Physiopathologie de l’Insuffisance Rénale DCEM1 07/03/06
Insuffisance Rénale • Syndrome qui exprime l’adaptation de l’organisme à la suppression plus ou moins totale du fonctionnement rénal • Insuffisance rénale aiguë si l’agression rénale est : – Brutale, – Quelques heures
• Insuffisance rénale chronique si l’agression rénale est : – Progressive – Mois, années
Sécrétion d’hormones EPO, Calcitriol, Rénine-Angiotensine
Rôles essentiels •
Sous l’influence d’hormones: • ADH, aldostérone, Facteur atrial natriurétique , PTH, calcitriol
•
régulation des équilibres par adaptation de l’excrétion aux besoins: – Hydrique et Électrolytique
pression artérielle (NaCl)
– Minéral (Calcium/Phosphore) – Acido-basique (H+/HCO3-)
•
Formation d’hormones: – Calcitriol – Rénine/angiotensine – Erythropoïétine
•
Fonctions métaboliques: – Formation d’ammoniaque à partir de la glutamine – Néoglucogenèse – Inactivation des hormones
Rein et équilibre hydrominéral
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
Insuffisance rénale aiguë
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
IRA obstructive: mécanisme de la diminution du DFG
• = Augmentation de la pression hydrostatique intra tubulaire • normalement il existe un gradient de pression hydrostatique à travers le capillaire glomérulaire • pression hydrostatique (πH) capillaire (45 mmHg) > πH capsule de Bowman (10 mmHg) • en cas d'obstruction, πH Bowman augmente et vient annuler πH capillaire.
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique 1-macroscopie
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique 2-microscopie
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique 2-microscopie
QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique HYPOXIE Médiateurs de la vasoconstriction : – Système rénine-angiotensine – Prostaglandines – Facteurs vaso-actifs dérivés de l’endothélium: endothéline et NO
VASOCONSTRICTION INTRARENALE
Conséquences de la vasoconstriction – –
Diminution du coefficient d’ultrafiltration Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales: – ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux libres – Altérations du cytosquelette – Neutrophiles – Apoptose
DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
Conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales: •Desquamation cellulaire de l’ultra-filtrat •Rétrodiffusion glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique HYPOXIE Médiateurs de la vasoconstriction : – Système rénine-angiotensine – Prostaglandines – Facteurs vaso-actifs dérivés de l’endothélium: endothéline et NO
VASOCONSTRICTION INTRARENALE
•
Les conséquences de la vasoconstriction – –
Diminution du coefficient d’ultrafiltration Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales: – ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux libres – Altérations du cytosquelette – Neutrophiles – Apoptose
DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales: •Desquamation cellulaire de l’ultra-filtrat •Rétrodiffusion glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
Médiateurs de la vasoconstriction Système rénine-angiotensine? •
Angiotensine induit: – une constriction des artérioles afférentes et efférentes du glomérule – une libération locale de prostaglandine vasodilatatrice agissant sur l'artériole afférente – la persistance de la constriction de l'artériole efférente empêchant la chute de la filtration glomérulaire malgré la diminution du flux sanguin rénal.
•
Un déséquilibre entre angiotensine et prostaglandine a donc été incriminé pour expliquer le maintien de la vasoconstriction de certaines IRA expérimentales
•
il est actuellement impossible d'affirmer le rôle de l'angiotensine II dans la pathogénie de l'IRA humaine.
Médiateurs de la vasoconstriction Prostaglandines
• Participent au maintien de l'autorégulation de la filtration glomérulaire et du flux sanguin rénal • Modulation de l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II, de la vasopressine et des catécholamines • PGE2, vasodilatatrice, ne semble pas intervenir chez l'homme •
Thromboxane TXA2 oui – puissant constricteur de l'artériole afférente glomérulaire – synthèse stimulée par les radicaux libres
Médiateurs de la vasoconstriction Facteurs vaso-actifs dérivés de l'endothélium • L’altération de la cellule endothéliale est un facteur important dans la perte de l'autorégulation locale induite par l'ischémie. • L'endothélium des vaisseaux rénaux synthétise des facteurs: – Vasoconstricteurs: endothéline (ET-1) constriction pré et post-glomérulaire • contraction des cellules mésangiales qui réduit le Kf.
– Vasodilatateur: monoxyde d'azote (NO) • dans la médullaire • régule le flux sanguin médullaire et participe au contrôle de l'hémodynamique glomérulaire.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique HYPOXIE Médiateurs de la vasoconstriction : – Système rénine-angiotensine – Prostaglandines – Facteurs vaso-actifs dérivés de l’endothélium: endothéline et NO
VASOCONSTRICTION INTRARENALE
•
Les conséquences de la vasoconstriction – –
Diminution du coefficient d’ultrafiltration Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales: – ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux libres – Altérations du cytosquelette – Neutrophiles – Apoptose
DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales: •Desquamation cellulaire de l’ultra-filtrat •Rétrodiffusion glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
Vasoconstriction intrarénale •
Diminution du coefficient d'ultrafiltration (Kf): – surface de filtration du glomérule x perméabilité hydraulique de la paroi capillaire. – Cette surface de filtration est régulée par les cellules mésangiales glomérulaires qui contiennent des myofilaments contractiles. – Les produits vasoconstricteurs comme l'angiotensine II entraînent contraction des cellules mésangiales, diminuant le Kf.
une
Vasoconstriction intrarénale • Diminution du flux sanguin rénal : – de 25 à 50 %: joue un rôle essentiel à la phase initiale. augmentation de la résistance vasculaire. – topographie hétérogène : •
cortex pâle, médullaire hypertrophique, congestionnée
– les capillaires sont obstrués par des hématies, des plaquettes et des leucocytes, du fait de: • la vasoconstriction prédominante dans cette région • du fait d'une réaction inflammatoire engendrée par l'ischémie
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique HYPOXIE Médiateurs de la vasoconstriction : – Système rénine-angiotensine – Prostaglandines – Facteurs vaso-actifs dérivés de l’endothélium: endothéline et NO
VASOCONSTRICTION INTRARENALE
•
Les conséquences de la vasoconstriction – –
Diminution du coefficient d’ultrafiltration Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales: – ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux libres – Altérations du cytosquelette – Neutrophiles – Apoptose
DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales: •Desquamation cellulaire de l’ultra-filtrat •Rétrodiffusion glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales • ATP : – l'ATP du cortex rénal diminue par hydrolyse de 60 à 90%, quelques minutes après l'ischémie – inhibition des transports actifs (Na/K ATPase et Ca2 ATPase), – modifications du potentiel de membrane et du volume cellulaire : • la cellule gonfle, • le contenu cellulaire en Na+, Cl- et Ca2+ augmente, • le K+ sort de la cellule
• Adénosine : – produit de l'hydrolyse de l’ATP – augmente les résistances vasculaires,diminue le Kf glomérulaire
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Calcium : – la déplétion anoxique en ATP entraîne une augmentation de la concentration du calcium intracellulaire – responsable d'une activation de diverses protéases et des phospholipases altérant la perméabilité membranaire – cette accumulation est à l'origine de lésions cellulaires intéressant: • le cytoplasme, • la chromatine, • les mitochondries • réseau du cytosquelette.
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Acidose : – l'accumulation de protons dans les tissus ischémiques entraîne une acidose : • modérée, peut avoir un effet protecteur : – effet stabilisateur de membrane, – maintien de la composition électrolytique intracellulaire – diminution de l'activité des phospholipases
–
Inversement, la correction rapide du pH intracellulaire qui suit la restauration de l'apport d'oxygène (reperfusion) contribue aux lésions cellulaires de cette reperfusion.
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales • Radicaux libres : – produits lors de la reperfusion d'un organe ischémique – Origine: intracellulaire (voie de la xanthine oydase) ou extracellulaire (polynucléaires neutrophiles). – Principales formes actives de l'oxygène: anion superoxyde (O2), le peroxyde d'hydrogène (H202), et le radical hydroxyle (OH-). – Effets: • peroxydation des phopholipides de la membrane plasmique dont la perméabilité augmente, • perturbations des systèmes de transport membranaire • lésions des organelles subcellulaires • favorisent la synthèse de thromboxane vasoconstricteur
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Altérations du cytosquelette : – L'ischémie altère ce cytosquelette: • redistribution des Na et K-ATPase basolatérales qui viennent en situation apicale:
anomalies dans le transport du sodium.
• Les intégrines, qui sont des protéines transmembranaires assurant l'adhésion des cellules aux membranes basales, sont altérées par l'ischémie:
détachement des cellules épithéliales
Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales
• Rôle des neutrophiles : – source de radicaux libres – peuvent créer des lésions de l'endothélium directement ou par la production de cytokines.
• Apoptose : – observée
dans
certains
protocoles
expérimentaux
de
reperfusion après hypoxie : – Ces données introduisent le concept que le travail des cellules en éyat d'hypoxie active certains gènes régulant l'apoptose.
IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique HYPOXIE Médiateurs de la vasoconstriction : – Système rénine-angiotensine – Prostaglandines – Facteurs vaso-actifs dérivés de l’endothélium: endothéline et NO
VASOCONSTRICTION INTRARENALE
•
Les conséquences de la vasoconstriction – –
Diminution du coefficient d’ultrafiltration Diminution du flux sanguin rénal
Médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales: – ATP, Adénosine, Calcium, H+, Radicaux libres – Altérations du cytosquelette – Neutrophiles – Apoptose
DYSFONCTIONNEMENT TUBULAIRE
• Les conséquences des lésions des cellules tubulaires épithéliales: •Desquamation cellulaire de l’ultra-filtrat •Rétrodiffusion glomérulaire
Chute du débit de filtration glomérulaire
Dysfonctionnement tubulaire •
Desquamation cellulaire: – débris dans les lumières tubulaires, pouvant obstruer le tube proximal et l'anse ascendante large de Henle. – Cette obstruction entraîne une diminution de la pression d'ultrafiltration par augmentation de la pression hydrostatique dans la capsule de Bowman
•
Modification du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire : – le tube proximal lésé ne peut plus réabsorber le filtrat glomérulaire: • une augmentation de l'apport de sodium au niveau de l'anse ascendante large corticale, d'où une • stimulation de la macula densa et une vasoconstriction du glomérule.
•
Rétrodiffusion de l'ultrafiltrat glomérulaire : – l'ultrafiltrat peut diffuser à travers la membrane basale mise à nu et être repris par la circulation péritubulaire
Conséquences de l’ischémie rénale Clinique • Premiers jours = phase oligurique – Élimination urinaire faible ou nulle – Urine peu concentrée – Créatinine urinaire basse et plasmatique élevée
• Phase polyurique – Augmentation graduelle de la filtration glomérulaire – Réabsorption tubulaire encore altérée
• Guérison totale: restitution ad integrum de la fonction rénale
Phase de récupération • L'IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique est: – le plus souvent totalement réversible – parfois
partiellement
si
les
lésions
épithéliales
ont
été
suffisamment importantes pour rendre impossible la régénération de l'unité néphronique: • cicatrisation sous forme d'une foyer de fibrose focale, responsable des séquelles possibles après IRA.
Phase de récupération •
Cette régénération : – se fait par hyperplasie - et non hypertrophie compensatrice comme après une néphrectomie unilatérale -, impliquant un accroissement du taux de division des cellules tubulaires : les cellules épithéliales restées intactes aux extrémités d'un segment tubulaire nécrosé prolifèrent, migrent le long de la membrane basale, et vont reconstituer la structure tubulaire. – implique l'intervention de facteurs locaux : • facteur de croissance épidermique (EGF) dont les segments distaux du néphron sont l'un des principaux lieux de synthèse, et qui possède une puissante activité mitogène • insuline like growth factor (IGF-1)
• Références: – Maladies Rénales, D. Fries et P. Druet Ed. Herman – Atlas de poche de Physiopathologie, S. Silbernagl et F. Lang Ed. Flammarion – www.nephrohus.org