, enquanto a incidência de meningioma continua a aumentar com o aumento da idade. Mais importante, a distribuição etária varia em função do local e tipo histológico. Por exemplo, o pico de incidência do glioblastoma e astrocitoma ocorre entre 65 e 74 anos e depois diminui, enquanto a incidência de meningioma continua a aumentar com o aumento da idade. Os dados também estimam uma taxa de sobrevida global em 5 anos de 35,1%. ( 33,8% para os homens e 37,5% para as mulheres). As taxas de sobrevivência diminuem drasticamente com o aumento da idade no momento do diagnóstico para todos os tipos de tumor cerebral. De todos os tipos histológicos, o glioblastoma tem as mais baixas taxas de sobrevida em 2 e 5 anos (aproximadamente 30% para aqueles diagnosticados antes dos 45 anos de idade e com diminuição drástica à medida que aumenta a idade, para menos de 2% para aqueles com 75 anos ou mais). Devido à alta taxa de morbimortalidade, especialmente entre pacientes com glioblastoma, há grande interesse em entender sua etiologia. Fatores de risco A etiologia da maioria dos tumores cerebrais permanece desconhecida, e a relação entre diversas condições hereditárias e exposições ambientais não é clara. Estudos epidemiológicos descritivos e analíticos tentam esclarecer essa relação mas, apesar do crescente número de estudos epidemiológicos, há pouco consenso sobre a natureza e magnitude dos fatores de risco para tumores cerebrais primários. O único fator de risco ambiental claro para tumores cerebrais é a radiação ionizante terapêutica. Alguns estudos têm investigado o 12

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papel da exposição a produtos químicos (pesticidas, metais pesados e compostos nitrosos), agentes físicos (campos electromagnéticos, incluindo telefones celulares, e traumatismo craniano), fatores biológicos (vírus) e condições imunológicas (asma, eczema, doenças autoimunes e diabetes), mas não há conclusões definitivas a respeito. Em relação a radiação ionizante, a dose terapêutica é o principal determinante do risco. Doses relativamente baixas (1,5 Gy) são associadas com um risco aumentado para tumores da bainha dos nervos, meningiomas e gliomas. Doses mais altas usadas no tratamento da leucemia linfoblástica aguda se relacionam com um risco aumentado de gliomas do adulto.aqueles diagnosticados antes dos 45 anos de idade e com diminuição drástica à medida que aumenta a idade, para menos de 2% para aqueles com 75 anos ou mais). Devido à alta taxa de morbimortalidade, especialmente entre pacientes com glioblastoma, há grande interesse em entender sua etiologia. Numerosos estudos epidemiológicos têm procurado uma possível relação entre o uso de telefone celular e o desenvolvimento de tumores cerebrais. Uma meta-análise de 2009 concluiu que houve um ligeiro aumento no risco associado ao uso de telefone celular nos estudos incluídos e o risco pareceu estar associado com um período de exposição acima de 10 anos. No entanto, muitos destes estudos tinham outras tendências e os dados não foram conclusivos. A Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer da Organização Mundial da Saúde classifica campos eletromagnéticos de radiofrequência como possivelmente cancerígenos para os seres humanos (Grupo 2B). Os hormônios podem influenciar o desenvolvimento dos tumores cerebrais. Os meningiomas aumentam durante a gravidez e existe uma forte associação entre o câncer de mama e de meningioma. Tomados em conjunto, estas observações apoiam um papel para os hormônios na etiologia pelo menos dos casos de meningioma. Há também um aumento do risco de glioma com a menarca e depois da menopausa. O risco de glioma diminui com o uso de terapia de reposição hormonal (TRH) e contraceptivos orais, mas a duração de utilização não tem nenhum efeito no risco. Já o risco de meningioma aumenta após a menopausa e com o uso TRH. Estes resultados são 13

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concordantes com a hipótese biológica de que os hormônios sexuais femininos se associam com proteção em relação ao glioma e podem aumentar o risco de meningiomas. No entanto, estudos epidemiológicos mais abrangentes devem ser realizados para confirrmar essas associações. Fatores dietéticos, especialmente aqueles que aumentam a carga total de oxidantes, pode ser um fator de risco para os tumores. Entretanto, estudos epidemiológicos com manipulação da dieta (em particular de compostos N - nitrosos) tiveram diversos problemas metodológicos e esta questão ainda não esta concluída. Embora o fumo seja uma importante fonte ambiental de agentes cancerígenos, os estudos que relacionam tabagismo e tumores cerebrais não revelaram a existência de uma associação importante. O álcool também é um carcinógeno estabelecido e os estudos epidemiológicos mostraram que ele é associada com risco aumentado de vários tipos de tumores mas não há dados consistentes no caso dos tumores cerebrais. Alergias e doença atópicas tem sido associados com menor risco de glioma em alguns estudos. A hipótese é de que o aumento da resposta imunológica que ocorre nas doenças alérgicas limite o crescimento celular anormal. Vários tipos de vírus, incluindo retrovírus, poliomavírus e adenovírus, podem causar tumores cerebrais em estudos experimentais. No entanto, com exceção dos estudos de linfomas cerebrais relacionados ao HIV, poucos trabalhos tem abordado o papel potencial do vírus nos tumores malignos de forma definitiva. Três a cinco por cento dos pacientes com tumores do sistema nervoso central tem um familiar de primeiro grau também com o diagnóstico. Vários estudos relataram o risco de desenvolver um tumor cerebral entre 1- 3 vezes para os indivíduos com história familiar positiva de tumores cerebrais. Embora os estudos de agregação familiar sugiram uma origem genética, é também possível que a associação ocorra por exposições ambientais comuns. Um número de síndromes hereditárias estão associadas com o aumento da incidência de tumores cerebrais, tais como Li - Fraumeni, neurofibromatose (tipos 1 e 2), esclerose tuberosa, Síndrome de Gorlin, polipose familiar e von Hippel - Lindau, mas estas síndromas 14

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explicam apenas cerca de 4% dos casos pediátricos e 1-2% nos casos adultos. Neurofibromatose tipo I (NF1) ocorre em uma pessoa a cada 3000 e é ligado a um gene no cromossoma 17. Neurofibromas múltiplos passam por transformação maligna e 5 a 10% dos pacientes com NF1 possuem tumores como astrocitomas malignos e schwannomas. Neurofibromatose tipo 2 (NF2) é uma doença autossômica dominante que se manifesta com schwannomas vestibulares bilaterais, em ate 90 a 95% dos pacientes e meningiomas que são geralmente mais atípicos ou anaplásicos em comparação com tumores esporádicos. Apesar de muita pesquisa, não há alelos de susceptibilidade definitivos identificados através dos estudos de associação.

Classificações dos tumores cerebrais Os tumores cerebrais abrangem neoplasias que se originam no próprio sistema nervoso central (tumores cerebrais primários) ou envolvem o cérebro como um local metastático (tumores cerebrais secundários). Embora alguns tipos de glioma são histologicamente e biologicamente benignos, a natureza do encéfalo confunde a distinção entre benigna e maligna. Um tumor de crescimento lento, pequeno, mitoticamente inativo com pouco ou nenhum potencial metastático pode ser letal se localizada numa região que o torna inoperável. Os gliomas representam a grande maioria dos tumores primários que surgem no parênquima cerebral. O termo refere-se a tumores que têm características histológicas semelhantes a células gliais normal, ou seja, astrócitos, oligodendrócitos, células ependimais. A origem destes tumores, no entanto, não é clara. Embora as teorias tradicionais favoreçam uma origem nas células gliais normais, os dados mais recentes sugerem que esses tumores podem surgir a partir de células-tronco ou progenitoras neurais. Gliomas primárias são classificadas de acordo com o tipo celular predominante e classificadas com base na presença ou ausência de determinadas características patológicas.

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O sistema de classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) para tumores malignos do sistema nervoso central combina a nomenclatura do tumor com um sistema de classificação de forma que o diagnóstico histológico real se correlacione diretamente com o grau histológico do tumor. Astrocitomas incluem lesões infiltrativas difusas que podem ser de grau II, III (anaplásico) e grau IV (glioblastoma). Glioblastomas são tumores densamente celulares, pleomórficos, com atividade mitótica e proliferação microvascular ou necrose, ou ambos. O prognóstico de todas as variantes de GBM é pobre, com sobrevivência geralmente menos do que dois anos. Mutações na isocitrato desidrogenase 1 (IDH1), genes ATRX e TP53 são comuns nestes tumores, em particular nos tumores de grau II e III, bem como em glioblastomas secundárias.

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Os glioblastomas podem surgir de novo (GBM primário), geralmente em pacientes mais velhos, ou evoluir a partir de um glioma de baixo grau (GBM secundário), tipicamente em pacientes mais jovens. As anormalidades moleculares observados diferem nestas duas configurações. Tumores oligodendrogliais ocorrem frequentemente em combinação com áreas compatíveis com astrocitomas. Anormalidades características moleculares (mutações da isocitrato desidrogenase, deleção do cromossomo 1p / 19q) são frequentes. Ependimomas normalmente surgem dentro ou perto das células ependimárias que revestem o sistema ventricular. São considerados tumores de baixo grau quando na medula mas costumam ser mais agressivos se presentes na fossa posterior. Marcadores moleculares Vários testes de diagnóstico molecular são realizadas rotineiramente em amostras de glioma porque os resultados são úteis para fins prognósticos ou na estimativa de resposta à quimioterapia. É possível que a caracterização molecular em breve substituirá os critérios histológicos tradicionais para a classificação de grau II e III. Os principais grupos de marcadores relacionados com o prognóstico são: 1. Mutação do gene da isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) e 2 (IDH2): são associadas a melhor sobrevida independente do grau histológico e outros fatores prognósticos. A deleção alélica do 1p19q é preditor de resposta a quimioterapia e sobrevida livre de doença. 2. Mutações do ATRX associada às mutações IDH1/2: sua presença confirma a origem do astrocitomas difuso e acarreta um prognóstico intermediário. 3. IDH selvagem: pobre prognostico (associados com glioblastoma ou astrocitomas anaplásicos).

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Outros testes importantes incluem: - Metilação do gene MGMT: a 6-Metilguanina- DNA-metiltransferase(MGMT) é uma enzima responsável por reparo no DNA. Durante o desenvolvimento do tumor, o gene MGMT pode ser silenciado por metilação, impedindo desse modo a reparação de danos no DNA e aumentando a eficácia potencial de quimioterapia. A metilação é associada com melhora na sobrevida dos pacientes. - Alguns laboratórios também realizam o teste para a amplificação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) nas amostras de glioblastoma, embora a utilidade clínica destes resultados não tem sido totalmente estabelecido. A compreensão da base genética molecular dos gliomas de alto grau aumentou acentuadamente ao longo das duas últimas décadas. Este conhecimento tem proporcionado uma visão melhor da base biológica dos glioma de alto grau e sua progressão. Mais importante ainda, esta informação permitiu a geração de novos modelos geneticamente modificadas e podem representar alvos potenciais para futuras terapias farmacológicas moleculares. Tal como acontece com outros tumores humanos, a formação e progressão de gliomas difusos é acompanhada por ativação de oncogenes, inativação de genes supressores de tumores, anulação de genes apoptóticos e a desregulação dos genes de reparação de DNA. Diferentes combinações de alterações genéticas estão associadas a tipos específicos de gliomas e com sensibilidades diferentes para terapias específicas. Propedêutica neurológica nos pacientes neuro-oncológico Os tumores do sistema nervoso central (SNC) são um grupo diverso de neoplasias que derivam de células diferentes dentro do SNC ou de tumores sistémicos que metastatizam para o SNC. Esses tumores podem produzir sintomas e sinais por invasão local do cérebro, compressão de estruturas adjacentes, e um aumento da pressão intracraniana (PIC). Além da histologia do tumor, as manifestações clínicas são determinadas pela função das áreas envolvidas do cére19

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bro. A avaliação adequada do paciente requer uma história detalhada, exame neurológico abrangente e estudos de neuroimagem de diagnósticos apropriados. Manifestações clínicas - Pacientes com tumores primários ou metastáticos cerebrais podem se apresentar com sinais generalizados ou focais e / ou sintomas.

Tabela 2 - Apresentações neurológicas dos tumores

intracraniana (PIC). Além da histologia do tumor, as manifestações clínicas são determinadas pela função das áreas envolvidas do cérebro. A avaliação adequada do paciente requer uma história detalhada, exame neurológico abrangente e estudos de neuroimagem de diagnósticos apropriados. Manifestações clínicas - Pacientes com tumores primários ou metastáticos cerebrais podem se apresentar com sinais generalizados ou focais e / ou sintomas. Cefaleia - neoplasmas intracranianos representam uma pequena percentagem (menos do que 10%) dos pacientes com dor de cabeça, mas ocorre em mais de 50% dos pacientes com tumores cerebrais chegando a 60% - 70%. Dores de cabeça ocorrem devido ao envolvimento das meninges e vasos por invasão direta do tumor, inflamação ou edema ou tração e pressão sobre as estruturas sensíveis à dor pelo tumor. 20

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Tipicamente é descrita como bifrontal, com características tensionais e constante mas ocasionalmente podem ser latejante. Cefaleia de forte intensidade é pouco frequente, exceto se há hidrocefalia obstrutiva ou irritação meníngea. A dor de cabeça de manhã que já foi descrita como “clássica” de tumores parece ser incomum. Quando ocorre o aumento da PIC pode haver a tríade clássica de dor de cabeça, náuseas e papiledema. Características sugestivas de tumor cerebral incluem a presença de náuseas e vômitos (presente em 40%), mudança no padrão da dor e exame neurológico alterado. Além disso, muitos pacientes relatam agravamento da cefaleia com mudanças na posição do corpo ou com manobras que aumentam a pressão intratorácica, como tossir, espirrar e realizar manobras de Valsalva. Crises epilépticas - a incidência de crises é maior com tumores primários do que com lesões metastáticas, e entre pacientes com tumores primários, são menos comuns com giomas de alto grau do que com os de baixo grau. O processo de epileptogênese nos pacientes com tumores cerebrais é provavelmente multifatorial, secundária à influência do tumor, tipo, microambiente peritumoral, morfologia e alterações genéticas. As crises relacionadas aos tumores cerebrais geralmente tem uma origem focal mas pode haver generalização secundária tão rapidamente que a sintomatologia focal pode não ser detectada pelo paciente ou observador. Nos pacientes com gliobastoma, crises estão presentes no início do quadro em 18% dos casos e ocorrem em algum momento da doença em ate 30%. Já em pacientes com metástases, 21

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em 9 e 10% respectivamente. As crises podem ser convulsivas ou não, dependendo da localização e tamanho do tumor. Nesse sentido, mudanças bruscas de comportamento, odor anormal ou sintomas gastrointestinais podem ser os únicos sintomas iniciais. As crises epilépticas relacionadas a tumores podem evoluir para estado de mal se não reconhecidas e tratadas. Náuseas e vômitos - várias características sugerem a possibilidade de vômitos associados a tumores, principalmente quando ocorre após mudanças bruscas de posição do corpo ou no contexto de outros sintomas neurológicos, tais como dor de cabeça ou o défice neurológico focal. Síncope - pode ser a manifestação do aumento significativo da PIC, que acabam comprometendo temporariamente a perfusão cerebral e levando a perda de consciência. Qualquer manobra que aumenta a pressão intratorácica pode comprometer o retorno venoso e levar a um aumento transitório na PIC. Na presença de um tumor cerebral, a PIC pode estar levemente aumentada e qualquer estimulo que provoque um aumento adicional acaba resultando em elevações dramáticas e sintomas. É importante diferenciar estes episódios de perda de consciência transitórios das crises epilépticas que também podem ocorrer com tumores cerebrais. Disfunção cognitiva - inclui problemas de memória e humor ou mudança de personalidade e é comum entre pacientes com neoplasia intracraniana. A maioria dos déficits neurocognitivos associados com os tumores cerebrais são inicialmente sutis. Irritabilidade, mudança na personalidade, labilidade emocional, esquecimento, falta de entusiasmo ou de espontaneidade e resposta lentas, progredindo gradualmente para a apatia e letargia são vistos em cerca de 16% a 34% dos casos. Estes sintomas não refletem o tumor em uma área específica do cérebro, mas quando presentes, são sugestivas de tumores em estruturas profundas que afetam fibras tálamo-corticais, corpo caloso, formação reticular, e ocasionalmente a região frontal. Muitas vezes há queixas inespecíficas de fadiga, sonolência e perda de interesse 22

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nas atividades diárias associados. Os pacientes podem ser tornar bucólicos e com pouca espontaneidade, o que leva a um diagnóstico de depressão inicialmente. Considerando que estes sintomas são inespecíficos, deve-se considerar exame de neuroimagem para descartar tumor cerebral em pacientes sem história prévia de depressão que iniciem com sintomas comportamentais sem causa óbvia. Fraqueza - a fraqueza muscular é uma queixa comum em pacientes com tumores cerebrais. Hemiparesia contralateral se desenvolve em tumores localizados no córtex motor, gânglios basais, cápsula interna ou tronco cerebral. Geralmente começa com a perda leve de controle motor fino e gradualmente progride. Muitas vezes os pacientes não têm consciência dos déficits menores. Em casos mais raros, pode ocorrer isquemia por compressão dos vasos sanguíneos pela massa tumoral, por trombose venosa ou invasão vascular. Após o uso de corticóide em altas doses, pode haver melhora da paresia, sugerindo que a mesma tem o edema peri-lesional como causa predominante. Perda sensorial - déficits sensitivos corticais como grafestesia ou estereognosia podem se desenvolver em pacientes cujos tumores invadem o córtex sensorial primário. O tipo de déficit varia, em parte, com a localização do tumor. Afasia - déficit de linguagem é resultado da invasão tumoral nas áreas de linguagem localizados no hemisfério dominante, incluindo estruturas subcorticais, como os gânglios da base e tálamo. É um achado específico de lesão no hemisfério dominante (frontal ou parietal normalmente esquerdo). Geralmente esta associada a outros sinais focais como hemiparesia. A perturbação da linguagem de muitos pacientes com tumores cerebrais pode não se enquadrar nas categorias clássicas de afasia devido à natureza altamente infiltrativa de tumores. Os pacientes afásicos podem ser confundidos com aqueles que têm demência ou outros transtornos psiquiátricos.

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Perda visual - pode haver papiledema pelo aumento da PIC ou então compressão do quiasma óptico pelo tumor que se manifesta com hemianopsia bitemporal, hemianopsia unilateral com escotoma. Prosopagnosia, ou a incapacidade de reconhecer rostos, ocorre em lesões do córtex occipitotemporal direita ou bilateral. Síndrome de Balint, uma tríade de ataxia óptica, apraxia ocular, e simultaneognosia podem ser vistos ocasionalmente. Patofisiologia dos sinais e sintomas Os sintomas e sinais são causados por uma variedade de mecanismos, muitos dos quais podem se sobrepor no mesmo paciente. É a combinação destes mecanismos que produzem as síndromes clínicos observadas. Efeito direto dos tumores As lesões podem destruir o tecido neural normal ou deslocar por compressão, levando a sintomas e sinais focais. A invasão direta ocorre tipicamente nos gliomas e linfomas infiltrativos, enquanto meningiomas e metástases geralmente distorcem o tecido cerebral. Secundário ao efeito do edema O edema é resultado da disfunção da barreira hematoencefálica (BHE) e frequentemente é responsavel pelos défices clínicos significativos nos pacientes com tumor. Dependendo do tamanho, metástases cerebrais e gliomas malignos podem produzir ate 90 ml de líquido cefalorraquiadiano por dia. A substância branca é particularmente vulnerável a edema vasogênico, que tende a se estender das fibras. O edema leva a um aumento do efeito de massa e compressão adicional do tecido circundante. Em algumas casos, a compressão local nos tecidos circundantes pode conduzir a isquemia focal. Do ponto de vista fisiopatológico, o edema cerebral é classificado como edema citotóxico ou edema vasogénico. Edema citotóxico é mais comumente resultado de distúrbio metabólico ou hipoxia durante a fase inicial do acidente vascular cerebral isquêmico. Edema cerebral vasogênico, 24

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por outro lado, está tipicamente associado com tumores cerebrais e traumatismo. O primeiro é caracterizado por um aumento nos níveis de fluidos intracelulares e edema da glia, neurônios e células endoteliais. Em contraste, o edema vasogênico é resultado do extravasamento de líquido para dentro do espaço extracelular.

acidente vascular cerebral isquêmico. Edema cerebral vasogênico, por outro lado, está tipicamente associado com tumores cerebrais e traumatismo. O primeiro é caracterizado por um aumento nos níveis de fluidos intracelulares e edema da glia, neurônios e células endoteliais. Em contraste, o edema vasogênico é resultado do extravasamento de líquido para dentro do espaço extracelular. Além disso, tumores primários do cérebro e tumores metastáticos liberam fatores angiogénicos que facilitam a formação de novos vasos capilares. No entanto, são diferentes dos capilares sanguíneos normais visto que não possuem as características importantes necessárias para sustentar a barreira entre a circulação periférica e tecido cerebral. O edema vasogênico associado aos tumores é altamente sensível aos corticosteróides, que foram utilizados pela primeira vez na década de 50 e se mantiveram como tratamento padrão nestes casos. Seu mecanismo de ação permanece indefinido mas 25

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vários estudos pré-clínicos demonstraram que os corticosteróides inibem a transcrição do gene especificos por meio do receptor de glucocorticóides, reduzem a resposta de microvasos para fatores de permeabilidade derivadas de tumores e restauram a função do BHE. Além disso, a dexametasona pode reduzir o edema cerebral através da modulação aquaporina - 4 expressão e esta é preferida porque tem pouca atividade mineralocorticóide e menor risco de infecção e deterioração cognitiva do que outros corticosteróides. Hidrocefalia e obstrução do fluxo liquórico Tumores no terceiro ou quarto ventrículos, como cistos colóides, ependimomas, papilomas do plexo coróide e meningiomas, pode obstruir saída do fluido cefalorraquidiano, resultando em hidrocefalia. Tumores nas leptomeninges também podem levar a hidrocefalia comunicante. Síndromes de herniação Tumores cerebrais podem causar herniação do tecido cerebral de um compartimento para outro. A consequência clínica mais importante é diminuição no nível de consciência. Sinais de falsa localização podem ser vistos, mais comumente em pacientes com PIC. As síndromes de herniação mais comuns são: - herniação subfalcina: giro cingulado é deslocado sob a foice cerebral podendo causar a compressão dos lobos frontais ou oclusão da artéria cerebral anterior - herniação uncal: quando uma lesão faz com que o uncus do lobo temporal hernie através do tentório do cerebelo causando paralisia do nervo oculomotor ipsilateral, hemiparesia contralateral, hemiparesia ipsilateral, oclusão da artéria cerebral posterior unilateral ou bilateral com hemianopsia homónimo ou cegueira cortical - herniação central: compressão da lesão no diencéfalo e pode levar 26

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ao coma e isquemia na região do tronco. - herniação tonsilar: tonsilas cerebelares herniam através do forame magno causando a obstrução do quarto de saída do ventrículo, e compressão da medula com morte súbita Fatores determinantes Sintomas e Sinais Existem vários fatores biológicos intrínsecos ao próprio tumor que afetam a sintomatologia.

A localização geral do tumor, supratentorial versus infratentorial, ou cortical versus subcortical, irá afetar a apresentação. A rapidez do crescimento vai determinar quando um tumor se manifestará. O tamanho do tumor pode afetar os sintomas em que mesmo grandes tumores em áreas relativamente silenciosas do cérebro pode ser assintomática, enquanto pequenos tumores em outras áreas, por 27

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exemplo, o tronco cerebral, apresentará cedo.

Avaliação clínica e pré-operatória Manejo dos sintomas Os esteróides são capazes de melhorar os sintomas e déficits neurológicos por reduzir o edema cerebral visto na maioria dos tumores. Em alguns casos como nos linfomas primários e nos gliomas malignos, o tumor pode desaparecer nos exames de imagens. Os esteróides não são indicados em pacientes sem sintomas significativos ou sem edema cerebral, uma vez que os efeitos colaterais não são desprezíveis. Pacientes com déficits neurológicos focais, sem sintomas ou sinais de aumento da pressão intracraniana em geral respondem bem ao dexametasona 4 mg / dia. Esta dose é tão eficaz como 8 mg / dia ou 16 mg / dia e tem menos efeitos adversos.

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Se os pacientes têm aumento da pressão intracraniana sintomática ou uma mudança significativa nos exames de imagem, uma dose de 12 a 16 mg por via intravenosa pode ser seguido por 16 mg por via oral a cada dia. Nos pacientes com sintomas sugestivos de herniacao iminente, além dos esteróides, restrição de líquidos e manitol 0,5 a 1,0 g / kg para produzir uma diurese osmótica e diminuir a formação de CSF pode ser eficaz ate a descompressão cirúrgica ou drenagem. Pacientes com disfagia, disartria e disfonia devem ser avaliados por uma fonoaudióloga para uma avaliação formal da deglutição. Os doentes com problemas hemiparesia ou de marcha devem ser avaliados por um fisioterapeuta para receber orientações em relação mobilidade e prevenção da trombose venosa profunda. A cirurgia traz melhora dos sintomas na maioria dos pacientes, mas no pós-operatório imediato pode haver deterioração neurológica transitória em 30% dos pacientes submetidos a ressecção e 36% nos casos de biópsia. Quando o paciente apresenta com crises epilepticas, o paciente deve receber orientacoes em relaçao a melhora do manejo e tratamento aticonvulsivante. O limiar convulsivo será reduzido pela falta de sono, dieta irregular, ansiedade, uso incorreto de medicamentos e o uso de determinadas substancias (por exemplo, antipsicóticos, antidepressivos ou álcool). É essencial discutir estratégias para evitar riscos, tanto no trabalho quanto nos periodos de lazer. Crises focais tendem a serem controladas com uma única droga em 30 a 40% dos casos e uma segunda medicaçao proporciona um bom controle em 50%. Crises generalizadas em geral sao melhor controladas com uma unica droga. A escolha do anticonvulsivante dependerá da urgência de tratamento, possíveis interações com outros medicamentos susceptíveis e serem utilizado e perfil de efeitos adversos. Certos agentes anti-epilépticos podem alterar a biodisponibilidade de quimioterapia, mas se isto tem efeito significativo na sobrevivência é ainda incerto. A ressecção cirúrgica de lesoes de baixo grau reduzir a frequência de crises ou mesmo deixar o paciente assintomático, especialmente se a área epileptogênica for ressecada. 29

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A depressão deve ser e pode ser tratada com sucesso. A importância deste item é suportada pela observação de que a presença de sintomas depressivos afetam negativamente tanto resultados físicos e de qualidade de vida. Não há estudos randomizados controlados de diferentes abordagens medicamentosas no tratamento da depressão em pacientes com tumores e as recomendações atuais incluem o reconhecimento médico precoce e o uso de quando necessário, com os inibidores da recaptação de serotonina seletivos e tricíclicos. Cuidados perioperatórios Anticonvulsivantes profiláticos: embora tenha sido uma prática comum prescrever anticonvulsivantes profiláticos antes da neurocirurgia nos casos de tumores cerebrais, há agora evidência com meta-análise de ensaios clínicos randomizados mostrando que a profilaxia anticonvulsivante não reduz a incidência das crises, sobrevida livre de crises e sobrevida global. Drogas antiepilépticas devem ser prescritas após discutir com o paciente sobre os benefícios e efeitos colaterais. Idealmente, deve ser usado um único agente com a menor dose eficaz.

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Heparina profilática: câncer, imobilidade, hemiplegia, e cirurgia são todos fatores de risco para trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar. Risco de trombose venosa profunda e / ou embolia pulmonar é relacionado com a idade, com uma incidência anual de menos de 1: 3000 em pacientes com idade inferior a 40 e 1: 500 em pessoas com idade superior a 80. A frequência de TVP nos casos de meningioma chega a 72%, seguido de glioma (60%) e metástases (20%). O risco pode ser reduzido pela utilização de meias de compressão pneumática, compressão intermitente, mobilização precoce, baixas doses de enoxaparina ou heparina fracionada. O uso de heparina resulta em uma redução do risco relativo de 45% de TVP. As complicações hemorrágicas sao raras mas ainda assim , o uso de heparina (nao fracionada ou de baixo peso molecular) resultou em um aumento de 71% do risco relativo de grandes eventos hemorrágicos. Complicações gastrointestinais comuns do uso de esteróides incluem dispepsia, candidíase, distensão abdominal e úlceras pépticas ou pancreatite aguda. Estes efeitos podem ser minimizados mantendo a dose tão baixa quanto possível e dando um antagonista do receptor H2 ou um inibidor da bomba de protões. Os efeitos músculo-esqueléticos como miopatia proximal, osteoporose com fraturas vertebrais, necrose avascular do quadril, e ruptura do tendão são geralmente resultado do uso de altas doses a longo prazo. Os efeitos endócrinos como aumento do apetite, ganho de peso, diabetes e aumento da susceptibilidade à infecção aparecem logo no início do uso. Dor: após uma craniotomia é comum os pacientes queixam-se de dor no local que pode persistir por semanas, meses ou anos. Estas dores de cabeça geralmente não requerem mais do que a analgesia simples. As dores lancinantes são geralmente breves, mas por sua frequência podem exigir analgesia com carbamazepina ou amitriptilina. Crises de migranea pós-cirúrgicas não são incomuns, especialmente em pacientes com diagnóstico de migranea prévio. Em relação aos déficits neurológicos, a maioria dos pacientes mantém os mesmos sintomas ou melhoram neurologicamente após a cirurgia, mas de 10 a 20% podem apresentar uma piora. Os sintomas cognitivos geralmente estão presentes previamente a cirurgia (em até 73% dos casos) e o declínio no pós-operatório é identificado em prati31

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camente todos os pacientes em pelo menos um domínio. Estados confusionais e deficits de linguagem sao comuns no pós-operatório. Neste caso, todos os aspectos do tratamento devem ser discutidos com o familiar mais próximo. É essencial considerar infecção, hipóxia, distúrbios endócrinos ou metabólicos, efeitos secundários relacionados com drogas e condições psiquiátricas subjacentes. O cuidado desses pacientes geralmente segue os princípios habituais de manejo de estados confusionais A identificação precoce de pacientes com ansiedade e aconselhamento apropriado (informações dadas com clareza, orientacoes em relacao aos efeitos colaterais das medicação, formas de acionar a equipe no caso de intercorrências) são eficazes na redução da ansiedade e adesão ao tratamento. Síndromes paraneoplásicas São um grupo heterogêneo de doenças que podem afetar qualquer parte do neuroeixo, incluindo a retina e músculo. O conceito atual é que a expressão de proteínas neuronais na presernça de um tumor induz uma resposta imunologica que tem como alvo o sistema nervoso, e resulta na disfunção neuronal. Estas respostas imunes são muitas vezes associada com a presença de anticorpos sericos específico e no líquido cefalorraquidiano. Em outros casos, os mecanismos imunológicos podem ser mais complexos. Além da presença de anticorpos antineuronais, pode haver infiltrados de células T CD4 + e CD8 + T, ativação da microglia, gliose e perda neuronal variável. O diagnóstico é geralmente baseada no reconhecimento da síndrome neurológica, demonstração de tumor associado e detecção anticorpos no sangue e líquido cefalorraquidiano. O reconhecimento da síndrome neurológica pode ser difícil porque pode preceder o diagnóstico do tumor e síndromes semelhantes podem ocorrer na ausência de câncer. Para pacientes que não possuem o diagnóstico de câncer, mas a suspeita de síndrome paraneoplasica continua alta, exames periódicos nos proximos 5 anos é recomendado, embora 90% dos tumores são descobertos dentro de 1 ano. Os pacientes em remissão que desenvolvem sintomas paraneoplasicos devem ser examinados 32

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para possível recorrência do tumor.

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As principais síndromes paraneoplásicas são: Degeneração cerebelar paraneoplásica Normalmente apresenta-se com tontura, ataxia, disartria, disfagia, diplopia e oscilopsia e evolui em poucos dias ou semanas para disfunção cerebelar grave. As funções cognitivas são geralmente preservadas, mas cerca de 25% dos pacientes apresentam prejuizo cognitivo leve. A ressonância magnética pode ser normal inicialmente mas a atrofia cerebelar se desenvolve a medida que a doença progride. Encefalomielite paraneoplásica Estes pacientes podem desenvolver disfunção de qualquer parte do sistema nervoso central, gânglios dorsais e nervos periféricos. As áreas mais frequentemente envolvidas incluem o hipocampo (encefalite límbico), as células de Purkinje do cerebelo (degeneração cerebelar), o tronco cerebral (encefalite), gânglios da raiz dorsal (neuropatia sensorial), medula espinal (mielite) e sistema simpático ou parassimpático (hipotensão ortostática, paresia gastrointestinal ou pseudo-obstrução, arritmia cardíaca, disfunção erétil, respostas pupilar anormal à luz). Encefalite límbica paraneoplásica Apresenta-se com ansiedade, depressão, confusão, delírio, alucinações, convulsões ou perda de memória de curto prazo. Em aproximadamente 80% dos pacientes a ressônancia mostra hiperintensas simétricas ou assimétricas envolvendo os lobos temporais. Neuropatia sensitiva paraneoplásica Resulta da lesão imunológica contra os neurônios do gânglio da raiz dorsal. Os pacientes desenvolvem dor, dormência e déficits sensitivos que podem afetar os membros, tronco e nervos cranianos. 35

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A apresentação é frequentemente assimétrica associada com reflexos diminuídos ou abolidos e relativa preservação de força. Todos os tipos de sensibilidade podem ser afetados, mas a perda de propriocepção é muitas vezes predominante, resultando em ataxia sensitiva e movimentos anormais. Síndrome de opsoclônus-mioclonus Consiste de opsoclonia que inlcui movimentos oculares arrítmicos e caóticos muitas vezes associada com mioclonia da cabeça, do tronco ou das extremidades. Nos adultos, os sintomas podem evoluir para opsoclonus do tronco com ataxia e encefalopatia levando ao coma. Em crianças, a síndrome tem geralmente um início subagudo e progressivo. Síndrome do homem rígido Pacientes desenvolvem flutuante rigidez da musculatura axial com espasmos precipitadas por estimulos emocionais, auditivos ou somáticos. A rigidez se desenvolve ao longo de meses e é mais proeminente nos músculos paravertebrais e nos membros inferiores. A abordagem geral das síndromes neurológicas paraneoplásicos que afetam o sistema nervoso central se baseia no diagnóstico e tratamento do tumor subjacente. Uma vez que a utilização simultânea de quimioterapia e algumas imunossupressores pode resultar em toxicidade significativa, é necessario avaliar a necessidade de intervenção imunológica. Pacientes com sintomas progressivos que estão recebendo quimioterapia devem ser considerados para imunossupressão ou imunomodulação, que pode incluir corticosteróides orais ou intravenosos, IVIG, ou plasmafarese. Já os pacientes com sintomas progressivos que não estão recebendo quimioterapia devem receber imunossupressão mais agressiva, que pode incluir ciclofosfamida oral ou intravenosa, tacrolimus, ciclosporina, ou rituximab. Não há evidência que o uso de imunossupressão neste pacientes efeta o crscimento do tumor.

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Capítulo 2

Neurocirurgia Marcelo Gomes Cordeiro Valadares

História da Neurocirurgia Oncológica O primeiro relato de remoção de um tumor no sistema nervoso central é de 1879, quando o cirurgião escocês Sir. William Macewen (1848-1924) operou e removeu completamente um meningioma implantado na dura-máter da região frontal esquerda (1). O diagnóstico preciso de localização ocorreu graças ao exame detalhado das crises epilépticas apresentadas pela paciente, uma adolescente do sexo feminino que sobreviveu ainda por alguns anos. Em 1884 o cirurgião inglês Sir. Rickman Godlee removeu uma lesão intraparenquimatosa que envolvia o córtex cerebral. A cirurgia foi realizada a pedido do clínico assistente Dr. Alexander Bennet, que com elevado grau de suspeição, exame físico rigoroso e baseado na sua experiência acertou o diagnóstico de tumor cerebral. Esta é considerada a primeira cirurgia de Glioma relatada, mas não de maneira surpreendente, o paciente faleceu após alguns dias devido a complicações decorrentes de infecção (2). O desenvolvimento e a introdução das técnicas assépticas para prevenção da infecção cirúrgica associado ao desenvolvimento da anestesia no início do século XX viabilizaram cirurgias de grande porte. A neurocirurgia foi uma das áreas mais beneficiadas e dentro dela a cirurgia para tumores cerebrais. Neste cenário um dos maiores expoentes que esteve diretamente ligado as inovações citadas e até hoje é lembrado como um dos maiores cirurgiões de todos os tempos foi Harvey Williams Cushing (1889-1939). Cushing formou-se e completou seu internato na Universidade de Harvard e Massachusetts General Hospital, mudando-se após para Baltimore onde completaria sua residência em cirurgia na Universidade Johns Hopkins. Com seu rigor científico e obsessão pelos dados Cushing analisou mais de 2000 casos de tumores do sistema nervoso central operados e apresentou dados importantes refletindo queda na taxa de mortalidade para neurinomas do acústico (25 para 4.4%), gliomas (30.9 para 11.1%), (meningiomas 21.0 para 7.7%) entre outros subtipos de 37

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tumor (3). A neurocirurgia oncológica havia se tornado uma realidade. Na segunda metade do século XX, Mahmut Gazi Yasargil (1925) e Albert L. Rhoton (1932-2016) destacaram-se na produção e difusão do conhecimento neurocirúrgico (4,5). Os livros e trabalhos realizados por ambos permitiram a cirurgiões de todos os continentes conhecer a neuroanatomia detalhada, além de novas técnicas cirúrgicas. Ambos também são creditados pela difusão do uso da magnificação, em especial do microscópio cirúrgico. Todos estes foram passos essenciais para o refinamento técnico que levou a realização de cirurgias mais eficientes e seguras e pautaram a neurocirurgia oncológica até o final do século, momento em que o desenvolvimento da oncologia, radioterapia, genética e imunologia associadas ao conhecimento funcional do sistema nervoso central iniciaram uma nova fase, a Neuro-oncologia.

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Referências: 1 - Del Maestro R. A History of Neuro-Oncology. Montreal: DW Medical 2 - Bennett AH, Godlee RJ. Case of cerebral tumour. Medico-Chirurgical. 3 - Cushing HW. Intracranial Tumors: Notes Upon a Series of Two Thousand. 4 - M. Gazi Yaşargil: Neurosurgery’s man of the century. Neurosurgery. 1999. 5 - Rutka JT. Editorial: The Rhoton Collection and the Journal of Neurosurgery: expanding the reach of neuroanatomy in the digital print world. J Neurosurg. 2016 Feb 16:1-3.

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Consideraçoes Básicas sobre a Cirurgia para Tumores Encefálicos

O planejamento pré-operatório é um dos passos cruciais para o desfecho satisfatório de uma neurocirurgia. Todas as etapas desde a anamnese e exame físico até a análise de técnicas complementares como tractografia por Ressonância Magnética, servem para fornecer substrato para que o cirurgião realize (ou deixar de realizar) um procedimento com a única e exclusiva finalidade de oferecer ao paciente o melhor tratamento disponível compatível com a melhor qualidade de vida possível. Em seu primeiro contato com o paciente o neurocirurgião deve procurar ter respostas a questões como: 1) O paciente vai se beneficiar de uma cirurgia? Em caso afirmativo qual tipo de procedimento adequado ao caso? 2) Qual a natureza provável do tumor e qual a localização? 3) Quais as possíveis vias de acesso ao local em que se encontra a(s) lesão(oes) 4) O procedimento é urgente ou pode ser programado? Pacientes portadores de tumores do sistema nervoso central podem ser submetidos a procedimentos de ressecção do tumor (ressecção esta que pode ser completa ou parcial, em que parte do tumor não é removida) ou biópsia (em que uma pequena quantidade de tumor é removida através de um procedimento cirúrgico com o crânio aberto ou através de uma biópsia por agulha). Existem ainda pacientes que mesmo após o diagnóstico clínico e radiológico de um tumor do sistema nervoso central não são submetidos inicialmente a nenhum procedimento cirúrgico. Um exemplo frequente é o de crianças portadoras de tumores intrínsecos primários localizados no tronco cerebral (1). Nestes casos específicos a ressecção tumoral é em geral inviável pelo risco de comprometimento neurológico grave e a biópsia não muda o tratamento (quimioterapia com ou sem radioterapia), nem 40

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o desfecho final. Para pacientes que são candidatos ao tratamento cirúrgico as características radiológicas e a localização da(s) lesão(oes) tornam-se fundamentais para programação do procedimento. Tumores sólidos, homogêneos, aderidos as leptomeninges na convexidade ou base do crânio e que deslocam o parênquima cerebral são sugestivos de meningiomas. Esses tumores podem atingir dimensões muito grandes devido ao seu crescimento lento e graças a capacidade de adaptação do cérebro. No entanto, em especial as lesões maiores, são frequentemente de comportamento benigno e frequentemente passíveis de ressecção completa. Por outro lado, lesões que se misturam ao parênquima cerebral normal são sugestivas de tumores gliais (Gliomas) e podem envolver áreas responsáveis por funções essenciais, ou também chamadas áreas “eloquentes”. Uma delas, o tronco cerebral, já foi citada anteriormente. Outras localizações comuns, mas cujo envolvimento torna-se um desafio para o cirurgião, são córtex motor primário (lobo frontal), opérculo frontal no lobo dominante (área primária da fala), núcleos profundos do diencéfalo e cápsula interna. Qualquer lesão das fibras ou córtices envolvidos em funções primárias nestas regiões pode acarretar déficits graves com significativo prejuízo da qualidade de vida. Outras áreas dos hemisférios cerebrais estão associadas a funções motoras e cognitivas complexas ou relacionadas a memória como lobo frontal, parietal e lobo temporal mesial dominantes. Para auxiliar o cirurgião a realizar um procedimento que permita a remoção da maior quantidade possível de tumor sem causar prejuízo as funções motoras ou cognitivas do paciente foram desenvolvidas técnicas como estimulação cortical intra-operatória, ressonância magnética intra-operatória e neuronavegação que serão detalhadas mais adiante. Existe ainda a possibilidade de combinar estes recursos com a participação do paciente, que é acordado durante alguns tipos de procedimentos específicos. Utilizando-se combinações de técnicas anestésicas é possível testar as funções cognitivas e motoras complexas, além da fala do paciente quando o tumor envolve áreas relacionadas a essas funções. Além de considerar as informações relativas ao sítio em que se encontra o tumor o neurocirurgião deve levar em conta o 41

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caminho a percorrer para se chegar até a lesão. Em especial para lesões localizadas na profundidade do parênquima cerebral, a proximidade e densidade das estruturas encefálicas torna a programação do posicionamento do paciente e a via de acesso ao alvo uma etapa importantíssima que não é comumente valorizada em outras especialidades cirúrgicas. Um erro no posicionamento e fixação da cabeça no momento da cirurgia pode impedir a visualização completa da lesão e, portanto, a ressecção tumoral desejada. A segunda importância do posicionamento do paciente é permitir o melhor fluxo arterial e maior drenagem venosa. Dessa forma, sempre que possível a cabeça deve ser elevada em relação ao átrio direito e as veias do pescoço não devem ser comprimidas. Um adequado fluxo sanguíneo faz com que o cérebro se apresente não edemaciado e sangramentosexcessivos ou isquemia pós-operatória sejam menos frequentes. Realizada a abertura do crânio, o caminho a ser percorrido pelo cirurgião após a exposição do cérebro envolve grandes vias cirúrgicas (Fissura Sylviana e Interhemisférica), sulcos da superfície cerebral ou através do parênquima cerebral com resseçcão parcial do córtex (trans-cortical) ou de fibras (p.ex trans-corpocaloso). Mais uma vez o cálculo realizado envolve a efetividade do procedimento com o menor risco de perda de função possível. Aqui novamente destacamos uma terceira importância do posicionamento do paciente: permitir que haja o mínimo de retração cerebral possível. O posicionamento do paciente para acessos como inter-hemisférico occipital (para tumores da região da pineal) e através da Fissura Sylviana (para tumores temporais mesiais) devem levar em conta a movimentação do cérebro com a gravidade. Menos retração representa leva a menor incidência de complicações pós-operatórias, entre elas novamente, a isquemia. Finalmente o neurocirurgião deve levar em conta o efeito do tumor no cérebro adjacente e a condição clínica do paciente, reflexo ou não da presença do tumor. Lesões grandes com importante inchaço cerebral podem oferecer risco de deterioração e morte iminente. Nestes casos uma programação cirúrgica precoce ou ciclo de corticosteróides pré-operatório são opções a serem consideradas. Pacientes com função neurológica muito comprometida, por exemplo os pacientes comatosos, podem eventualmente não se beneficiar de 42

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tratamento cirúrgico ou mesmo quimioterápico e radioterápico devido a curta expectativa de sobrevida. Pacientes com doenças graves associadas ou câncer primário em outro órgão em estado avançado também devem ser avaliados cuidadosamente. Uma escala muito utilizada para avaliação clínica do paciente oncológico é a escala de Karnofsky (2).

Referências: 1 - All Bright, AL. Diffuse Brainstem Tumors: When is a Biopsy Necessary Pediatr Neurosurg 1996;24:252–255 2 - Schag CC, Heinrich RL, Ganz PA. Karnofsky performance status revisited: Reliability, validity, and guidelines. J Clin Oncology. 1984; 2:187193.

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Objetivos da Cirurgia para Tumores Encefálicos A cirurgia para tumores encefálicos tem como objetivo a ressecção tumoral em diversos graus ou ainda apenas a coleta de material para diagnóstico através de estudo anátomo-patológico e genético. Quando o cirurgião propõe uma cirurgia de ressecção tumoral, além da coleta de material para diagnóstico, busca-se a ressecção total ou parcial. Em neurocirurgia fala-se em ressecção total quando todo tumor visível no ato operatório e no exame de ressonância magnética de controle pós-operatório foi removido. O objetivo de qualquer neurocirurgia para tumor encefálico é a ressecção total. No entanto, a possibilidade de remover todas as células tumorais é limitada pela localização, conforme visto anteriormente, e pelo comportamento do tumor. O comportamento da célula neoplásica é diretamente relacionado ao seu tipo e variante histológica. Um dos protótipos de tumores cujo comportamento frequentemente impede a ressecção total são os Gliomas difusos. Assim como outros tipos de tumores primários do encéfalo, as células dos Gliomas difusos normalmente se extendem além dos limites visíveis tanto macroscopicamente quanto nos exames de imagem. Mesmo que toda massa tumoral diagnosticada seja removida, a recidiva é extremamente frequente, tornando-se um dos maiores desafios para o tratamento desse grupo de tumores. Em outros tipos de tumores a ressecção total pode ser sinônimo de cura para o paciente. Isso é especialmente frequente em tumores extrínsecos ao parênquima cerebral e benignos histologicamente. Um exemplo novamente seriam os Meningiomas. Neste grupo de tumores a ressecabilidade está mais associada a relação do tumor com as estruturas adjacentes (meninges, ossos, vasos) do que a seu comportamento histológico. Mesmo grandes lesões, desde que não comprometam estruturas vitais, podem ser removidas completamente e curadas. Quando o neurocirurgião programa uma ressecção parcial ele pode estar considerando poupar uma área eloquente mesmo que isso signifique deixar células tumorais. Pode ainda ser resultado de uma tentativa de apenas reduzir o volume da massa tumoral visando o alívio dos sintomas e a melhora da qualidade de vida, ainda que não represente ganho em termos de sobrevida. Eventualmente a ressecção parcial é o resultado de uma programação para 44

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ressecção total que não é possível diante de informações advindas, por exemplo, de estimulação cortical intra-operatória, ao invés de objetivo inicial desde o planejamento cirúrgico. Mas ressecar parcialmente um tumor não significa falha do tratamento cirúrgico. Independente da circunstância é sabido que em muitos tipos histológicos a ressecção parcial pode trazer benefício para o paciente. Estudos volumétricos realizados principalmente em Gliomas mostraram que índices de ressecção a partir de 78% podem representar ganho progressivo de tempo livre de progressão e sobrevida (1). Esta evidência é muito bem demonstrada em Gliomas Difusos (2,3) (em especial aqueles classificados como baixo grau pela OMS) mas também observável em Glioblastoma Multiforme (4,5), o tipo mais comum de tumor primário do encéfalo, caracterizado pela elevada agressividade e rápida evolução para óbito. A lógica por trás dessas observações reside na redução do volume tumoral. Diminuir a quantidade de células em um tumor menos agressivo se traduz na redução da probabilidade de transformação para subtipos mais agressivos, uma vez que a célula tumoral acumula mutações que aumentam o seu perfil de malignidade.

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Por fim alguns pacientes portadores de tumores cerebrais são submetidos apenas a biopsia ou têm a biopsia como primeiro procedimento cirúrgico realizado. A biópsia é um procedimento simples que visa a coleta de pequena quantidade de tecido tumoral para análise histológica e genética. Normalmente realiza-se um procedimento conhecido como biópsia estereotáxica em que uma agulha fina capaz de coleta de material tecidual é introduzida no crânio do paciente através de um equipamento chamado arco estereotáxico.

Este equipamento que é fixado firmemente ao crânio do paciente é capaz de fornecer coordenadas matemáticas em três dimensões através de um exame de imagem (tomografia ou ressonância magnética) e permite introduzir a agulha até um alvo previamente selecionado com precisão milimétrica. Pacientes candidatos a biópsia são essencialmente aqueles em que um procedimento cirúrgico não é considerado seja por que não apresentam condições clínicas para cirurgia ou não teriam benefício diante de um pequeno grau de ressecção possível dada a extensão ou localização do tumor. São ainda candidatos a biopsia pacientes cujas lesões apresentem diagnostico difer46

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encial com processos inflamatórios ou infecciosos ou ainda pacientes cuja suspeita seja um tumor que responda fortemente a um tratamento adjuvante como quimioterapia (p.ex Linfoma do sistema nervoso central). Referências: 1 - Sanai N., Polley M. Y., McDermott M. W., Parsa A. T., Berger M. S. (2011). An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas. J. Neurosurg. 115, 3–810.3171/2011.2.JNS10998 2 - Smith J. S., Chang E. F., Lamborn K. R., Schwartz R. B., Dello-Iacono D.,Talos F., et al. (2008).Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J. Clin. Oncol. 26, 1338–134510.1200/ JCO.2007.13.551 3 - McGirt M. J., Chaichana K. L., Gathinji M., Attenello F. J., Than K., Olivi A., et al. (2009a).Independent association of extent of resection with survival in patients with malignant brain astrocytoma. J. Neurosurg. 110, 156– 16210.3171/2008.4.17536 4 - Simpson J. R., Horton J., Scott C., Curran W. J., Rubin P., Fischbach J., et al. (1993). Influence of location and extent of surgical resection on survival of patients with glioblastoma multiforme: results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) clinical trials. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 26, 239–24410.1016/0360-3016(93)90203- 8 5 - Oszvald A., Güresir E., Setzer M., Vatter H., Senft C., Seifert V., et al. (2012). Glioblastoma therapy in the elderly and the importance of the extent of resection regardless of age. J. Neurosurg. 116, 357– 36410.3171/2011.8.JNS102114

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Papel da Cirurgia na Recorrência Tumoral

Embora o tratamento cirúrgico seja a primeira opção na grande maioria dos pacientes portadores de tumores cerebrais, a realização de uma segunda cirurgia visando ressecar uma recorrência tumoral é até hoje objeto de controvérsia. Em especial quando nos referimos a Gliomas Malignos, após a primeira cirurgia seguida de quimioterapia e radioterapia em pacientes que apresentam um crescimento tumoral nos exames de imagem periódicos, frequentemente opta-se por uma nova abordagem cirúrgica para cito-redução. Recentemente uma revisão sistemática envolvendo 32 trabalhos (1) concluiu que há evidência de benefício (nível II) para uma nova cirurgia cito-redutora em Gliomas Malignos e recomendou o procedimento para pacientes sintomáticos com evidência de recorrência em exames de imagem. Fatores que contribuíram para um melhor prognóstico foram pacientes mais jovens (idade menor que 50 anos), Karnofsky performance elevado (maior que 60/70) e localização tumoral favorável. Entre os benefícios de uma nova abordagem destacaram-se o alívio dos sintomas e a melhora da qualidade de vida, aumento do tempo para progressão e a redução do uso de esteróides. Em Gliomas de baixo grau o uso de reoperaçoes tem se tornado cada vez mais frequentes. Devido a natureza infiltrativa, a necessidade de poupar áreas eloquentes e o aumento da compreensão da fisiopatologia desse grupo de tumores, o número de abordagens precoces com ressecções parciais aumentou. Dessa forma, crescimento tumoral em exames de controle ou imagens que levem a suspeita de mudança de comportamento frequentemente são motivo para uma nova abordagem. A teoria da plasticidade cerebral e reorganização das áreas eloquentes também é usada como justificativa para novas cirurgias em tumores ressecados parcialmente (2).

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Referências: 1 - Ryken et al. The role of cytoreductive surgery in the management of progressive glioblastoma. J Neurooncol. 2014 Jul;118(3):479-88. doi: 10.1007/s11060-013- 1336-7 2 - Duffau H. A new philosophy in surgery for diffuse low-grade glioma (DLGG): oncological and functional outcomes. Neurochirurgie. 2013 Feb;59(1):2-8. doi: 10.1016/j.neuchi.2012.11.001

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Recursos que auxiliam o neurocirurgião No final do século XX e início do século XXI a introdução e popularização de tecnologias associadas aos procedimentos neurocirúrgicos representou mais um salto de qualidade, melhorando a precisão e aumentando a eficácia e segurança dos procedimentos. Os principais métodos e técnicas são descritos a seguir: 1 – Neuronavegação Também conhecida como cirurgia estereotáxica sem arco (frameless), a neuronavegação só foi possível graças ao desenvolvimento em três áreas: 1) computadores que podiam manipular grande quantidade de imagens, 2) aumento da resolução dos aparelhos de tomografia e ressonância magnética e 3) desenvolvimento de aparelhos de baixo custo para captação de imagens intra-operatórias de alta resolução. Em geral o aparelho de neuronavegação consiste em um equipamento de captação de imagens, em geral capaz de ler marcadores tridimensionais através de luz Esses marcadores são utilizados para determinar pontos específicos junto ao rosto e pele das demais partes da cabeça do paciente. As informações de posicionamento e dimensão obtidas são comparadas a um exame detalhado de ressonância magnética ou tomografia. Pontos da superfície da cabeça do paciente são associados aos seus correspondentes nos exames de imagem de forma que as estruturas na profundidade do cérebro, inclusive o tumor, possam ser relacionadas as demais estruturas superficiais no próprio paciente. A disponibilidade do neuronavegador tornou-se muito importante para o planejamento da craniotomia e na determinação das relações entre a lesão e as vias de acesso de interesse. Permite ainda a localização de uma lesão subcortical e o planejamento de acessos cirúrgicos menores, levando a menor taxa de complicações, infecções e tempo de internação. Outra função do neuronavegador é realizar biópsia por agulha com precisão guiada por navegação, mas sem utilizar o arco estereotáxico.

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2 – Monitorização Neurofisiológica A monitorização neurofisiológica intra-operatória (MNIO) consiste no uso de métodos eletrofisiológicos como eletroencefalograma (EEG), eletromiografia (EMG) e potenciais evocados para identificar e monitorizar a integridade de estruturas neurológicas como tecido cerebral, nervos e medula durante o ato cirúrgico. Devido a elevada precisão das informações obtidas e a segurança que agrega ao procedimento a MNIO tornou-se parte essencial de muitas cirurgias para tumores encefálicos. A capacidade de detectar disfunção neurológica precoce e reversível auxilia o cirurgião a interromper determinada manipulação de uma estrutura e evitar danos permanentes durante a cirurgia. Para realização de MNIO conta-se com a presença de um médico neurofisiologista, um computador dotado de software específico, eletrodos de estimulação e de leitura que são aplicados no cérebro e corpo do paciente.

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3 - Ressonância Magnética Intra-operatória O primeiro equipamento de Ressonância Magnética Intraoperatória foi (RMIo) desenvolvido em 1995 em um trabalho conjunto da equipe do Brigham and Women’s Hospital de Boston com técnicos da General Eletric. É um recurso extremamente importante na busca por precisão na neurocirurgia. O exame tradicional de Ressonância Magnética fornece ao cirurgião uma visão detalhada do cérebro e de suas estruturas. Permite ainda reconstruir as imagens em diversos planos, construir volumes e estruturas tridimensionais, medir e manipular as imagens através de softwares específicos. No entanto durante a cirurgia, com a abertura do crânio, drenagem do líquido cefalorraquidiano e remoção de estruturas existe um significativo e progressivo deslocamento, mudança da conformação e dimensões do cérebro. Dessa forma qualquer tentativa de navegação e localização por imagem que utilize os exames realizados no período pré-operatório deixa de corresponder ao que de fato observa-se na cirurgia. Com a RMIo algumas sequências de imagens podem ser feitas durante a cirurgia e fornecem informações atualizadas para orientação e também para avaliação do grau de ressecção tumoral. Existem no mercado diversas configurações de equipamentos de Ressonância Magnética e de salas equipadas para realização deste exame.

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Da esquerda para direita e de cima para baixo: A – Sistema de duas bobinas da GE. B – RMIo que se desloca para a sala cirúrgica através de trilhos no teto. C – Sistema Polestar da Medtronic®. D RMIo em sala anexa em que o paciente é deslocado até o aparelho. E (detalhe) – RMIo localizada permanentemente dentro da sala de cirurgia.

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Capítulo 3

Neurorradiologia Rachel Zerbini Fabiano Reis

Introdução As neoplasias do SNC vêm ganhando importância pelo aumento de sua incidência principalmente na população idosa, o que parece ser explicado principalmente pelo envelhecimento da população, aumento do número de diagnósticos e maior disponibilidade de métodos de imagem. Por outro lado, na faixa etária pediátrica, após as leucemias, os tumores de SNC representam o segundo grupo mais comum de neoplasias. Com o advento dos modernos métodos de imagem para avaliação do sistema nervoso central (SNC), particularmente, da Ressonância Magnética (RM), na suspeição de lesão tumoral do SNC, os métodos radiológicos têm papel decisivo para orientar a necessidade de abordagem cirúrgica e, também, para seguimento dos pacientes após os tratamentos instituídos. A RM com modernas técnicas funcionais, sobretudo perfusão e espectroscopia, que avaliam a microvascularização e o perfil metabólito de uma área em questão, respectivamente, permite chegar, a um diagnóstico preciso na avaliação pré-operatória. Além do que, em muitos casos, os gliomas são patologias heterogêneas, nas quais coexistem áreas de menor e maior grau na mesma lesão; o estudo de RM permite identificar as áreas de maior grau, orientando os procedimentos de biópsia e tratamento. No presente capítulo, abordaremos os principais tumores primários do SNC intra e extra-axiais, suas características mais frequentes, bem como os tumores secundários. Sequências de perfusão: Avaliam a proliferação vascular dos tumores, através de dados 55

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hemodinâmicos, permitindo inferir sobre neovascularização nos tumores cerebrais. O grau de angiogênese vascular pode ser avaliado através de RM com perfusão, utilizando sequências GRE (gradiente eco), sendo útil para o diagnóstico diferencial de lesões encefálicas. Pode ser feita a avaliação da lesão, bem como do tecido perilesional adjacente. Em geral, obtêm-se gráficos comparando a perfusão de diferentes áreas de interesse (ROI), permitindo análises comparativas de diferentes regiões. Refere-se à lesão de baixa perfusão como hipoperfundida (de baixo rCBV) e à lesão com aumento perfusional como hiperperfundida (de alto rCBV) comparando as lesões com posicionamento do ROI em uma área de parênquima normal, em geral contra-lateral, para análise comparativa.

Figura 1 - Glioma de alto grau parietal à direita. (A) Imagem axial T1 pós contraste mostra lesão expansiva com realce heterogêneo pelo meio de contraste. (B) Imagem axial FLAIR mostrando as duas regiões de interesse, 1 e 2, lesão tumoral e tecido normal. (C) Respectivas curvas de intensidade de sinal em função do tempo evidenciam maior perfusão para o tumor em relação ao tecido normal. (D) Correspondente mapa de cores mostrando em vermelho áreas de hiperperfusão. 56

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Sequências de difusão: As sequências de difusão são úteis para avaliar o grau de celularidade das lesões. Lesões de alta celularidade e pouco hidratadas apresentam hipersinal nas sequências ponderadas em difusão (DWI) e hipossinal no mapa de coeficiente de difusão aparente (ADC). Alguns tumores de SNC, tipicamente, restringem à difusão e são hiperintensos em DWI e hipointensos no mapa de ADC. Nesta categoria incluem-se: linfoma, germinoma, pineoblastoma, meduloblastoma, teratóide/rabdóide atípico. A observação de áreas de hipossinal em mapas de ADC é bastante útil quando se realizam exames de controle pós tratamento de tumores. Habitualmente, locais de hipossinal no mapa de ADC representam áreas de celularidade compacta, e são locais que merecem ser bem estudados por perfusão e espectroscopia. Espectroscopia A espectroscopia permite uma avaliação metabólica da área tumoral e peritumoral. Além do estudo da lesão focal, de seu componente captante de contraste, é essencial o estudo da substância branca perilesional, de modo a orientar o diagnóstico preciso. Através do deslocamento químico na curva, em ppm (diferentes metabólitos aprecem em diferentes ppm) é possível detectar a ausência ou presença de determinado metabólito, bem como seus níveis e relações em relação a outros metabólitos. Lípides e lactato não costumam ser observados em tecido cerebral normal, e, quando detectados (pico em 1.3 ppm para lactato e lípides; e 0.9 e 0.8 para lípides) são indicadores da ocorrência de destruição celular e anaerobiose/comprometimento da fosforilação oxidativa. Em tumores, é importante fazer estudo single voxel, com tempo de eco (TE) curto, para a adequada caracterização; sobretudo porque o mioninositol (que é detectado em 3.56 ppm) é um metabólito detectado em tempo de eco curto, e por ser um marcador (açúcar) encontrado em astrócitos bem diferenciados, costuma estar elevado em 57

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gliomas de baixo grau. Além disso, as sequências com TE curto são apropriadas para detectação de glutamina/glutamato, que são detectados à esquerda do NAA (de 2.1 a 2.5 ppm) e também em 3.7 ppm. Quando ocorrem em uma lesão expansiva extra-axial, é bastante provável o diagnóstico de meningioma. E se ocorre em lesão intraaxial desfavorece o diagnóstico de que se trate de neoplasia, pois, caracteristicamente são marcadores de excitoxicidade e não costumam ser elevados em lesões tumorais intraaxiais. Logo, procurar a presença ou ausência dos níveis desses metabólitos é elemento importante quando estamos analisando uma lesão intraaxial única, de natureza desconhecida. As sequências com TE longo são importantes para detectar aumento das relações colina/creatina e colina/NAA (habitualmente, maiores que 2 em neoplasias). Utilizam-se habitualmente sequências multivoxel, pois estas permitem o estudo da lesão e da área perilesional. Quando o aumento destas relações ocorre na área tumoral e também na perilesional, glioma é o diagnóstico mais provável. Quando a área peritumoral apresenta um perfil metabólito sem alterações (sugerindo apenas edema vasogênico), metástase é mais provável. Além disso, o NAA (N-acetil aspartato) é um marcador de neurônios e axônios e costuma ser o pico predominante em espectroscopia de tecido cerebral normal. É detectado em 2.0 ppm. Apesar de achado inespecífico, sua redução costuma ser observada em tumores; porém, pode ocorrer também em outras condições em e axônios. Figura 2. Espectroscopia multivoxel com TE de 144 ms de glioma de alto grau. Na área de realce, localizada no esplênio do corpo caloso, evidencia-se aumento das relações Colina/creatina e redução do pico de NAA (N-Acetilaspartato).

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Tumores Extra-axiais Meningioma O meningiomas são os tumores primários não gliais mais frequentes do sistema nervoso central e o mais comum dos extra axiais, 80 % são benignos (grau I), e 20% são atípicos (grau II) ou anaplásicos (grau III). São duas a três vezes mais frequentes em mulheres, especialmente na meia idade e podem apresentar associação com neurofibromatose II. São os tumores do sistema nervoso central que podem surgir como complicação da radioterapia tendo um período de latência de 19 a 35 anos. Os principais locais de acometimento são alta convexidade na região parassagital e nas asas maior e menor do esfenóide. Localizações menos comuns são órbita, seios paranasais, ventrículos, ângulo cerebelo-pontino e intraósseo. São lesões de margens bem definidas, de base dural, e que deslocam a cortical. Na tomografia computadorizada (TC) são hiperatenuantes com realce homogêneo e intenso pelo meio de contraste. Alterações ósseas como hiperostose, irregularidade cortical e infiltração óssea são facilmente visualizadas. Na RM são hipointensas a isointensas em T1 T2 com hipersinal em FLAIR e realce homogêneo. Por serem lesões extra axiais, o sinal da cauda dural e da fenda liquórica podem ser observados e ajudam no diagnóstico. Também, atualmente, a disponibilidade de sequências 3D-CISS (conhecida como BALANCE ou FIESTA) permitem com maior facilidade definir a natureza extra-axial da lesão. Na difusão apresentam comportamento variável com as constantes de difusão ou valores de ADC altos comparado com parênquima normal, e os malignos e atípicostendem a apresentar restrição na difusão com baixos valores no ADC. A espectroscopia demonstra picos em 1,3 a 1,5 ppm, relacionados com alanina,superposto aos lípides e lactato com TE baixo ou invertido com TE intermediário.

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Meningioma Alguns casos, também podem mostrar o aumento dos níveis de GLX (glutamina e glutamato), metabólitos melhor caracterizados com TE curto (30-35 ms) e que aparecem entre 2.1 a 2.5 ppm e entre 3.6 e 3.8 ppm. A ocorrência de GLX em uma lesão extra-axial favorece o diagóstico de meningioma. O N-acetilaspartato está ausente por ser de origem extra-axial. Em muitos casos, há aumento dos níveis de colina.

Figura 3 - Meningioma junto à foice inter-hemisférica em região parassagital à direita. (A) Imagem sagital T1 isossinal. (B) Imagem coronal T1 pós-contraste com realce intenso e homogêneo da lesão. Notar a íntima relação da lesão com o seio sagital superior. (C) Imagem axial T2 mostra lesão extra-axial com isossinal . (D) Imagem axial T1 pós-contraste.

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Figura 4 - Meningioma do plano esfenoidal (A) Imagem axial T1 mostra lesão expansiva com isossinal e base de implantação no osso esfenóide. (B) Imagem axial T1 pós contraste com intenso realce e extensão ao seio cavernoso e insinuando-se anteriormente ao tronco. (C) Imagem coronal pós contraste demonstra envolvimento e afilamento da artéria carótida interna esquerda. (D) Imagem sagital T1 pós-contraste.

Metástase Metástases podem ser únicas ou múltiplas, e, muitas vezes, podem se manifestar antes de que haja um tumor primário conhecido. A multiplicidade de lesões favorece a hipótese diagnóstica de metástase. Entretanto, em havendo lesão única, algumas pistas são utilizadas para favorecer esta possibilidade: a alteração de sinal na substância branca peritumoral representa edema vasogênico, e, assim, não tem infiltração tumoral como nos casos dos gliomas; dessa forma, o estudo com sequências avançadas não evidenciará aumento de perfusão na substância branca peritumoral e a espectroscopia des61

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ta região mostra um perfil de metabólitos compatível com parênquima cerebral normal. A localização típica é córtico-subcortical, tanto em região supra quanto infratentorial. Porém, lesões centroencefálicas também podem ser observadas. Acometimento infratentorial é relativamente comum, e, inclusive, em adultos, as metástases representam as lesões mais comuns de etiologia tumoral na fossa posterior. Observar a calota craniana é bastante importante, pois, muitas vezes, há lesões envolvendo a díploe no caso de metástases. Os sítios mais comuns de metástase para o SNC são: pulmão, mama, melanoma, rim, tumores do trato gastrointestinal. Metástases com hemorrágicas (áreas de hiperdensidade na tomografia; hipossinal em sequências de susceptibilidade SWI, FFE) são mais provavelmente oriundas do rim, melanoma, tireóide, mama e coriocarcinoma.

Figura 5 - Metástase hemorrágica de neoplasia de colo uterino. (A) Imagem axial T2 mostra volumosa lesão expansiva, heterogênea, córtico-subcortical, fronto-temporal direita, associada a edema vasogênico perilesional. (B) Imagem axial T1 pós-contraste com realce multifocal e heterogêneo da lesão. (C) Imagem Axial SWI (sequência de susceptibilidade magnética) evidencia hipossinal difuso intralesional por deposição de sangue. (D) Imagem sagital T1 pós contraste onde observamos outra lesão de menores dimensões frontal, com realce periférico (lesões múltiplas).

Metástases calcificadas ou císticas mais comumente podem ser vistas quando o sítio primário é mama, pulmão, trato gastrointestinal. Interessantemente, a maioria das metástases, caracteristicamente apresentam grande edema vasogênico perilesional. Porém, em se considerando metástases císticas o edema é mínimo ou até ausente. A espectroscopia da lesão metastática pode mostrar picos exuberantes de Colina (refletindo o alto turnover/replicação celular) , redução 62

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de NAA (redução neuronal/axonal) e picos de lípides e lactato (sobretudo quando a necrose for um componente significativo); além disso, em alguns casos, pode ser observado um pico coincidente com o mioinositol, em 3.56 ppm, no caso das metástases atribuível à glicina.

Figura 6 - Metástase de neoplasia de próstata. (A e B) Imagem axial FLAIR e T2 respectivamente mostra processo expansivo parietal heterogêneo com halo de hipersinal por edema (C) Imagem axial SWI demonstra focos de hipossinal por deposição de hemossiderina/calcificação. (D) Imagem coronal T1 pós contraste a lesão exibe realce predominantemente periférico, irregular (E) Espectroscopia multivoxel com TE de 144 ms mostra aumento da relação Co/Cr e redução do NAA/Cr com picos de lípides e lactato.

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Linfoma Os linfomas primários do SNC não são comuns. Entretanto, vem aumentando sua incidência. Podem ocorrer em pacientes imunocompetentes, nos quais há um predomínio de lesão de celularidade compacta, com realce intenso pelo meio de contraste, e que restringe à difusão. Um local típico é o corpo caloso. Em pacientes imunossuprimidos (que inclusive têm uma incidência aumentada de linfoma de SNC) os linfomas costumam ter aspectos distintos de imagem, com maior tendência à presença de hemorragia, necrose e localização em região estriato capsular. Os linfomas podem mostrar aumento perfusional que, entretanto, não é tão acentuado quanto nos gliomas primários. A espectroscopia pode mostrar aumento das relações colina/ creatina e colina/NAA e presença de lípides/lactato mesmo na porção sólida da lesão (o que se atribui a componente de necrose microscópica). Figura 7 - Linfoma alta convexidade frontal à direita. (A) Imagem axial T2 mostra lesão nodular hipointensa na porção posterior do giro frontal superior direito, com edema vasogênico perilesional. (B) e (C) Imagem coronal e axial T1 pós contraste evidenciam realce nodular homogêneo da lesão parenquimatosa e espessamento e realce paquimeníngeo assimétrico (maior espessura à esquerda). (D) Imagem axial mapa de ADC demonstra hipossinal do nódulo, caracterizando restrição à difusão. (E) Espectroscopia com aumento da relação Co/CR, redução de NAA/CR e picos de lípides e lactato. Pico de lípides e lactato em uma lesão sólida (sem áreas macroscópicas de necrose, ou seja, hipocaptantes de contraste) favorece o diagnóstico de

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Tumores Extra-axiais Gliomas grau I (astrocitoma pilocítico) São gliomas mais comuns em região infratentorial, notadamente no cerebelo. Outro local comum é a região diencefálica (quiasma, nervos ópticos). São sólido-císticos, com cisto predominante ou também de aparência sólida. O componente sólido apresenta realce intenso pelo meio de contraste. Entretanto,são lesões bem circunscritas, que não infiltram, na grande maioria dos casos, o parênquima adjacente. Não apresentam restrição à difusão.

Tumores Intra-axiais

Figura 8 - Astrocitoma pilocítico supratentorial centrada no tálamo à direita (A) e (B) Imagem sagital T1 e axial T1 a lesão mostra hipossinal. (C) e (D) Imagem axial e coronal T1 pós contraste evidencia realce heterogêneo pelo contraste. (E) Imagem axial T2 com hipersinal e efeito de massa sobre o sistema ventricular.

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Gliomas grau II (astrocitoma infiltrativo) São tumores que caracteristicamente crescem lentamente, porém, apresentam tendência, a logo prazo, a terem transformação em astrocitoma anaplásico e glioblastoma multiforme. Na maioria das vezes, tem localização supratentorial, podendo envolver hemisférios cerebrais, núcleos da base e tálamos. Um terço deles tem localização infratentorial, representando 50% dos tumores de tronco de criança, sendo o local mais comum a ponte. Na RM, aparecem como massas hipointensas em T1; hiperintensas em T2/FLAIR, sem realce pelo meio de contraste; sem restrição à difusão. À ERM há aumento dos níveis de colina, redução de NAA, e, em geral aumento do mioinositol. Em geral, são pouco perfundidos, com baixos valores de rCBV. Gliomas grau III (astrocitoma anaplásico) Cerca de três quartos dos astrocitomas anaplásicos originam-se de degeneração de tumores grau II. Um quarto surge “de novo”. São lesões hipointensas em T1; com hipersinal em T2/FLAIR; com infiltração do tecido circunjacente à lesão. O realce é variável é ocorrem em até 70% dos casos. Na espectroscopia, há aumento de colina e redução do NAA. Não restringem à difusão, tendem a ter aumento perfusional (aumento do rCBV). Gliomas grau IV (glioblastoma multiforme). É um tumor de alto grau. Caracteriza-se pela presença de componentes hemorrágicos e necróticos. Típica é sua localização no corpo caloso, cruzando de um hemisfério cerebral ao outro. Costumam apresentar realce heterogêneo pelo meio de contraste. As sequências de susceptibilidade magnética (como SWI e FFE) costumam evidenciar os componentes hemorrágicos dessas lesões. Nas sequências em perfusão, há hiperperfusão, tanto na área 66

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captante da lesão, quanto no tecido peritumoral (inferindo assim infiltração do tecido adjacente). Em DWI, podem ser observados componentes sólidos, nos quais pode haver restrição à difusão. Em espectroscopia, muitas vezes, pode haver redução das relações colina/creatina em se comparando com o grau III, o que advém da exuberante necrose detectada nos GBM. O principal pico da espectroscopia, nestes casos, é o de lípides/lactato.

Figura 9 - Glioblastoma multiforme. Processo expansivo no joelho e corpo do corpo caloso.(A) e (B) Imagem axial T2 e FLAIR mostram lesão heterogênea com predomínio hipersinal . (C) Imagem axial DWI demonstra discreta restrição à difusão. (D) Imagem Axial SWI com focos de hipossinal por deposição de hemossiderina ou presença de vasos neoformados. (E)Imagem axial T1 pós contraste com impregnação heterogênea. (F) Mapa da perfusão mostra aumento do rCBV, indicando hiperperfusão. (G) Espectroscopia com exuberante pico em 1.3 ppm atribuível a de lípides/lactato, portanto inferindo necrose. Assim, trata-se de um caso típico de GBM, com lesão bi-hemisférica, acometendo corpo caloso, com componentes hemorrágicos, necróticos, além de neovascularização significativa.

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Figura 10 – Glioblastoma multiforme em núcleos da base à direita . (A e B) Imagem axial FLAIR e T2 mostram lesão expansiva heterogênea com hipersinal, edema perilesional e efeito de massa sobre o sistema ventricular . (C) Imagem axial DWI com discreta restrição à difusão (D) Imagem axial SWI (suscetibilidade magnética) mostra focos de hipossinal por deposição de hemossiderina/vasos neoformados. (E) Imagem axial T1 pós contraste mostra realce discreto e heterogêneo. Mapa colorido da perfusão mostra aumento do rCBV (perfusão “quente”)

Pseudoprogressão: É importante comentar que após tratamento múltiplo (quimioterapia, radioterapia e cirurgia), em geral, as lesões de GBM aumentam de dimensões no primeiro exame de controle; entretanto, 40% dos casos são secundários à pseudoprogressão. Estudos perfusionais podem ser bons indicadores para estimar a carga tumoral remanescente e verificar se há predomínio de pseudoprogressão numa “massa de aspecto expansivo” em sua primeira 68

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avaliação pós-operatória.

Radionecrose: Lesões com realce periférico em T1 após contraste, que nas sequências T1 e T2, podem ter aspecto de glioblastoma recidivado, na realidade podem representar uma seqüela de adioterapia, a radionecrose. Nestes casos, não se observa aumento de perfusão (baixos valores de rCBV). A espectroscopia, nos casos mais típicos, mostra aumento de lípides e lactato (por necrose) e redução dos demais metabólitos. Além disso, a radioterapia pode, potencialmente, induzir alterações isquêmicas, as quais podem ter padrão semelhante ao observado em isquemias cerebrais, com componentes corticais e subcorticais, algumas, inclusive, com restrição à difusão.

Tumores Corticais DNET São tumores supratentoriais corticais que espessam e expandem os giros e afetam crianças e adultos jovens com apresentação clínica de crises parciais refratárias, sem déficits neurológicos focais. Três formas histológicas são descritas, a forma complexa mostra associação de elementos ganglioneuronais, nódulos gliais e arquitetura multinodular com focos de displasia cortical. A forma simples apresenta apenas elementos ganglioneuronais. Uma terceira forma não mostra elementos ganglioneuronais, mas apresenta a mesma clínica e o mesmo padrão de imagem que a forma complexa e na histologia pode mimetizar qualquer glioma. As lesões acometem o córtex, e localizam-se mais frequentemente na região temporal, de comportamento estável, mesmo após cirurgia parcial. Existem raros relatos de transformação maligna. Na TC se apresentam como lesões hipoatenuantes e que podem ter áreas de calcificações (em até 20% dos casos) e de remodelamento da tábua óssea se forem periféricas, refletindo o 69

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crescimento lento desses tumores. Na RM aparecem como lesões com hipossinal em T1 e hipersinal em T2, formato triangular, de aparência multicística ou septada, sem edema ou efeito de massa. A maioria sem realce pelo meio de contraste, raramente com realce nodular. Na espectroscopia, na maioria das vezes, exibem padrão com redução de NAA, sem elevação da colina ou da relação colina/creatina. Na perfusão se comportam como lesões “frias” com baixo rCBV. Ganglioglioma São os tumores glioneurais mais comuns dos SNC. A idade média de acometimento é de 20 anos. A história clínica típica é de pacientes com crises parciais complexas que não respondem ao tratamento. São tumores de crescimento lento com média de cinco anos do início dos sintomas ao diagnóstico, a maioria de baixo grau (WHO I ou II), com bom prognóstico após a ressecção.Pode ocorrer associação com displasia cortical e outros tumores (DNET, xantoastrocitoma pleomórfico, ependimoma e astrocitoma pilocítico). As lesões apresentam composição sólida, cística ou mista, com acometimento cortical e predomínio no lobo temporal. Na tomografia, geralmente são hipoatenuantes, com realce variável. Calcificações podem ser observados e também pode ocorrer remodelamento ósseo pelo crescimento lento do tumor. Na RM a parte sólida apresenta hipossinal a isossinal em T1 e hipersinal em T2, com realce variável pelo meio de contraste. Edema peritumoral é raro, podemos ainda observar formações císticas de permeio e calcificações que aparecem como hipossinal em SWI. Raramente, ocorre progressão para alto grau, decorrente dos elementos gliais. Na imagem, a degeneração maligna se apresenta com aumento do edema, padrão nfiltrativo e recidivas após ressecção.podem ter áreas de calcificações (em até 20% dos casos) e de remodelamento da tábua óssea se forem 70

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periféricas, refletindo o crescimento lento desses tumores.

Figura 11 – Ganglioglioma tálamo-capsular esquerdo. (A) e (B) Imagem coronal e sagital T1 pós contraste evidencia lesão heterogênea, sólido-cística, com realce na periferia. (C) Imagem sagital T1 sem contraste, notar o componente sólido inferior espontaneamente hiperintenso (hemorragia). (D) Imagem axial T2 mostra a lesão com hipersinal ( o foco hemorrágico apresenta hipossinal).

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Tumores Corticais Xantoastrocitoma pleomórfico Primeiramente descrito como uma variante dos astrocitomas, hoje classificada separadamente e graduada como grau II de WHO, esta neoplasia acomete crianças e adultos jovens, com longa história de convulsões. Os locais de acometimento mais comuns são lobo temporal, seguido pelo parietal e occipital. São lesões periféricas e corticais, sólido-císticas, com a porção sólida envolvendo frequentemente as leptomeninges. A parte sólida e as meninges apresentam realce e tumor frequentemente determina edema peritumoral. Na tomografia computadorizada a parte cística tem atenuação semelhante ao líquor e a parte sólida é hipoatenuante, com realce focal ou difuso. Na ressonância a parte sólida apresenta isossinal em T1 e discreto hipersinal em T2. Não há restrição na difusão. Apresenta bom prognóstico após ressecção, mas pode haver recidiva local, com relatos de casos de transformação maligna. Foram descritas associação com displasia cortical, e outros tumores corticais como o ganglioglioma.

Figura 12 - Xantoastrocitoma pleomórfico temporal posterior parietal esquerda . (A) Imagem axial T1 mostra lesão expansiva periférica com isossinal .(B) Imagem axial T2 evidencia lesão heterogênea sólido-cística com isossinal da parte sólida. (C) Imagem sagital T1 pós contraste demonstra o realce heterogêneo. 72

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Tumores De Fossa Posterior Meduloblastoma São tumores típicos de crianças e adultos jovens, representando a neoplasia maligna intracraniana infratentorial mais frequente neste grupo etário. Acometem o cerebelo, 75% estão localizados no vérmis cerebelar com extensão ao IV ventrículo (particularmente envolvendo a região do teto). Apresentam-se clinicamente com ataxia, distúrbios de marcha, hipertensão intracraniana, letargia, cefaleia e vômitos. Raramente acometem adultos, nestes casos geralmente são do tipo desmoplásicos com localização mais lateral (hemisférica) e de margens pouco definidas (e representam um segundo pico de incidência de meduloblastomas, sobretudo dos 20 aos 24 anos). Nos casos típicos, em crianças, em tomografia, aparecem como massas hipearatenuantes, vermianas, hidrocefalia e realce intenso pelo meio de contraste. Na ressonância apresentam baixo a intermediário sinal em T1 e sinal variável em T2 (predominantemente isso ou hipointenso, em razão de celularidade compacta). Na difusão determinam restrição e baixo sinal do ADC pela intensa celularidade. O realce pelo meio de contraste é heterogêneo e intenso. Na espectroscopia apresentam altos níveis de colina, redução do NAA e creatina, ocasionalmente picos elevados de lipídio e lactato e o característico pico de taurina (3 ppm). Na perfusão a maioria apresenta alto rCBVs. Podem invadir as meninges e ter disseminação liquórica, por isso o acompanhamento deve incluir também a avaliação do neuroeixo. Achados como redução dos espaços dos sulcos e das cisternas, realce do epêndima, hidrocefalia comunicante, espessamento nodular das raízes e realce difuso do saco dural indicam comprometimento leptomeníngeo. No seguimento destes tumores, recomenda-se fazer RM do encéfalo e de todo o neuro-eixo no intuito de detectar eventuais metástases liquóricas. 73

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Figura 13 – Meduloblastoma. (A) Tomografia computadorizada mostra lesão expansiva na fossa posterior, ocupando vérmis e hemisfério direito, com ocupação do IV ventrículo, espontaneamente hiperatenuante determinando dilatação dos cornos temporais. (B) corte axial pós contraste evidencia intenso realce pelo meio de contraste.

Figura 14 - Meduloblastoma. (A) Imagem axial T1 mostra lesão expansiva vermiana. (B) e (C) Imagem coronal e axial T1 pós contraste evidencia realce heterogêneo pelo meio de contaste. (D) Imagem sagital T1 demonstra predomínio de isossinal, crescimento para o interior do quarto ventrículo e compressão da face dorsal de bulbo e ponte. 74

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Ependimona São neoplasias originárias das células ependimárias, 70% são infratentorais, com localização predominante no IV ventrículo e extensão ao forame de Luschka, ângulo cerebelo pontino e forame de Magendie. A caracterização da extensão destes tumores pelos forames de saída (característica descrita como “plástica”) é um elemento que favorece o diagnóstico de ependimoma. Acomete preferencialmente crianças e se apresenta com hidrocefalia com sintomas de náuseas e vômitos. Na tomografia geralmente isoatenuantes ou pouco hipeartenuantes, calcificações em 50% dos casos, hemorragia em aproximadamente 10%, com realce heterogêneo pelo meio de contraste. Apresentam baixo sinal em T1 e alto em T2, com sinal heterogêneo nas duas sequências. Áreas císticas são mais comuns na forma supratentorial. Focos de sangramento e calcificações aparecem como áreas de baixo sinal em todas as sequências. O realce é intenso intercalado com áreas de pouco realce. A disseminação ependimária é rara, embora possa ocorrer principalmente nas formas anaplásicas do tumor. No DWI há uma redução na difusão em alguns tumores pela alta celularidade. Na perfusão apresentam marcado aumento do rCBV e ausência de retorno à linha de base. A espectroscopia demonstra altos níveis de colina e redução do NAA com possível aumento do mioinositol. A forma de acometimento medular representa 30% dos tumores intramedulares infantis com o subtipo mixopapilar acometendo exclusivamente o cone medular e cauda eqüina. Representam o tipo mais comum de neoplasia intramedular, mostrando-se, nestes casos, como lesões extensas, com hemorragias e realce heterogêneo pelo meio de contraste.

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Carcinomatose Leptomeníngea: É uma manifestação neoplásica menos comum e se confirma com a presença de células neoplásicas no líquor, confirmando a disseminação para o espaço subaracnóideo de uma neoplasia. Pode se originar de tumor primário do SNC (Drop metastases), sendo tipos histológicos que mais se associam o GBM, o meduloblastoma e outros PNET, ependimoma e germinoma. Pode também ocorrer por disseminação para o SNC, por via hematogênica, de tumores sólidos, sendo os mais frequentes: mama, pulmão, melanoma. A principal manifestação clínica da carcinomatose leptomeníngea é o envolvimento de nervos cranianos e raízes nervosas. Em 2 a 4% dos casos permanece desconhecido. Nos estudos de imagem, evidencia-se hidrocefalia (por obliteração da circulação do líquor no nível das cisternas da base), realce leptomeníngeo em cisternas da base, convexidade e nervos, sendo que a RM é o método indicado na avaliação destes casos. Importante nestes casos observar o sinal do espaço subaracnóideo no FLAIR (que nestes casos pode estar anormalmente elevado). Realização de sequências T1 e FLAIR pós-contraste também são úteis para melhor visualização das alterações. Diagnósticos diferenciais principais são com leptomeningites infecciosas e eventualmente hemorragia subaracnoidea. A confirmação diagnóstica se dá com a presença de células neoplásicas no líquor.

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Figura 15 - Carcinomatose leptomeníngea (A) e (B) Imagem axial T1 pós-contraste demonstra intenso espessamento e realce leptomeníngeo, entre as folias cerebelares (B), e difusamente entre os sulcos cerebrais e nas cisternas da base (A). (C) Imagem sagital T1, deste mesmo paciente, após contraste, da coluna cervical evidencia realce focal dural extramedular anterior, no nível de C3, compatível com implante secundário.

Figura 16 - Carcinomatose paquimeníngea e metástases ósseas de neoplasia de mama. (A) Imagem sagital T1 e (B) Imagem axial T1 após contraste mostram espessamento e realce paquimeníngeo difuso, bilateral, de caráter assimétrico (maior espessura em região frontal esquerda) associado a heterogeneidade do arcabouço ósseo. 77

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Conclusões No presente capítulo, procuramos abordar de modo prático e ilustrativo as neoplasias de SNC mais comuns. Com o advento das modernas técnicas de neuroimagem, a RM adquire um papel fundamental, tanto para diagnóstico, orientar sítios de biópsia e monitorar a resposta aos tratamentos realizados.

Referências: Osborn A.G. Linfoma primário do SNC. Osborn AG, editor: Diagnóstico por imagem do cérebro. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan; 2011 Yosem D.M., Grossman R.I. Requisitos em neurorradiologia. Terceira edição. Rio de Janeiro, RJ: Elsevier, 2011. Naidich T. P. et al. Imagin of the brain: Expert Radiology Series. Primeira edição. Philadephia, PA: Saunders Elsevier, 2013. Osborn A. G. Encéfalo de Osborn - Imagem, patologia e anatomia. Primeira edição. São Paulo, SP: Artmed, 2014.

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Capítulo 4

Tumores Malígnos do Sistema Nervoso Central Lígia Traldi Macedo Rafael Ricardo S Miranda Zapata Carmen Silvia Passos Lima

Considerações gerais A célula normal que compõe orgãos e tecidos do corpo humano cumpre um ciclo vital: divide, amadurece e morre. Quando danificada, em geral por anormalidades em um ou mais de seus genes, se divide de forma descontrolada e produz células anormais, que se não detectadas e destruídas, um tumor maligno ou câncer se desenvolve, inclusive no sistema nervoso central (SNC). Serão abordados neste capítulo, os principais tumores malignos primários e secundários (metastáticos) do SNC. 2. Tumores malignos primários do sistema nervoso central 2.1. Aspectos epidemiológicos Os gliomas correspondem a 70% dos tumores malignos primários do SNC. Acomete cerca de 3 a 5 casos por 100.000 habitantes ao ano, com discreto predomínio em homens. Foram identificados 22.850 casos novos do tumor nos Estados Unidos da America em 2015; 10.270 casos novos do tumor foram estimados para o ano de 2016 no Brasil [1]. Os gliomas podem ocorrer em qualquer idade, predominantemente em Indivíduos na quinta e sexta décadas de vida [2]. A exposição à radiação ionizante foi associada com o desenvolvimento de gliomas. Maior risco de ocorrência de gliomas foi também observado em portadores de síndromes raras, como a síndrome de Lynch e Li Fraumeni e a neuroﬁbromatose do tipo 1 [3, 4]. A classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) possibilita a identificação de dois tipos de tumores de acordo com a célula de origem (astrócitos ou oligodendrócitos) e tumores de quatro graus de diferenciação [5]. 79

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Tumores grau I ocorrem predominantemente em crianças e os demais são comuns a adultos. Os gliomas grau II ou baixo grau, astrocitoma, oligoastrocitoma ou oligodendroglioma, são tumores de crescimento lento, mas invariavelmente adquirem fenótipo mais agressivo com o passar do tempo. Os gliomas grau III ou anaplásicos compreendem o astrocitoma anaplásico, o oligoastrocitoma anaplásico misto e o oligodendroglioma anaplásico. Os astrocitomas grau IV são também conhecidos como glioblastoma multiforme (GBM) e correspondem a cerca de 70% dos gliomas; os pacientes com GBM têm pior prognóstico do que os demais. Marcadores moleculares no tecido tumoral são importantes para determinar o tratamento adequado e o prognóstico dos pacientes. Tabela 1. Sobrevida de pacientes com gliomas

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2.2 Marcadores moleculares A codeleção 1p/19q é característica de portadores do tumor com prolongada história natural a despeito da terapêutica e maior sensibilidade a radioterapia (RT) e quimioterapia (QT) [6]. A anormalidade deve ser avaliada para confirmar o diagnóstico de oligodendroglioma. Mutações nos genes isocitrate dehydrogenase 1 e 2 (IDH1, IDH2) são marcadores de gliomas de baixo grau; quando observados em gliomas de alto grau sugerem que o tumor representa a transformação de glioma de baixo grau (GBM secundário) [7, 8]. Menos do que 10% dos pacientes com GBM e 60% dos pacientes com tumores grau III são portadores de mutações nos genes IDH, respectivamente [9, 10]. Mutações nos genes IDH1 ou IDH2 estão associadas a prognóstico favorável [11, 12]; a sobrevida de pacientes com GBM e mutação em um dos genes IDH é maior do que a de pacientes com astrocitoma grau III sem mutação em qualquer dos genes [8, 11]. A mutação R132H no gene IDH1 corresponde a cerca de 90% de todas as mutações e pode ser identificada por imunohistoquímica; as outras mutações no gene IDH1 e todas as mutações no gene IDH2 são identificadas apenas por sequenciamento. O silenciamento da região promotora do gene methyl-guanine methyl transferase (MGMT), por metilação, confere às células tumorais a incapacidade parcial para o reparo de lesões de DNA induzidas por agentes alquilantes, como a temozolomida (TMZ) [13], com consequente melhor resposta à terapêutica em pacientes com GBM [14, 15]. A reação em cadeia pela polimerase específica é a técnica mais confiável para detectar metilação no gene MGMT. A condição de metilação do MGMT é particularmente importante para definir a terapêutica em pacientes idosos com GBM: TMZ pode ser administrada para pacientes com metilação do MGMT enquanto que pacientes sem metilação do gene podem ser tratados apenas com RT [14, 15, 16]. 2.3. Diagnóstico, estagiamento e fatores prognósticos Os principais sintomas relacionados aos tumores primários do SNC são cefaléia, náuseas e vômitos, convulsão, síncope, disfunção 81

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cognitiva e déficits focais. O diagnóstico deve ser estabelecido em fragmentos do tumor obtidos por estereotaxia ou ressecção cirúrgica. Amostras adequadas devem também ser obtidas para análises moleculares. A disseminação dos gliomas permanece limitada ao SNC. Assim, as imagens obtidas idealmente por ressonância magnética (MRI) do crânio são fundamentais para averiguar a extensão de acometimento dos tumores ao diagnóstico e para identificar doença residual após a ressecção cirúrgica (Figura 1). Idade menor do que 50 anos, condição clínica satisfatória, função neurológica intacta, tumores de baixo grau e ressecção cirúrgica radical são fatores clínicopatológicos de prognóstico favorável [16]. 2.4. Terapêutica de suporte Corticosteroides (dexametasona 8-16 mg/dia) possibilitam a redução rápida do edema associado ao tumor e promove melhora dos sintomas; corticosteroides não são necessários em pacientes sem hipertensão intracraniana ou sem alterações neurológicas decorrentes de edema associado ao tumor. Medidas dos níveis de glicose são necessárias em pacientes que recebem corticosteroides. A administração de anticonvulsivantes que não interferem com o metabolismo dos demais medicamentos (anticoagulantes, dexametasona, quimioterápicos), como o ácido valpróico, é indicada para pacientes com convulsões [17, 18]. Profilaxia contra Pneumocystis jirovecii com sulfametoxazol e trimetropima (três vezes por semana) é recomendada na fase do tratamento concomitante do GBM com o quimioterápico temozolomida (TMZ) e RT, devido à linfopenia induzida pelo esquema. Pacientes com gliomas têm risco maior de eventos tromboembólicos, devido à hiercoagulabilidade imposta pelo tumor, imobilização e uso de corticosteróides, mas anticoagulação profilática não é recomendada [19]. 2.5. Terapêutica específica São três as modalidades terapêuticas específicas, cirurgia, quimioterapia (QT) e adioterapia (RT) e são indicadas de acordo com o tipo de tumor e tipo de apresentação do tumor (diagnóstico ou recorrência) [16]. 82

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A ressecção cirúrgica é usualmente a terapêutica inicial indicada para redução da massa tumoral. A extensão da ressecção do tumor tem valor prognóstico e assim, ressecção tumoral máxima sem comprometimento significativo da função nerurológica é o objetivo do procedimento [20, 21]. RT localizada e fracionada (60 Gy, 30-33 frações de 1.8-2 Gy é, em geral, administrada a pacientes com idade menor do que 70 anos e com boa condição clínica após a ressecção cirúrgica [22]. Já pacientes com idade maior do que 70 anos ou com condição clínica insatisfatória podem receber doses menores de irradiação (40-50 Gy em 15 frações) [23, 24]. QT com PVC (procarbazina, vincristina e CCNU) ou TMZ podem ser utilizadas na adjuvância ou progressão tumoral [16]. 2.5.1. Gliomas grau II O diagnóstico dos gliomas grau II é feito frequentemente após episódio de convulsão ou alteração neurológica, mudança de humor ou de personalidade. O tumor, neste momento, apresenta grande volume após longo período de crescimento lento. A ressecção cirúrgica radical é a terapêutica de escolha; ressecção de todo o tumor visível reduz o risco de transformação para tumor de alto grau. RT adjuvante com dose total de 50,4 Gy (28 × 1,8 Gy) pode seguir a ressecção cirúrgica, particularmente em pacientes com fatores de prognóstico desfavorável como: idade maior do que 40 anos, alterações neurológicas antes de ressecção cirúrgica, tumor maior do que 5-6 cm, tumor que atravessa a linha médica e ausência de histologia oligodendroglial [25]. Três ou mais fatores de risco são considerados como indicação de RT adjuvante. 2.5.2. Gliomas grau III A terapêutica padrão de pacientes com gliomas grau III é a ressecção cirúrgica do tumor. Adjuvância com RT com 60 Gy após a cirurgia e QT com PVC ou TMZ (dose: 200 mg/m 2 /dia) durante a progressão do tumor ou QT adjuvante com PVC ou TMZ após a cirurgia e RT durante a progressão do tumor parecem ter igual eficácia [26]. 83

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2.5.3. Gliomas grau IV A ressecção cirúrgica do tumor é a terapêutica inicial. QT com TMZ concomitante e adjuvante à RT (TMZ/RT→TMZ) é administrada após a cirurgia [27, 28, 29]. Pacientes com condição clínica satisfatória devem receber TMZ (dose: 75 mg/dia), concomitante à RT, é administrada diariamente (sete dias por semana); a seguir, TMZ (dose: 200 mg/m 2 /dia) é administrada como manutenção, por cinco dias a cada quatro semanas por seis ciclos [27]. Já aqueles pacientes com condição clínica desfavorável podem receber apenas RT adjuvante [23, 24]. Maior sobrevida global foi observada em pacientes que receberam adjuvância/manutenção com TMZ e RT ou adjuvância com RT do que os que receberam apenas cuidados paliativos [23, 24, 25]. A metilação da região promotora do gene MGMT é o principal fator prognóstico para pacientes com GBM e efeitos benéficos da TMZ são observados predominantemente em pacientes deste subgrupo [30]. O padrão de metilação do gene MGMT pode modificar as indicações terapêuticas em GBM. Assim, pacientes com o gene MGMT não metilado e condições clínicas insatisfatórias podem receber RT isolada como adjuvância [14, 15]. Já aqueles com condição clínica desfavorável e gene MGMT metilado podem receber adjuvância com TMZ isolada por cinco dias consecutivos a cada 28 dias por 6 ciclos. Dose maior de TMZ ou adição do agente anti-angiogênico bevacizumabe [31, 32] não se traduziu em maior sobrevida global. O valor do bevacizumabe na sobrevida livre de progressão permanece controvertido. 2.5.4. Doença recorrente A ressecção cirúrgica de tumores recorrentes pode ser realizada, mas não parece prolongar a sobrevida dos pacientes [33, 34]. Re-irradiação de pequenos tumores pode ser utilizada nesta condição, embora sem evidência concreta de benefícios [35, 36]. Algum benefício de QT é observado em pacientes com condição clínica satisfatória e que não foram tratados com agentes citotóxicos anteriormente. Não há esquema quimioterápico estabelecido para pacientes com progressão tumoral após QT prévia; controle similar do 84

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tumor foi observado em pacientes tratados com PCV ou nitrosurea comparados àqueles tratados com TMZ [37, 38, 39]. TMZ é uma opção para pacientes após um período livre de tratamento ou que não foram expostos anteriormente ao agente [40]. Os resultados da administração de inibidores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas, erlotinibe e imatinibe, respectivamente [41, 42] e do bevacizumabe (± irinotecan) [43, 44] foram incertos em pacientes com GBM recorrente. 2.6. Response evaluation Ressonância nuclear magnética (RNM) é o método de escolha de avaliação de resposta à terapêutica, com cuidado especial na diferenciação de progressão verdadeira de pseudo progressão após RT (favorece o acesso do contrate ao tumor) [45, 46] e de resposta verdadeira de pseudo resposta durante o uso de bevacizumabe (redução de vasos pelo medicamento reduz o acesso do contrate ao tumor) [47]. 2.7. Medicina personalizada para gliomas A investigação de marcadores moleculares, como a codeleção 1p/19q, as mutações dos genes IDH e o padrão de metilação do gene MDMT, tem como consequência a proposta de tratamento personalizado de pacientes com gliomas de alto grau (Figura 2) [16].

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Figura 2 - Proposta para tratamento de gliomas de alto grau. GBM, glioblastoma multiforme; 1°, primário; 2°, secundário; MGMT, methyl-guanin methyltransferase gene; (MGMT) região promotora do gene metilada; IDH, isocitrate dehydrogenase gene; 1p/19q, codeleção dos crromosomos 1 e 19; RT, radioterapia; Quimio, quimioterapia com PVC (procarabina, vincristina, CCNU) ou temozolomida (TMZ). †, RT ou Quimio primeiro e durante progressão Quimio ou RT, respectivamente. §, RT→PCV. Figura modificada de Stupp et al., 2014.

2.8. Seguimento dos pacientes O seguimento consiste de avaliação clínica, com atenção especial para altyeraçoes neurológicas e convulses. RNM a cada 3-4 meses é recomendada. 3. Tumores metastáticos do sistema nervoso central 3.1. Aspectos epidemiológicos As metástases em SNC constituem o tumor cerebral mais comum em adultos, com prevalência maior do que a dos gliomas malignos. Estima-se que 10 a 30% dos pacientes portadores de 86

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câncer metastático desenvolverão lesões cerebrais secundarias ao longo de sua vida; assim, metástases cerebrais são frequentes na prática clínica diária do especialista [48]. Relatos epidemiológicos recentes descreveram o aumento da incidência de metástases em SNC. Este fato foi atribuído tanto pela maior detecção do tumor em pacientes assintomáticos, através de exames diagnósticos mais sensíveis e de alta resolução, quanto pelo aumento da sobrevida e controle de doença neoplásica em outros sítios, após o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos eficazes para doença extracraniana [49, 50]. 3.2. Tumores primários mais frequentes Embora qualquer neoplasia maligna apresente a possibilidade de disseminação cerebral, a incidência de metástases em SNC em geral é relativamente baixa. Entretanto, alguns tumores invadem mais o SNC do que outros; os carcinomas de pulmão, mama (particularmente na ausência de expressão de receptores de estrogênio e progesterona e positividade para HER2), rim e melanoma são responsáveis por 67% a 80% de todas as metástases cerebrais [51, 52]. 3.3. Patogênese O mecanismo principal de disseminação para o SNC resulta da propagação de células neoplásicas por via hematogênica [48], sendo o sitio mais comum de implantes tumorais a transição entre matéria cinzenta e matéria branca, onde os vasos sanguíneos apresentam diminuição de calibre [53]. Diferentes tumores primários apresentam predileção por diferentes áreas especificas do SNC. Tumores ginecológicos e de mama, prostáticos e gastro-intestinais mais comumente emitem metástases para a fossa posterior [53, 54], ao passo que lesões oriundas de carcinoma de pequenas células pulmonar apresentam distribuição difusa ao longo dos hemisférios cerebrais.

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3.4. Apresentação clínica Os sintomas de metástases cerebrais variam de acordo com a localização das esões metastáticas e de outras complicações associadas ao tumor, como edema vasogênico peritumoral, sangramento ou obstrução liquórica [55], sendo que os mais comuns estão apresentados na Tabela 2 [56, 57].

3.5. Diagnóstico Dentre os diagnósticos diferenciais de metástases em SNC, destacam-se tumores primários, acidentes vasculares cerebrais, radionecrose e infecções, como abscesso cebrebral. Para a elucidação do quadro, o uso de exames de imagem se faz necessário, sendo a ressonância magnética o método de preferência, por sua maior sensibilidade. O diagnóstico definitivo é estabelecido por análise histológica de fragmentos do tumor, obtidos por biópsia estereotáxica ou ressecção cirúrgica. A biópsia torna-se imprescindível em casos em que não há evidencias da lesão primaria, o que ocorre em cerca 20% das lesões [50]. 3.6. Terapêutica A abordagem terapêutica de pacientes com lesões secundárias em SNC deve considerar não somente os tratamentos específicos antitumorais como cirurgia e radioterapia, mas o controle de complicações relacionadas ao tumor, como edema, sangramento, isquemia, 88

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hidrocefalia, e à doença sistêmica, quando presente. A avaliação do prognóstico do paciente é essencial para a decisão da modalidade de tratamento a ser instituída. A estimativa de sobrevida é necessária, pois pacientes com prognóstico desfavorável podem não se beneficiar de tratamentos agressivos, como a abordagem cirúrgica do SNC, que pode alterar a qualidade de vida e promover atrasos no tratamento da doença sistêmica não controlada. Os fatores indicadores de sobrevida global para pacientes com metástases em SNC são a idade, a condição clínica, o tipo histológico do tumor primário e o controle do tumor primário e da doença sistêmica. As ferramentas de avaliação para tal avaliação são a Recursive Partioning Analysis, ou escore RPA [58, 59] e Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment, ou DS-GPA [60]. O escore RPA foi definido após estudo de larga coorte de participantes do grupo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) avaliados por idade, condição clinica, controle do tumor primário e da doença sistêmica. Os pacientes foram classificados em três grupos de risco principais: baixo (I), médio (II) e alto (III) risco [58] (Tabela 3). Como é possível observar, a condição clinica foi fator determinante isolado de menor sobrevida. Tabela 3. Critérios prognósticos do escore RPA

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As estimativas foram validadas a seguir [59] e aplicadas para pacientes portadores de carcinoma de pequenas células de pulmão, excluídos na análise original. A ausência de avaliação referente ao tipo de tumor primário estimulou a criação do escore DS-GPA como alternativa para estimar sobrevida, considerando que esse dado clinico também constitui importante fator prognóstico, após analise multivariada de 3.940 pacientes tratados [60]. Neste estudo, ao realizar a estratificação de acordo com o tipo de tumor primário, notou-se distintas relações entre a categoria de tumor primário e outros fatores prognósticos envolvidos.

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Em pacientes considerados de prognostico favorável, conforme as ferramentas de avaliação anteriormente citadas, o tratamento apresenta objetivo principal de controle das metástases cerebrais através de avaliação da possibilidade de ressecção cirúrgica ou radiocirurgia estereotáxica, na dependência do numero de lesões e respectiva localização. Atualmente, evidëncias apontam para o beneficio da RT de crânio total após o tratamento definitivo com cirurgia ou radiocirurgia, com aumento da sobrevida livre de progressão neurológica (RR: 0,47; IC 95%: 0.34-0.66) [61]. Já em pacientes com pior prognostico e baixa expectativa de vida, o objetivo terapêutico consiste no controle de sintomas e prevenção da deterioração do quadro clinico. Nestes casos, a radioterapia de crânio total ou mesmo radiocirurgia em casos isolados tem mostrado resultados favoráveis, com resposta clínica em até 40% [62, 63]. As medidas de tratamento de metástases no SNC estão apresentadas na Figura 3.

Figura 3 - Algoritmo de tratamento das metástases em sistema nervoso central radioterapia.

A instituição de quimioterapia para pacientes portadores de metástase cerebral usualmente ocorre após controle de lesões cerebrais, considerando que a maioria dos agentes terapêuticos disponíveis no momento possuem baixa penetrância devido à integridade da bar92

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reira hemato-encefálica [64]. A realização de radioterapia permite maior permeabilidade da barreira, promovendo níveis terapêuticos maiores dos fármacos [65]. É dada preferência à moléculas pequenas, quando possível, como inibidores de tirosina-quinase (erlotinibe, gefitinibe, lapatinibe) ou agentes citotóxicos hidrossolúveis (taxanos, topotecano) [66, 67]. Não há evidências robustas de benefício clínico e tampouco de sobrevida global com o uso de temozolomida, agente alquilante de baixo volume molecular com indicação clássica para tratamento de gliomas de alto grau, no controle de lesões metastáticas durante radioterapia e, desta forma, o fármaco não é indicado rotineiramente nesta situação [68]. Referências bibliográficas 1. Instituto Nacional do Câncer 2016: Incidência do Câncer no Brasil. 2. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 2008;359: 492–507. 3. Preston-Martin S, Mack WJ. Neoplasms of the nervous system. In: Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd, Shottenfeld D, Fraumeni JF (eds), Oxford University Press, New York 1996. 4. Braganza MZ, Kitahara CM, Berrington de González A et al. Ionizing radiation and the risk of brain and central nervous system tumors: a systematic review. Neuro Oncol 2012;14(11):1316–1324. 5. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler O et al. WHO Classiﬁcation of Tumours of the Central Nervous System, 4th Edn. Lyon: International Agency for Research on Cancer 2007. 6. Jenkins RB, Blair H, Ballman KV et al. A t(1;19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma.Cancer Res 2006;66:9852–9861. 7. Sturm D, Witt H, Hovestadt V et al. Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 deﬁne distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma. Cancer Cell 2012;22:425– 437. 8. Hartmann C, Hentschel B, Simon M et al. Long-term survival in primary glioblastoma with versus without isocitrate dehydrogenase mutations. Clin Cancer Res 2013;19:5146–5157.

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NEUROPEDIATRIA MANUAL DE NEURO-ONCOLOGIA DA UNICAMP

Capítulo 5

Neuropediatria

Enrico Ghizoni Carolina Marques Ribeiro Nacaratto Simone dos Santos Aguiar Iva Loureiro Hoffmann

Epidemiologia A distribuição da incidência dos tumores do sistema nervoso central (SNC) é caracterizada por um pico na infância seguida por um aumento exponencial dos vinte aos setenta anos de idade. Os tumores do SNC representam o segundo câncer mais comum na população pediátrica, ficando atrás somente das leucemias e são os tumores sólidos mais comuns nesta faixa etária. Representam, ainda, a principal causa de morte por câncer em crianças com idade inferior a 15 anos. Os tumores mais comuns na faixa etária pediátrica são os tumores de linha média (gliomas de ponte e hipotálamo e craniofaringiomas), tumores da fossa posterior e tumores embrionários (Tabela 1). Diferindo da população adulta (metástases, meningiomas, gliomas, tumores de hipófise). Aproximadamente 50-60% destes tumores se iniciam na fossa posterior 1. Tabela 1 - Incidência de tumores do SNC em crianças com idade superior a 3 anos.

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Tumores em lactentes (0 a 36 meses) são raros e apresentam comportamento e prognóstico que diferem das crianças em faixa etária superior, predominam no compartimento supra tentorial (Tabela 2). São tumores mais agressivos, com apresentação mais rápida e representam um desafio no tratamento devido à idade e maturidade do SNC destes pacientes 2 . Tabela 2 - Incidência de tumores do SNC em crianças com idade inferior a 3 anos.

Apresentação clínica e diagnóstico A apresentação clínica depende da idade da criança e da localização do tumor, contudo muitos dos sinais e sintomas iniciais estão presentes em patologias comuns como gastroenterites, enxaqueca e distúrbios comportamentais. Apenas 40% das crianças se apresentam com sinais e sintomas clássicos de hipertensão intrcraniana (HIC) como cefaléia matinal com vômitos e edema de papila 3 . Os principais sinais e sintomas estão listados na tabela 3.

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Tabela 3 - Principais sinais e sintomas de tumores do SNC na população pediátrica.

Tratamento e prognóstico dos tumores pediátricos mais comuns Tumores Neuroectodérmicos Primitivos (PNET) São os tumores mais comuns da população pediátrica e apesar da semelhança histológica, apresentam epigenética distinta o que permite que sejam divididos em entidades distintas (Meduloblastomas, PNETs supra tentoriais, Pineoblastomas). Meduloblastomas Representam 16 a 29% de todos os tumores da faixa etária pediátrica, acometendo uma a cada 14000 crianças até os 15 anos. Histologicamente é uma célula azulada pequena e arrendondada que se origina no cerebelo e tem a propensão de se espalhar pelo sistema nervoso central (SNC). Os meduloblastomas podem ser divididos em grupos distintos de acordo com suas características histológicas: Clássico; Desmoplásico e Anaplásico de células grandes. Contudo, a expressão molecular destes tumores permite a divisão em 4 grupos distintos (geneticamente, demograficamente, clinicamente e com prognósticos distintos): Grupo Sonic Hedgehog (SHH); Grupo Wingless (WNT); Grupo 3; Grupo 4. O grupo WNT é o que apresenta o melhor prognóstico com sobrevida de até 90% em 5 anos e o grupo 3 101

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é o que apresenta o pior prognóstico de 40-60% em 5 anos, enquanto os grupos SHH e 4 A apresentação clínica é relacionada à presença de uma lesão expansiva na fossa posterior, com sinais de hipertensão intracraniana (HIC) devido a hidrocefalia obstrutiva (cefaleia, vômitos, letargia, deterioração motora e cognitiva). O exame de escolha para diagnóstico é a RM de crânio e para estadiamento da doença a RM de todo o neuro eixo, sendo ependimoma e astrocitoma pilocítico os principais diagnósticos diferenciais. Na tomografia computadorizada (TC), tipicamente o meduloblastoma clássico se apresenta como um tumor bem definido e espontaneamente hiperdenso. Na RM, apresentam hipossinal nas sequências T1 e T2 em comparação ao córtex. Devido sua alta celularidade e grande relação núcleo-citoplasma, estas lesões também apresentam hipersinal na sequência de difusão (DWI) e baixo sinal nos mapas de coeficiente de difusão aparente (ADC), caracterizando restrição à difusão das moléculas de água. Após a administração endovenosa do gadolínio, há geralmente impregnação homogênea de intensidade variável. Calcificações e cistos são descritos, no entanto, a presença de hemorragia intratumoral é muito incomum. A espectroscopia de prótons com tempo de eco curto, mostra um pico significativo de taurina, que é característico dos meduloblastomas. Além de redução do pico de N-acetilaspartato (Naa), que se correlaciona com a perda ou disfunção neuronal e aumento dos picos de colina (Cho), decorrente de turnover de membrana celular/ celularidade e lactato (Lac), que é marcador de necrose/ anaerobiose (Figura 1). A disseminação liquórica é a forma mais comum de metástases, sendo melhor avaliada através de ressonância magnética com contraste. Cisterna vermiana, cisterna basilar, região subependimária dos ventrículos laterais e fossa craniana anterior são as localizações intracranianas mais comuns. Drop metástases podem se apresentam como uma tênue impregnação leptomeníngea, ou como focos de impregnação extramedular e intradural e ocasionalmente intradural. A região torácica e a porção caudal do saco tecal são as localizações mais envolvidas.

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Figura 1 - Meduloblastoma clássico: Lesão expansiva no interior do IV ventrículo, em íntimo contato com o vérmis e hemisférios cerebelares, heterogênea, com isossinal ao córtex em T1 (A), T2 (B) e FLAIR (C), sem áreas de hemorragia ou calcificação na sequência T2* (D), com restrição ã difusão (E) e impregnação heterogênea pelo agente paramagnético (F).

O papel da cirurgia é a resolução da HIC, fornecer material para análise tumoral e ressecção tumoral mais ampla possível como passo inicial no tratamento. Em nosso grupo, sempre que possível, o paciente é submetido diretamente a ressecção do tumorpara desobstrução do quarto ventrículo e resolução da hidrocefalia e HIC. Em casos mais graves, com sinais e sintomas de HIC optamos por introduzir uma derivação ventricular externa e operar o tumor na próxima data disponível. Conforme o fluxograma 1, na página seguinte.

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Todos os pacientes são operados em decúbito ventral em posição de concorde na tentativa de posicionar o IV ventrículo mais perpendicular ao solo possível. Realizamos uma craniotomia suboccipital com ampla abertura do foramen magno. Com o objetivo de preservar o vérmis cerebelar e prevenir o mutismo cerebelar, o quarto ventrículo e o tumor são acessados pela via Telovelar. Após a cirurgia o estadiamento dos pacientes é avaliado através da análise do LCR, presença de metástases vistas à RM e resíduo tumoral. Classificando os pacientes em dois grupos: Baixo risco e Alto risco. Pacientes com tumor residual; 1,5cm 2 e/ou doença metastática ao diagnóstico (LCR ou RM) são classificados como alto risco. Os pacientes classificados como baixo risco podem ser submetidos a um regime de tratamento com múltiplos quimioterápicos e uma dose de radioterapia crânio espinal reduzida (24Gy), com uma sobrevida média de 80% em 5 anos. Enquanto os pacientes classifcados como alto risco recebem dose maior de radioterapia crânio espinal (36Gy) asociada a um “boost” no leito tumoral de (54Gy) seguidos por quimioterapia, com uma sobrevida média de 60% em 5 anos 4 . Em contrapartida ao aumento da sobrevida, sobretudo dos pacientes de baixo risco, os sobreviventes enfrentam vários problemas que prejudicam sua qualidade de vida: distúrbios neuropsicológicos; distúrbios neuroendócrinos; déficit de crescimento; ototoxicidade. As crianças com idade inferior a 3 anos constituem um grupo à parte devido ao alto risco da irradiação do neuro eixo e graves sequelas neuropsicológicas, tornando a radioterapia proibitiva nesta faixa etária. O tratamento se baseia no uso de múltiplos agentes quimioterápicos, com vários protocolos em andamento, com taxa de sobrevida de 52 a 58% nos pacientes de baixo risco 5. Com os grandes avanços no conhecimento da sinalização molecular e na epigenética dos meduloblastomas, terapias alvo estão em desenvolvimento. Tornando promissor o futuro do tratamento, provavelmente O prognóstico é muito pobre nestas crianças, a morte ocorre no período de 1 ano após o diagnóstico na maioria dos casos, independente do tratamento utilizado.

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Figura 2 - Meduloblastoma clássico (continuação): Sagital T1 (G), Sagital T2 (H), Sagital T1 com supressão de gordura pós-gadolínio (I e J) e axial T1pós-gadolínio sem saturação de gordura (K) e com saturação de gordura (L e M), demonstrando impregnação difusa do plano leptomeníngeo principalmente no aspecto posterior da medula torácica e adjacente ao cone medular, com áreas nodulares grosseiras, compatíveis com disseminação liquórica.

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Glicomas As neoplasias gliais na infância, são geralmente gliomas de baixo grau e com envolvimento preferencial da fossa posterior, porém, na faixa etária neonatal (incluindo as chamadas neoplasias congênitas) e nos lactentes, tendem a ser supratentoriais e de alto grau (mais frequentemente o glioblastoma multiforme). Após os dois anos de idade, mais da metade das neoplasias gliais ocorrem no compartimento infratentorial, sendo o cerebelo e o tronco encefálico a localização mais comum. Geralmente os tumores envolvendo os hemisferios cerebelares e a placa tectal, tendem a ser astrocitomas pilocíticos, enquanto aqueles envolvendo o tronco encefálico, tendem a ser astrocitomas fibrilares infiltrativos difusos.

Gliomas de Baixo Grau Compõem diversos subgrupos de tumores que são classificadas em lesões Grau I (Astrocitoma Pilocítico, Astrocitoma Subependimário de Células Gigantes) e lesões Grau II (Astrocitoma Fibrilar, Astrocitoma Pilomixóide). A apresentação radiológica mais comum dos astrocitomas pilocíticos na fossa posterior, são lesões bem circunscritas sólidas associadas a áreas císticas/ necróticas ou císticas com nódulos sólidos murais, hemisféricas ou vermianas. A porção sólida é iso ou hipoatenuante em comparação à substância branca na tomografia, na RM apresenta iso ou hipossinal em T1, hipersinal em T2, decorrente de sua baixa celularidade, com intensa impregnação homogênea ou\heterogênea pelo contaste. Não há restrição à difusão das moléculas de água. A porção cística é discretamente mais hiperdensa que o líquor na TC e não apresenta supressão completa de seu sinal na sequência FLAIR na RM. Pode haver ou não impregnação de sua parede, refletindo sua natureza neoplásica ou somente aprisionamento de líquor. A presença de edema perilesional é mínimo ou ausente. 107

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Figura 5 - Astrocitoma pilocítico: Lesão cística com nódulo mural sólido no hemisfério cerebelar direito, com hipossinal em T1 (A)., hipersinal em T2 (B) e FLAIR (C), sem áreas de hemorragia ou calcificação em T2* (D), sem restrição à difusão no mapa de ADC (E) e intensa impregnação pelo agente paramagnético (F).

Cirurgia é a principal forma de tratamento destes tumores, obtendo uma sobrevida média de 90% em 10 anos quando obtida a ressecção macroscópica total nos tumores cerebelares e de 80% nos tumores cerebrais. Nos casos de lesões irressecáveis e nos casos de tumores com ressecção incompleta a quimioterapia é utilizada com o intuito de postergar a radioterapia, que obtém sobrevida de 80% em 10 anos. Os astrocitomas pilocíticos ao redor do III ventrículo, hipotálamo e quiasma óptico apresentam as mesmas características de imagem que os tumores da fossa posterior, porém com impregnação mais variável e podendo infiltrar as vias ópticas. Constituem um grupo a parte, apesar de histologicamente classificados como gliomas de baixo grau, devido às suas propriedades de crescimento. Em pacientes portadores de NF1 estes tumores apresentam crescimento lento ou estáveis durante anos e podem ser acom108

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panhados sem tratamento, já em pacientes não portadores de NF e com tumores que se apresentam na infância a evolução geralmente é desfavorável apesar de várias modalidades de terapia (cirurgia, radioterapia, quimioterapia). Paradoxalmente a espectroscopia de prótons nos astrocitomas pilocíticos demonstra Cho aumentada, Naa reduzido e pico de lactato, o que é comumente visto nas neoplasias malignas. A perfusão T2 ou DSCE (Dynamic susceptibility contrast-enhanced T2 e T2*) demonstra baixo a moderado rCBV (volume sanguíneo cerebral relativo), porém há relatos de astrocitomas pilocíticos com rCBV aumentado.

Tumores de tronco encefálico Os tumores do tronco encefálico representam 15% dos tumores do SNC em crianças e 1/3 dos tumores de fossa posterior nesta população. Em 90% dos casos a origem do tumor é glial, sendo 75% tumores difusos, com 70% dos casos acometendo crianças com idade inferior a 7 anos. A apresentação clínica depende das estruturas clínicas acometidas, mas geralmente se apresenta com a combinação de acomentimento de múltiplos nervos cranianos, de vias longas e ataxia. Apenas 10% dos casos são diagnosticados devido a sinais e sintomas de hidrocefalia hipertensiva. Dividimos os tumores de tronco em duas grandes categorias: tumores difusos intrínsecos e tumores focais. Os astrocitomas fibrilares infiltrativos difusos (75 a 80% dos casos), assim como o nome diz, são lesões infiltrativas, que apesar de parecerem algo circunscritas, tendem a apresentar células neoplásicas além das margens macroscópicas do tumor. São lesões moderadamente expansivas, homogeneamente hipoatenuantes na tomografia, hipointensas em T1, hiperintensas em T2/FLAIR, sem retrição à difusão e geralmente não há impregnação pelo contraste. Caso ocorra desdiferenciação em um tumor de alto grau, necrose e impregnação focal é vista.

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Figura 6 - Astrocitoma fibrilar difuso: Formação expansiva/ infiltrativa envolvendo o mesencéfalo, a ponte e o bulbo, com discreto hipossinal em T1 (A), hipersinal em relação ao córtex em T2 (B) e FLAIR (C), sem restrição à difusão (D), sem calcificações ou hemorragia (não demonttrado) e sem impregnação pelo agente paramagnético (E e F).

A espectroscopia de prótons não é específica, com colina elevada e Naa baixo, além de alta relação mioinositol: colina. Perfusão por RM demonstra baixo rCBV, exceto nos casos de desdiferenciação, nos quais pode apresentar um aumento do rCBV. Estes tumores estão associados a um prognóstico muito ruim, devido à impossibilidade de ressecção, a graves déficits neurológicos e pobre resposta ao tratamento oncológico. Nas avaliações histológicas uma alta proporção de gliomas de alto grau foi detectada. O tratamento dos tumores se baseia em radioterapia ou quimioterapia mais radioterapia, sem necessidade de biópsia para definição histológica. Em casos atípicos onde haja dúvidas sobre o diagnóstico histológico do tumor, uma biópsia deve ser avaliada considerando o risco e pos110

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sibilidade de ser realizada. O prognóstico dos pacientes portadores de tumores deste grupo é o pior de todos os tumores do SNC. Sendo a sobrevida média de 1 ano com tratamento adjuvante e 20 semanas sem tratamento, apenas 10% dos pacientes sobrevivem até 2 anos. O uso da terapia com corticoesteróide é paliativa e deve ser utilizada de forma conscenciosa, em curtos ciclos de até 5 dias para remissão ou melhora dos sintomas. O uso contínuo não deve ser realizado devido às graves complicações associadas e à redução da qualidade de vida do paciente e seus familiares. Os tumores focais representam aproximadamente 20% de todos tumores de tronco e representam uma grande variedade de tumores que são classificados de acordo com sua localização: tumores de mesencéfalo (lamina quadrigêmia e pedunculares); dorsais exofíticos e bulbo medulares. A maioria são gliomas de baixo grau, em geral astrocitomas pilocíticos. O tratamento é baseado na ressecção cirúrgica quando possível e sintomático quando a ressecção cirúrgica não é viável (hidrocefalia em gliomas do tecto mesencefálico). Os pacientes deste grupo de tumores apresentam sobrevida longa em 87% dos casos, dependendo a qualidade de vida da localização dos tumores e os déficits gerados por estes. Gliomas de Alto Grau Gliomas de alto grau incluem os gliomas GIII (astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma e oligoastrocitoma anaplásicos) e os gliomas GIV (glioblastomas e gliosarcomas). Ocorrem raramente em crianças, aparentemente apresentam melhor prognóstico em lactentes. A sobrevida média de 5 anos varia entre 50%-66%, dependendo do grau de ressecção, quimioterapia e radioterapia quando possível.

Ependimomas Introdução Os ependimomas fazem parte do grupo amplo de neoplasias gliais não astrocitárias, oriundas de células gliais não astrocitárias ou 111

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de seus precursores neurais (células tronco precursoras de células radiais da glia), neste caso, se originam da superfície ependimária dos ventrículos ou do canal central da medula espinhal. Constituem-se no terceiro tumor cerebral mais comum, atrás dos astrocitomas e meduloblastomas, sendo que em 50% dos casos o tumor ocorre em menores de 5 anos (idade média de 4 anos ao diagnóstico). Na infância, os ependimomas têm maior incidência entre 1 e 4 anos e tendem a ser intracranianos ao invés de intraespinhais, sendo estes mais comumente infratentoriais (70%) do que supratentoriais (30%). Ocorrem em sua grande maioria no interior do IV ventrículo, porém lesões na cisterna do ângulo ponto-cerebelar também são descritas. Quando ocorrem no compartimento supratentorial, são lesões hemisféricas. No compartimento infratentorial, os ependimomas se originam do assoalho do IV ventrículo e tendem a se protrair através dos forames de Luschka e Magendie, geralmente estão associados a hidrocefalia obstrutiva. São lesões relativamente bem delimitadas e com No compartimento supratentorial, as lesões tendem a ser maiores, mais expansivas e com aspecto mais agressivo.

Patologia Conforme a Organização mundial de Saúde (OMS), podemos classificar estes tumores em: - Grau I: ependimoma mixopapilar e subependimoma. - Grau II: ependimoma (com variantes - celular, papilar, células claras e misto). - Grau III: ependimoma anaplásico. O Ependimoblastoma, grau IV, é considerado um tumorneuroectodérmico primitivo (PNET), não originado de células ependimárias. As células são bem definidas e diferenciadas, uniformes, agrupando-se radialmente em volta dos vasos. Os núcleos das células ficam a certa distância dos vasos, deixando um halo anuclado perivascular, conhecido como pseudorosetas perivasculares. Podem ainda 112

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apresentar rosetas verdadeiras (Flexner), que reproduzem estruturas normais formadas por células ependimárias próximas aos ventrículos ou do canal central da medula, cubóides e bem diferenciadas. Na avaliação imuno-histoquímica, o ependimoma é positivo para GFAP (glial fibrillary acidic protein) e para PTAH (Mallory sphosphotungstic acid hematoxylin). O meduloblastoma, importante diagnóstico diferencial principalmente em tumores de fossa posterior em crianças, é negativo para GFAP, além de ter auto índice de mitose e rosetas de Homer Wright. Quadro Clínico Variável conforme a localização, destacando-se: 1) Tumores intracranianos de fossa posterior: cefaleia, vômitos, sonolência (síndrome de hipertensão intracraniana com hidrocefalia por obstrução do quarto ventrículo). Ataxia, dismetria, alteração da fala (síndrome cerebelar), perda de força, liberação de reflexos (síndrome piramidal), alterações de motilidade ocular extrínseca (estrabismo, paresia de nervos cranianos), entre outros. A infiltração do assoalho do quarto ventrículo resulta por vezes em paralisia de nervos cranianos, do VI ao XI. 2) Tumores intramedulares: dor na região da medula acometida é o sintoma mais comum. Sinais de compressão de tractos longos motores (perda de força, hiperreflexia, espasticidade) e sensitivos (ataxia, hipoestesia, dor neuropática), bem como disfunções esfincterianas.Lesões supratentoriais podem cursam, além dos sinais de hipertensão intracraniana, com déficits focais, a depender da localização específica da lesão, e crises epilépticas. Sinais de confusão mental, letargia e coma podem ocorrer em tumores com disseminação liquórica, presentes em até 10% dos casos no diagnóstico das lesões de fossa posterior.

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Diagnóstico Radiológico Embora o diagnóstico seja obviamente histológico, alguns aspectos radiológicos merecem destaque: - ependimomas intramedulares: na RNM, cursam em geral com hipo ou iso sinal na sequência T1 e hipersinal em T2, com cistos (rostral e/ ou caudal). Captam contraste mais homogeneamente e mais delimitados, diferentemente dos astrocitomas, que são o principal diagnóstico diferencial. - ependimomas intracranianos: Apresentam hipoatenuação homogênea ou heterogênea na tomografia computadorizada, com a presença de pequenos cistos, calcificações focais em até metade dos casos e hemorragia macroscópica em uma pequena parte destes. São lesões homogênaas ou heterogêneas, hipointensas em relação ao parênquima em T1, hiperintensas em T2. Os focos de calcificação e hemorragia são vistos compo áreas de hipossinal na sequência T2* (GRE, SWI). A maioria dos ependimomas não restringem na DWI, porém áreas focais de restrição podem ser vistas. A impregnação é heterogênea tanto na TC quanto na RM. A espectrocopia de prótons é inespecífica, demonstrando os mesmos achados de outros tumores (aumento de colina e redução de Naa). A perfusão geralmente demonstra aumento significativo do volume sanguíneo cerebral relativo (rCbV), sem retorno a linha de base. Figura 8

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Figura 9

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Figura 8 - Ependimoma anaplásico: Lesão expansiva intra-axial no compartimento supratentorial, envolvendo o córtex e a substância branca subcortical e periventricular do lobo frontal esquerdo, com hipossinal hetergêneo em T1, com áreas de hipersinal compatível com áreas hemorrágicas (A), discretamente hiperintensa em T2 (B), isointensa ao cótex em FLAIR (C), com restrição à difusão (D), áreas de depósito de hemossiderina (sequela de hemorragia) caracterizadas por hipossinal na sequência T2* (E) e discreta impregnação pelo agente paramagnético (F). Figura 9 - Tumor de células germinativas: Lesão expansiva heterogênea em T1 (A) eT2 (B) na região da glândula pineal, com áreas hemorrágicas de permeio, caracterizadas por hipersinal em T1 (A), depósito de hemossiderina ou focos de calcificação caracterizado por hipossinal em T2* (D) e intensa impregnação pelo agente paramagnético (E e F). Este paciente apresentava B-hCG liquórco elevado.

Embora o diagnóstico seja obviamente histológico, alguns aspectos radiológicos merecem destaque: - ependimomas intramedulares: na RNM, cursam em geral com hipo ou iso sinal na sequência T1 e hipersinal em T2, com cistos (rostral e/ ou caudal). Captam contraste mais homogeneamente e mais delimitados, diferentemente dos astrocitomas, que são o principal diagnóstico diferencial. - ependimomas intracranianos: apresentam hipoatenuação homogênea ou heterogênea na tomografia computadorizada, com a presença de pequenos cistos, calcificações focais em até metade dos casos e hemorragia macroscópica em uma pequena parte destes. São lesões homogênaas ou heterogêneas, hipointensas em relação ao parênquima em T1, hiperintensas em T2. Os focos de calcificação e hemorragia são vistos compo áreas de hipossinal na sequência T2* (GRE, SWI). A maioria dos ependimomas não restringem na DWI, porém áreas focais de restrição podem ser vistas. A impregnação é heterogênea tanto na TC quanto na RM. A espectrocopia de prótons é inespecífica, demonstrando os mesmos achados de outros tumores (aumento de colina e redução de Naa). A perfusão geralmente demonstra aumento significativo do volume sanguíneo cerebral relativo (rCbV), sem retorno a linha de base. A avaliação do neuroeixo é mandatória para os pacientes portadores de ependimoma, seja ela pré ou pós-operatória, uma vez que 115

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estas lesões apresentam risco importante de disseminação liquórica, implicando no estadiamento, prognóstico e tratamento.

Tratamento O tratamento destes tumores consiste basicamente em ressecção cirúrgica, mais ampla possível, com tera ia adjuvante a depender do local, idade do paciente, disseminação liquórica, grau histológico e da porcentagem de ressecção. A extensão da ressecção é um dos fatores prognósticos de maior impacto na sobrevida dos pacientes com ependimoma independente do local acometido. Destacamos que os ependimomas supratentoriais tem maiores taxas de ressecção quando comparados com os infratentoriais. Em tumores intracranianos de grau II, radioterapia externa fracionada localizada (REF) deve ser considerada, principalmente frente a lesões residuais. Em tumores de grau III a REF é sempre indicada. Radioterapia em todo neuro-eixo é indicada para os pacientes com evidência na RNM ou liquórica (citologia positiva) de disseminação tumoral. REF deve ser considerada em ependimomas recidivados, associada ou não a quimioterapia. Em pacientes com ependimomas grau II intracranianos supratentoriais com ressecção total, a indicação da REF pode ser postergada, à critério da equipe oncológica. Em situações específicas e a critério multidisciplinar, o uso de radiocirurgia estereotáxica pode ser empregado em pacientes com recorrência local. Em crianças menores de 3 anos, devido aos efeitos deletérios da radioterapia, quimioterapia é recomendada com diferentes esquemas de drogas. Nos ependimomas intramedulares, a resseção completa em geral é curativa. Seguimento clínico e radiológico são necessários, com controvérsias quanto a radioterapia em pacientes com lesões parcialmente ressecadas. Em nossa experiência, não utilizamos terapia adjuvante pós-operatória nos ependimomas intramedulares não anaplásicos. O uso de corticoesteróides pode ser útil no período pré-operatório para 116

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diminuição do edema. Drogas antiepilépticas não são administradas de rotina.

Prognóstico A sobrevida em cinco anos é variável, sendo maior do que 70% em adultos e menor do que 20% em crianças. O prognóstico em lactentes aparentemente é pior do que em escolares. Tumores intramedulares podem ser curados cirurgicamente, sendo que o status neurológico do paciente pré-operatório pouco se altera após a cirurgia. Desta forma, um diagnóstico precoce é fundamental para um melhor resultado funcional.Em crianças menores de 3 anos, devido aos efeitos deletérios da radioterapia, quimioterapia é recomendada com diferentes esquemas de drogas.

Tumores de células germinativas Os tumores de células germinativas se originam de células tronco pluripotenciais de pelo menos uma das camadas primordiais de células germinativas (ectoderme, mesoderme e endoderme) e apresentam predileção pela linha média (região da pineal, ao redor do III ventrículo ou infundíbulo hipofisário), raramente podem se originar nos núcleos da base. Cerca de 80% dos tumores estão nas regiões do terceiro ventrículo, com a região da pineal sendo a mais comum. Inclui duas categorias de tumores: Germinomas e Não Germinomas. Germinoma – tumor mais comum da região da pineal em adolescentes e adultos jovens. As células que os compõe são elementos germinais primordiais não diferenciados, com achados imunohistoquímicos característicos: o c-kit ou CD117 é o marcador de escolha para germinomas. Reatividade nuclear para o marcador Oct-4 (octamer-binding transcription factor 4), uma proteína envolvida na renovação de células embrionárias totipotentes, também é encontrada. São tumores extremamente radiosensíveis. Em crianças muito jovens com menos de 3 anos, similarmente aos ependimomas, quimioterapia pode ser instituída para postergar o tratamento radioterápico. Germinomas com células gigantes de sincíciotrofoblasto tem um 117

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prognóstico pior quando comparados aos germinomas puros. A aparência típica dos germinomas na TC, é de lesão bem definida, isoatenuante ou hiperatenuante em relação ao córtex, mais frequentemente localizada na região da pineal ou suprasselar, que apresenta impregnação pelo contraste. Na RM, geralmente são tumores bem circunscritos, arredondados ou ovais, que apresentam isossinal ou hipossinal em relação ao córtex em T1 e T2, com áreas císticas de permeio e calcificação, podendo apresentar difusão restrita devido a alta celularidade. Pode também haver hemorragia, porém é incomum. A impregnação pelo agente paramagnético é intensa e geralmente homogênea. Estas lesão apresenta grande propensão a se disseminar pelo líquor, estando indicada a avaliação de todo o neuroeixo. Pode também ocorrer lesões sincrônicas na pineal e região suprasselar (Figura 9). O diagnóstico é essencialmente histológico, mesmo nas lesões bimodais (supra-selar e pineal simultâneas) 10 , como demonstrado no fluxograma. Não Germinomas – tumor do saco vitelínico, coriocarcinoma, carcinoma embrionárico e teratomas maduros e imaturos. A histologia pura destas lesões raramente é encontrada. O tumor do saco vitelínico apresenta altos níveis de alfa-FP sérico e no LCR, casos com valores superiores a 1000ng/ml são sugestivos destes tumores. Os coriocarcinomas apresentam altos níveis de beta-HCG. Teratomas e carcinomas embrionários podem apresentar níveis variados destes marcadores.

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Figura 9 - Tumor de células germinativas: Lesão expansiva heterogênea em T1 (A) eT2 (B) na região da glândula pineal, com áreas hemorrágicas de permeio, caracterizadas por hipersinal em T1 (A), depósito de hemossiderina ou focos de calcificação caracterizado por hipossinal em T2* (D) e intensa impregnação pelo agente paramagnético (E e F). Este paciente apresentava B-hCG liquórco elevado.

Teratomas Constituem-se de tumores de células germinativas. Contêm múltiplas diferenciações fenotípicas que se originam de uma das três clássicas camadas embrionárias (ecto, endo e mesoderme). Teratomas maduros (menos frequentes) são potencialmente curáveis após ressecção total, geralmente com elementos de tecidos bem diferenciados adultos e com baixa atividade mitótica. Podem conter focos de epitélio escamoso, cartilagem, glândulas, tecido muscular, entre 119

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outros. Nos teratomas imaturos, encontra-se tecidos fetais indiferenciados, sendo que ambos podem ter focos de diferenciação maligna. Em geral, a taxa de recorrência dos teratomas imaturos é bem mais alta do que nos maduros. Quimioterapia com radiação pode ser usada em lesões residuais em casos de tumor persistente para aumentar a taxa de sobrevida. A transformação maligna ocorre quando um teratoma origina um câncer, como um sarcoma ou rabdomiosarcoma (mais comumente) ou um carcinoma epidermóide ou adenocarcinoma (menos comuns). Na RM, os teratomas são bem circunscritos, especialmente os maduros (mais benignos), heterogêneos e com contraste irregular. Podem apresentar tecido adiposo. Em tumores malignos, diferentes formas de apresentação, com captação heterogênea,hemorragia, cistos, podem ser encontrados.

Tumor do saco vitelínico Também conhecido como tumor do seio endodérmico, é composto por células epiteliais primitivas do endoderma do saco vitelínico, em uma matriz frouxa e mixóide (similar ao mesoblasto extraembrionário). Tem células cuboidais em um padrão reticular e, em cerca de 50% dos casos, podemos observar seios endodérmicos similares a um glomérulo primitivo (corpos de Schiller-Duval). A presença de AFP demonstrada por imunohistoquímica é característica, diferenciando do germinoma e carcinoma embrionário.

Coriocarcinoma Raramente encontrado fora do sistema genital, tem diferenciação extra-embrionária nas duas linhas trofoblásticas, com células citotrofoblásticas e sinciciotrofoblásticas, com elementos dos outros tumores deste grupo. As células do sinciciotrofoblasto se coram para β HCG.

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Carcinoma embrionário Tumor com necrose coagulativa e alta atividade mitótica, sendo raramente encontrado entre os tumores de células germinativas. É o menos diferenciado do grupo. Pode apresentar estrutura de embriões jovens, com discos germinativos e cavidades aminióticas, com imunoreatividade para PLAP e expressão de citoqueratinas.

Craniofaringioma O craniofaringioma é um tumor benigno, extra-axial, epitelial, da região selar e para-selar. Correspondem a apenas 3% dos tumores intracranianos na infância, porém representam cerca de 50% na região suprasselar. O primeiro pico de incidência é por volta dos 10 a 14 anos e o segundo por volta da 4a a 6a décadas de vida. Existem duas teorias que tentam explicar a origem dos craniofaringiomas. A teoria Embriogenética sugere que os craniofaringiomas adamantinomatosos se originam de remanescentes epiteliais do ducto craniofaringeo ou da bolsa de Rathke, e a Teoria Metaplásica que atribui a origem dos tumores papíliferos, mais indolentes e encontrados em adultos, a uma metaplasia de restos de células epiteliais escamosas.

Patologia Os craniofaringiomas são classificados como grau I pela organização mundial de saúde (OMS I) e podem ser dividos em dois tipos histopatológicos: adamantinomatoso e papílifero. O tumor adamantinomatoso é o mais comum e ocorre preferencialmente em crianças, geralmente heterogêneo com componente sólido e cístico, preenchido por líquido de cor marrom ou amarelado com cristais de colesterol em seu interior. A porção sólida possui consistência granulosa, queratina e cálcio. O tumor induz uma reação fibrohistiocítica e emite projeções para o parênquima adjacente, induzindo à formação de uma cápsula glial rica em fibras de Rosenthal. A presença desta cápsula glial e de projeções tumorais no parênquima 121

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adjacente, tornam a ressecção completa deste tumor mais difícil e a taxa de recidiva alta. O tipo papilífero ocorre principalmente em adultos, tipicamente sólido, sem calcificações, cristais de colesterol ou nódulos queratóides. O parênquima peritumoral apresenta gliose discreta e ausência de infiltração tumoral, melhorando assim o prognóstico cirúrgico quanto a ressecção completa e recorrência. Apresentação Clínica Por serem tumores benignos e de crescimento lento, os sinais e sintomas dos craniofaringiomas geralmente se instalam insidiosamente. Os sintomas podem ser divididos em três categorias gerais: 1) Distúrbios visuais: são mais comuns em adultos (70%) e decorrem da compressão do quiasma óptico pelas artérias cerebrais anteriores e comunicante anterior. O deficit mais comum é a hemianopsia bitemporal, contudo podendo apresentar déficit relacionado ao nervo óptico bem como trato óptico. Apenas 20 a 30% das crianças apresentam distúrbios visuais. 2) Disfunção endocrinológica: pode estar presente em todas as faixas etárias, levando a retardo do crescimento (30%), diabetes insipidus (25%), hipotireoidismo, impotência ou amenorréia. Sendo a falência hipotalâmica o quadro mais grave e de difícil manejo. 3) Hipertensão intracraniana: decorre predominantemente de hidrocefalia obstrutiva por invasão ou compressão do terceiro ventrículo, ou por efeito de massa em tumores volumosos. Diagnóstico Radiológico O aspecto de imagem na tomografia computadorizada é bem característico, são lesões lobuladas, sólido-císticas (90% tem componente cístico), parcialmente calcificadas (90% das lesões), podendo 122

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ser calcificação linear e periférica nos cistos, ou mesmo grosseira na porção sólida. Em noventa por cento dos casos há impregnação da porção sólida após a infusão endovenosa do contraste. Na ressonância magnética, o conteúdo cístico pode ser isointenso ou hiperintenso em relação ao parênquima em T1, na dependência de menor ou maior conteúdo protéico. Em T2, tanto o componente cístico, quanto o componente sólido apresentam hipersinal, no entanto, o componente cístico apresenta sinal mais alto que o componente sólido. As calcificações apresentam hipossinal em T2* e, tanto as porções sólidas, quanto às paredes císticas impregnam intensamente pelo agente paramagnético. Estas lesões, quando volumosas, tendem a envolver e encarcerar os vasos sanguíneos.

Figura 10 - Craniofaringeoma adamantinomatoso: Formação expansiva selar com extensão à cisterna suprasselar, interpeduncular e para o interior do III ventrículo, sólido-cística, cujo componente cístico apresenta hipersinal em T1 (A) devido ao seu alto conteúdo protéico e em T2 (B), com componente sólido parcialmente calcificado (C e E), que apresenta impregnação pelo agente paramagnético (F). Há dilatação do sistema ventricular supratentorial, com edema vasogênico na substância periventricular (D). 123

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Quanto à escolha do acesso cirúrgico a classificação proposta por Samii et al, que se baseia na topografia vertical do tumor, é a mais utilizada. - Grau I – lesão infra-diafragmática. - Grau II – lesão nas cisternas da base do crânio com ou sem componente intra-selar. - Grau III – tumor se estende até metade inferior do III ventrículo. - Grau IV – tumor se extende até metade superior do III ventrículo. - Grau V – extensão até o septo pelúcido e/ou ventrículos laterais. A avaliação radiológica, através de RM, do grau de envolvimento hipotalâmico é outra forma de classificar os craniofaringiomas. É provavelmente a mais significativa, pois influência na estratégia de tratamento. São classificados em três tipos: - Tipo 0 – sem evidência de envolvimento. - Tipo 1 – envolvimento parcial, hipotálamo deformado e deslocado mas ainda visível. - Tipo 2 – envolvimento total, hipotálamo não visível.

Tratamento A cirurgia permanece como o foco central do tratamento, tendo como objetivo final a ressecção completa da lesão e cura do paciente. Contudo, a alta taxa de morbidade gerada por ressecções radicais, como disfunção hipotalâmica e declínio cognitivo grave, associada ao alto índice de recidiva gera importante debate sobre qual a melhor estratégia a ser adotada. Apesar da total ressecção macroscópica da lesão, os índices de recorrência não apresentam diferença estatística para ressecção incompleta seguida de radioterapia (20% X 21%). Diante desta polêmica diversas estratégias de tratamento foram propostas, discutidas a seguir. Primeiramente, o tratamento dos craniofaringiomas deve ser individualizado, baseado nas condições clínicas do paciente e avaliação radiológica da lesão. A terapia se inicia mediante a uma avaliação endocrinológica completa, visual e clínica do paciente 124

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Disfunções hipotalâmicas (hiperfagia/obesidade, distúrbios da homeostase, distúrbios de memória) devem ser diagnosticadas e se possível tratadas previamente ao procedimento cirúrgico, uma vez que estão relacionadas a um pior prognóstico clínico pós operatório. As características de imagem definem o acesso cirúrgico e estratégia de tratamento a ser adotada. Em pacientes que apresentem cisto volumoso com disfunção hipotalâmica grave, distúrbio visual grave ou crianças muito pequenas, o tratamento pode ser dividido em duas etapas. Sendo a primeira etapa a implantação de uma catéter dentro cisto com reservatório subcutâneo e esvaziamento do mesmo, permitindo ganhar tempo nas crianças pequenas e descompressão das vias ópticas e hipotálamo. A segunda etapa consiste na ressecção cirúrgica do tumor com o paciente em melhores condições clínicas. Lesões consideradas completamente ressecadas pelo cirurgião podem ser acompanhados somente com imagens seriadas. Nos casos de ressecção incompleta, a radioterapia estereotáxica conformacional e a radiocirurgia são opções como tratamento adjuvante. Terapias intratumorais (bleomicina, alfa interferon e isótopos radioativos) podem ser utilizadas nos tumores predominantemente císticos ou nas recidivas de tumores císticos com a implantação de um sistema de catéter e reservatório. Atualmente, o principal objetivo do tratamento é o controle efetivo ou cura da doença em combinação com uma baixa morbidade.

Prognóstico As maiores séries pediátricas relatam exérese total das lesões em 55,3% a 90%, com recidiva que varia de 7% a 53%. A mortalidade em 15 anos pode variar de 3,7% a 17%. O sucesso cirúrgico com ressecção completa do tumor está diretamente relacionada à experiência do cirurgião, sendo considerada boa experiência um volume cirúrgico de pelo menos 3 casos por ano. Após o tratamento cirúrgico, os distúrbios endocrinológicos são a principal causa de morbidade e mortalidade. O diabetes insipidus ocorre em 76 a 94% dos pacientes (mesmo que de forma transitória), 125

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pan-hipopituitarismo e até 80% e a obesidade hipotalâmica em 14% a 62%. Deterioração neuropsicológica pode ser observada em até 15% dos pacientes. Já os distúrbios visuais, geralmente tem melhora com a descompressão das vias ópticas (68%), contudo uma pequena parcela dos pacientes pode ter piora após a cirurgia (21%).

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TUMORES MANUAL DE NEURO-ONCOLOGIA DA ESPINHAIS UNICAMP

Capítulo 6

Tumores Intramedulares Andrei Fernandes Joaquim Enrico Ghizoni Marcos Juliano dos Santos Helder Tedeschi

Epidemiologia e Avaliação Inicial Os tumores intramedulares abrangem menos de 10% das lesões neoplásicas que acomentem o sistema nervoso central. Muitas vezes, apresentam-se inicialmente com sintomas inespecíficos, como dor ou desconforto, que acabam por evitar seu diagnóstico precoce. Conforme a topografia medular acometida, podem ainda se apresentar com quadros deficitários sensitivos, motores e esfincterianos, secundários à compressão ou infiltração de vias longas, tendo como diagnóstico diferencial as malformações cavernosas e artério-venosas, compressões medulares extrínsecas (como herniações discais e metástases ósseas) ou mesmo mielopatias não compressivas de natureza inflamatória, vascular ou infecciosa. A avaliação funcional dos tumores intramedulares quanto à sintomatologia é graduada conforme a escala de McCormick, exposta na Tabela 1. O exame de escolha para o diagnóstico é a ressonância magnética, cujos achados variam conforme o tipo histológico da lesão, conforme discutiremos a seguir. Quanto à natureza, a grande maioria dos tumores intramedulares se origina do tecido glial, uma vez que os dois subtipos histológicos mais frequentemente encontrados são os ependimomas e os astrocitomas. Destacam-se ainda, embora mais raros, os gangliogliomas, também de natureza glial, e os tumores de natureza não glial, como o hemangioblastoma, os paragangliomas, os linfomas, os PNET (primitive neuroectodermal tumors), entre outros. Em sua maioria, são tumores histologicamente menos agressivos e de crescimento lento quando comparado aos seus correspondentes encefálicos, acometendo predominantemente adultos jovens. 127

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Os ependimomas são tumores derivados das células ependimárias no canal central da medula e, em muitas casuísticas correspondem aos tumores primários mais comuns, principalmente em adultos. Diferentemente de quando localizados no encéfalo, na medula são histologicamente benignos, com baixo potencial de infiltração e apresentam plano de clivagem que permite remoção total da lesão em muitos casos. Cerca de 50% dos tumores intramedulares de adultos são ependimomas, podendo se encontrados em diferentes localizações na medula, destacando-se a região cervical. Os astrocitomas possuem caráter infiltrativo, são mais comuns em crianças do que os ependimomas e, na grande maioria dos casos, sua ressecção total é difícultada pela impossibilidade de se distinguir o tecido neural sadio do tecido tumoral. Embora geralmente se apresentem como lesões de baixo grau e mais indolentes, lesões anaplásicas e glioblastomas (grau III e IV OMS, respectivamente) com evolução rápida e fulminante podem ocorrer em cerca de 10% dos casos. Destacam-se ainda como lesões intramedulares os hemangioblastomas, lesões vasculares benignas (Grau I da Organização Mundial de Saúde – OMS) e raras, que correspondem a menos de 3% dos tumores intramedulares. Os hemangioblastomas podem ser esporádicos (70-80% dos casos) ou associados à Síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), doença genética de caráter autossômico dominante que cursa com hemangioblastomas múltiplos associados a hemangiomas retinianos, tumores e cistos renais e pancreáticos, cistos epididimais, tumores do saco endolinfático e feocromocitomas. As metástases intramedulares, encontradas com menor frequência, correspondem a menos de 1% das metástases para coluna vertebral. Podem ser originadas de tumores do pulmão, mama e próstata. Além das metástases por via hematogênica, podese encontrar pacientes que apresentem tumores metastáticos por disseminação liquórica, principalmente em tumores encefálicos malignos, como glioblastomas, meduloblastomas e ependimomas. Possuem maior agressividade e tem instalação da sintomatologia mais agudamente do que os tumores benignos. 128

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Características dos Tumores Intramedulares na Ressonância Magnética Em geral, as lesões tumorais intramedulares cursam com aumento focal ou difuso da medula, com hipersinal na sequência T2. Mesmo tumores de baixo grau podem cursar com algum grau de captação de contraste, diferentemente dos tumores encefálicos de baixo grau que geralmente não captam contraste. Quando possível, realizamos ressonância de todo neuro-eixo frente a um diagnóstico de tumor intramedular. Ependimomas: geralmente cursam com aumento do volume da medula, com expansão mais simétrica, pois se originam das células do canal central, podendo cursar com siringomielia e cistos em cerca de 20% dos casos. Em T1 são iso ou hipointensos, em T2 apresentam-se com hipersinal e podem ter hemorragia, ou sinal do “capuz”, com hiposinal na sequência T2. Em geral captam contraste fortemente e de forma homogênea. Astrocitomas cursam com aumento excêntrico da medula, podendo inclusive sugerir lesões exofíticas e parecerem tumores extramedulares, com margens mal definidas. Podem apresentar-se com cistos, mas hemorragias são incomuns. Na sequência T1 apresentam-se iso ou hipointensos, mas na sequência T2 hiperintensos, com captação de gadolíneo heterogênea mas em geral presente. Hemangioblastomas: comumente cursam com siringomielia. Na sequência T1 tem em sua maioria apresentação com sinal isointenso, mas podem se apresentar com aumento de sinal em uma minoria dos casos. Em T2 são hiper ou isointensos, com flow-voids e edema. Podem apresentar sinais de hemorragia. Na sequência com contraste, o nódulo é bem vívido e captante, sendo por vezes possível identificar as veias de drenagem maiores.

Tratamento O tratamento destas lesões consiste preferencialmente na remoção total, quando factível, ou na remoção parcial, seguida de tratamento adjuvante, com radio e/ ou quimioterapia, em lesões malignas. Em geral, ependimomas, hemangioblastomas e alguns tipos 129

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de metástases podem ser ressecados totalmente. Astrocitomas, tanto de baixo ou de alto grau, correspondem às lesões onde a ressecção total segura pode ser impossibilitada ou mesmo impossível pela infiltração tumoral, mesmo quando associada à monitorização neurofisiológica intraoperatória. Em alguns casos de astrocitomas, realizamos ressecção parcial seguida de duroplastia expansiva com fáscia lata para controle da sintomatologia. Em astrocitomas de grau I e II em geral não realizamos tratamento adjuvante na ausência de sinais de malignidade histológica. Frente à ressecção total de ependimomas e hemangioblastomas também não realizamos tratamento adjuvante pós-operatório de rotina.

Salientamos que embora útil, a escala não é totalmente sensível à melhora motora e sensitiva, uma vez que pequenos ganhos neurológicos podem não cursar com melhoria do grau funcional.

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Considerações Gerais quanto a Técnica Cirúrgica Após diagnóstico clínico e ressonância magnética, todos os pacientes são operador preferencialmente com monitorização neurofisiológica intra-operatória e com objetivo de ressecção total. Em decúbito ventral, realiza-se incisão posterior mediana após confirmação radiológica do nível acometido, seguida de dissecção subperiostal, até exposição total das lâminas. Em geral, após nova confirmação radiológica, realiza-se laminoplastia não expansivas com drill pneumático de alta rotação nos níveis necessários a exposição, expondo-se em geral um nível vertebral acima e um abaixo da lesão, com remoção das lâminas e dos processos espinhosos em bloco. Pacientes com lesões na região crânio-cervical são submetidos à craniectomia suboccipital com retirada do arco posterior de C1 e da lâmina de C2. A fixação do crânio é utilizada em todos pacientes com lesões crânio-cervicais, cervicais ou cérvico-torácicas (C6-T2) por meio de um fixador rígido de crânio com três pinos (tipo Mayfield ou Sugita). A dura-máter deve ser incisada medialmente, sendo ancorada com suturas, evitado a entrada de sangue no campo cirúrgico. Sob o uso de microscopia, a aracnóide é aberta, sendo realizada mielotomia mediana. A identificação da interface entre tecido neural e tumor é essencial para ressecção total, usando microdiscectores, principalmente em ependimomas e hemangioblastomas. A presença de cistos, comum nos ependimomas, também pode ser útil no auxílio da visibilização do plano de dissecção. Ancoramento da pia mater e do ligamento denteado com prolene 7.0 pode auxiliar na dissecção e na exposição. Sempre que possível não utilizamos debulking dos tumores, uma vez que o mesmo pode resultar em dificuldade de se encontrar o plano de dissecção. Em hemangioblastomas, é necessário ressecção em bloco, com coagulação das artérias aferentes e, por fim, da veia de drenagem, similarmente a uma malformação artério-venosa, dada a grande vascularização destas lesões. O uso de cauterização com bipolar 91deve ser minimizado, para não causar lesão térmica ao tecido neural. Após ressecção e hemostasia, com sutura dural primária, as lâminas são fixadas preferencialmente com placas de titânio, ou com fios de Nylon 2.0. 131

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Laminectomia, laminoplastia Instrumentação e Artrodese:

laminectomia

com

Qual técnica de acesso escolher? Em recente revisão de literatura sobre a melhor técnica cirúrgica de abordagem destas lesões, laminectomia, laminoplastia ou laminectomia com instrumentação e artrodese, observou-se que não há evidências sólidas sobre o uso de uma técnica em detrimento das outras. Muitos fatores de risco para subsequente deformidade (em destaque a cifose pós-laminectomia) são descritos, tais como a idade precoce, laminectomia extensas (três ou mais níveis), deformidade pré-existente, ressecção de facetas (em geral não necessária para tumores intramedulares), malignidade da lesão, entre outros. Em pacientes com baixo risco de deformidade, preferimos atualmente a realização de laminoplastia não expansiva de rotina, que facilita a reabordagem, diminui a probabilidade de fístulas e possivelmente a taxa de deformidade tardia. Para tal, utilizamos placa de titânio de 4 ou 5 furos, de 1.6 mm associada a parafuso de titânio de 1,6 x 5 mm, sendo colocada uma placa em cada lado da lâmina. Independente da fixação da lâmina, destacamos a necessidade de seguimento radiológico destes pacientes quanto ao risco de cifose tardia. Em pacientes com deformidades prévias ou múltiplos fatores de risco para deformidade, concomitante instrumentação com artrodese deve ser empregada. Destacamos que o status clínico inicial dos pacientes é fundamental para p prognóstico. Feito o diagnóstico, a indicação cirúrgica é realizada, uma vez que pacientes com poucos sintomas antes da cirurgia em geral assim permanecem. Ao contrário, pacientes que se apresentem com estágios avançados da doença (McCormick grau 3 e 4) raramente apresentam melhora clínica, mesmo com a ressecção total da lesão. Dessa forma, o diagnóstico precoce é imprescindível nestes pacientes, principalmente em tumores cuja ressecção completa pode ser alcançada, como hemangioblastomas e ependimomas. Salientamos que no pós-operatório imediato, em geral, há leve piora clínica dos sintomas, inclusive com a presença de disestesias e dor neuropática. Este quadro é transitório e deve ser claramente 132

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elucidado ao paciente previamente ao procedimento.

Conclusões A ressecção total das lesões é possível em muitos casos, como nos hemangioblastomas e ependimomas, permitindo a cura destes pacientes, sem a necessidade de terapia adjuvante. Nos astrocitomas, a ressecção subtotal com descompressão é preferível, sendo avaliada terapia adjuvante caso a caso, bem como expansão dural com duroplastia. O diagnóstico precoce é o fator prognóstico mais importante, uma vez que pacientes pouco comprometidos têm melhores resultados funcionais. A cirurgia tende a estabilizar o status funcional do doente. Desta forma, doentes gravemente comprometidos terão possivelmente pouca melhora com o procedimento cirúrgico. O uso de técnicas microcirúrgicas é fundamental para se atingir bons resultados. Além disso, o conhecimento da biomecânica espinhal e seguimento radiológico são importantes na prevenção de deformidades pós-laminectomias.

Leituras Sugeridas Gowers WR; Horsley V. Case of tumour of the spinal cord; removal; recovery. Medico-chirurgical Transactions. 1888, 53. von Eiselberg AF; Ranzi E. Ueber die chirurgische Behandlung der Hirn-Und Ruckenmarkstumoren. Arch. Klin. Chir. 1913, 102, 309-468. Elsberg CA; Beer R. The operability of intramedullary tumors of the spinal cord. A report of two operations with remarks upon the extrusion of intraspinal tumors. Am. J. Med. Sci. 1911, 142, 636. Woodworth GF, Chaichana KL, McGirt MJ, Sciubba DM, Jallo GI, Gokaslan Z, Wolinsky JP, Witham TF. Predictors of ambulatory function after surgical resection of intramedullary spinal cord tumors. Neurosurgery. 2007, 61(1):99105. 133

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Joaquim AF. Abordagem inicial do paciente com mielopatia aguda não compressiva. Rev. Bras. Med. 2007, 64 (4):164-9. Joaquim AF; Santos MJ; Tedeschi H. Surgical Management of Intramedullary Ependymomas. Arq Neuro-Psiquiatr. 2009, 67(2-A) 284-9. Joaquim AF, Santos MJ, Tedeschi H. Manejo cirúrgico dos Hemangioblastomas. Coluna/ Columna. 2009, 8(3):274-8. Hanbali F, Fourney DR, Marmor E. Spinal cord ependymoma: radical surgical and outcome. Neurosurgery. 2002; 51:1162-72. Hoshimaru M, Koyama T, Hashimoto N, Kikuchi H. Results of micryosurgical treatment for intramedullary spinal cord ependymomas: analysis of 36 cases. Neurosurgery. 1999; 44:264-269. Constantini S, Miller DC, Allen JC, Rorke LB, Freed D, Epstein FJ. Radical excision of intramedullary spinal cord tumors: surgical morbidity and longterm follow-up evaluation in 164 children and young adults. J Neurosurg. 2000; 93:183–93. McCormick PC, Torres R, Post KD, Stein BM. Intramedullary ependymoma of the spinal cord. J Neurosurg. 1990;72(4):523-32. Joaquim AF, Cheng I, Patel AA. Post-operative spinal deformity after treatment of intracanal spine lesions. Spine J 2012;12(11):1067-74.

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NEUROPISICOLOGIA MANUAL DE NEURO-ONCOLOGIA DA UNICAMP

Capítulo 7

A Neuropsicologia no contexto da Neuro-Oncologia Jéssica Elias Vicentini

A neuropsicologia A neuropsicologia é uma ciência do século XX, mas as raízes de sua história partem da Antiguidade, quando estudiosos já nos traziam à luz contribuições sobre neurociências. Tem como pressuposto a convergência da neurologia e da psicologia, estudando a interação entre comportamento, cérebro e cognição. Assim, a neuropsicologia investiga as capacidades mentais complexas, como memória, atenção, linguagem, funções executivas, habilidades visuoespaciais, praxia, velocidade de processamento, percepção, inteligência, entre outros domínios. Tem-se neste campo a possibilidade de atuação através da avaliação neuropsicológica e da reabilitação neuropsicológica, em que a população alvo é composta por crianças, adolescentes, adultos e idosos portadores ou não de transtornos ou lesões cerebrais com sequelas comportamentais e/ou cognitivas. O objetivo da avaliação neuropsicológica é o diagnóstico diferencial, para que este último possa auxiliar nos processos subsequentes, como o estabelecimento de estratégias terapêuticas. Dentre as doenças neurológicas que podem afetar a interação comportamento, cérebro e cognição, está o câncer. A neuro-oncologia O número de sobreviventes a câncer triplicou nos últimos 30 anos. Hoje, há mais de 11 milhões de sobreviventes, com a expectativa de que este número duplique nos próximos 30 anos. Dos pacientes diagnosticados, é esperado que aproximadamente 2/3 sobrevivam pelo menos 5 anos ou mais. Ademais, uma parcela significativa desses sobreviventes viverão10, 15, 20 anos ou mais após o diagnóstico. (Asher, 2011) Os tumores encefálicos são a segunda 135

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forma mais comum de câncer na infância, perdendo apenas para a leucemia. O prognóstico também aumentou significativamente nos últimos anos e aproximadamente 65% dos pacientes sobrevivem a longo prazo. (Cheung e col., 2014). A atenção aumentada ao tratamento desses pacientes é reflexo da multiplicação de sobreviventes, do aumento de conhecimento dos efeitos do tratamento e da melhora no cuidado público e profissional, sendo o neuropsicólogo parte da equipe multiprofissional que atua na assistência destes pacientes. O funcionamento cognitivo de pacientes com câncer Os tratamentos oncológicos são, em grande parte, agressivos e podem incluir estratégias multimodais, como a combinação de cirurgia, radioterapia, quimioterapia e imunoterapia. (Wefel e col., 2004). Graças a essas intervenções, há a possibilidade de aumentar o tempo de vida dos pacientes, mas infelizmente, muitos desses tratamentos são não específicos e podem afetar células normais e colocar o organismo do paciente em risco. O Sistema Nervoso Central (SNC) também pode ser suscetível a toxicidade desses tratamentos, que em combinação com medicações complementares, como corticosteroides, drogas antiepilépticas, agentes imunossupressores, opióides e hipnóticos, podem contribuir ainda mais para o acometimento cognitivo. O impacto neurocognitivo a longo prazo desses tratamentos em sobreviventes de tumores no SNC não é, de fato, surpreendente, já que o processo de maturação cerebral ocorre em grande parte após o nascimento. É bem reconhecido que o cérebro pode completar seu desenvolvimento pós-natal até o terceira década de vida, quando finalmente os lobos frontais terminam a mielinização. Sendo assim, quanto mais jovem o indivíduo com tumores cerebrais submetidos a tratamentos de radiação craniana, maior a vulnerabilidade aos efeitos neurocognitivos. O comprometimento cognitivo pode ser resultado tanto do câncer quanto do tratamento ou associação de ambos, sendo este último o caso mais comum entre os pacientes. As mudanças cognitivas associadas ao tratamento são geralmente súbitas. 136

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O chemobrain O termo chemobrain foi concebido após pacientes com câncer de mama relatarem “confusão” mental durante o período que passavam por tratamento de quimioterapia. Entretanto, esse termo tem muitas limitações, visto que muitos outros fatores podem contribuir para o prejuízo cognitivo em pacientes com câncer. Mesmo com essas ressalvas, o conceito tem ficado cada vez mais conhecido publicamente. Apesar de ter sido forjado em ambiente de câncer de mama, a mesma constelação de sintomas afeta pacientes com outros tipos de câncer (Asher, 2011). O chemobrain refere-se a mudanças leves a moderadas em vários domínios cognitivos, principalmente memória operacional, funções executivas e memória episódica verbal, que persistem em um subgrupo de sobreviventes mesmo a longo prazo. Os sintomas mais comumente relatados pelos pacientes são lapsos de memória, dificuldade de concentração ou de manutenção do foco atencional em uma tarefa, problemas em relembrar detalhes como nomes, datas ou números de telefone, dificuldade em realizar tarefas simultâneas como levar uma conversa a diante e cozinhar ao mesmo tempo e diminuição na velocidade de processamento de informações. Os domínios cognitivos afetados são particularmente variáveis de acordo com cada paciente. Sendo assim, ser exposto a quimioterapia ou radioterapia não significa prejuízo em um domínio cognitivo específico. Entretanto, é interessante observar que geralmente os pacientes não trazem queixas de memória remota, habilidade que parece estar preservada nesta doença. Por outro lado, é comum que a radioterapia em crianças carregue consigo um risco particular à aquisição de novas memórias de eventos ou fatos, que é um prejuízo em memória episódica, função que é mediada pelo hipocampo, no lobo temporal medial. Já pacientes expostos à quimioterapia na infância podem apresentar disfunções que afetam um outro tipo de memória que envolve raciocínio e aprendizagem, chamada de memória operacional, dentro do domínio de funções executivas, mediadas pelo lobo frontal. 137

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O interesse nos prejuízos cognitivos em pacientes com tumores iniciou-se no início dos anos 80, quando Silberfarb notou declínio cognitivo em seus pacientes. Contudo, este e outros estudos posteriores tinham algumas limitações metodológicas, como não levar em consideração dados como ansiedade, depressão, fadiga, insônia como fatores de interferência nos resultados neuropsicológicos, além de não haver comparação com grupo controle. Apesar dessas considerações, este foi o primeiro grande passo para a compreensão deste fenômeno (Asher, 2011). Quociente de inteligência e tumores do SNC Tumores do SNC estão associados a um vasto número de sequelas, que podem acometer áreas neurológica, endócrina, social, psicológica e cognitiva. Em relação às habilidades neurocognitivas, o Quociente de Inteligência (QI) global reduzido é um dos fenômenos mais reportados em pacientes neuro-oncológicos, quando comparados a controles e a dados normativos. Outros déficits em domínios cognitivos específicos foram detectados em sobreviventes de tumores do SNC na infância, entre eles habilidades verbais e visuoespaciais, atenção, velocidade de processamento e memória operacional. Provavelmente, essas disfunções devem-se à sensibilidade desses domínios a danos na substância branca, resultante de radiação craniana (Ellenberg e col., 2009). Os fatores que vêm sendo associados como influência na recuperação neurocognitiva em pacientes pediátricos com tumores cerebrais incluem localização do tumor, idade do diagnóstico e tratamento por radiação. A radioterapia é bem conhecida como um fator de risco para déficits cognitivos em pacientes com leucemia tratados com radiação craniana profilática. Corroborando, a correlação entre o total de radiação recebida e os declínios de QI foi demonstrada. Pesquisas com neuroimagem sugerem que a radioterapia está associada com mudanças na substância branca, incluindo calcificações e redução do volume que podem contribuir para essas dificuldades. Os sobreviventes neuro-oncológicos tratados com radioterapia nas idades mais novas têm demonstrado prejuízos cognitivos em maior frequência e intensidade. 138

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Assim, um estudo longitudinal sobre desenvolvimento intelectual em pacientes com meduloblastoma mostrou que pacientes tratados até os 8 anos de idade tiveram maiores declínios de QI, no conhecimento geral e no pensamento abstrato não verbal, comparados àqueles que haviam recebido tratamento acima desta idade. Foi sugerido que este efeito pode ser devido às diferenças do efeito da radiação craniana na substância branca, que continua a se desenvolver até aproximadamente 20 anos de idade, e parece ter sido perdida em quantidade similar nos pacientes mais velhos e mais novos da pesquisa, sugerindo que os pacientes mais novos podem ter mais perda de substância branca ao longo do tempo, sendo este volume reduzido associado ao declínio de QI. Neste sentido, outro estudo comparou pacientes adolescentes e adultos que tiveram tumor cerebral maligno durante a infância com pacientes diagnosticados com outros tipos de câncer e os resultados mostraram que os pacientes com câncer no SNC tiveram mais déficits neurológicos, de atenção, sintomas de depressão, ansiedade, além de problemas de comportamento social e diminuição de qualidade de vida. Mais recentemente foi mostrado que sobreviventes adultos que passaram por avaliação neuropsicológica pelo menos 16 anos após o tratamento para tumor maligno no SNC na infância tiveram pior desempenho em todos os testes aplicados que aqueles com câncer que não do SNC e que irmãos de pacientes sem câncer. Os fatores que mostraram estar relacionados com estes resultados foram radiação craniana, derivação ventrículo-peritoneal, acidente vascular cerebral (AVC) e prejuízos auditivos ou motores. Além disso, o prejuízo neurocognitivo afetou negativamente a vida desses pacientes neuro-oncológicos em relação à recuperação, educação, emprego, renda e estado civil (Ellenberg e col., 2009).

Fatores relacionados ao comprometimento cognitivo Estudos mais recentes devem incorporar a avaliação prévia ao tratamento, já que a literatura e a experiência clínica nos mostra que pacientes podem ter perdas cognitivas antes mesmo de qualquer 139

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intervenção terapêutica. Especialmente, tumores do SNC por si só tem sido relacionados a prejuízos de memória, atenção e funções executivas. Não há evidências de que apenas um único mecanismo esteja envolvido na causa de prejuízos cognitivos, e cada vez mais aceita-se a hipótese de que há várias vias de interferência no desempenho cognitivo, como os efeitos neurotóxicos da terapia, a degeneração oxidativa, a desregulação do sistema imune, a microembolia e a pré-disposição genética. Outros vieses que podem interferir no desempenho cognitivo são: depressão e ansiedade, sendo bem conhecido seus efeitos em atenção, memória,aprendizagem, velocidade psicomotora e nomeação; fadiga, sendo que são poucos os estudos que incluem essa análise na avaliação neuropsicológica, mesmo que as implicações na cognição estejam bem estabelecidas na literatura; distúrbios do sono, já que estudo anterior mostrou que 54% dos pacientes oncológicos relataram dificuldades para dormir; e estado hormonal, ao passo que receptores de estrogênio desempenham papel fundamental no funcionamento cognitivo, apesar de os resultados relacionados a câncer ainda serem controversos.

A avaliação neuropsicológica de pacientes com tumores do SNC A complexidade envolvida na avaliação neuropsicológica desses pacientes relaciona-se com o fato de que, apesar de a administração dos instrumentos ser relativamente simples, a seleção e interpretação de medidas apropriadas requer maior conhecimento e habilidade, baseando-se fortemente nas habilidades clínicas, levando em consideração um bom rapport com o paciente, a anamnese, fatores sociais e culturais, além de domínio de conhecimento sobre a construção dos testes, a psicometria, o psicodiagnóstico e o conhecimento do funcionamento do Sistema Nervoso humano (Wefel e col., 2004). Deve-se incluir além da investigação de domínios cognitivos específicos, a avaliação dos efeitos indiretos do câncer no bem-estar 140

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físico e emocional do paciente, e as consequências destes sintomas no funcionamento cognitivo. Estudo anterior mostrou que pacientes com metástase cerebral podem ter comorbidades como sintomas neurológicos, distúrbios do sono, transtornos de humor, dor e fadiga, justificando a inclusão dessas medidas na avaliação. Além disso, a aferição da qualidade de vida pode auxiliar na verificação de variáveis que afetam o bem-estar do paciente, ajudar nas decisões sobre o tratamento e identificar janelas para intervenções. Uma pesquisa prévia mostrou que o baixo desempenho de memória foi um fator significativo para o declínio subsequente em qualidade de vida dos pacientes (Witgert &amp; Meyers, 2011). Uma ressalva deve ser feita em relação a esses instrumentos de qualidade de vida. Em sua maioria, a aplicação desses questionários é em forma de auto relato. Sendo assim, o profissional deve estar apto a identificar se o paciente é capaz de respondê-los, já que o comprometimento cognitivo pode prejudicar o preenchimento dos mesmos, sendo recomendado em alguns casos que a aplicação seja feita pelo profissional. Do mesmo modo, a seleção da bateria de testes neuropsicológicos deve levar em consideração as características individuais do paciente. Além disso, a avaliação neuropsicológica deve ser realizada já em fase limiar (antes do início do tratamento) para determinar se os padrões de desempenho observados representam uma mudança em relação ao nível pré-mórbido. Assim, as medidas escolhidas devem ter formas alternativas ou serem relativamente resistentes aos efeitos práticos, já que o planejamento inclui a aplicação de testes neuropsicológicos repetidas vezes durante o tratamento. É importante também que os testes selecionados tenham alta sensibilidade, já que as mudanças geralmente são sutis para a maioria dos domínios cognitivos. Neste sentido, um estudo prévio sugere baixa sensibilidade do Mini Exame do Estado Mental (Mini Mental) para pacientes oncológicos, sendo que, comparado à avaliação neuropsicológica compreensível que constatou prejuízos cognitivos em 52 dos 67 pacientes participantes, o Mini Mental foi capaz de identificar apenas 26 pacientes deste mesmo grupo. (Witgert & Meyers, 2011). O desempenho cognitivo mostrou-se como fator preditivo mais 141

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sensível que a imagem por Ressonância Magnética (RM) em relação ao tempo de detecção de progressão do tumor, um dado que nos mostra a importância da atuação do neuropsicólogo no contexto da neuro-oncologia. Nesta pesquisa, o declínio cognitivo pôde ser observado com 6 semanas de antecedência que o aparecimento de progressão do tumor por imagem de RM em 80 pacientes com glioblastoma multiforme e astrocitoma anaplástico. (Witgert Meyers, 2011). A seleção da bateria de testes neuropsicológicos varia dependendo da questão principal a ser respondida e dos fatores de interferência que devem ser levados em consideração. Os testes devem ser validados e bem estabelecidos, com dados normativos apropriados. Sugere-se aqui que a avaliação neuropsicológica tenha como tríade os fatores da doença, do paciente e do tratamento para a seleção da bateria a ser aplicada, para que, a partir disso, haja a interpretação, o prognóstico e o tratamento (Ver quadro na página seguinte).

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Quadro 1. Considerações sobre a avaliação neuropsicológica

Traduzido e adaptado de Wefel e col., 2004.

Os instrumentos devem abranger as diversas modalidades do processamento de informações, ou seja, ter em sua composição modalidade visual e auditiva, transposição visuomotora e verbal-visual, habilidades verbais e não verbais, com ou sem lápis e papel, na medida em que essas informações são importantes para o processo de reabilitação neuropsicológica. A avaliação neuropsicológica pode ser uma parte importante para o planejamento do retorno ao trabalho, mostrando quais são os domínios prejudicados e qual a gravidade destes prejuízos, além das habilidades que estão preservadas e as reservas cognitivas podem ser exploradas como janelas de intervenção para estratégias compensatórias. Outras áreas atuantes: abordagem multidisciplinar Apenas avaliar o funcionamento cognitivo não é suficiente para auxiliar a recuperação do paciente, já que esse é apenas um dos vieses de algo maior e complexo. Neste sentido, o papel do neuropsicólogo vai além de realizar o 143

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diagnóstico diferencial, e inclui traçar estratégias terapêuticas individualizadas, assim como encaminhamentos apropriados (à psicoterapia ou reabilitação neuropsicológica, por exemplo), já que quadros semelhantes podem ter diferentes expressões cognitivas e comportamentais. Pacientes neuro-oncológicos são solicitados a tomarem decisões importantes sobre o tratamento, como se vai ou não se submeter a neurocirurgia com o objetivo de confirmar o diagnóstico e guiar o tratamento, daí a importância do apoio psicossocial. A pessoa tem diante de si a tarefa de se reorganizar, já que há mudanças acontecendo em sua trajetória de vida, de interagir em contextos sociais que não são os habituais e estabelecer uma relação com uma doença que tem todo um significado social, uma simbologia que os coloca o medo diante da dor, do sofrimento e até mesmo da morte. As intervenções psicológicas têm mostrado efeito positivo na qualidade de vida de adultos com câncer, como a psicoterapia individual ou em grupos compostos por pacientes e acompanhantes. A Psicoeducação, realizada geralmente no ambiente hospitalar, têm contribuído com orientações sobre a doença. A Psico-oncologia desempenha papel importante no acompanhamento das etapas que os pacientes enfrentam durante o curso da doença, tratamento e término, seja ele de cura ou de luto. Mesmo pacientes em cuidados paliativos podem se beneficiar desses métodos,principalmente em relação às interações sociais. A Terapia Cognitiva Comportamental (TCC) pode auxiliar o tratamento dos pacientes diminuindo os sintomas de depressão, ansiedade e medo, manejo do estresse, através de implementação de técnicas de relaxamento, potencialização habilidades de enfrentamento e psicoeducação (Asher, 2011). Além das atuações citadas acima por profissionais formados em psicologia, outras áreas da saúde são fundamentais para a recuperação dos pacientes, como terapeutas ocupacionais, fisioterapeutas, educadores físicos, assistentes sociais e nutricionistas. Como exemplo, podemos citar a atividade física, em que apesar das investigações de seus efeitos em pacientes com chemobrain ainda serem escassas, para outras doenças neurológicas, há uma vasta literatura mostrando que sua prática 144

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facilita a recuperação neurocognitiva e possibilita melhoras na qualidade de vida.

Considerações finais Para concluir, sabe-se que alguns indivíduos são tolerantes aos efeitos dos tumores do SNC e seu tratamento, com desconforto físico pequeno e sem comprometimento cognitivo evidente. Enquanto isso, outros vão desenvolver toxicidade significativa que vai comprometer de modo mais grave sua cognição, sua percepção de qualidade de vida e privá-los de suas atividades sociais e papéis ocupacionais, podendo se beneficiar de assistência multidisciplinar. Por fim, é importante salientar que qualquer efeito adverso deve ser sempre considerado à luz das potenciais melhoras terapêuticas. O tratamento é profundamente benéfico, melhorando e estendendo vidas.

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Referências: Asher A. Cognitive dysfunction among cancer survivors. Am J Phys Med Rehabil 2011; 90: 16-26. Cheung LLT, Wakefield CE, Ellis SJ, Mandalis A, Frow E, Cohn RJ. Neuropsychology reports for childhood brain tumor survivors: implementation of recommendations at home and school. Pediatr Blood Cancer 2014; 61:1080–1087. Ellenberg L, Qi Liu MS, Gioia G, Yasui Y, Packer RJ, Mertens A, et al. Neurocognitive status in long-term survivors of childhood CNS malignancies: a report from the childhood cancer survivor study. Neuropsychology 2009; 23: 705–717. Wefel, J.S., Kayl, A.E., Meyers, C.A. Neuropsychological dysfunction associated with cancer and cancer therapies: a conceptual review of an emerging target. British Journal of Cancer 2004; 90: 1691-1696. Witgert ME, Meyers CA. Neurocognitive and quality of life measures in patients with metastatic brain disease. Neurosurg Clin N Am 2011; 22: 79-85.

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A NEUROPATOLOGIA MANUAL DE NEURO-ONCOLOGIA DA UNICAMP

Capítulo 8

A Neuropatologia

Fabio Rogerio Luciano de Souza Queiroz Os tumores primários do sistema nervoso refletem a ampla variedade de tipos celulares que constituem o próprio tecido nervoso (especialmente a glia, isto é, astrócitos, oligodendrócitos e epêndima), bem como os envoltórios (meninges) e raízes nervosas. O presente capítulo visa apresentar breve revisão sobre as neoplasias primárias do sistema nervoso mais frequentes no Hospital de Clínicas da Unicamp. Para leitura mais aprofundada e consulta de outras entidades, recomenda-se a leitura complementar de outras referências bibliográficas em língua inglesa e portuguesa (Louis et al, Perry e Brat, Burger e Scheithauer, Queiroz et al).

Tumores gliais O astrocitoma pilocítico é neoplasia de origem astrocitária, de crescimento lento e que tende a ocorrer nas primeiras décadas da vida. A topografia preferencial é cerebelar hemisférica e se apresenta como lesão sólido-cística, com centro preenchido por líquido claro e a parede exibe área saliente, onde se concentra a maior parte do tumor. A delimitação com o tecido adjacente não-neoplásico é nítida, sem cápsula. Outras localizações características são o tronco cerebral (mesencéfalo dorsal), a região hipotalâmica, os nervos ópticos e, mais raro, os hemisférios cerebrais. Microscopicamente, o astrocitoma pilocítico é frequentemente constituído por dois padrões morfológicos em proporções variadas: pilocítico e protoplasmático com degeneração microcística. O primeiro é menos celular, formado por células com extensos prolongamentos alongados, podendo formar feixes que se entrecruzam em várias direções ou em arranjo aproximadamente paralelo, lembrando cabeleira. Os núcleos são ovalados e geralmente uniformes. Atipias nucleares e/ou multinucleação podem ocorrer, porém não refletem maior agressividade do tumor. De grande importância diagnóstica, são as chamadas fibras de Rosenthal 147

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(estruturas intra-citoplasmáticas alongadas, eosinofílicas e homogêneas) e os corpos hialino-granulosos (aglomerados de grânulos eosinofílicos). Por sua vez, o padrão protoplasmático é mais celular, com prolongamentos citoplasmáticos mais curtos e exibe pequenos cistos de conteúdo basófilo (degeneração microcística). O encontro destes dois padrões no mesmo tumor praticamente o define como astrocitoma pilocítico (Figura 1). A classificação atual da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Louis et al) atribui grau I ao astrocitoma pilocítico, devido ao seu crescimento indolente e bom prognóstico pós-cirúrgico, com período de sobrevida maior que cinco anos em mais de 90% dos casos.

Figura 1 - Astrocitoma pilocítico. À esquerda, área com padrão pilocítico e exibindo fibras de Rosenthal (seta). À esquerda, área com padrão protoplasmático com degeneração microcística (HE).

Diferente do astrocitoma pilocítico, os astrocitoma difusos são tumores com limites imprecisos, pois suas células disseminam-se por entre os elementos teciduais normais pré-existentes. Além disso, apresentam tendência à progressão para graus mais altos de malignidade. Os astrocitomas difusos podem ocorrer em todas as faixas etárias, sendo mais frequentes em adultos. Podem afetar qualquer região do encéfalo e medula espinal, ocorrendo mais comumente nos hemisférios cerebrais onde estão centrados na substância branca. Macroscopicamente, o tumor apresenta-se como massa esbranquiçada ou acinzentada e seus limites com a substância branca são indefinidos. 148

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Os tumores mais brancos apresentam maior quantidade de fibras produzidas pelos astrócitos neoplásicos. Tais fibras, constituídas da proteína do citoesqueleto GFAP (do inglês, glial fibrillary acidic protein), dão à lesão consistência mais firme que o tecido nervoso vizinho. Os espécimes mais acinzentados são mais moles, em virtude da maior quantidade de células, com menos prolongamentos, menos fibras gliais e maior grau de hidratação. Tumores mais agressivos podem exibir, ainda, áreas de necrose, cujo aspecto é amarelado ou esverdeado, e de hemorragia. Do ponto de vista microscópico, as células neoplásicas infiltram difusamente a substância branca e cinzenta, o que torna, na prática, impossível a extirpação cirúrgica completa do tumor. A classificação dos astrocitomas difusos proposta pela OMS tem grande importância prática por permitir correlação dos achados microscópicos do tumor com o prognóstico, e baseia-se em quatro critérios histológicos: atipias, mitoses, hiperplasia endotelial (proliferação vascular) e necrose. Esta classificação varia de grau II a IV. Tumores grau II são definidos como astrocitoma difuso de baixo grau e têm apenas um dos critérios mencionados (na prática, atipias nucleares). Nos tumores grau III, definidos com astrocitoma anaplásico, são identificados dois critérios, sendo o primeiro as atipias. O segundo pode ser mitoses, hiperplasia endotelial (o mais comum na prática diagnóstica diária) ou necrose. Tumores grau IV são definidos como glioblastoma multiforme e apresentam pelo menos três critérios. Particularmente, achados morfológicos clássicos do glioblastoma multiforme, porém não imprescindíveis para o diagnóstico, são pleomorfismo celular, vasos proliferados semelhantes a glomérulos renais (pseudoglomérulos) e áreas de necrose circundadas por células neoplásicas densamente agrupadas lembrando disposição em cerca (necrose em pseudopaliçada) (Figura 2). Para finalidade de graduação, hiperplasia endotelial e necrose valem como um critério, pois a necrose seria provocada pela proliferação das células endoteliais dos pequenos vasos, que pode levar à obliteração da luz.

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Figura 2 - Astrocitoma difuso de baixo grau (à esquerda). A seta indica atipia nuclear. Glioblastoma multiforme (à direita). O asterisco indica região com necrose “em pseudopaliçada”, o detalhe mostra núcleos atípicos pleomórficos e multinucleação (HE).

Desta forma, reserva-se o grau máximo de malignidade a tumores que apresentam atipias, mitoses, hiperplasia endotelial e/ou necrose. É importante destacar que a facilidade de encontro destes critérios histológicos é diretamente proporcional ao tamanho do espécime cirúrgico, sendo menor em espécimes pequenos, como biópsias estereotáxicas. A importância da classificação da OMS é a correlação aproximada com os tempos de sobrevida esperados para os pacientes: tumores grau II, em geral, se associam com sobrevida acima de 5 anos; grau III, entre 2 e 5 anos e grau IV, menos que 1 ano. Com relação à investigação imunoistoquímica, os astrocitomas (pilocítico e difusos) são positivos para a proteína GFAP, um filamento intermediário componente do citoesqueleto, que é característico, mas não exclusivo, dos astrócitos (também é expresso por células ependimárias). Observa-se também expressão de vimentina e proteína S-100. O marcador de proliferação Ki67 é expresso por células que estão comprometidas a entrar em mitose. A frequência de positividade deste marcador no tecido tumoral permite estimar o índice de proliferação celular, o qual tende a ser mais alto nas lesões de crescimento mais rápido e tem relação inversa com a sobrevida. A reação para a proteína p53 marca células onde há mutação do gene, pois a proteína mutante se acumula no núcleo, enquanto que a proteína normal é continuamente produzida e degradada. A positividade para p53 é encontrada nos astrocitomas difusos de baixo grau e tumores mais agressivos deles derivados. 150

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Um tumor astrocitário menos comum que o astrocitoma pilocítico e os astrocitomas difusos é o xantoastrocitoma pleomórfico. Este tumor é classicamente associado com longa história de crises convulsivas, e mais encontrado nas décadas iniciais da vida, especialmente segunda e terceira. Macroscopicamente, apresentam-se como lesão sólido-cística bem delimitada, com tendência a localização superficial nos hemisférios cerebrais. Histologicamente, no entanto, exibe pleomorfismo celular que pode chegar a induzir o diagnóstico de glioblastoma multiforme. No entanto, o xantoastrocitoma pleomórfico é tumor com baixo potencial de infiltração do parênquima adjacente. Além disso, figuras de mitose e necrose são praticamente ausentes (Figura 3). Na classificação da OMS, recebe grau II.

Figura 3 - Xantoastrocitoma pleomórfico. À esquerda, neoplasia astrocitária com celularidade moderada a alta, pleomorfismo moderado e multinucleação. À direita, célula tumoral com o clássico, porém incomum, aspecto xantomatoso (citoplasma globoso e finamente vacuolado) (HE). Tal aspecto baseia a denominação do tumor.

Tumores cujas características citológicas são semelhantes àquelas dos oligodendrócitos normais são designados oligodendrogliomas. Estes tumores ocorrem nos hemisférios cerebrais de adultos e comumente acometem o córtex. Macroscopicamente, são lesões de limites imprecisos, acinzentadas e heterogêneas, podendo apresentar áreas hemorrágicas ou císticas. À análise microscópica, o tumor tem crescimento infiltrativo e aspecto homogêneo, sendo constituído 151

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por células pequenas com núcleo arredondado e citoplasma escasso, o qual exibe vacúolo que confere à célula aspecto em ovo frito (Figura 4). Tal vacúolo é artefatual e decorre da entrada de água no citoplasma durante o período de anóxia que ocorre entre a retirada do espécime cirúrgico e a fixação adequada do tecido. Os vasos tumorais são finos e com ramificações dicotômicas (aspecto em ‘tela de galinheiro’). Concreções calcáreas, em quantidade variável, são comuns. Oligodendrogliomas são classificados como grau II, segundo a OMS. Oligodendrogliomas que exibem, além dos achados microscópicos descritos, atipias nucleares, mitoses, proliferação vascular e áreas de necrose, são designados oligodendrogliomas anaplásicos e classificados como grau III pela OMS. Até o presente não há marcador(es) tecidual(ais) específico(s) que possa(m) ser utilizado(s) na rotina para realizar o diagnóstico de oligodendroglioma (grau II ou III) através de estudo imunoistoquímico. O diagnóstico das neoplasias oligodendrogliais, portanto, baseia-se ainda nos aspectos encontrados nos preparados histológicos corados em hematoxilina e eosina (HE).

Figura 4 - Oligodendroglioma. Lesão homogênea composta por células com núcleos arredondados e uniformes e, frequentemente, citoplasma claro (aspecto “em ovo frito”) (HE).

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Ependimomas são gliomas que podem ocorrer em todas as idades e em qualquer localização do sistema nervoso central que tenha relação com o sistema ventricular. Em crianças, correspondem a cerca de 1/3 dos tumores infratentoriais e são mais frequentes na fossa posterior e na região do IV ventrículo. Nos hemisférios cerebrais localizam-se, em geral, próximos a um ventrículo. Macroscopicamente, são massas bem delimitadas, esbranquiçadas e de consistência firme. Cirurgicamente, apresentam bom plano de clivagem. Na microscopia, ependimomas são constituídos por células com núcleos regulares exibindo cromatina densa e bem distribuída. Por vezes, encontram-se no tecido tumoral as chamadas pseudorrosetas perivasculares, as quais correspondem a regiões onde as células organizam-se radialmente em torno de um vaso e lançam prolongamentos ao mesmo, ficando os núcleos a certa distância (Figura 5). Ependimomas são considerados grau II na classificação da OMS. Os tumores com características de anaplasia, como mitoses e áreas de necrose, são chamados de ependimoma anaplásico e recebem grau III. Em imunoistoquímica, ependimomas são positivos para GFAP e vimentina. É característica, mas nem sempre observada, a positividade para EMA (do inglês, epithelial membrane antigen) na superfície luminal das células que formam as rosetas ependimárias e/ou em pontos no citoplasma. Marcação citoplasmática para citoqueratinas (AE1AE3) pode ser ocasionalmente verificada, evidenciando a natureza epitelial das células ependimárias.

Figura 5 - Ependimoma. À esquerda, neoplasia glial com celularidade moderada e arquitetura característica exibindo pseudorrosetas perivasculares. À direita, destaque de uma pseudorroseta perivascular (HE). 153

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O ependimoma mixopapilar é uma variedade de ependimoma que ocorre na região do filo terminal, podendo afetar pacientes de qualquer idade. Em geral, o tumor é bem delimitado, alongado e pode ser envolvido por fina cápsula. Mais comumente, o tumor apenas comprime as raízes nervosas, mas pode apresentar comportamento mais agressivo, infiltrando partes moles e/ou tecido ósseo locais. Microscopicamente, as células são poligonais, e o tumor pode ser muito celular, frouxo, com abundante material intersticial hidratado, rico em mucinas. Além disso, as células podem se dispor ao redor de vasos, ficando deles separadas por um espaço de tecido conjuntivo frouxo, o qual pode conter material mucóide ou mixóide. Ependimomas mixopapilares são classificados como grau I pela OMS.

Meningiomas São tumores frequentes, derivados dos fibroblastos da aracnóide. Afetam principalmente adultos, com preferência pelo sexo feminino. Podem se originar em qualquer região intra-craniana e no canal espinal, sendo mais comuns nas regiões supratentorial (convexidade cerebral próximo aos seios durais e base do crânio) e torácica posterior, respectivamente. A maioria tem crescimento lento, podendo atingir grandes volumes, comprimir estruturas adjacentes e/ou invadir o tecido nervoso, partes moles e ossos. À avaliação macroscópica, os meningiomas classicamente têm forma globosa com superfície levemente irregular, coloração branca a acinzentada, consistência variando de fibroelástica (macia a muito firme, dependendo do conteúdo de fibras colágenas) a pétrea (espécimes extensamente calcificados) e se aderem por uma das faces à dura-máter. Tumores que infiltram uma superfície apresentam-se aplanados e são denominados meningioma em placa. Microscopicamente, os meningiomas são tumores heterogêneos, isto é, podem exibir diversos padrões histológicos. Os padrões mais comuns são: meningotelial, fibroblástico e transicional. Todos têm em comum fibras colágenas, muitas vezes espessas, em várias direções. No meningioma meningotelial as células se arranjam em blocos e são grandes, com núcleos arredondados a ovalados, de cromatina fina e bem distribuída; o citoplasma é poligonal, amplo e róseo, por vezes projetando-se em 154

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direção ao interior do núcleo (pseudoinclusão) (Figura 6). O meningioma fibroblástico (ou fibroso) é constituído por células fusiformes arranjadas em feixes com várias direções, os quais são entremeados por abundantes fibras colágenas, por vezes espessas (Figura 6).

Figura 6 - Meningioma. À esquerda, padrão meningotelial apresentando células em blocos ou com disposição em redemoinho (maior aumento no destaque), por vezes com corpos psamomatosos (setas). À direita, padrão transicional constituído por células fusiformes (HE).

O meningioma transicional é constituído por células cuja morfologia varia de poligonal (como no meningioma meningotelial) a fusiforme (como no meningioma fibroblástico). É o tipo que mais apresenta a disposição clássica da células em redemoinho, com ou sem calcificação central (corpos psamomatosos). Meningiomas com grande quantidade de corpos psamomatosos são chamados meningiomas psamomatosos. Tipos mais raros de meningioma são: angiomatoso (grande riqueza em vasos), microcístico (com espaços intracitoplasmáticos) e o cordóide (células em arranjo cordonal em uma matriz amorfa, lembrando um cordoma). A maior parte dos meningiomas evoluem de forma lenta e não invasiva e recebem grau I na classificação da OMS. Os meningiomas com maior risco de recidiva recebem o grau II (o qual abrange o meningioma atípico e os incomuns meningiomas de células claras e o cordóide), ou o grau III (que inclui o meningioma anaplásico e os meningiomas mais raros rabdóide e papilífero). Segundo a última classificação da OMS (Louis et al), o meningioma definido como atípico independe do padrão histológico e deve apresentar pelo menos um dos seguintes critérios: 1) 4 a 19 figuras de mitose por 10 campos de grande aumento (objetiva de 40x); 2) Invasão cerebral; 3) Três ou mais dos seguintes achados: arquitetura incaracterística (sem estruturas clássicas de meningioma, como os redemoinhos), hipercelularidade, células pequenas, nucléolos proeminentes e focos de necrose. 155

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O meningioma anaplásico (ou maligno) deve exibir pelo menos um dos seguintes critérios: 1) 20 ou mais figuras de mitose por 10 campos de grande aumento; 2) Padrão histológico francamente anaplásico ou indiferenciado, lembrando um sarcoma, carcinoma ou melanoma. À avaliação imunoistoquímica, meningiomas são classicamente positivos para EMA. Outros marcadores que podem ser positivos são: vimentina, citoqueratinas (AE1AE3) e proteína S-100. Positividade nuclear para receptor de progesterona é comum em meningiomas. Por outro lado, marcação para receptor de estrógenos é quase sempre negativa. O marcador de proliferação celular Ki-67 é positivo em pequena proporção dos núcleos (1%) na grande maioria dos casos (OMS grau I), corroborando o lento crescimento da neoplasia. Variedades mais agressivas (OMS graus II e III) têm índices mais altos.

Tumores intraventriculares e da região pineal Subependimomas são tumores raros da parede dos ventrículos laterais, mais comumente encontrados através de exames de imagem ou de necrópsia. Macroscopicamente, são lesões nodulares, bem delimitadas, esbranquiçadas, firmes e que se projetam para o interior ventricular. À análise histológica, lembram astrocitomas com fundo muito rico em prolongamentos fibrilares. Devido ao comportamento benigno, recebem grau I da OMS. Papilomas do plexo coroide são neoplasias intraventriculares, principalmente do IV ventrículo e dos ventrículos laterais, com ampla distribuição etária. São lesões bem delimitadas, com superfície finamente vilosa e consistência macia. Em geral, exercem efeito compressivo (não invasivas) e podem secretar líquor em abundância, inclusive causando hidrocefalia. À microscopia, lembram a estrutura do plexo normal, com células cilíndricas altas e de superfície lisa, em monocamada, sobre eixos conjuntivo-vasculares ramificados. O papiloma do plexo coroide corresponde ao grau I da OMS. Crianças podem apresentar a contraparte maligna e muito agressiva desta neoplasia, chamada carcinoma do plexo coroide (OMS grau III). As células podem apresentar acentuadas atipias nucleares, mitoses e 156

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extensa necrose, e invadem extensamente o tecido nervoso, com tendência à disseminação liquórica. Neurocitoma central é tumor com distribuição intraventricular (ventrículos laterais, forâmen de Monro e III ventrículo), que se origina em remanescentes da matriz sub-ependimária e mais comumente acomete adultos jovens. É lesão acinzentada, com consistência variando de amolecida a pétrea (devido a extensa calcificação) e tem pouca capacidade infiltrativa. Microscopicamente, é constituída por células homogêneas, exibindo núcleo redondo e cromatina densa. O citoplasma é pálido e vacuolado por entrada de água, à semelhança do que ocorre nos oligodendrogliomas (aspecto em ovo frito). Os vasos são finos, delicados e uniformemente distribuídos. Calcificações em extensão variável pode ser observada. Mitoses e áreas de necrose são incomuns. Corresponde ao grau II da OMS. A região da pineal é sítio onde podem ser observados tumores originados não só da glândula pineal, mas também de outros tipos de tecidos, como astrocitomas, ependimomas, meningiomas e tumores do plexo coroide. Neste texto, como tumores originados na região pineal, serão abordados pineocitomas e tumores germinativos (germinomas). Ambos tem características macroscópicas semelhantes e inespecíficas, apresentando-se como massa sólida ou sólido-cística, bem delimitada ou invadir tecidos vizinhos. Pineocitomas são raros e derivam dos pineocitos, neurônios modificados que constituem o parênquima da glândula pineal. Estes tumores são constituídos por população celular homogênea, com núcleos redondos. O aspecto distintivo são as chamadas rosetas pineocitomatosas, que são formações com grandes centros róseos anucleados, constituídos pelos prolongamentos das células neoplásicas. Mitoses são raras. São imunopositivos para marcadores neuronais (neurofilamento, sinaptofisina e cromogranina) e negativos para GFAP. São tumores OMS grau I. Germinomas da região da pineal são neoplasias mais frequentes que os pineocitomas e histologicamente muito semelhantes aos tumores de células germinativas das gônadas (seminoma testicular e disgerminoma ovariano). Microscopicamente, são constituídos por células grandes, com núcleos volumosos, nucléolos proeminentes e citoplasma róseo abundante, claro e bem delimitado. 157

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Figuras de mitose são comuns e pode haver áreas de necrose. Entre as células principais do tumor há uma população variável de linfócitos, e, por vezes, granulomas de células epitelióides e gigantes. Concreções calcárias são comuns. Apesar de malignos (não recebem graduação específica da OMS), respondem bem à rádio - e quimioterapia, e têm bom prognóstico. O marcador imunoistoquímico mais utilizado é a PLAP (fosfatase alcalina placentária) que é positiva nas células neoplásicas. C-kit (CD117) apresenta resultado semelhante. Linfoma Linfomas primários do SNC são neoplasias agressivas e de crescimento rápido. Por definição, linfomas são ditos primários do SNC quando não há evidências de comprometimento de outros órgãos, inclusive hemopoiéticos, no momento do diagnóstico. Portanto, é preciso excluir o comprometimento secundário do SNC por linfoma sistêmico. Não há critérios morfológicos seguros para determinar se uma lesão é primária ou secundária. À análise macroscópica, as lesões são de difícil detecção, pois são mal delimitadas e acinzentadas. À microscopia, as células neoplásicas tem morfologia semelhante àquela de linfomas de outras topografias e permeiam difusamente o tecido, por vezes exibindo angiocentrismo (manguitos perivasculares) (Figura 7). O estudo imunoistoquímico é fundamental para confirmar o diagnóstico e fenotipar o linfoma. Mais de 95% dos linfomas primários do SNC correspondem ao linfoma difuso de grande células B. Neste caso, o estudo imunoistoquímico evidencia positividade para marcador CD20 (pan-B) e, na maioria das células, para BCL-6, BCL-2 e MUM-1. A classificação de tumores dos tecidos hemopoiéticos e linfoides publicada pela OMS em 2008 (Swerdlow et al) tem sido usada para diagnosticar e graduar as diferentes variedades de linfomas que podem surgir no SNC.

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Figura 7 - Linfoma não Hodgkin de grandes células B primário do sistema nervoso central. Neoplasia constituída por células com núcleo arredondado ou alongado, irregular, e citoplasma de limites mal definidos (à esquerda). Há tendência destas células a se concentrar em torno de vasos, formando manguitos perivasculares (à direita) (HE).

Tumores selares e paraselares Assim como a região da pineal, diferentes tipos de tumores podem ocorrer nestas topografias. Aqui, serão abordados o craniofaringioma e o adenoma hipofisário. Craniofaringioma é neoplasia epitelial intraselar ou supraselar, de natureza benigna, mas que pode ser agressiva localmente. Pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas é classicamente considerado um tumor da infância e adolescência. Não há preferência por sexo. Macroscopicamente é variável, podendo apresentar vários tamanhos e formas, desde nódulos pequenos, sólidos e bem circunscritos, até massas irregulares, multilobuladas e com cistos multiloculados contendo fluido com diferentes componentes (restos epiteliais, sangue, proteínas e colesterol). Calcificações podem ocorrer. Há dois tipos histológicos de craniofaringioma: adamantinomatoso (epitélio com camadas superficiais compactas, arranjadas em paliçada, e camadas internas com células estreladas separadas por edema ou em agrupamentos queratinizados e anucleados - células fantasmas - que comumente calcificam) e escamopapilar ou papilífero (epitélio escamoso não corneificado, por vezes com células caliciformes ou cilia159

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das, revestindo hastes de tecido conjuntivo frouxo bem vascularizadas). O tipo histológico não implica diferença quanto ao prognóstico. Correspondem ao grau I da OMS. Adenomas hipofisários são neoplasias intracranianas de comportamento biológico benigno. No entanto, podem causar ampla gama de sinais e sintomas relacionados a hipersecreção hormonal e/ou efeito de massa, notadamente cefaleia, panhipopituitarismo (por compressão da hipófise normal), distúrbios de campo visual e hiperprolactinemia. Ocorrem mais comumente em adultos. Os tumores produtores de prolactina ou prolactinomas são os adenomas secretores mais comuns. Os adenomas secretores de ACTH são mais comuns em crianças que em adultos. Para revisão detalhada destes tumores, consultar a classificação de tumores dos órgãos endócrinos publicada pela OMS (DeLellis et al). Na prática diária, o exame macroscópico dos espécimes cirúrgicos provenientes de lesões suspeitas evidencia pequenos fragmentos esbranquiçados ou acinzentados, de consistência fibroelástica. De acordo com parâmetros radiológicos, tumores com menos de 1 cm de tamanho são definidos como microadenomas e aqueles com mais de 1 cm, macroadenomas. Os adenomas habituais têm crescimento puramente expansivo e, geralmente, não são encapsulados. À avaliação histopatológica, observam-se proliferações monomórficas de células com núcleos redondos e uniformes, cromatina finamente granulosa, nucléolos pouco proeminentes e quantidade moderada de citoplasma. Mitoses são incomuns (Figura 8). Os termos cromófobo, acidófilo e basófilo são comumente associados a adenomas, mas não têm correlação com achados funcionais ou imunoistoquímicos. Ao estudo imunoistoquímico, adenomas da hipófise são consistentemente positivos para sinaptofisina, com percentagem menor de marcação para cromogranina e queratinas de baixo peso molecular. A análise da positividade para os vários hormônios é importante para a classificação funcional.

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Figura 8 - Adenoma hipofisário (neste caso, eosinófilo). Células neoplásicas homogêneas, com distribuição difusa. Núcleos com cromatina finamente irregular, e eventual nucléolo pequeno. Citoplasma abundante e eosinófilo.

Tumores de raízes nervosas e/ou nervos periféricos Schwannomas são tumores da bainha nervosa, originados em células de Schwann e de crescimento lento e expansivo. Além dos nervos periféricos, podem acometer raízes de nervos cranianos e espinais. A maioria das lesões intracranianas origina-se na divisão vestibular do nervo vestíbulo-coclear (VIII), e, portanto, localiza-se na fossa posterior ao nível do ângulo ponto-cerebelar. Mais raramente, estes tumores surgem nas raízes do nervo trigêmeo (V). Clinicamente, os sintomas mais precoces dos schwannomas do VIII são relacionados à audição. Tumores maiores podem comprimir o nervo facial, o tronco cerebral e o cerebelo, levando a paralisia facial e déficits motores. Na população em geral, schwannomas são quase sempre únicos. Porém, em indivíduos com neurofibromatose do tipo 2, podem ser múltiplos e coexistir com outras neoplasias, como meningiomas e ependimomas. Schwannomas bilaterais do VIII são um dos critérios absolutos para o diagnóstico desta doença. Na coluna espinal, schwannomas praticamente só ocorrem em raízes sensitivas. Podem crescer dentro do forâmen de conjugação intervertebral e se expandir 161

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para fora e dentro do canal espinal. Neste último caso, pode comprimir a a medula espinal ou as raízes da cauda eqüina. Macroscopicamente, schwannomas são bem delimitados, com superfície lisa e de coloração predominantemente amarelada, com áreas esbranquiçadas e vinhosas. À histologia, descrevem-se dois tipos clássicos de áreas em schwannomas: áreas Antoni A (formadas por células alongadas com núcleos alinhados em paralelo e dispostas em feixes compactos multidirecionais; as áreas constituídas somente pelo citoplasma das células de Schwann, sem núcleos, são chamadas corpos de Verocay) e Antoni B (mais frouxas, menos celulares, sem disposição em feixes). Figuras de mitose e áreas de necrose não são observadas (Figura 9). Habitualmente há uma fina cápsula fibrosa circundando o tumor, que pode conter remanescentes da raiz ou nervo de origem. Schwannomas de raízes são neoplasias essencialmente benignas, que só muito raramente se malignizam. Suas consequências são devidas basicamente à compressão de estruturas vizinhas. São classificados como OMS grau I. Schwannomas são imunopositivos para proteína S100 e negativos para EMA e neurofilamentos.

Figura 9 - Schwannoma. À esquerda, área Antoni A, com corpo de Verocay indicado por *. À direita, área Antoni B (vide descrições das áreas no texto; HE).

Neurofibromas, assim como os schwannomas, são neoplasias originadas em células de Schwann. Na população geral, neurofibromas são lesões isoladas e a pele é a localização mais co162

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mum. Por outro lado, indivíduos com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) apresentam neurofibromas múltiplos na pele, nervos e raízes, com crescimento difuso, infiltrativo e mal delimitado, permeando extensas áreas, especialmente na face. Estas lesões infiltrativas originam os chamados neurofibromas plexiformes, os quais são característicos da NF1 e propensos a malignização, resultando nos tumores malignos de bainha de nervos periféricos. Nas raízes intracranianas praticamente não se encontram neurofibromas, mas estes podem surgir e ser abundantes em nervos espinais na NF1. Macroscopicamente, neurofibromas formam massas mal definidas, esbranquiçadas ou acinzentadas, não encapsuladas e macias. As lesões de pele podem ser sésseis ou pedunculadas. Microscopicamente, são constituídos de células de Schwann e fibroblastos, com abundante tecido conjuntivo intercelular. Ao contrário dos schwannomas, não se observam feixes compactos. Neurofibromas plexiformes podem apresentar regiões muito celulares e/ou mitoses, além de crescimento infiltrativo em partes moles adjacentes, inclusive pequenos nervos. Neurofibromas de pele são indolentes e praticamente nunca se malignizam, mesmo na NF1. Por isso, recebem grau I da OMS. O risco de malignização é maior nos neurofibromas plexiformes de face e órbita, e nos neurofibromas de grandes troncos periféricos, como o ciático. No estudo imunoistoquímico, neurofibromas são positivos para vimentina e proteína S100 Neurofilamento demonstra axônios residuais.

Espécimes cirúrgicos e neuropatologia oncológica

rotina

diagnóstica

Com relação à rotina, o neuropatologista pode receber espécimes cirúrgicos cujos tamanhos variam e que são obtidos visando diagnóstico apenas ou também conduta. Os tipos de espécimes mais comuns, em ordem crescente de tamanho, são: biópsia (endoscópica, estereotáxica ou aberta), ressecção de lesão (parcial ou macroscopicamente completa), lobectomia ou hemisferectomia. Em geral, para o exame intra-operatório de congelação de163

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vem ser submetidos fragmentos pequenos da área suspeita/lesão. Este material deve ser enviado a fresco, em frasco com tampa e identificação do paciente, sem soro fisiológico ou formalina. Acondicionamentos outros, por exemplo gaze ou luva, são fortemente desaconselhados, pois induzem artefatos que dificultam ou até inviabilizam o diagnóstico morfológico. O médico patologista realiza, então, inspeção macroscópica do(s) espécime(s) enviado(s) e seleciona a(s) área(s) mais representativa(s) para análise. Parte do material é imersa em resina líquida específica e cortada em micrótomo especializado (criostato) a temperatura adequada (em geral, -20 o C) por um técnico de laboratório. Através deste procedimento, são obtidos cortes histológicos que são submetidos a coloração de rotina (HE) para avaliação diagnóstica pelo patologista. Nesta avaliação, os cortes de congelação permitem verificar celularidade, heterogeneidade da população celular no tecido e, no caso de haver lesão na amostra enviada, atipias, infiltração do tecido normal por neoplasia, proliferação vascular, identificação de figuras de mitose e áreas de necrose. Dependendo do contexto clínico-radiológico, procuram-se também por lesões de natureza inflamatória e/ ou infecciosa (e, se possível, do respectivo agente infeccioso), pois estas entidades podem simular processos neoplásicos. Outra parte do material é utilizada para confecção de preparados citológicos, também corados em HE, que auxiliam grandemente a avaliação das características individuais das células, por exemplo aspectos nucleares e citoplasmáticos, e a procura por figuras de mitose. Após a avaliação do material, o patologista integra os dados clínicos e radiológicos com os achados morfológicos observados e realiza diagnóstico preliminar, que servirá para conduzir o procedimento cirúrgico, esclarecer a natureza do processo patológico e/ou programar as próximas etapas de eventual tratamento adjuvante. Uma outra parte do material enviado para exame intra-operatório de congelação não segue o protocolo descrito e é sempre submetida a fixação em formalina tamponada para posterior processamento em parafina, o qual permite obtenção de cortes histológicos com características morfológicas mais preservadas (avaliadas através de coloração pela HE) e a realização de técnicas diagnósticas complementares diversas, como imunoistoquímica e colorações especiais 164

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para investigação de microrganismos (por exemplo, fungos e permitem verificar celularidade, heterogeneidade da população celular no tecido e, no caso de haver lesão na amostra enviada, atipias, infiltração do tecido normal por neoplasia, proliferação vascular, identificação de figuras de mitose e áreas de necrose. Dependendo do contexto clínico-radiológico, procuram-se também por lesões de natureza inflamatória e/ ou infecciosa (e, se possível, do respectivo agente infeccioso), pois estas entidades podem simular processos neoplásicos. Outra parte do material é utilizada para confecção de preparados citológicos, também corados em HE, que auxiliam grandemente a avaliação das características individuais das células, por exemplo aspectos nucleares e citoplasmáticos, e a procura por figuras de mitose. Após a avaliação do material, o patologista integra os dados clínicos e radiológicos com os achados morfológicos observados e realiza diagnóstico preliminar, que servirá para conduzir o procedimento cirúrgico, esclarecer a natureza do processo patológico e/ou programar as próximas etapas de eventual tratamento adjuvante. Uma outra parte do material enviado para exame intra-operatório de congelação não segue o protocolo descrito e é sempre submetida a fixação em formalina tamponada para posterior processamento em parafina, o qual permite obtenção de cortes histológicos com características morfológicas mais preservadas (avaliadas através de coloração pela HE) e a realização de técnicas diagnósticas complementares diversas, como imunoistoquímica e colorações especiais para investigação de microrganismos (por exemplo, fungos e bacilos álcool-acido resistentes). Espécimes cirúrgicos que não sejam submetidos a exame intra-operatório de congelação devem ser enviados em formalina tamponada para processamento em parafina. Após a avalição do material processado em parafina, o médico patologista correlaciona os dados clínicos, evolutivos, laboratoriais e de imagens (que devem ser enviados junto com a requisição do exame) com os achados morfológicos observados nos cortes histológicos corados em HE e prepara o laudo anatomopatológico definitivo. Não raro, técnicas diagnósticas complementares são realizadas para se chegar ao laudo definitivo. Dentre estas técnicas, em neuropatologia oncológica, merece particular destaque a imunoistoquímica. De fato, o estudo 165

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imunoistoquímico de uma lesão neoplásica pode corroborar a definição diagnóstica de uma lesão ou, então, de forma mais ampla, definir a natureza de sua linhagem (permitindo a exclusão de outras lesões suspeitas). Também é rotineiro o uso desta técnica para diferenciar entre lesões primárias e secundárias (metástases) no tecido nervoso. A solicitação do exame imunoistoquímico é responsabilidade do médico patologista, que determinará, em função dos achados morfológicos, qual painel de marcadores imunoistoquímicos melhor pode contribuir com a definição diagnóstica. Além de conhecimentos técnicos prévios a respeito da morfologia e do perfil imunoistoquímico das neoplasias primárias e metastáticas do sistema nervoso, é imprescindível para o médico patologista ter acesso às informações clínicas e radiológicas do paciente para a elaboração do laudo definitivo. Nota: Todas as ilustrações deste capítulo foram retiradas do site http://anatpat.unicamp.br/indexalfaneuro.html, sob responsabilidade do Prof. Dr. Luciano de Souza Queiroz.

Referências: Burger P, Scheithauer B. Diagnostic Pathology Neuropathology. Salt Lake City: AMIRSYS; 2012. 800p. Diagnostic Pathology Series. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2004. 320p. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2007. 309p. Perry A, Brat DJ. Practical Surgical Neuropathology. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2010. 620p. Pattern Recognition Series. Queiroz LS, Rogerio F, Zanardi VA, Netto JRM. Tumores do Sistema Nervoso. In: Billis A, Altemani AMAM, Andrade LALA (org). Patologia Diagnóstica de Tumores. Campinas: Impressão Digital do Brasil Gráfica e Editora; 2010. 166

RADIOTERAPIA MANUAL DE NEURO-ONCOLOGIA DA UNICAMP

Capítulo 9

Neoplasias de SNC e Radioterapia Eduardo Baldon

Introdução Dentro do tópico neoplasias do SNC, podemos dividir estas patologias em dois grandes grupos, os de alto grau e os de baixo grau, tentando tipificar e nos dar subsídios à uma adequada avaliação prognóstica destes pacientes. Tal classificação baseia-se em critérios morfológicos, biológicos, e, cada vez mais, em marcadores moleculares, cuja real validade vem aos poucos sendo desvendada e trazida para a prática clínica. O avanço do tratamento destes tumores, sob o aspecto cirúrgico, busca o benefício da associação com os métodos de imaginologia, visando ampliar a capacidade de ressecção local, preservando as funções normais do paciente. A oncologia clínica, com o melhor entendimento do comportamento biológico e dos fatores moleculares e genéticos, busca o desenvolvimento de drogas mais efetivas para o seu tratamento, como por exemplo a terapia alvo. A Radioterapia é parte integrante da terapêutica antineoplásica dos tumores de SNC, sendo usada precoce ou mais tardiamente, de acordo com o subtipo histológico de interesse e outros fatores prognósticos. Variações de dose e volume irradiado também são baseados no conhecimento do tipo histológico. Sendo assim, a definição da histologia tumoral, após uma ressecção máxima ou através de biópsias locais, são fundamentais para uma programação terapêutica adequada. Em meados da década de 1990, o desenvolvimento e a popularização de métodos de avaliação imaginológica tais como a tomografia e a Ressonância, associadas aos métodos modernos de planejamento Radioterápico baseados em sistemas de reconstrução volumétricas (3D conformal), incrementaram nossa capacidade de elaborar um plano de radioterapia baseado não somente na dose a ser utilizada no tratamento da patologia, mas também na visão de se preservar as funções normais dos órgãos irradiados. Sendo assim, nossa capacidade de tratamento a volumes restritos 167

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possibilitou a diminuição das toxicidades agudas e tardias dos tratamentos radioterápicos. O desenvolvimento contínuo de métodos radioterápicos sofisticados, tais como radiocirurgia, radioterapia estereotática fracionada, IMRt, IGRt, arcos dinâmicos, e outros, surgem não somente com a intenção de melhoria do tratamento da doença em si, mas sobretudo visando a preservação daqueles tecidos “normais” ao redor da neoplasia, permitindo não somente a melhoria do resultado da terapêutica local, mas sobretudo, visando uma manutenção da qualidade de vida dos pacientes, fator de interesse cada vez maior, visto as maiores taxas de sobrevida destes indivíduos, como consequência do maior sucesso da abordagem multidisciplinar dos Tu de SNC. Astrocitomas de baixo grau Os gliomas de baixo grau perfazem um total aproximado de 10% das neoplasias de SNC, acometendo brancos e negros em uma relação de 2:1. São compostos, usualmente, por células neuro-gliais (astrócitos e óligodendrócitos), com variabilidade do seu comportamento biológico. Apresentam um pico de incidência entre os 20 e 40 anos, sendo mais raros após os 50 anos de idade. Os subtipos mais comuns são:

A avaliação do grau histológico destes tumores leva em consideração fatores como, necrose celular, atipia, quantidade de mitoses e proliferação endotelial. Vale ressaltar em relação ao subtipo gemistocístico que, apesar de ser histologicamente graduado como grau 2, seu comportamento biológico assemelha-se ao das neoplasias de alto grau, devendo ser abordado terapeuticamente como uma neoplasia de alto grau. A abordagem destas neoplasias, sob a necessidade e o tem168

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po da realização da radioterapia, tem mudado ao longo do tempo, havendo atualmente uma tendência, principalmente em pacientes mais jovens, de se postergar o momento da irradiação. Fatores tais como localização do Tu e grau da ressecção devem ser levados em consideração na definição de uma abordagem mais conservadora ou inicialmente mais agressiva. A ressecção cirúrgica deve ser o método terapêutico inicial, buscando-se sempre a máxima ressecção possível, porém, devido a característica infiltrativa destas neoplasias e a possibilidade de acometimento de áreas eloquentes, nem sempre esta ressecção máxima é factível. Nestes casos, o limite da ressecção máxima a ser realizada é dado pela segurança com que o procedimento pode ser feito, sem um comprometimento das funções neurológicas do paciente. Para aqueles pacientes com ressecção mínima, ou ainda com acometimento de áreas eloquentes, onde progressões mínimas de doença podem levar a uma piora do status neurológico, a Rt precoce deve ser indicada, bem como naqueles pacientes com astrocitoma difuso e doença residual. Pacientes que apresentem critérios de progressão com evidência de malignização, devem ser preferencialmente submetidos à uma nova ressecção máxima e avaliados para adjuvância com RT + Qt. Ainda que durante longo tempo o papel da quimioterapia no tratamento dos GBG tenha permanecido incerto, o trabalho RTOG 9802 nos trouxe importante contribuição nesta seara, randomizando pacientes em dois grupos, ambos submetidos à Rt adjuvante (imediatamente ou no resgate da progressão) e associados à Qt (Procarbazina, CCNU e Vincristina) com o esquema PCV, concomitante à Rt ou adjuvante à esta. Os resultados mostraram claro benefício do braço submetido ao PCV concomitante à Rt frente ao PCV adjuvante, com uma SG de 13.3 anos frente a 7.8 anos (p <0,002). Fatores moleculares relacionados à taxa de resposta dos GBG à qt permanecem um tanto quanto obscuros, porém com forte sugestão de que haja concordância com aqueles fatores relacionados ao prognóstico observados nos GAG. Com relação ao tempo da realização da Rt, o estudo conduzido pelo European Organization for Research and Treatment 169

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of Cancer - EORTC, sob número 22845, randomizou 311 pacientes em dois braços: 1) Rt adjuvante imediata com dose de 54Gy em 30 frações; 2) Sem adjuvância até progressão da doença. Com um seguimento médio de cerca de 8 anos, verificou-se que a Rt precoce aumentou a SLP (sobrevida livre de progressão) para 5,4 anos (3,7 do braço sem terapêutica adjuvante), sem respectivo aumento da SG (7,4anos vs 7,2 anos). A análise mais pormenorizada deste trabalho, mostra que ele não levou em consideração fatores prognósticos importantes, tais como grau de ressecção e idade, sendo assim passível de crítica. Ainda que a rt não tenha interferido na SG destes pacientes, parece que aqueles que foram submetidos a Rt precoce, apresentaram melhor controle de suas crises convulsivas. Outros fatores que podem ser usados na definição do tempo da realização da Rt, podem ser: persistência de sintomatologia, volume residual maior do que 6cm, idade &gt;40 anos e tumores situados na linha média. Dose de radioterapia Em relação a dose de radioterapia a ser usada, o EORTC 22844 comparou doses de 59,4Gy Vs 45Gy em dois grupos de pacientes. De um total de 379 pacientes, com seguimento mínimo de 50 meses e médio de 74 meses, tanto a SG (59% vs 58%) quanto a SLP (50% vs 47%) foram similares, não demonstrando benefício no escalonamento da dose de irradiação nestes casos. Outros trabalhos da literatura veem confirmar que não há benefício no escalonamento de dose da radioterapia para tratamento dos gliomas de baixo grau. Sendo assim, a dose preconizada é de 54Gy (50.4 Gy- 54Gy), em frações de 1.8 a 2 Gy/dia. Técnica Os pacientes deverão ser imobilizados com o uso de máscaras ternoplásticas, adequadas à técnica escolhida. Exames de imagem serão realizados imediatamente antes da realização do planejamento radioterápico, devendo este tempo ser o mínimo possível. Tomografia computadorizada e RNM de crânio, submetida a 170

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fusão de imagens, são consideradas o ideal para um planejamento radioterápico. A técnica mínima aceitável atualmente é a Rt3D, devendo à Rt convencional 2d ser usada somente em casos de paliação e irradiação de todo o crânio (WBRt). Sequências FLAIR e T2 pós-contraste, no mínimo, deverão ser adquiridas para o delineamento dos volumes. A definição dos volumes de tratamentos podem obedecer critérios específicos de cada instituição, sendo mais comuns os critérios definidos pelo RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) e pelo EORTC. De modo geral, ao contrário dos gliomas de alto grau, não levamos em consideração a área de edema peri-lesional na definição do volume final de tratamento (PTV). Após fusão da sequência da RNM (T2 pós-contraste ou Flair) com a TC, a lesão (GTV) será delineada corte a corte, com o acréscimo de uma margem de 2 a 2,5cm (CTV). A dose final será de 50,4Gy a 54Gy em uma única fase. Lesões que estejam muito próximas à órgãos de risco (quiasma, nervos ópticos, tronco, p ex.), podem se beneficiar de técnicas como IMT e Rt estereotática fracionada. O uso da radiocirurgia deve ser avaliado principalmente em casos de reirradiação. Gliomas de alto grau (GAG) Dentre os cerca de 100 tipos de tumores primários do SNC, 40% destes são considerados malignos. 75% dos integrantes deste grupo são formados pela histologia de maior agressividade, o Glioblastoma multiforme (GBM). Os GAG constituem patologia com importante morbiletalidade, significando um desafio terapêutico para toda a equipe envolvida no tratamento destes pacientes. Com o uso de terapêutica moderna, estes pacientes terão sobrevida aproximada de 14 meses, nos dando assim uma ideia do padrão de agressividade desta doença. O Status performance (KPS) prévio destes pacientes, o grau, o tipo histológico histológico e a idade, constituem fatores de avaliação prognóstica destes indivíduos. Grau de ressecção e padrão de resposta radiológica podem ser utilizados como preditores de sobrevida. Na tentativa de estabelecer critérios prognósticos fidedignos, o RTOG desenvolveu o RPA (Recursive partiotioning analysis), sendo a idade o principal fator isolado relacionado ao prognóstico dos pa171

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cientes, conforme tabela a seguir. Vale ressaltar que novos modelos prognósticos com a inserção de fatores de avaliação molecular, tais como a metilação do MGMT, vem sendo inseridos na prática clínica.

O aprimoramento e o desenvolvimento de técnicas cirúrgicas permite-nos ressecções amplas do tumor inicial, com relativa segurança na manutenção do status neurológico dos pacientes. Ressecções máximas são requeridas e diretamente relacionadas ao prognóstico. Ainda assim, em função de seu padrão infiltrativo e da disseminação existente no parênquima adjacente, seu tratamento é necessariamente multimodal, devendo a ressecção cirúrgica máxima (sempre que possível), ser seguida de protocolos de Rt e Qt, conforme veremos na sequência. Os gliomas de alto grau, segundo a classificação da WHO (World Health Organization) são:

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Os critérios para avaliação do grau histológico, tal como nos gliomas de baixo grau, são atipia nuclear, mitoses, proliferação endotelial e, por definição, presença de necrose. Sob o aspecto radiológico, teremos cerca de 5% dos GBM se apresentando sob a forma multicêntrica. As imagens são caracteristicamente hipodensas em T1, com importante área de edema ao T2 pós-contraste e Flair e realce pós- Gadolíneo. O quadro clínico destes pacientes é variável de acordo com a área acometida dentro do SNC, porém com a ocorrência comum de cefaleia atípica (50%), quadros convulsivos (20%), déficits focais e alterações variáveis do status neurológico. Boa parte da sintomatologia destes pacientes pode ser creditada ao edema secundário a lesão inicial, sendo o uso de corticosteroides comumente requerido. O uso prolongado desta classe de medicações traz consigo importante toxicidades, tais como distúrbios gastrointestinais e Síndrome de Cushing, devendo seu uso ser suspenso, ou ao menos que a dose utilizada seja a menor possível dentro do curso do tratamento. O corticoide mais utilizado é a dexametasona, em doses de até 16mg/dia de início, podendo ser mantida com uma manutenção de 4mg/dia. Doses de ataque de 10mg IV podem ser feitas em quadros de aumento importante da PIC, com reversão a dose VO na sequência. O uso de anticonvulsivante segue controverso naqueles pacientes que não apresentaram episódios convulsivos na evolução do quadro clínico, porém é mandatório naqueles onde houve a ocorrência precoce de crises convulsivas. Pacientes com suspeita de disseminação liquórica, ou com histologias que facilitem este tipo de disseminação (PNet, meduloblastoma, tumor de célula germinativas, p ex.) deverão ser submetidos a coleta de LCR e pesquisa de células neoplásicas, sendo esta coleta idealmente feita no pré-operatório ou 3 semanas após o procedimento cirúrgico. Características moleculares vem sendo intensamente estudadas, na busca por fatores prognósticos que nos indiquem variações do comportamento biológico dos GAG e que nos permitam definir grupos de pacientes com benefício de diferentes protocolos de tratamento. 173

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Radioterapia A busca do máximo grau de ressecção dos GAG, com ganho no controle local da doença, é embasada pela literatura em estudos como os de Sanai (Nurosurgery, 2008) e Stummer (Lancet Onc 2006). Ainda assim, mesmo que a ressecção macroscópica total seja realizada, por definição, há presença de doença residual, seja no leito tumoral ou no restante do parênquima encefálico. Sendo assim, o tratamento adjuvante se faz mandatório, sendo a radioterapia o método, isoladamente, com maior impacto na SG destes indivíduos (BTSG 69-01). A busca pela quimioterapia ideal a ser associada a radioterapia, passa inicialmente pelos esquemas de BCNU ou Semustina ou bleomicina, porém com resultados desanimadores quando da comparação com os esquemas de radioterapia isolada, tal qual demostrado pelo protocolo BTSG 69-01 e SGSG (Scandinavian Globlastoma Study Group – Cancer 1981), por exemplo. Neste trabalho do SGSG, verificou-se um ganho da sobrevida global do braço com Rt frente à observação, de 5.2 meses para 10.8 meses. Na definição do melhor volume a ser irradiado, visto o padrão difuso pelo parênquima dos GAG, o BTCG 80-01 (Shapiro et all, J Neurosurgery, 1989) comparou 510 pacientes divididos em dois braços, WBRT 43Gy X Rt localizada 60Gy, não havendo benefício em qualquer parâmetro no grupo parâmetro no grupo submetido a tratamento de todo encéfalo. Validando este conceito de Rt localizada, os estudos de Hochberg (Neurology, 1980) e Kelly (J Neurosurg, 1989), demonstraram um padrão de recidiva dentro de dois centímetros do leito tumoral em 83% dos casos. Em relação a dose total a ser administrada, o padrão atual de 60Gy é corroborado por estudos como a análise combinada de 3 trials do BTSG (Walker, IJROBP, 1979), que comparou grupos de pacientes submetidos a doses de: &lt;45Gy, 50Gy, 55Gy e 60Gy, onde a sobrevida global foi de 4m, 7m , 9m e 10 meses respectivamente. Bleehn, no BJC (1991), randomizou 474 pctes para receber 45Gy ou 60Gy, obtendo sobrevida de 12m no grupo de maior dose, versus 9m no grupo de dose menor. Tentativas de escalonamento da dose fi174

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nal (RTOG 7401) e de mudanças nos esquemas de fracionamento, com a introdução do hiperfracionamento (RTOG 8302), bem como a realização de boost com Radiocirurgia (Rcir) (RTOG 9305) não demonstraram benefício frente ao protocolo atual, nas doses e volumes citados, restando à associação da rt ao Temozolomide (TMZ), o incremento nas taxas de resposta observadas atualmente. Em relação a dose total a ser administrada, o padrão atual de 60Gy é corroborado por estudos como a análise combinada de 3 trials do BTSG (Walker, IJROBP, 1979), que comparou grupos de pacientes submetidos a doses de: &lt;45Gy, 50Gy, 55Gy e 60Gy, onde a sobrevida global foi de 4m, 7m , 9m e 10 meses respectivamente. Bleehn, no BJC (1991), randomizou 474 pctes para receber 45Gy ou 60Gy, obtendo sobrevida de 12m no grupo de maior dose, versus 9m no grupo de dose menor. Tentativas de escalonamento da dose final (RTOG 7401) e de mudanças nos esquemas de fracionamento, com a introdução do hiperfracionamento (RTOG 8302), bem como a realização de boost com Radiocirurgia (Rcir) (RTOG 9305) não demonstraram benefício frente ao protocolo atual, nas doses e volumes citados, restando à associação da rt ao Temozolomide (TMZ), o incremento nas taxas de resposta observadas atualmente. O estudo EORTC/NCIC de 2005, e sua análise de 5 anos (Lancet Oncol, 2009), demonstraram um ganho de SM de 12m X 14.6m naqueles pacientes tratados com Rt + TMZ frente aqueles que receberam exclusivamente Rt. Observou-se também um incremento na SG em 4 anos de 0% (não metilados) para 11% em pacientes que apresentaram metilação do MGMT e que receberam o TMZ. Para pacientes idosos (&gt;70 a) e com baixo KPS (RPA V e VI), esquemas de hipofracionamento, com Rt entregue com 40Gy/15fr, 30Gy/10fr ou 34Gy/10fr, mostraram resultados similares aos obtidos com protocolos de dose padrão (Roa JCO 2004; Bauman, IJROBP,1994; Malmströn, Lancet Oncol 2012).

Técnica Os critérios gerais de delineamento dos volumes a serem irradiados podem variar, sendo mais comuns os citados a seguir: 175

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RTOG Volume inicial (46Gy): GTV1= T1/leito tu + T2 flair. O CTV1= GTV1 + 2cm. Volume Boost (16Gy): GTV2= T1/leito tu. CTV2= GTV2+2cm. Os PTVs finais serão dados pela adição das margens “de bloco” definidas pelo serviço, sendo geralmente de 0,5cm. MDACC O protocolo de delineamento do MDACC, também denominada como Rt com boost integrado, prevê uma utilização de menores margens em relação ao protocolo RTOG, permitindo que menores volumes sejam irradiados, sem prejuízo dos resultados. Em nossa instituição é o protocolo de escolha. Rt com boost integrado, prevê uma utilização de menores margens em relação ao protocolo RTOG, permitindo que menores volumes sejam irradiados, sem prejuízo dos resultados. Em nossa instituição é o protocolo de escolha. GTV= T1/leto tumoral. CTV= GTV+ 2cm. (PTV 50Gy). PTV boost (10Gy)= GTV. Margens “de bloco”também serão acrescentadas conforme critério técnico da instituição. A técnica de planejamento mínima a der utilizada é a RT3D, sendo o IMRT e a Rt estereotática fracionada, métodos a serem avaliados em situações específicas, constituindo arsenal técnico que pode trazer vantagens em casos selecionados.

Toxicidade da Radioterapia As toxicidades secundárias a radioterapia se dividem em agudas, subagudas e tardias, conforme divisão a seguir. Agudas: Até 6 semanas após o término do tratamento, normalmente relacionadas ao edema perilesional e com boa resposta ao incremen176

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to da dose de esteroides. Astenia, dores de cabeça e queda do estado geral são comuns, principalmente em pacientes com grandes volumes irradiados. Dermatite e alopecia devem aparecer em áreas de maior dose superficial, podendo a alopecia ser definitiva em função das altas doses envolvidas no tratamento. Otite externa e média e interna podem ocorrer quando da irradiação destas estruturas e devem ser motivo de atenção na definição do planejamento. Náuseas e vômitos podem surgir pelo edema perilesional, mas principalmente em pacientes eventualmente submetidos a tratamento de neuroeixo.

Sub-agudas: Ocorrem entre 6 semanas e 6 meses após o término da Rt, e são atribuídas a alterações da permeabilidade capilar. Dores de cabeça, sonolência, letargia e intensificação de déficits cognitivos prévios podem ocorrer, e a presença de progressão da doença deve ser descartada pela realização de métodos de imagem, preferencialmente a RNM. Neste período é comum a ocorrência da pseudoprogressão tumoral, entidade radiológica a ser considerada na interpretação das imagens. Cerca de 50% dos pacientes tratados com esquemas de Rt + TMZ apresentarão pseudoprogressão tumoral em algum grau, e que tal efeito pode ser intensificado pela presença da metilação do MGMT.

Tardias: As alterações tardias da radioterapia acontecem após 6 meses do fim do curso de tratamento e são usualmente progressivas e irreversíveis. Relacionadas a fenômenos de desmielinização, injúria vascular e necrose encefálica, tem a radionecrose como uma apresentação comum e tardia, sendo mais usual após ao menos 1 ano de término da Rt.

Reirradiação Apesar da reirradiação trazer consigo o receio da intensificação das toxidades da Rt, protocolos de retratamento com rt vem 177

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sendo cada vez mais utilizados. Devemos lembrar que neoplasias recidivadas após um tratamento radioterápico inicial constituem um desafio aos radioncologistas, visto estarmos lidando com um clones celulares que já se demonstraram resistentes a protocolos “ideais” de tratamento, com dose plena de irradiação, bem como dos limites de segurança bem definidos para os órgãos de risco (OAR). Na reirradiação, técnicas que permitam a máxima preservação de tecido saudável devem ser preferencialmente utilizadas, tais como IMRT e RTEF, dando-se preferencia a protocolos de hipofracionamento e a associação com Qt (Avaglio).

Gliomas do tracto óptico Os GTO possuem uma apresentação etária bimodal, com picos de incidência aos 5anos e aos 52 anos. Representam cerca de 5% das neoplasias de SNC das crianças. São predominantemente de histologia de baixo grau, principalmente pilocítico, podendo contudo, apresentar-se como de grau 2. Nos pacientes pediátricos tem uma prevalência pelo sexo feminino enquanto em adultos é mais comum no sexo masculino. Há uma associação importante com pacientes com diagnóstico de neurofibromatose tipo I (NF1) e são classificados de acordo com sua localização: 1) Anterior ou pré-quiasmático; 2) Quiasmático; 3) Hipotalâmico. A apresentação anterior é a mais comum em pacientes jovens, sendo as outras duas mais prevalentes em pacientes mais velhos. Os GTO hipotalâmicos apresentam prognóstico pior, com SG entre 50% e 80% CL de 40% a 60%. Os subtipos anteriores tem taxas de SG e CL entre 90%-100% e 60%90% respectivamente. A apresentação clínica mais comum se dá pela proptose dolorosa, diminuição da acuidade visual, alteração de campo visual e, quando de localização hipotalâmica, pode causar puberdade precoce em crianças. O estadiamento se dá por cuidadoso exame clínico local, RNM de crânio e órbitas, avaliação genética e hormonal. Os diagnósticos diferenciais mais comuns são a neurite óptica, meningeoma de nervo óptico, linfomas e hamartomas. 178

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Tratamento Em função das características específicas dos achados imaginológicos, com uma lesão bem contrastada e bem definida a RNM, não há necessidade de biópsia local para definição de conduta. O tratamento inicial mais aceito é observacional, sendo o início da terapêutica dado pela ocasião do declíneo da função visual ou surgimento de outros sintomas. A quimioterapia com Carboplatina + Vincristina é opção inicial para o tratamento dos GTO, principalmente em jovens menores do que 10 a , visando diminuição das sequelas locais da Cirurgia ou Rt. A Rt é um método efetivo no controle local, levando-se em conta a possibilidade de toxicidade local tardia, que discutiremos mais a frente. A cirurgia local, normalmente é reservada aqueles pacientes com doença refratária aos outros métodos ou com doença progressiva. Dados obtidos do St Jude`s Hospital (Awdeh, IJROBP 2012), após seguimento de longa data de 20 pacientes, sugerem que aqueles pacientes submetidos a Rt precoce mantiveram melhor acuidade visual quando comparados aqueles submetidos a Rt de resgate após Qt Inicial.

Radioterapia A radioterapia deve ser considerada como tratamento sempre que houver progressão clínica ou local da doença, bem como da impossibilidade de se realizar Qt. A sobrevida global destes pacientes em 5 anos é de 89% e SLD em 5 a para pacientes submetidos a Rt é de cerca de 72% (Combs, IJROBP 2005). A técnica mínima para realização da Rt deverá ser a RT3D, comdose entre 45Gy e 54Gy, preferencialmente após fusão de imagens entre Tc e RNM de crânio. O uso de tecnologias que permitam maior acurácia de localização, como a RTEF, desde que disponíveis, devem ser preferencialmente utilizados. As principais toxicidades tardias relacionadas a Rt são a diminuição da acuidade visual e alterações hormonais. Vale lembrar 179

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que principalmente em crianças a possibilidade de ocorrência de uma neoplasia radioinduzida deve ser levada em consideração na decisão terapêutica.

Linfoma primário de SNC Os linfomas de SNC (LSNC) são uma entidade rara, perfazendo cerca de 4% das neoplasias primárias de SNC. Apresentam pico de ocorrência aos 55 anos em pacientes previamente hígidos e aos 35 anos em pacientes com alguma imunodepressão. O tipo histológico mais comumente associado aos LSNC é o difuso de grandes células B. Podem apresentar-se com comprometimento ocular, ou ainda com lesões medulares ou meníngeas exclusivas, sendo que um terço destes poderá ter acometimento do LCR. A incidência dos LSNC aumentou drasticamente após o surgimento da AIDS, sendo que entre 2 e 13% destes indivíduos podem vir a desenvolver esta forma atípica da doença, principalmente naqueles EBV+. Os principais diagnósticos diferenciais são o linfoma secundário do SNC, outros tu primários do SNC, metástases, abscessos, hemorragias, esclerose múltipla, sarcoidose e toxoplasmose, principalmente em pacientes com AIDS. O diagnóstico deve incluir RNM de neuro-eixo e pesquisa de células tumorais no LCR. Pacientes não imunossuprimidos ou AIDS+ com CD4;200, apresentam um prognóstico mais favorável, chegando a 80% em 2 a, frente a 15% naqueles imunossuprimidos, com baixo KPS, LDH elevado, elevação dos níveos de proteína no LCR e invasão profunda do parênquima cerebral (Fererri, JCO 2003). É comum o surgimento de sintomas B, bem como alterações de comportamento, convulsões, cefaleias e sintomatologia visual.

Tratamento Os LSNC apresentam um perfil de resposta a Rt menos favorável se comparados aos linfomas sistêmicos. O tratamento inicial se dará com a quimioterapia, devendo a Rt ser realizada na sequência 180

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e não concomitante ao MTX intratecal, devido a maior toxicidade do tratamento concomitante. A dose utilizada é de 45Gy, com irradiação de todo o cérebro (WBRT). Estudos que buscaram avaliar se haveria benefício do aumento da dose final da Rt (RTOG 8315), ou do hiperfracionamento (RTOG 9310) falharam ao tentar comprovar estas hipóteses, sendo a dose de 45Gy considerada padrão.

Meningeomas Os meningeomas constituem o mais numeroso grupo de tumores benignos de SNC, perfazendo um total de cerca de 34%. Tem uma incidência preferencialmente nas mulheres na sexta década de vida. São divididos pela WHO em tumores de grau I (benignos), grau II (atípicos) e grau III (anaplásico ou maligno), sendo a invasão do parênquima encefálico o principal fator de diferenciação dos tumores atípicos e malignos. O subtipo angioblástico é sua apresentação mais agressiva e de pior prognóstico, sendo a sobrevida global do atípico de 12 anos versus 3.3 anos do anaplástico (Yang, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008). A apresentação clínica mais comum é pelo surgimento de cefaleia, devendo ter seu diagnóstico diferencial com sarcoidose, linfoma e cloroma.

Tratamento O tratamento dos meningeomas se baseia em três linhas básicas de ação:

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Lesões meníngeas no trajeto do n. Óptico e no seio cavernoso, bem como em locais de alta morbiletalidade neurocirúrgica, devem ter sua abordagem exclusiva pela Rt consideradas. Tamanhos maiores de 30mm devem ter a Rt programada mais precocemente. A Rt adjuvante está indicada quando houver recidiva local, ressecções incompletas, histologias agressivas ou invasão do parênquima. As taxas locais de recidiva em 10 anos são de 10% para aquelas lesões ressecadas plenamente, versus 60% quando a ressecção não é total. A rt adjuvante para meningeomas Grau I com ressecção incompleta deve ser considerada, porém, em sítios de mais fácil abordagem cirúrgica, a irradiação pode ser postergada, visto a cirurgia de resgate seguida da Rt apresentarem taxas de controle similares aquelas da rt pós-operatória precoce ( RTOG 0539). Doses de 50,4Gy a 54Gy em tumores de baixo Grau e doses de 60Gy para os de alto grau devem ser utilizadas, sendo que doses maiores que 52Gy tendem a melhorar a taxa de controle local (Goldsmith, J Neurosurg 1994). Em lesões pequenas, podemos fazer uso da Radiocirurgia, com doses entre 12Gy e 16Gy, na dependência do local e do tamanho da lesão. Os pacientes submetidos a Rt apresentam taxas de controle local em 5 a de 95%, e 68% para os tumores Graus I e II respectivamente( Stafford, Neurosurg 2001). O planejamento da Rt deverá ser feito baseando-se na fusão de imagem entre tomografia e RNM, sendo a técnica 3D a minimamente necessária. O IMRT deve ser utilizado sempre que possível ou quando a técnica conformacional não permitir adequada dose final ao PTV. Margens de segurança entre 10mm (Grau I) e 20mm (Graus II e III), devem ser utilizadas na definição do PTV. A Rt estereotática fracionada também deve ser considerada para lesões próximas de estruturas com baixa tolerância a irradiação (quiasma, n. Óptico p ex.)

Tumores de Hipófise Respondem por cerca de 10% a 15% dos tu primários de SNC, podendo ser classificados funcionantes (75%) ou não funcionantes (25%). São comumentes diagnosticados em mulheres entre a terceira 182

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e quinta décadas de vida. São responsáveis pela maioria dos casos de compressão do quiasma óptico (NC II), e menos associados a compressão dos NC III, IV e VI, ocasionando alteração da motilidade ocular. Os tu de hipófise em homens são geralmente nãofuncionantes ou secretores de GH, enquanto nas mulheres os microadenomas (1cm) são mais comuns e, quando secretores, relacionados ao ACTH.

Tratamento Microadenomas de hipófise, não secretores ou prolactinomas, devem ser preferencialmente observados. A abordagem cirúrgica deve ser realizada em tumores em progressão ou naqueles que apresentarem sintomas. A Rt deverá ser indicada quando:

Pacientes submetidos a Rt apresentarão taxas de controle na secreção hormonal entre 80% (GH) e 50% a 80% (ACTH). As taxas de controle local após Rt são de cerca de 90% para a maioria das neoplasias de gl ptuitária (Landolt, J Clin Endocrin Metabol, 2000). Técnica de Radioterapia O volume a ser incluído, preferencialmente após fusão de imagens com TC e RNM de crânio, incluem a lesão (residual ou não), o leito tumoral e margens de 5mm, quando do uso de Rt3D ou IMRT, com doses entre 45Gy e 50.4Gy (McCollough, IJROBP, 1991). A radiocirurgia pode ser utilizada, tendo como vantagem a capacidade de 183

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concentração de dose e consequente limitação da dose entregue no quiasma e estruturas adjacentes. As doses na Rc devem ser de 20Gy para tu funcionantes e de 14 a 18Gy para não funcionantes.

Schawanoma Vestibular / Neurinoma do acústico O acometimento do NC VIII pelos Schanomas se dá usualmente na porção vestibular do nervo, sendo comunmente localizados no ângulo puntocerebelar. Os sintomas mais comuns são a perda auditiva (95%) e tinitus (63%), podendo também ocorrer dor e paralisia facial de acordo com a porção do nervo acometida. Classicamente acomete (95%) e tinitus (63%), podendo também ocorrer dor e paralisia facial de acordo com a porção do nervo acometida. Classicamente acomete pacientes na quinta década de vida e são unilaterais, contudo, temos observado uma diminuição na idade dos pacientes diagnosticados. Indivíduos com Neurinomas bilaterais deverão ser investigados quanto a possibilidade de NF2. Os neurinomas apresentam taxas de crescimento anuais que variam de 0,5 a 2,5mm naqueles de crescimento lento, a &gt;2,5mm/ano para aqueles rapidamente progressivos, e cerca de 40% deles podem ser considerados estáveis, sem crescimento ao longo do tempo de seguimento.

Tratamento O tratamento dos neurinomas poderá ser expectante, cirúrgico ou radioterápico. Lesões <2cm , sem evidência de crescimento e com audiometria estável, podem ser observados e submetidos a terapêutica caso haja mudança nos parâmetros clínicos e laboratoriais. Audiometria e RNM semestrais devem ser realizadas no seguimento deste indivíduos. Tumores >4cm são idealmente abordados cirurgicamente, devendo a rt ser reservada para recidiva ou no caso de ressecções incompletas. Os pacientes submetidos a ressecção total da lesão apresentarão taxas de recidiva baixas (<2%), porém com acometimento auditivo e paralisia facial na casa dos 50% e 30%, respectivamente (Samii, J Neurosurg 2001; Gormley, Neurosurg 1997). 184

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Visando a diminuição da morbidade cirúrgica local, o desenvolvimento das técnicas de monitoramento intra-operatório e a Radiocirurgia (Rcir) e a Radioterapia estereotática fracionada (REF) vem ganhando espaço. A REF, em doses de 50 a 55Gy promove CL de 90 a 97% com preservação do N. Facial e da audição de 95% e 85% (Hasegawa, J Neurosurg 2013; Lusford, J Neurosurg 2005). Fracionamentos alterados na REF de 5x5Gy podem ser utilizados, mantendo as txs de controle local porém com menor toxicidade auditiva quando comparadas a Rcir. Classicamente a dose de Rcir a ser administrada era de 16Gy, o que foi diminuído ao longo do tempo. Modernamente, doses de 12 a 13Gy são utilizadas, levando a índice de controle local semelhante as doses maiores, porém com menor toxicidade facial e auditiva (Combs, IJROBP 2005; Andrews, IJROBP, 2001. Estudos como o de Andrews (IJROBP, 2009), sugerem que mesmo doses menores que 50Gy (46,8Gy), trariam taxas de controle local de até 100%, com mínimo acometimento da audição.

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