TERAPIE

TERAPIE Farmaci agnostici

I farmaci agnostici, terapie in cui credere

Sono arrivati sul mercato i primi farmaci approvati per l’uso quando è presente una specifica mutazione nel tumore, a prescindere dal tipo istologico di cancro. Un nuovo modo di guardare alla terapia oncologica, che non si basa più sull’organo interessato, ma sulle caratteristiche molecolari della malattia

a cura della REDAZIONE La parola agnostico compare sempre più spesso nelle riviste scientifiche che si occupano di cancro. Se la cerchiamo sul vocabolario troviamo questa definizione: “che non prende posizione”. Tradizionalmente è usata per indicare l’atteggiamento di chi rifiuta di esprimere un giudizio di fronte a una determinata questione, specialmente di carattere religioso, politico e sociale. Suona decisamente strano che un termine filosofico venga associato a qualcosa di molto concreto come un farmaco. Eppure i farmaci agnostici sono la nuova frontiera nel campo della medicina di precisione.

DOvE sI tROvA O cOmE è mutAtO?

Un libro di oncologia è abitualmente diviso in capitoli: uno per il tumore del polmone, un altro per quello della mammella, un altro ancora per quello della prostata e così via. Un centro oncologico è organizzato in unità o strutture dedicate ai tumori che colpiscono una certa sede anatomica. Se ci dicono che un conoscente ha un tumore, chiediamo “dove”. La localizzazione è considerato l’elemento più caratterizzante di una neoplasia.

Anche la classificazione dei tumori si è sempre basata sull’esame istologico, l’analisi al microscopio di un campione di tessuto. Le conoscenze accumulate in questi an-

TERAPIE Farmaci agnostici

ni hanno però reso evidente re. Si tratta di una vera e proquanto sia importante la ca- pria rivoluzione scientifica e ratterizzazione molecolare culturale, destinata a condurdei tumori. Neoplasie che al ci lontano da un’oncologia comicroscopio sembrano iden- struita intorno ai capisaldi detiche possono avere una storia gli organi colpiti o dell’istolomolto diversa perché le muta- gia. Il punto chiave del nuovo zioni nel DNA, che ne influen- processo è rappresentato dal zano la crescita e la risposta al- profilo genomico, cioè dall’inle terapie, sono diverse. dividuazione delle mutazioni

Viceversa, tumori svilup- che giocano un ruolo fondapatisi in due organi di- Pochi pazienti mentale nello sviluppo stinti possono presentare delle affima prospettive di grande delle neoplasie, per questa ragione nità perché accomunati efficacia definite ‘driver’, cioè guida una certa caratteristica mo- da. Da qui deriva la scelta del lecolare, e i ricercatori hanno farmaco e l’indicazione teraper questo iniziato a pensa- peutica, indipendentemente re che potessero essere curati dalla sede del tumore.” usando lo stesso farmaco mirato contro “quella” caratteri- I fARmAcI GIà AppROvAtI stica molecolare. È nato così La prima approvazione il concetto di farmaco agno- di un farmaco con indicaziostico. ne agnostica, cioè indipen-

“Il modello istologico, fino- dente dalla sede del tumore e ra, ha governato la ricerca cli- dall’istologia, è avvenuta nel nica in oncologia, le decisio- 2017. L’agenzia regolatoria ni regolatorie e la pratica cli- del farmaco degli Stati Uniti nica” spiega Giordano Beret- (Food and Drug Administrata, responsabile dell’Oncolo- tion, FDA) ha approvato l’ugia medica Humanitas Gavaz- so di pembrolizumab, un farzeni di Bergamo e presiden- maco immunoterapico delte dell’Associazione italiana la famiglia degli inibitori dei di oncologia medica (AIOM) checkpoint immunologici, che, al congresso AIOM, ha re- nei pazienti con tumori avancentemente dedicato un’inte- zati caratterizzati da un’elevara sessione al tema. “Nel mo- ta instabilità microsatellitare. dello istologico, il punto di I microsatelliti sono brepartenza è rappresentato dal- vissime sequenze del DNA la localizzazione del tumore, ripetute svariate volte, nora cui seguono l’esame istolo- malmente presenti nel genogico, la scelta del farmaco e ma umano. A seguito di mul’indicazione terapeutica. La tazioni nei geni responsabili recente approvazione di mo- dei meccanismi di riparaziolecole con indicazione agno- ne del DNA (MisMatch Repair, stica sta portando all’afferma- MMR), il numero di ripetiziozione di un nuovo modello, ni dei microsatelliti può variaquello mutazionale, cioè ba- re rendendo il DNA instabile. sato sulla mutazione geneti- Cinque diversi studi hanno dica di cui il tumore è portato- mostrato che pazienti con tumori di varia istologia (tra gli altri del colon-retto, dello stomaco, della vescica, dell’endometrio) con alta instabilità microsatellitare hanno una buona risposta a pembrolizumab. Il farmaco non agisce sull’instabilità genetica: piuttosto è l’instabilità genetica a rendere il tumore immunogenico, cioè più facilmente riconoscibile dal sistema immunitario la cui attività è potenziata dal pembrolizumab.

Gli altri due farmaci che hanno già ricevuto un’approvazione con indicazione agnostica sono larotrectinib ed entrectinib, due farmaci a bersaglio molecolare che possono essere usati per il trattamento di tumori solidi avanzati che presentano una fusione del gene NTRK.

“Una fusione genica consiste nella formazione di un gene ibrido fatto da porzioni di geni distinti. Quando il gene NTRK si fonde con un altro gene, si genera una proteina alterata che promuove la crescita tumorale” spiega Beretta. Larotrectinib ed entrectinib bloccano l’attività di questa proteina anomala. Sono in corso numerose ricerche per identificare altri biomarcatori agnostici, come per esempio le fusioni del gene RET.

I cANDIDAtI ALLA tERApIA AGNOstIcA

Il presupposto fondamentale per l’utilizzo di un farmaco agnostico è sapere che il tumore di un paziente presenta un determinato biomarcatore. A questo scopo si impiegano varie tecniche di biologia molecolare, tra cui una sofisticata tecnica di sequenziamento del DNA chiamata Next Generation Sequencing (NGS) che permette la profilazione genomica del tumore. Da un’indagine dell’AIOM è emerso che

tEst DIAGNOstIcI

Il Molecular TuMor Board

In questi anni si sono diffusi i tumor board, team di specialisti che, attraverso una visione d’insieme dei pazienti oncologici e dunque grazie all’interdisciplinarità dell’approccio clinico, stabilisce i percorsi di cura più appropriati. Uno strumento prezioso, ancora troppo poco presente in Italia.

Ora stanno cominciando ad apparire sulla scena i molecular tumor board (MTB), gruppi interdisciplinari che integrano competenze in oncologia, anatomia patologica, genetica e bioinformatica. In un’epoca di medicina di precisione, il gioco di squadra è indispensabile. Infatti, per quanto complessa, la generazione di dati biomolecolari è solo il punto di partenza per la personalizzazione delle cure: bisogna poi interpretare correttamente tutte le informazioni disponibili.

Sappiamo infatti che la stessa mutazione può avere una rilevanza diversa in tumori differenti: è possibile che siano presenti più mutazioni e non necessariamente la mutazione che funge da driver in una patologia lo è anche in un’altra. Per esempio,

la maggior parte degli oncologi in Italia ha già a disposizione un laboratorio di biologia molecolare o un’anatomia patologica in grado di eseguire test molecolari e che più del 60 per cento degli oncologi italiani ha già usato questi test nella pratica clinica.

I farmaci agnostici possono essere utilizzati per curare tumori sia dell’adulto sia infantili. Le neoplasie in cui è più frequente l’instabilità microsatellitare sono quelle dell’endometrio, del colonretto e dello stomaco dell’adulto. Le fusioni di NTRK interessano circa l’1 per cento di tutti i tumori, ma è interessante notare che sono piuttosto frequenti in alcune neoplasie molto rare, come il carcinoma secretorio della mammella o il fibrosarcoma infantile, mentre sono raramente presenti in quelle più comuni.

In questo articolo: farmaci agnostici cure innovative molecular tumor board

“Quando ragioniamo in termini di farmaci agnostici, cioè legati alla presenza di una particolare caratteristica molecolare, stiamo parlando di piccole popolazioni di pazienti” spiega Beretta. “Nell’ambito di tanti tumori a differente origine, a differente istologia, una quota a volte addirittura inferiore all’1 per cento può presentare quella specifica mutazione che è di fatto suscettibile al trattamento con il farmaco.”

Detto così può sembrare un numero irrisorio, ma una percentuale anche piccola di un tumore molto diffuso, come per esempio l’adenocarcinoma polmonare, significa qualche centinaio di pazienti all’anno che non avrebbero altre cure efficaci a disposizione.

le mutazioni BRAF(V600) sono presenti in circa l’8 per cento dei tumori umani, tra cui melanoma e cancro del colon-retto.

L’inibitore di BRAF verumafenib si è rivelato efficace nel melanoma, ma non nel cancro del colon-retto. Uno studio in cui questo inibitore fosse stato testato come farmaco agnostico avrebbe quasi sicuramente dato risultato negativo se la maggior parte dei pazienti coinvolti avesse avuto un tumore intestinale.

Ovviamente però la sede e l’istologia non possono essere ignorate, così come non va dimenticato il fatto che la crescita del tumore può essere sostenuta da più vie biologiche. Spetta al molecular tumor board valutare se in un certo paziente sia indicato l’impiego di un farmaco in modo agnostico e se è necessario usare combinazioni di farmaci.

Per ora solo il 13 per cento delle oncologie possiede un MTB che supporti il clinico nell’interpretazione dei test molecolari e nella scelta della terapia migliore. Uno studio i cui risultati sono stati pubblicati recentemente sulla rivista Nature Communication ha mostrato che ricevere terapie su indicazione di un MTB migliora la corrispondenza tra trattamento e alterazioni genomiche e si associa a una sopravvivenza più lunga dei pazienti così trattati.