I SSN:25940627
4 es no LA i nt CT er te y t Pa 1 cou s AP i va U PD rv ue B es Ce N or r pt ce ce án Re nC e
s s o vo i r ti a l ta ea i s de i co Cr er v so éx ni re M U ng TT Co O 7° ed R
BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA
Rector, Dr. José Alfonso Esparza Ortíz Secretario General, Dr. José Jaime Vázquez López Vicerrector de Investigación y Estudios de Posgrado, Dr. Ygnacio Martínez Laguna Centro Universitario de Vinculación y Transferencia de Tecnología, Dr. Efraín Rubio Rosas Coordinador de Transferencia de Tecnología, Dr. Martín Pérez Santos ALIANZAS Y TENDENCIAS BUAP Revista trimestral de ciencia y tecnología Año 3, Nº 12, 2018
Erick Ricardo Armenta Castro y René Alejandro Navarro López
Gabriela Sánchez Esgua
Jesús Leal Rojas
Blanca Azucena Monge López
Carla de la Cerna Hernández
Carla de la Cerna Hernández
Diseño y edición Jesús Leal Rojas Web master Eduardo Hernández Ronquillo
CONSEJO EDITORIAL Editor en Jefe
Dr. Martín Pérez Santos Oficina de Comercialización de Tecnología Centro Universitario de Vinculación y Transferencia de Tecnología, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, México
Editora adjunta
Dra. Carla de la Cerna Hernández Oficina de Comercialización de Tecnología Centro Universitario de Vinculación y Transferencia de Tecnología, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, México
Editores asociados
Dr. Jesús Muñoz Rojas
Laboratorio de Ecología Molecular Microbiana, Centro de Investigaciones en Ciencias Microbiológicas, Instituto de Ciencias, BUAP.
Dr. Abdelali Daddaoua
Departamento de Protección Ambiental, Estación Experimental del Zaidín, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Granada, España.
Dra. Patricia Talamás Rohana
Dra. Maricruz Anaya Ruiz Laboratorio de Biología Celular, Centro de Investigación Biomédica de Oriente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Puebla, México.
Dr. Eric Reyes Cervantes
Centro Universitario de Vinculación, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México.
Dr. Jaime Cid Monjaráz
Departamento de Infectómica y Patogénesis Molecular, CINVESTAV-IPN. México, México.
Facultad de Electrónica, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México.
Centro de Investigación Biomédica de Oriente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Puebla, Puebla, México.
Facultad de Electrónica, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México.
Dra. Verónica Vallejo Ruiz
Dr. Gerardo Landeta Cortés
Dr. Fernando Reyes Cortés
Dr. Juan Manuel López Oglesby
Centro Universitario de Vinculación, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México.
Posgrado en Ingeniería Biomédica, Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla. Puebla, Puebla, México.
Facultad de Ciencias Químico Biológicas, Universidad Autónoma de Sinaloa. Culiacán, Sinaloa, México.
Instituto de Energías Renovables, Universidad Nacional Autónoma de México. Temixco, Morelos, México.
Unidad de Biotecnología Médica y Farmacéutica CIATEJ/CONACYT. Guadalajara, Jalisco, México.
Instituto de Energías Renovables, Universidad Nacional Autónoma de México. Temixco, Morelos, México.
Dr. José Guadalupe Rendón Maldonado Dr. Rodolfo Hernández Gutiérrez Dra. Adriana López Domínguez
División de Gestión Tecnológica e Innovación, Instituto Mexicano del Seguro Social. México, México.
Dr. Miguel Matilla Vázquez
Departamento de Protección Ambiental, Estación Experimental del Zaidín, Consejo Superior de Investigaciones Científica. Granada, España.
Dr. Yolanda Elizabeth Morales García
Biotecnología, Facultad de Ciencias Biológicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México.
Dr. Antonio del Río Portilla
Dra. Karla Cedano Villavicencio Dra. Griselda Corro Hernández
Instituto de Ciencias, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México.
Dr. Miguel Angel Villalobos López
Centro de Investigación en Biotecnología Aplicada, Instituto Politécnico Nacional, Tepetitla de Lardizábal, Tlaxcala, México.
Dra. Patricia Bernal Guzmán
Imperial College London, South Kensington Campus. London, United Kingdom.
Subcontratación de Investigación y Desarrollo: una modalidad de las compañías farmacéuticas Producto de la competencia económica entre ellas, las compañías farmacéuticas han dejado atrás su larga tradición de generar sus propios fármacos, para ahora subcontratar actividades de investigación y desarrollo a organizaciones académicas. Algunas de estas actividades incluyen la validación de blancos farmacéuticos, pruebas de seguridad y eficacia en modelos animales, así como ensayos clínicos en humanos. Actualmente, esta subcontratación ronda en 20 mil millones de dólares y se estima un crecimiento de 45 mil millones de dólares para 2026. Particularmente, esta asociación se ha cristalizado en el área de biofarmacia; un ejemplo de ello es la asociación estratégica entre la farmacéutica AstraZeneca con el Consorcio Académico para el Descubrimiento de Fármacos, el Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica, y el Instituto Cambridge en Investigación de Cáncer del Reino Unido, todos ellos de la Universidad de Cambridge. Pfizer, un líder farmacéutico, no se ha quedado atrás en esta actividad de subcontratar este tipo de actividades, y el establecimiento de sus unidades de investigación y desarrollo en San Francisco y la Jolla California, así como en Cambridge, Massachusetts, son prueba de ello. Otro esquema diferente de asociación estratégica es la llevada a cabo por Bristol-Myers Squibb, quien a través de un intermediario en comercialización de investigación académica, Allied Minds, busca tener acceso a los descubrimientos de fármacos originados en las universidades. De igual manera, GlaxoSmithKline tiene un fuerte vinculo con la Universidad de Leicester, muy similar al llevado a cabo por Actelio y el Centro de Investigación Enamina. La pregunta obligada es ¿porqué las empresas farmacéuticas, en especial las biofarmacéuticas, han iniciado este tipo de colaboraciones con la academia universitaria y de centros de investigación públicos? La respuesta es simple: cuando se trata de crear fármacos tipo blockbuster, la competencia es brutal y la inversión es cuantiosa; si una farmacéutica queda rezagada en el desarrollo de fármacos, tarde o temprano desaparecerá o será absorbida por otra farmacéutica más poderosa. Ante esta situación, y con la riqueza en capital humano mexicano con experiencia en las áreas biofarmacéuticas y salud, cabría fomentar las actividades de subcontratación en investigación y desarrollo dentro de nuestras universidades. Ante el poco interés de las empresas mexicanas en invertir en I+D, ¿valdría la pena que la academia enfocará sus esfuerzos de investigación en subsanar las necesidades de las empresas allende frontera? La mesa esta puesta, tanto para la academia universitaria como para sus oficinas de transferencia de tecnología. Seguramente, esta subcontratación de actividades de I+D no es exclusivo de las farmacéuticas. Dr. Martín Pérez Santos Editor.
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12
PARTICIPACIÓN DE LOS RECEPTORES PD-1 Y CTLA-4 EN CÁNCER CERVICOUTERINO
RESUMEN
Armenta-Castro E.R.1*, Navarro-López R.A.1**
prevalencia existe en países en vías de desarrollo,
El cáncer cervicouterino es uno de los tipos de cáncer más prevalentes a nivel mundial. La mayor incluyendo México. A pesar de la existencia de
Armenta-Castro & Navarro-López, Participación de los receptores PD-1 y CTLA-4 en cáncer cervicouterino Alianzas y Tendencias-BUAP. 2018, 3 (12): 1- 15. Recibido: 31 agosto 2018. Aceptado: 14 septiembre 2018.
métodos
de
detección,
diagnosticados
en
muchos
estadios
casos
avanzados
son y
actualmente solo existen tratamientos inespecíficos como cirugía y radioterapia, lo que hace necesario encontrar estrategias para combatir la enfermedad de forma específica. En la progresión del cáncer existen diversas alteraciones en la función de los linfocitos T citotóxicos, las principales células responsables
de
la
eliminación
de
células
tumorales. Muchas de estas alteraciones están relacionadas a la presencia del Virus del Papiloma Humano y sus oncoproteínas E6 y E7, que participan
en
la
evasión
inmunitaria.
Otros
inmunomoduladores
en
de
la
respuesta mecanismos
el
cáncer
son
la
sobreexpresión de PD-L1/2 en células tumorales, ligando de PD-1, y de CTLA-4 en los linfocitos T. En la presente revisión se abordan estos mecanismos en
cáncer,
y
especialmente
en
cáncer
cervicouterino, así como las opciones terapéuticas que se conocen hasta el momento ante ambos blancos. Palabras Clave: Cáncer cervicouterino, CTLA-4, Inmunoterapia, PD-1, PD-L1/2
Artículo de Revisión
Posgrado en Ciencias Químicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (BUAP). Edificio FCQ-10, Ciudad Universitaria, San Manuel, Puebla, Puebla, México. C. P. 72570. *ORCID ID: 0000-0003-1782-6274, erick.armenta03@gmail.com **ORCID ID: 0000-0001-9903-024X, renenavarrolopez@gmail.com 1
1
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 ABSTRACT
cervicouterino (CaCu) [1]. El CaCu se inicia una
Cervical cancer is one of the most prevalent
transformación a nivel celular en el cérvix, el cual
cancers worldwide. The highest prevalence exists in
constituye la parte inferior del útero y tiene forma
developing countries, including Mexico. Despite the
de cilindro corto y ancho. El epitelio que cubre el
existence of detection methods, many cases are
cérvix es escamoso y estratificado, el cual sufre
diagnosed in advanced stages and currently there
cambios continuos. En la región cercana a la lámina
are only nonspecific treatments such as surgery
basal normalmente ocurre una proliferación celular,
and radiotherapy, which requires finding strategies
las células van a estar siendo desplazadas hacia el
to combat the disease in a specific way. In the
lumen
evolution of cancer there are various alterations in
eventualmente
the function of cytotoxic T lymphocytes, the main
mecanismo puede jugar un papel fundamental en
cells responsible for the elimination of tumor cells.
el desarrollo de carcinoma de cérvix cuando este
Many of these alterations are related to the
inicia por infección por el Virus del Papiloma
presence of the Human Papilloma Virus and its
Humano (VPH).
oncoproteins E6 and E7, which participate in the
El carcinoma en el cérvix se clasifica, según su
evasion
Other
origen, en carcinoma escamoso de cérvix y
immunomodulatory mechanisms in cancer are the
adenocarcinoma. Se habla de carcinoma escamoso
overexpression of PD-L1 / 2 in tumor cells, ligand
cuando la transformación celular ocurre en células
of PD-1, and CTLA-4 in T lymphocytes. In the
escamosas o del exocérvix y se estima que hasta
present review we discuss these mechanisms in
un 80% de los casos de CaCu son de este tipo [5].
cancer, and especially in cervical cancer, as well as
El adenocarcinoma ocurre cuando la transformación
the therapeutic options that are known so far.
inicia en células glandulares productoras de la
of
the
immune
response.
cervical
conforme
van
desprendiéndose
madurando, [2-4].
Este
mucosa cervical; aunque se estima que producen Keywords:
Cervical
cancer,
CTLA-4,
Immunotherapy, PD-1, PD-L1/2
más del 10% de los casos de CaCu, con el tiempo han aumentado las cifras de pacientes que lo
INTRODUCCIÓN
zona de transformación (unión de exocérvix y
Cáncer cervicouterino
endocérvix), y es uno de los más agresivos [4]. El
El cáncer es considerado una de las enfermedades
carcinoma adenoescamoso es un tipo poco común
actuales con mayor morbilidad y mortalidad. Los
del CaCu, en el cual se producen tumores en el
originados en el tracto reproductivo son los más de
cérvix
mayor incidencia, donde se incluye el cáncer
Aproximadamente del 5 al 6% de los carcinomas
cervical,
de cérvix son de este tipo. A pesar de las
carcinoma
de
cérvix
o
cáncer
que
poseen
ambos
tipos
celulares.
Artículo de Revisión
padecen. Estos se originan con frecuencia en la
2
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 diferencias entre estos tipos de CaCu, las pacientes
Prevalencia y detección
reciben el mismo tratamiento para cualquiera de
El cáncer cervical es uno de los tipos de cáncer más
los casos [6].
prevalentes a nivel mundial. Durante el primer
Los tumores causados por carcinomas escamosos
semestre de esta año se han registrado, a nivel
pueden
y
mundial, más de medio millón de nuevos casos,
histológicamente. La clasificación citológica indica
ocupando así el cuarto lugar en cáncer de mujeres
el grado de lesión en bajo grado (LSIL) o alto
(equivalente al 6.6% de los tipos de cáncer en
grado de lesión intraepitelial (HSIL). En una LSIL se
mujeres). A pesar de la gran cantidad de casos de,
pueden
leves,
la mayor prevalencia existe en países en vías de
mientras que en una HSIL las lesiones citológicas
desarrollo, y el 90% de las muertes por ocurren en
son más severas [7]. La clasificación histológica se
estos países [1]. El escaso acceso a pruebas de
basa en Neoplasia Intraepitelial Cervical [CIN]
tamizaje eficaces y una detección de la enfermedad
según el grado en el que las células escamosas del
en
epitelio se reemplazan por células basales: CIN-1,
directamente involucrados en la alta incidencia. En
cuando la displasia es leve; CIN-2, en displasias
México, el CaCu ocupa el tercer lugar en incidencia
moderadas; y CIN-3, observado en displasias
y el segundo en mortalidad por cáncer en mujeres
severas e inclusive carcinoma invasivo. Debido a la
[10].
dificultad que existe en muchos casos para
Existen diversas pruebas para detección oportuna
diferenciar CIN-2 de CIN-3, esta se ha manejado
del CaCu, tales como citología convencional con
en los últimos años por patólogos como CIN-2/3
tinción Papanicolaou (o prueba de Papanicolaou) o
[8].
citología en base líquida, inspección visual tras la
A la fecha se han descrito diferentes factores de
aplicación de ácido acético, y pruebas de detección
riesgo para desarrollar CaCu. Muchas de ellas están
o
relacionadas a un estado inmunitario deficiente y a
Normalmente
la actividad sexual, tales como: tabaquismo, mala
aparentemente sanas con el fin de detectar
alimentación, encontrarse en edades entre 25 y 64,
lesiones precancerosas o cancerosas, pudiéndose
multipariedad, uso prolongado de anticonceptivos
detectar a su vez etapas iniciales de una lesión [1,
orales, inicio de la vida sexual a temprana edad y
11]. A pesar de contarse con esta pruebas, se han
sin protección, contraer infecciones de transmisión
detectado numerosos casos donde reportan falsos
sexual donde principalmente se incluye al VPH,
negativos [12], siendo perjudicial para las pacientes
considerado como el principal agente etiológico, o
años después de la realización de la prueba,
simplemente por predisposición genética [1, 9].
pudiendo desarrollar estadios avanzados de CaCu.
observar
clasificados
lesiones
citológica
citológicas
estadios
avanzados
genotipificación se
de
son
VPH realizan
de
los
alto en
factores
riesgo. mujeres
Artículo de Revisión
ser
3
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 Metástasis
VPH: el principal agente etiológico
Cuando la HSIL no es diagnosticada o tratada, se
Los VPH pertenecen a la familia Papillomaviridae,
puede dar la progresión del cáncer a un estado
donde las que se encuentran en el género
invasivo, afectando a tejidos más profundos del
Alphapapillomavirus
cérvix y a otros tejidos del cuerpo principalmente a
anogenital, incluyendo cérvix [22]. Según su
ganglios
hígado,
potencial oncogénico, se clasifican en VPH de alto
vejiga, vagina y recto [13-18]. La Secretaría de
riesgo y de bajo riesgo. El 99% de los casos de
Salud en México clasifica la metástasis en cáncer
CaCu son causados por VPH de alto riesgo, a su
cervicouterino en tres niveles [19]:
vez los genotipos virales VPH-16 y VPH-18 causan
locales,
pulmones,
Cáncer in situ: de acuerdo con la definición de la OMS, es una lesión en la que todo el epitelio o la mayor parte de él muestra el aspecto celular de carcinoma. No hay invasión del estroma subyacente.
Cáncer microinvasor: invasión del estroma cervical
con
una
medida
máxima
de
profundidad de 5 mm y una extensión horizontal máxima de 7 mm.
Cáncer invasor: cualquiera de las etapas de carcinoma
invasivo,
desde
aquellos
diagnosticados solo por microscopio, hasta las lesiones de gran magnitud con invasión al estroma, extensión a todo el órgano, órganos
adyacentes
y
propagación
a
órganos distantes.
infectar
la
zona
alrededor del 70% de los tumores [23)]. El genoma general del virus se divide en tres regiones: una región larga de control (LCR), la cual no contiene ningún marco de lectura abierto pero está conformada por el origen de replicación de ADN así como elementos importantes para el control de la transcripción; la región de expresión temprana,
la
cual
codifica
para
proteínas
reguladoras, transformadoras y replicadoras (E1E7); y una región de expresión tardía, que codifica para las proteínas L1 y L2 que forman la cápside viral [22, 24]. Las proteínas virales de la región de expresión temprana, principalmente E6 y E7, han sido implicadas en la evasión de la respuesta inmune [25, 26]. Por ejemplo, estas son capaces de unirse a componentes de las vías de señalización de
La primera señal de metástasis e invasión es la
interferón (IFN), donde el IFN- e IFN- jugarían
presencia de las células derivadas del tumor
un papel antiviral, antiproliferativo, antiangiogénico
maligno de cérvix en los ganglios linfáticos locales,
e inmunoestimulatorio [27].
por lo que la obtención de una biopsia o la
El CaCu asociado a VPH se desarrolla por la
extracción de estos son de utilidad para el estudio y
infección
diagnóstico por patología y citología del estado
genotipo de alto riesgo y por la falla del sistema
metastásico [19-21].
inmune
persistente de
montar
e una
incontrolada respuesta
con fuerte
un y
Artículo de Revisión
linfáticos
pueden
4
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 contra este agente
Figura 1. Vías de inmunomodulación por las proteínas E6 y E7
infeccioso [28-31], la falta migración de linfocitos
del VPH. La inmunomodulación por las proteínas E7 y E6 juega
Th al nicho tumoral y la alta filtración de Treg al tumor [31-33]. Evasión tumoral de la respuesta inmune
un papel clave en la evasión de la respuesta inmune en las infecciones por el VPH, logrando la progresión de la infección y, posteriormente, el posible desarrollo de CaCU. E6 y E7 al interactuar con la DNMT1, se favorece la actividad de la enzima para hipermetilación de ADN en promotores de genes
En el CaCu se utilizan la etapa clínica y el estado de
de CXCL14 e IFN-k, causando desactivación transcripcional. Se
metástasis en los nódulos linfáticos locales como
favorece la inactivación transcripcional de TLR9, IFN-B y CCL2
los predictores más certeros de la evolución de la enfermedad. Sin embargo, otros factores han
al interferir E7 con las enzimas JARID1B y HDAC1 que catalizan la desmetilación en H3K4me3 y desacetilación de histonas, relacionadas a inactivación de transcripción; a su vez, la
demostrado ser de utilidad tales como el tamaño
transcripción de TLR9 se ve afectada por aumento en la
del tumor, la profundidad de la infiltración celular y
modificación
la vaso-invasión [32, 34]. Las oncoproteínas E6 y
transcripcional. Modificado de Westrich JA y cols., (2017) [34].
H3K27me3
relacionada
con
inactivación
E7 son requeridas por el VPH para mantener la
Una característica importante del cáncer en general
patogenicidad (Figura 1), y en el infiltrado tumoral
es la acumulación de modificaciones genéticas y
se ha encontrado la presencia de linfocitos Th y Tc
epigenéticas, lo cual lleva a la expresión de nuevas
capaces de reconocer estas proteínas [32, 34-36],
moléculas
por lo que el desarrollo del cáncer cervical asociado
pueden ser reconocidas por el sistema inmune
a un genotipo de alto riesgo de VPH se asocia con
[37]. A pesar de que es claro que existe una
una falla en montar la respuesta específica por los
respuesta inmune frente al desarrollo de cáncer,
linfocitos T [33].
esta tiende a ser inefectiva por el desarrollo de
conocidas
como
neoantígenos
que
estrategias de supervivencia y reprogramación por procesos mediados por el tumor, resultando en supresión inmunológica, inducción de tolerancia y disfunción de la señalización de activación de los linfocitos T [38, 39]. Uno de los mecanismos más estudiados de la evasión a la respuesta inmune del cáncer son los llamados
checkpoints,
que
son
puntos
de
regulación del sistema inmune tras su activación por un antígeno [40-42]. PD-L1/2 y CTLA-4 son dos moléculas checkpoint presentes en la patología del carcinoma de cérvix [43-47]. A continuación se
Artículo de Revisión
específica por los Th1 y Tc
5
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 hace
una
recopilación
de
los
aspectos
inmunoreguladoras negativas, resultando en una
inmunológicos y moleculares más relevantes de la
disminución de la respuesta efectora y generando
participación de estos ligandos en el CaCu.
tolerancia por los linfocitos T; y a la desregulación
Ligandos PD-L1/2 se unen a PD-1 de las células T Durante la respuesta inmune antitumoral, la activación y la tolerancia de los linfocitos T son procesos altamente regulados que se ejecutan por el efecto coordinado y orquestado por un modelo de dos señales. La primera señal es la presentación del antígeno unido a las moléculas de MHC expresadas en las CPA (Células Presentadoras de Antígenos) al linfocito T; y la segunda señal está dada por proteínas de la familia B7 y otras moléculas coestimuladoras provenientes de las CPA
de las DC disminuyendo la producción de IL-12 e incrementando la citocina inmunosupresiva IL-10 [31, 51-52]. Aquellas células tumorales que expresan PD-L1/2 logran evadir la respuesta inmune por, al menos, seis
mecanismos
diferentes:
1)
induciendo
apoptosis, 2) anergia o 3) agotamiento de las células T, 4) creando una protección contra la lisis celular, 5) incrementando la producción de IL-10 y 6) promoviendo la supresión por los Tr [38] (Figura 2).
[38]. Dentro de la familia de las proteínas B7 se ha descrito que las moléculas PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7-DC) tienen un papel de reguladoras negativas [38, 48-50], y se ha encontrado que su expresión es abundante en tejidos periféricos, en células tumorales,
estromales [31,
51]
y
de
forma
importante en la superficie de células T, células B, DC (células dendríticas), macrófagos y NK (natural killer) [43-44, 52-54]. La acción de las proteínas PD-L1/2 es por su interacción con el receptor PD-1 (Programmed cell
Figura 2. Efectos de la expresión de PD-L1/2 sobre las células
death protein 1; CD279), un factor importante
T PD-1+.
activados para promover su inmunosupresión [44], inhibiendo diferentes tipos de respuestas contra patógenos, tumores y autoantígenos [38, 55]. Al contacto del receptor PD-1 con cualquiera de sus dos
ligandos
PD-L1/2
se
activan
señales
En los últimos 10 años se ha encontrado la importante participación de PD-L1/2 en la evolución y permanencia del cáncer, por lo que se han comenzado a desarrollar estrategias terapéuticas por la inhibición de la interacción con su receptor
Artículo de Revisión
expresado de forma normal en los linfocitos T
6
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 utilizando anticuerpos bloqueadores (Tabla 1), que
producción de IL-2 estimulada por la interacción
de
con CD28; causando el efecto opuesto con la unión
han
demostrado
potenciar
la
respuesta de las células T in vitro y en estudios
a CTLA-4 [62] (Figura 3).
preclínicos [46, 47].
El
En diferentes tipos de cáncer se han aprovechado a
superfamilia de las inmunoglobulinas, que en
PD-L1/2 como una buena herramienta pronóstica
condiciones normales se encuentra expresado en
de la evolución de la enfermedad al encontrarse
linfocitos
T
activados
[64].
que, con una alta presencia en el tumor de células
básicamente
transmitir
señales
T sobre expresando el receptor PD-1 y la expresión
linfocitos T, a manera de regular la homeostasis y
de
tolerancia inmunológica periférica mediante este
los
ligandos
PD-L1/2
en
las
células
receptor
CTLA-4
es
un
Su
de
función
es
inhibitorias
[56-60]. Sin embargo, esta relación no se ha
homólogo de CD28 al competir por los ligandos
podido demostrar en el cáncer cervicouterino [31],
CD86/80 [65] y, al llevarse a cabo la interacción
por lo que futuros estudios son necesarios con una
CD86/80, se inhibe la actividad de linfocitos T
mayor
(Figura
pacientes
en
diferentes
estadios de la enfermedad.
Aunque
el
mecanismo
es un
no
está
comprendido completamente se ha demostrado
La expresión de CTLA-4 inhibe la actividad de los
que después de la misma interacción, CTLA-4 reduce la producción de IL-2, los niveles de ciclina
linfocitos T Durante la presentación de antígeno de las CPA a los linfocitos Tc, además del reconocimiento del antígeno por el TCR (Receptor de células T, por sus siglas en inglés) de los CD8+ presentado por el MHC (Complejo Principal de Histocompatibilidad, por sus siglas en inglés) clase I de las CPA, se requieren de señales co-estimulatorias para la activación de estos Tc. Ligandos como CD-80 (B71) y CD-86 (B7-2) suelen ser expresados en membrana de los CPA; la interacción de los CD86/80 con CD28, presente en CTL, resultan ser estas señales co-estimulatorias para su activación [61]. Tanto CD28 como CTLA-4 (Cytotoxic TLymphocyte
3).
que
a
mecanismo.
de
conoce
la
transformadas, se relacionan con un mal pronóstico
población
También se
miembro
Antigen-4)
están
implicados
activación de vías de señalización,
en
como la
D3 y de las cdk4 y 6 (cinasas dependientes de ciclina, por sus siglas en inglés), repercutiendo en la inhibición de la expansión de células T [66, 67]. Engelhardt y col., mediante la utilización de un modelo de ratón transgénico que expresa de manera constitutiva a CTLA-4 en células Th y Tc, demostraron que la sobreexpresión de CTLA-4 causa una inhibición de activación de estas células. Además de comprobar que el mecanismo por el cual se lleva a cabo la inactivación es dependiente de CD28-B7, al haber una competencia en la unión de los ligandos de la familia B7 entre CD28 y CTLA4 [68]. Desregulaciones
en
la
expresión
de
CTLA-4
también han sido reportadas en diferentes tipos de
Artículo de Revisión
momento
7
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 cáncer. Por ejemplo, Salvi S y col. evaluaron la
En el caso del CaCu, los estudios experimentales
expresión de CTLA-4 para determinar la relevancia
que se han realizado en su mayoría son en
como un posible factor pronóstico en cáncer de
búsqueda de variantes genéticas en el gen de
pulmón,
CTLA-4
dichos
ensayos
realizados
por
para
hacer
una
asociación
con
la
inmunohistoquímicas de muestras de pulmón.
susceptibilidad de la enfermedad, puesto que esto
Según sus resultados existe una relación entre la
se ha realizado en otros tipos de cáncer como el de
expresión de CTLA-4 con el pronóstico de la
mama pero no en CaCu [75-76]. Diversos grupos
enfermedad,
como
de investigación realizaron un meta-análisis para
biomarcador; esto fue comprobado al analizar los
realizar la asociación de polimorfismos, que a su
niveles de -catenina y Ki67, los cuales fueron
vez
propuestos como factor pronóstico para este tipo
autoinmunes y susceptibilidad a otras malignidades
de
en
[77-78]. Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)
inactivación causado por CTLA-4, Chen X y col.
se han encontrado en regiones promotoras del gen
encontraron que en cáncer de mama positivas a
CTLA-4 como en: +49 A/G, -318 C/T, CT60 G/A
sobreexpresión de CTLA-4 existe una supresión en
[78-79] y rs5742909 [80]. Por otro lado, Su y col.
la maduración y función de células dendríticas junto
evaluaron si existe una relación entre SNP del gen
con la disminución de HLA-DR, CD38 y moléculas
CTLA-4 y CaCu originado por el VPH, encontrando
coestimuladoras como CD40, CD80 y CD86 [70].
que en -318 C/T había una significancia más alta
Desde hace algunos años, se ha implementado el
en pacientes de Taiwán que eran positivos a VPH-
bloqueo del receptor CTLA-4 utilizando anticuerpos
16 [81].
cáncer
pudiéndose
[69].
utilizar
Además
de
la
función
se
ha
relacionado
con
enfermedades
específicos demostrando que existe un efecto en la activación de los Tc para actividad antitumoral. Asimismo, se ha visto una reducción en tumores [40, 50, 71]. Sin embargo, este efecto no se ha observado en todos los tipos de cáncer: en adenocarcinoma demostrado
ductal
que
hay
pancreático una
se
resistencia
ha a
inmunoterapias relacionadas a células T [72-73]; puede estimular infiltración de linfocitos Th e incrementando originados [74].
el
tamaño
de
los
tumores
Figura 3. Destino de linfocito T durante la presentación de antígeno y señales co-estimulatorias del tipo CD28-CD80/86 y CTLA-4 -CD80/86. a) Reconocimiento simultáneo del complejo MHC-antígeno por TCR, y CD80/86 por el receptor co-
Artículo de Revisión
esto debido a que el bloqueo por anticuerpos
8
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 estimulatorio CD28, causando efecto en proliferación celular,
erradicación, encontrándose las inmunoterapias
diferenciación
como opciones viables y que, a diferencia de otros
función
efectora.
b)
Efecto
de
la
sobreexpresión de CTLA-4 en linfocitos T y su interacción con CD80/86, causando arresto del ciclo celular e inactivación de los mismos. Modificado de Alegre y col. [63].
Perspectivas de PD-1 y CTLA-4 como blancos terapéuticos A este momento se utilizan estrategias como cirugía, terapias de radiación, quimioterapias y combinación de estas como tratamiento estándar para las pacientes con CaCu. El futuro de la medicina
apunta
al
desarrollo
de
terapias
inmunodirigidas, y actualmente se están realizando
tratamientos convencionales como radioterapia o quimioterapia, son tratamientos dirigidos lo que supone una eliminación más efectiva de las células tumorales y una mejor calidad de vida de las pacientes durante el tratamiento. Tabla 1 Estudios de terapias inmunodirigidas contra PD-1 o CTLA-4 actualmente en fase clínica. Información consultada en la base de datos mundial de estudios clínicos Clinical Trials al 5 Noviembre de 2018 (83). ID
Descripción del estudio
Fase
Patrocinadores
NCT03518606
Combinación de Durvalumab y Tremelimumab para inhibir PD-L1 y CTLA4, respectivamente. Se utiliza en conjunto con Vinorelbine oral metronómico, en pacientes con tumores sólidos avanzados.
1/2
NCT01693783
Tratamiento para pacientes en metástasis o cáncer de cérvix relacionado a recurrente infección con VPH.
2
UNICANCER, National Cancer Institute, Francia AstraZeneca Pierre Fabre Laboratories National Cancer Institute
NCT01975831
MEDI4736 o Durvalumab es un inhibidor de PD-L1. Se combina con Tremelimumab que inhibe CTLA-4.
1
NCT01711515
Uso de quimioradioterapia con inhibidor de CTLA-4, en pacientes con CaCu en estadios IB2-IIB o IIIB-IVA Nivolumab es un inhibidor de PD-L1 que se utiliza junto con Ipilimumab. Utilizado en pacientes con cáncer ginecológicos.
1
2
NCT03144466
En pacientes con alto riesgo de melanoma mucosal Uso de pembrolizumab, un anticuerpo anti-PD-1 en conjunto con braquiterapia, radioterapia y quimioterapia.
NCT03104699
AGEN2034: anticuerpo anti-PD-1
NCT02257528
Se prueba el anticuerpo Nivolumab antiPD-1 Pembrolizumab junto con diferentes agentes de radioterapia Administración de CPI-006 (anticuerpo anti-CD73) solo, o en combinación con CPI-444 (anti-receptor de adenosina-A2A) o con pembrolizumab. Administración del anticuerpo anti-PD-1 con doble acción al también bloquear el receptor de TGF-
diversos proyectos de investigación donde se busca la utilización de anticuerpos específicos para bloquear, entre otros receptores, a PD-1 o PD-L1/2 o a CTLA-4 (Tabla 1). Un ejemplo de ello es la utilización
de
Ipilimumab,
que
consta
de
anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4. Aunque aún se encuentran en fase I/II, se demuestra un alto
NCT03508570
valor para la terapia [82]. CONCLUSIONES El CaCu es un problema de salud pública en México
NCT03220009
que debe ser atendido. A pesar de que actualmente
1
1
hay campañas de concientización para la detección temprana de infecciones por VPH con potencial oncogénico, muchos de los casos son detectados en estadios avanzados, poniendo en riesgo la vida de las pacientes. Debido a las desventajas que muchas veces se presentan en los métodos convencionales para tratar a pacientes con CaCu, es necesario proponer nuevas estrategias para su
NCT03635567 NCT03454451
NCT03427411
1/2 2 3 1
2
Ludwig Institute for Cancer Research, MedImmune LLC, Cancer Research Institute National Cancer Institute M.D. Anderson Cancer Center, National Cancer Institute, BristolMyers Quibb National Cancer Institute Royal Marsden NHS Foundation Trust Merck Sharp & Dohme Corp., National Institute for Health Research, Agenus Inc. National Cancer Institute Merck Sharp & Dohme Corp. Corvus Pharmaceuticals, Inc. National Institute Julius Y M.D.
Cancer Strauss,
Artículo de Revisión
y
9
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 El estudio de PD-1, CTLA-4 y sus ligandos ha sido
[2] Drake R, Vogl AW, Mitchell AW. Gray's Anatomy
de interés en los últimos años, y han sido
for Students E-Book. Elsevier Health Sciences; 2009
propuestos como blancos terapéuticos en diversos
Apr 4.
tipos de cáncer. A este momento, y a lo que hemos
[3] Ross MH, Pawlina W. Histología. Texto y Atlas
podido encontrar, poco se ha hablado de la
Color con Biología Celular y Molecular. 5ª ed. Ed.
participación de estos dos receptores en CaCu y de
Médica Panamericana; 2007.
las consecuencias de esta alteración, sin embargo
[4] Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, et al.
han logrado convertirse en un punto de interés
Human papillomavirus and cervical cancer. The
para el desarrollo de inmunoterapias dirigidas hacia
Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):890-907.
estos dos mecanismos.
[5] Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, et al. International trends in incidence of cervical cancer:
CONFLICTO DE INTERÉS Los autores de este trabajo declaramos no tener
II. Squamous cell carcinoma. International journal of cancer. 2000 May 1;86(3):429-35.
conflictos de interés de ningún tipo.
[6] Cancer Research UK. Cervical cancer: types and
RECONOCIMIENTOS Agradecemos a CONACYT por su apoyo al formar parte de su Programa de becas nacionales y al Posgrado en Ciencias Químicas de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (BUAP), donde actualmente estudiamos la maestría. Finalmente extendemos un agradecimiento especial al Dr. Martín Pérez Santos del Centro Universitario de Vinculación y Transferencia de Tecnología de la BUAP por sus cátedras en el tema de inmunooncología.
grades.
Available
at:
https://www.cancerresearchuk.org/aboutcancer/cervical-cancer/stages-types-grades/typesand-grades (Accessed on: October 14, 2018). [7] Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. Jama. 2002 Apr 24;287(16):2114-9. [8] Martin CM, O’Leary JJ. Histology of cervical intraepithelial neoplasia and the role of biomarkers.
BIBLIOGRAFÍA
gynaecology. 2011 Oct 1;25(5):605-15.
[1] WHO. World Health Organization. Cervical
[9] Chelimo C, Wouldes TA, Cameron LD, Elwood
Cancer.
JM. Risk factors for and prevention of human
Available
at:
http://www.who.int/cancer/prevention/diagnosis-
papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical
screening/cervical-cancer/en/
cancer. Journal of Infection. 2013 Mar 1;66(3):207-
October, 2018).
(Accessed
on:
17. [10]
Cancer
Research
Today-International on
Cancer.
Agency
Available
for at:
Artículo de Revisión
Best practice & research Clinical obstetrics &
12
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 https://gco.iarc.fr/ (Accessed on: November 24,
case report and a review of the literature. Japanese
2018).
journal
[11] Egede J, Ajah L, Ibekwe P, et al. Comparison
1;29(12):640-2.
of the Accuracy of Papanicolaou Test Cytology,
[17] Airley R, Loncaster J, Davidson S, et al.
Visual Inspection With Acetic Acid, and Visual
Glucose transporter glut-1 expression correlates
Inspection With Lugol Iodine in Screening for
with tumor hypoxia and predicts metastasis-free
Cervical Neoplasia in Southeast Nigeria. Journal of
survival in advanced carcinoma of the cervix.
Global Oncology. 2018 Feb 28;4:1-9.
Clinical cancer research. 2001 Apr 1;7(4):928-34.
[12] Suzuki K, Furuhashi M, Kawamura T, et al.
[18] AlArifi M, Riaz K, Tunio MA, Asiri MA. Uterine
Comparing
obtained
cervix metastasis as an initial manifestation of
during pregnancy and post partum. Journal of
metastatic renal cell carcinoma: a case report and
Obstetrics and Gynaecology Research. 2017 Apr
review of literature. J Nucl Med Radiat Ther S.
1;43(4):705-9.
2012;6:2.
[13] Morrow CP, Shingleton HM, Austin JM, et al. Is
[19] de Salud SD. NORMA OFICIAL MEXICANA
pelvic radiation beneficial in the postoperative
NOM-014-SSA2-1994,
management of stage Ib squamous cell carcinoma
TRATAMIENTO Y CONTROL DE CÁNCER DEL
of the cervix with pelvic node metastasis treated by
CUELLO DEL ÚTERO Y DE LA MAMA EN LA
radical
ATENCIÓN PRIMARIA.
hysterectomy
results
and
pelvic
clinical
oncology.
PARA
LA
1999
Dec
PREVENCIÓN,
lymphadenectomy?: A report from the presidential
[20] Reinhardt MJ, Ehritt-Braun C, Vogelgesang D,
panel at the 1979 Annual Meeting of the Society of
et al. Metastatic lymph nodes in patients with
Gynecologic Oncologists. Gynecologic Oncology.
cervical cancer: detection with MR imaging and
1980 Aug 1;10(1):105-10.
FDG PET. Radiology. 2001 Mar;218(3):776-82.
[14] Berek JS, Hacker NF, et al. Adenocarcinoma of
[21] Friedlander M, Grogan M. Guidelines for the
the uterine cervix: Histologic variables associated
treatment of recurrent and metastatic cervical
with lymph node metastasis and survival. Obstetrics
cancer. The oncologist. 2002 Aug 1;7(4):342-7.
and gynecology. 1985 Jan;65(1):46-52.
[22] Concha M. Diagnóstico y terapia del virus
[15] Sundfør K, Lyng H, Rofstad EK. Tumour
papiloma humano. Revista chilena de infectología.
hypoxia and vascular density as predictors of
2007 Jun;24(3):209-14.
metastasis in squamous cell carcinoma of the
[23] Chacón J, Mateos ML, Sanz I, et al. Genotipos
uterine cervix. British Journal of Cancer. 1998
de virus del papiloma humano más frecuentes en
Sep;78(6):822.
mujeres
[16] Nakagami K, Takahashi T, Sugitani K, et al.
utilizando técnicas de captura de híbridos y
Uterine cervix metastasis from rectal carcinoma: a
reacción en cadena de la polimerasa. Clínica e
con
citología
cervicovaginal
alterada
Artículo de Revisión
Papanicolaou test
of
13
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 Investigación en Ginecología y Obstetricia. 2006
with cervical carcinoma. Clinical Cancer Research.
Jun 1;33(3):97-101.
2009 Oct 15;15(20):6341-7.
[24] Fields B, Knipe D, Howley P. Fields virology.
[32] Piersma SJ, Jordanova ES, van Poelgeest MI,
6th ed. Lippincott-Raven: Philadelphia 2013.
Kwappenberg
[25] Chow LT, Broker TR. Human papillomavirus
intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes
transcription.
by
is associated with the absence of lymph node
Garcea RL, DiMaio D. Springer. 2007 Aug 19:109-
metastases in patients with large early-stage
44.
cervical
[26] Sen P, Ganguly P, Ganguly N. Modulation of
1;67(1):354-61.
DNA methylation by human papillomavirus E6 and
[33] Van der Burg SH, Piersma SJ, de Jong A, et al.
E7 oncoproteins in cervical cancer. Oncology
Association of cervical cancer with the presence of
letters. 2018 Jan 1;15(1):11-22.
CD4+ regulatory T cells specific for human
[27] Stanley M. Immune responses to human
papillomavirus
papillomavirus. Vaccine. 2006 Mar 30;24:S16-22.
National
[28] Nakagawa M, Stites DP, Patel S, et al.
17;104(29):12087-92.
Persistence of human papillomavirus type 16
[34] Westrich JA, Warren CJ, Pyeon D. Evasion of
infection is associated with lack of cytotoxic T
host immune defenses by human papillomavirus.
lymphocyte response to the E6 antigens. The
Virus research. 2017 Mar 2;231:21-33.
Journal
[35] Höhn H, Pilch H, Günzel S, et al. CD4+ tumor-
papillomaviruses.
infectious
diseases.
Edited
2000
Aug
cancer.
et
al.
Cancer
antigens.
Academy
of
High
research.
number
2007
Proceedings Sciences.
of
Jan
of
the
2007
Jul
1;182(2):595-8.
infiltrating lymphocytes in cervical cancer recognize
[29] Welters MJ, de Jong A, van den Eeden SJ, et
HLA-DR-restricted peptides provided by human
al. Frequent display of human papillomavirus type
papillomavirus-E7. The Journal of Immunology.
16 E6-specific memory t-Helper cells in the healthy
1999 Nov 15;163(10):5715-22.
population as witness of previous viral encounter.
[36] Höhn H, Pilch H, Günzel S, et al. Human
Cancer research. 2003 Feb 1;63(3):636-41.
papillomavirus type 33 E7 peptides presented by
[30] de Jong A, van Poelgeest MI, van der Hulst
HLA-DR* 0402 to tumor-infiltrating T cells in
JM, et al. Human papillomavirus type 16-positive
cervical cancer. Journal of virology. 2000 Jul
cervical cancer is associated with impaired CD4+ T-
15;74(14):6632-6.
cell immunity against early antigens E2 and E6.
[37] Sjöblom T, Jones S, Wood LD, et al. The
Cancer research. 2004 Aug 1;64(15):5449-55.
consensus coding sequences of human breast and
[31] Karim R, Jordanova ES, Piersma SJ, et al.
colorectal
Tumor-expressed B7-H1 and B7-DC in relation to
13;314(5797):268-74.
PD-1+ T-cell infiltration and survival of patients
cancers.
Science.
2006
Oct
Artículo de Revisión
of
The
KM,
14
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 [38] Zou W, Chen L. Inhibitory B7-family molecules
tumor immunity. Current opinion in immunology.
in the tumour microenvironment. Nature Reviews
2012 Apr 1;24(2):207-12.
Immunology. 2008 Jun;8(6):467.
[47] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al.
[39] Topalian SL, Weiner GJ, Pardoll DM. Cancer
Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-
immunotherapy comes of age. Journal of Clinical
1 antibody in cancer. New England Journal of
Oncology. 2011 Dec 20;29(36):4828.
Medicine. 2012 Jun 28;366(26):2443-54.
Leach
DR,
JP.
[48] Sharpe AH, Freeman GJ. The B7–CD28
Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4
superfamily. Nature Reviews Immunology. 2002
blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.
Feb;2(2):116.
[41] Hodi FS, O'day SJ, McDermott DF, et al.
[49] Chen L. Co-inhibitory molecules of the B7–
Improved survival with ipilimumab in patients with
CD28 family in the control of T-cell immunity.
metastatic melanoma. New England Journal of
Nature Reviews Immunology. 2004 May;4(5):336.
Medicine. 2010 Aug 19;363(8):711-23.
[50] Korman AJ, Peggs KS, Allison JP. Checkpoint
[42] Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.
blockade in cancer immunotherapy. Advances in
Ipilimumab
immunology. 2006 Jan 1;90:297-339.
plus
Krummel
dacarbazine
MF,
for
Allison
previously
untreated metastatic melanoma. New England
[51] Keir, ME, Butte, MJ, Freeman GJ, & Sharpe A.
Journal of Medicine. 2011 Jun 30;364(26):2517-26.
H. (2008). PD-1 and its ligands in tolerance and
[43] Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a
immunity. Annu. Rev. Immunol., 26, 677-704.
third member of the B7 family, co-stimulates T-cell
[52] Curiel TJ, Wei S, Dong H, et al. Blockade of
proliferation and interleukin-10 secretion. Nature
B7-H1 improves myeloid dendritic cell–mediated
medicine. 1999 Dec;5(12):1365.
antitumor
[44] Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al.
May;9(5):562.
Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor
[53] Brown JA, Dorfman DM, Ma FR, et al.
by a novel B7 family member leads to negative
Blockade of programmed death-1 ligands on
regulation of lymphocyte activation. Journal of
dendritic cells enhances T cell activation and
Experimental Medicine. 2000 Oct 2;192(7):1027-
cytokine production. Journal of Immunology. 2003
34.
Feb 1;170(3):1257-66.
[45] Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al.
[54] Saudemont A, Jouy N, Hetuin D, Quesnel B.
Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis:
NK cells that are activated by CXCL10 can kill
a potential mechanism of immune evasion. Nature
dormant tumor cells that resist CTL-mediated lysis
medicine. 2002 Aug;8(8):793.
and can express B7-H1 that stimulates T cells.
[46] Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting
Blood. 2005 Mar 15;105(6):2428-35.
the PD-1/B7-H1 (PD-L1) pathway to activate anti-
immunity.
Nature
medicine.
2003
Artículo de Revisión
[40]
15
[55] Barber DL, Wherry EJ, Masopust D. Restoring
osteoblasts. Journal of Periodontology. 2000 Apr
function in exhausted CD8 T cells during chronic
1;71(4):614-7.
viral infection. Nature. 2006 Feb;439(7077):682.
[62] Rudd CE, Taylor A, Schneider H. CD28 and
[56] Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical
CTLA‐4
significance of programmed death-1 ligand-1 and
transduction.
programmed death-1 ligand-2 expression in human
May;229(1):12-26.
esophageal cancer. Clinical cancer research. 2005
[63] Alegre ML, Frauwirth KA, Thompson CB. T-cell
Apr 15;11(8):2947-53.
regulation by CD28 and CTLA-4. Nature Reviews
[57] Thompson RH, Kuntz SM, Leibovich BC, et al.
Immunology. 2001 Dec;1(3):220.
Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in
[64] Grohmann U, Orabona C, Fallarino F et al.
renal cell carcinoma patients with long-term follow-
CTLA-4–Ig regulates tryptophan catabolism in vivo.
up. Cancer research. 2006 Apr 1;66(7):3381-5.
Nature immunology. 2002 Nov;3(11):1097.
[58] Ghebeh H, Mohammed S, Al-Omair A, et al.
[65] Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4
The
lymphocyte-inhibitory
have opposing effects on the response of T cells to
molecule is expressed in breast cancer patients
stimulation. Journal of Experimental Medicine. 1995
with infiltrating ductal carcinoma: correlation with
Aug 1;182(2):459-65.
important high-risk prognostic factors. Neoplasia.
[66] Brunner MC, Chambers CA, Chan FK, et al.
2006 Mar 1;8(3):190-8.
CTLA-4-mediated inhibition of early events of T cell
[59] Hamanishi J, Mandai M, Iwasaki M, et al.
proliferation. Journal of Immunology. 1999 May
Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-
15;162(10):5813-20.
infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic
[67] Greenwald RJ, Boussiotis VA, Lorsbach RB, et
factors of human ovarian cancer. Proceedings of
al. CTLA-4 regulates induction of anergy in vivo.
the National Academy of Sciences. 2007 Feb
Immunity. 2001 Feb 1;14(2):145-55.
27;104(9):3360-5.
[68] Engelhardt JJ, Sullivan TJ, Allison JP. CTLA-4
[60] Badoual C, Hans S, Merillon N, et al. PD-1–
overexpression inhibits T cell responses through a
expressing tumor-infiltrating T cells are a favorable
CD28-B7-dependent mechanism. The Journal of
prognostic biomarker in HPV-associated head and
Immunology. 2006 Jul 15;177(2):1052-61.
neck
[69] Salvi S, Fontana V, Boccardo S, et al.
B7-H1
(PD-L1)
cancer.
Cancer
T
research.
2013
Jan
coreceptor
expression
Immunological
and
signal
reviews.
2009
1;73(1):128-38.
Evaluation of CTLA-4 expression and relevance as a
[61] Reyes-Botella C, Montes MJ, Vallecillo-Capilla
novel prognostic factor in patients with non-small
MF, et al. Expression of molecules involved in
cell
antigen presentation and T cell activation (HLA-DR,
Immunotherapy. 2012 Sep 1;61(9):1463-72.
CD80, CD86, CD44 and CD54) by cultured human
lung
cancer.
Cancer
Immunology,
Artículo de Revisión
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12
16
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12 [70] Chen X, Shao Q, Hao S, et al. CTLA-4 positive
susceptibility. Gynecologic oncology. 2010 Oct
breast
1;119(1):136-9.
cancer
cells
suppress
dendritic
cells
maturation and function. Oncotarget. 2017 Feb
[78] Liu P, Xu L, Sun Y, Wang Z. The association
21;8(8):13703.
between
[71] Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody
antigen-4 and cervical cancer. Tumor Biology. 2014
therapy of cancer. Nature reviews cancer. 2012
Apr 1;35(4):2893-903.
Apr;12(4):278.
[79] Xiong YH, He L, Fei J. Genetic variations in
[72] Beatty GL, Haas AR, Maus MV, et al.
cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 and susceptibility
Mesothelin-specific
to
chimeric
antigen
receptor
cytotoxic
cervical
T
lymphocyte-associated
cancer.
International
mRNA-engineered T cells induce antitumor activity
immunopharmacology. 2014 Jan 1;18(1):71-6.
in solid malignancies. Cancer immunology research.
[80] Xu HB, Yang H, Liu T, Chen H. Association of
2014 Feb 1;2(2):112-20.
CTLA4
[73] Beatty GL, O'hara M. Chimeric antigen
cervical cancer: a meta-analysis. Tumor Biology.
receptor-modified T cells for the treatment of solid
2014 Feb 1;35(2):1605-8.
tumors: defining the challenges and next steps.
[81] Su TH, Chang TY, Lee YJ, et al. CTLA-4 gene
Pharmacology & therapeutics. 2016 Oct 1;166:30-
and susceptibility to human papillomavirus-16-
9.
associated cervical squamous cell carcinoma in
[74] Bengsch F, Knoblock DM, Liu A, et al. CTLA-
Taiwanese
4/CD80 pathway regulates T cell infiltration into
6;28(6):1237-40.
pancreatic
[82] De Felice F, Marchetti C, Palaia I, et al.
cancer.
Cancer
Immunology,
gene
polymorphism
women.
(rs5742909)
Carcinogenesis.
2007
with
Mar
Immunotherapy. 2017 Dec 1;66(12):1609-17.
Immune check-point in cervical cancer. Critical
[75] Li H, Zhou YF, Guo HY, et al. Association
Reviews in Oncology/Hematology.
between
and
[83] US National Institutes of Health. Available at:
susceptibility to cervical cancer. Zhonghua zhong
http://clinicaltrials.gov/ (Accessed on: Noviembre 5,
liu za zhi [Chinese journal of oncology]. 2011
2018).
CTLA-4
gene
polymorphism
Sep;33(9):681-4. [76] Zhang X, Zhang L, Tian C, et al. Genetic variants and risk of cervical cancer: epidemiological meta-analysis
and
research
review.
BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2014 May 1;121(6):664-73. [77] Rahimifar S, Erfani N, Sarraf Z, Ghaderi A. ctla-4 gene variations may influence cervical cancer
ArtĂculo de RevisiĂłn
evidence,
17
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 9
4
Son las patentes obtenidas en el último trimestre del año, con ello se suman 16 títulos conseguidos en la BUAP en 2018. Las siguientes patentes corresponden al trimestre octubre-diciembre 2018:
Patente: MX2011013394 Categoría: Mediana- Alta Tecnología Secador por fluidización para granos y semillas Inventores: Verónica Santacruz Vázquez y Claudia Santacruz Vázquez
Patente:MX2013007860 Categoría: Mediana- Alta Tecnología Obtención de un producto biotecnológico a partir del nejayote de maíz mediante catálisis enzimática Inventores: Eduardo Torres Ramírez y José Luis García Zamora
Patente: MX2014010297 Categoría: Mediana- Alta Tecnología Interfaz analógica para graficar la curva i-v de diferentes dispositivos en condición de baja corriente Inventores: José Guillermo Pérez Luna, Luis Armando Moreno Coria, Salvador Alcantara Iniesta, Blanca Susana Soto Cruz
Patente: MX2015017643 Categoría: Mediana- Alta Tecnología Estructura mos para el desarrollo de convertidores fotoeléctricos de espaciamiento cercano Inventores: José Guillermo Pérez Luna; Luis Armando Moreno Coria; Salvador Alcántara Iniesta; Antonio Esteban Jiménez González; Reina Galeazzi Isasmendi
18
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12
Dr. Thomas Rainer Friedrich Scior Profesor Investigador Titular “C” del Laboratorio de Simulaciones Moleculares Computacionales, Facultad de Ciencias Químicas (FCQ) de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (BUAP).
El Dr. Thomas Scior es oriundo de Heidelberg, una ciudad al sur de Alemania. El Dr. Scior cuenta con una licenciatura en técnico farmacéutico por la escuela de farmacia Bueckeburg del Instituto Blindow, Alemania. Una maestría y doctorado en farmacología por el Instituto Farmacéutico de la Universidad de Tubinga, Alemania (1990-1993) y un posdoctorado en el Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS) de Estrasburgo, Francia (1995). También cabe señalar que es considerado pionero en la desarrollo de fármacos por computadora dentro de la BUAP, donde comenzó a trabajar desde 1998. Por otra parte, el Dr. Thomas Scior es miembro del Sistema Nacional de Investigadores nivel dos (SNI 2). Su labor científica se ve reflejada en más de 74 artículos científicos, 1616 citas, 1 libro, 17 memorias de congresos, 4 trabajos con la industria, más de 46 participaciones en foros, es miembro en más de 18 asociaciones profesionales y es acreedor de más de 12 premios a nivel nacional e internacional. Adicionalmente, el Dr. Thomas Scior cuenta con dos patentes otorgadas, enfocadas al tratamiento del virus de la influenza, por el Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial en donde se encuentran: Uso de la N-Acetilfenilalanilmetionina y sus Derivados Químicos como Inhibidores de la Neuraminidasa del Virus de la Influenza Humana y Animal. Dicha invención describe una composición farmacéutica que contiene N-acetilalanilmetionina, la cual puede ser preparada con métodos conocidos, y se puede aplicar con uno o más acarreadores como: tabletas, cápsulas,
soluciones,
jarabes,
inyecciones,
supositorios
y
preparaciones
tópicas;
y/o
excipientes
farmacéuticamente aceptables. Conoce más aquí 19
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12
Uso del Ácido Propanoico 3-[(2,5-Dimetilfenil)Carbamoil]-2-(Pipera Zin-1-IL) y sus Derivados Químicos como Inhibidores de la Neuraminidasa del Virus de la Influenza Humana y Animal. Esta invención describe una composición farmacéutica que contiene ácido propanoico 3-[(2,5 dimetilfenil) carbamoil]-2-(piperazin-1-il), la cual también puede ser preparada con métodos conocidos, y puede utilizar uno o más acarreadores como: tabletas, cápsulas, soluciones, jarabes, inyecciones, supositorios y soluciones tópicas; y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Tal como ocurre en la invención mencionada con antelación. Conoce más aquí
Imagen: Structures of Aromatic Inhibitors of Influenza Virus Neuraminidase. National Center for Biotechnology Information
Dichas
invenciones
buscan
eliminar
la
resistencia del virus al tratamiento antivirales para la Influenza (H1N1) de una manera más efectiva y a los menores costos, ya que dicha composición no requiere de la aplicación de nuevos métodos para su síntesis y posterior disposición a la sociedad. Aunado, la amplia gama de acarreadores en los que se pueden introducir dichas composiciones para incluir diferentes vías de suministro de acuerdo a los requerimientos
necesarios
para
cada
paciente. 20
OFERTA PARA LICENCIAMIENTO
COLIMADOR SOLAR Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y la producción de colimadores solares.
Ventajas competitivas Mejora la colección de energía solar Diseño que permite aprovechar las diferentes posiciones del sol.
Sectores de oportunidad Fabricantes de colectores solares
Propiedad intelectual MX2012011271
Problemas a resolver Mayor captación de energía solar
Solución
Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusivo
Inventores Roberto Álvarez Zavala
Colimador solar que consiste en una parábola superior y otra inferior colocadas en sentido perpendicular para obtener un haz de luz solar concentrado y paralelo a la luz proveniente del sol.
ESTRUCTURA MOS PARA EL DESARROLLO DE CONVERTIDORES FOTOELECTRICOS DE ESPACIAMIENTO CERCANO Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y fabricación de convertidores fotoeléctricos para celdas termoiónicas y termoeléctricas.
Ventajas competitivas Sistema de conversión de energía. No necesita degradar la energía solar luminosa en calor de tipo infrarrojo
Problemas a resolver Generación de electricidad por energía solar usando un dispositivo dependiente solo del efecto fotoeléctrico.
Solución Estructura Metal-Oxido-Semiconductor de esparcimiento cercano, capaz de realizar conversión de energía luminosa en energía eléctrica, empleando el efecto fotoeléctrico.
Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237
Sectores de oportunidad Fabricantes de convertidores fotoeléctricos
Propiedad intelectual MX2015017643
Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusivo Inventores José Guillermo Pérez Luna Luis Armando Moreno Coria Salvador Alcántara Iniesta Reina Galeazzi Isasmendi
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ESTRUCTURA DE HIERRO PORCELANIZADO PARA FABRICAR CELDAS TERMOELECTRICAS, EMPLEANDO RADIACIÓN SOLAR CONCENTRADA Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y la fabricación de celdas termoelectricas
Ventajas competitivas Celda termoeléctrica para operar con radiación solar. Convierte el calor en energía eléctrica.
Problemas a resolver Generación de energía eléctrica a partir de la temperatura del calor solar.
Solución Celda termoeléctrica con dos placas de material cerámico, que convierte el calor en energía eléctrica generada directamente del gradiente de temperatura que mantiene en sus placas.
Sectores de oportunidad Fabricantes de colectores solares
Propiedad intelectual MX2013001184 Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusivo
Inventores José Guillermo Pérez Luna José Luis Sosa Sánchez Sandra Jiménez Xochimitl Javier Martínez Juárez
CONTROLADOR SOLAR DE TEMPERATURA MEDIA TIPO FRESNEL PARA SINTESIS SOLAR DE COMPUESTOS MACROCICLICOS FUNCIONALES Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y fabricación de colectores solares.
Ventajas competitivas Colector solar para llevar a cabo reaccione químicas. Monitorea las reacciones químicas El sistema tiene la capacidad para medir hasta 16 variables analógicas.
Problemas a resolver Realizar síntesis solar de compuestos micro cíclicos funcionales.
Solución Concentrador solar para llevar a cabo reacciones químicas. La reacción química es monitoreada en tiempo real y de manera grafica.
Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237
Sectores de oportunidad Fabricantes de colectores solares
Propiedad intelectual MX2013001180
Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusivo
Inventores José Guillermo Pérez Luna José Luis Sosa Sánchez Arturo Sosa Sánchez Salvador Alcántara Iniesta Jorge Lima Poblano Blanca Susana Soto Cruz Alexei Eder Pérez Rodríguez
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MEDIDOR DE FRECUENCIA DE ALTO RENDIMIENTO Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y la producción de medidores de frecuencia.
Ventajas competitivas Dispositivo de compuertas programables en el campo. Capacidad de generar datos cada 200ms manteniendo una resolución de 1 Hz
Problemas a resolver Medidores de frecuencia que tengan la capacidad de generar una mayor cantidad de datos por unidad de tiempo sin afectar la resolución.
Solución Medidor de frecuencia para sensores de microbalanza de cristal de cuarzo utilizando un dispositivo con puertas programables y tiene la capacidad de generar datos cada 200ms manteniendo una resolución de 1 Hz .
Sectores de oportunidad Fabricantes de medidores de frecuencia
Propiedad intelectual MX2014004299
Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusiva
Inventores Severino Muñoz Aguirre Jose Lorenzo Muñoz Mata Juan Castillo Mixcoatl Georgina Beltran Perez
DISPOSITIVO NEUROMIMETICO DEL DEDO HUMANO CONTROLADO POR ANTIRRESONANCIA ESTOCASTICA Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y fabricación de sistemas neuromimeticos con aplicación robótica.
Ventajas competitivas Funciona en ambientes mecánicos ruidosos. Actuador mecánico sobre un soporte acoplado a un sistema de control que opera bajo el régimen de la antiresonancia estocástica
Problemas a resolver Tecnología que aprovecha el ruido mecánico en lugar de eliminarlo
Sectores de oportunidad Fabricantes de sistemas neuromimeticos
Propiedad intelectual MX2012011283
Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusiva
Solución Dispositivo neuromimetico del dedo humano que funciona en ambientes mecánicos ruidosos y tiene aplicaciones en robótica.
Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237
Inventores Elías Manjarrez López Dorian Rojas Balbuena
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INTERFAZ ANALOGICA PARA GRAFICAR LA CURVA I-V DE DIFERENTES DISPOSITIVOS EN CONDICIÓN DE BAJA CORRIENTE Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y la producción de circuitos analógicos para dispositivos de baja corriente.
Sectores de oportunidad
Ventajas competitivas
Industria de circuitos analógicos
Instrumento de medición eléctrica para pequeñas corrientes. Permite graficar la curva I-V de diferentes dispositivos en condición de baja corriente
Propiedad intelectual MX2014010297
Problemas a resolver Desarrollo de nuevos sistemas que permitan la generación de nuevos dispositivos en condición de baja corriente. .
Solución Circuito analógico que mediante un capacitador, permite efectuar la medición de corrientes pequeñas. Este circuito permite graficar la I-V de diferentes dispositivos en condición de baja corriente.
Tipo de acuerdo (Licenciamiento)
Exclusiva
Inventores José Guillermo Pérez Luna Luis Armando Moreno Coria Salvador Alcántara Iniesta Blanca Susana Soto Cruz
MULTIELECTRODO DE SUPERFICIE DE 32 CANALES Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y fabricación de multielectrodos
Sectores de oportunidad Ventajas competitivas Se acopla a un sistema de amplificación Synamps de Neuroscam. Cuenta con la posibilidad de mover los electrodos de manera independiente, el cual facilita la obtención de registros electrofisiológicos en corto tiempo
Problemas a resolver Registrar la actividad eléctrica de neuronas individuales
Fabricantes de multielectrodos
Propiedad intelectual MX2012011263
Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusiva
Inventores Solución
Elías Manjarrez López
Sistema de microlectrodo con la capacidad de registrar las poblaciones de neuronas distribuidas en regiones mas amplias de la corteza cerebral.
Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237
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PLATAFORMA QUE SE MANTIENE HORIZONTAL ANTE MOVIMIENTOS EXTERNOS CONTROLADA POR CONTROL DIFUSO Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y elaboración de plataformas en forma horizontal para vehículos.
Ventajas competitivas
Sectores de oportunidad Fabricantes de plataformas horizontales
Plataforma que se mantiene de manera horizontal ante movimientos externos. Permite la colocación de instrumentos y aparatos sobre ella manteniendo el equilibrio.
Propiedad intelectual MX2012011293
Tipo de acuerdo (Licenciamiento)
Problemas a resolver Dispositivos que permitan colocar instrumentos y aparatos sobre plataformas horizontales ante movimientos externos.
Solución
Exclusiva
Inventores Leticia Gómez Esparza
Plataforma que se mantiene de manera horizontal ante movimientos externos y permite la colocación de instrumentos y aparatos sobre ella.
DESMUCILAGINADOR DE CAFÉ Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y fabricación de desmucilaginadores de café.
Ventajas competitivas Tecnología con uso ecológica Maquinaria de bajo costo Ahorra el uso de agua
Problemas a resolver Tecnología ecológica de bajo costo que no utiliza abundante agua y acelera el proceso de limpiar el grano.
Solución Maquina para quitar el mucilago de las cerezas de café mediante la fricción de unas puntas y minimizando el uso de agua.
Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237
Sectores de oportunidad Fabricantes de desmucilaginadores de café
Propiedad intelectual MX2012006363
Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusiva
Inventores Ramsés Elías Ramírez Gutiérrez José Jesús Francisco Noé Ramírez Vázquez
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DESMUCILAGINADOR Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y fabricación de desmucilaginadores.
Ventajas competitivas
Sectores de oportunidad Agroindustria
Sistema que puede remover las cascarillas de los cereales con una abertura muy pequeña y sin dañar el grano. Reduce el uso de agua.
Problemas a resolver Evitar dañar los granos por la fricción generada y minimizar el uso de agua.
Solución
Propiedad intelectual MX2012008341
Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusivo
Inventores
Maquina útil para eliminar el mucilago de frutos y semillas con la cantidad mínima de agua.
Beatriz Espinoza Aquino
MORTEADORA DE PIMIENTA Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo de maquinaria agrícola.
Ventajas competitivas Morteadora de granos de pimienta que permite la separación del grano de pimienta y de cascarilla o tallos secos. Limpia 50 kg de pimienta por minuto.
Problemas a resolver Adquisición de maquinas que quinten las impurezas de los granos, particularmente del grano de pimienta.
Sectores de oportunidad Agroindustria
Propiedad intelectual MX2012006379
Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusivo
Inventores Solución Morteadora de granos de pimienta que permite la separación del grano de pimienta y de cascarilla o tallos secos.
Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237
Ramsés Elías Ramírez Gutiérrez José Jesús Francisco Noe Ramírez Vázquez
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PROCESO DE MEDICIÓN DE GLUCOSA NO INVASIVO Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen en el desarrollo y fabricación de medidores de glucosa
Sectores de oportunidad Salud
Ventajas competitivas Detección y monitoreo de la diabetes en tiempo real a través de un sistema no invasivo.
Propiedad intelectual MX2014013021
Tipo de acuerdo (Licenciamiento)
Problemas a resolver Detección en tiempo real de la diabetes. Proceso de medición de la glucosa mediante un sistema no invasivo.
Solución Proceso en tiempo real para el monitoreo de la diabetes, a través de un sistema no invasivo para la detección de los niveles de glucosa en alguna persona, y determinar si existe o no la enfermedad e informar al usuario de los resultados.
Exclusivo
Inventores Luis Enrique Colmenares Guillen. Omar Ariosto Niño Prieto Aldo Enrique Águila Jurado Samuel Treviño Mora.
MATERIALES HIBRIDOS PARA TRATAR PACIENTES CON ULCERACIONES EN PUIE DIABETICO Tecnología de interés para empresas o creación de spin off, que trabajen desarrollos farmacéuticos, específicamente para tratamiento del pie diabético.
Ventajas competitivas Tratamiento para el pie diabético Composición farmacéutica tópica de extracto naturales
Problemas a resolver Cicatrización de ulceras de pie diabético.
Sectores de oportunidad Farmacéutica Propiedad intelectual MX2012006361 Tipo de acuerdo (Licenciamiento) Exclusivo Inventores
Solución Material hibrido que consiste de moléculas activas provenientes del extracto de la planta Tournefotia hirsutissima, incorporadas en zeolitas porosa en forma de polvo, para el tratamiento de ulceras de pie diabético.
Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237
José Miguel Ángel Hernández Espinoza Fernando Hernández Aldana Martha Alicia Salgado Juárez
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La Red OTT México (Red de Oficinas de Transferencia de la Tecnología) es una asociación sin fines de lucro, cuyo objetivo es el reunir no solo a las Oficinas de Transferencia de Tecnología del país, sino también a las piezas clave en el ecosistema de Innovación en México, como lo son las empresas, emprendedores, profesionistas y organizaciones que tengan entre sus actividades el promover la comercialización y transferencia de la tecnología. La Red OTT organiza cada año un congreso con el objetivo de intercambiar experiencias de las OTT, fortalecer los conocimientos y habilidades de sus miembros, al brindar diversos talleres para su capacitación, promover la vinculación entre los actores de la innovación: empresas, universidades, gobierno y sociedad, entre otras muchas actividades. Este año el 7° Congreso de la Red OTT se llevó a cabo en la ciudad de Mazatlán los días del 26 al 28 de noviembre, la OCT-BUAP estuvo presente, ya que se encuentra reconocida ante CONACyT como OTT y también es parte de los miembros de la Red OTT. En dicho congreso se tuvo la oportunidad de ser partícipes de ponencias de gran nivel: “Buenas prácticas en la Gestión de Oficinas de Transferencia de Tecnología” y “Política pública de Innovación e Industria 4.0” donde varias OTT nos brindaron sus casos de éxito en la gestión de tecnologías. También se presentaron varios Paneles con temas dedicados a la Innovación tecnológica de la industria regional, nuevas políticas de innovación y desarrollo tecnológico del gobierno federal y los errores más comunes sobre propiedad intelectual en la trasferencia de tecnología.
Los talleres ofrecidos fueron muy diversos y con gran utilidad para el día a día de las actividades de las OTT: Integración del portafolio tecnológico para su comercialización, Descubrimiento de clientes para la comercialización de tecnologías, ¿Cómo elaborar un Pitch de alto impacto?, Preparación para el CLP, Gestión de fondos internacionales para la investigación y desarrollo tecnológico, entre otros. Además del profundo conocimiento adquirido por las ponencias, paneles y talleres, este congreso permite un intercambio de experiencias y conocimientos entre OTT´s, sin embargo, la actividad principal es el networking, debido a que, en este espacio, se interactúa y relaciona con inversionistas, otras OTT, empresas e instituciones, de tal forma que se construye un puente de real cooperación para una transferencia exitosa de la tecnología, lo cual es de gran importancia para el desarrollo del ecosistema de innovación en México. 29
Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12
El Centro Universitario de Vinculación y Transferencia del Conocimiento (CUVyTT) bajo la dirección de la Vicerrectoría de Investigación y Estudios de Posgrado (VIEP), brindó la oportunidad a trabajadores e investigadores universitarios relacionados con el área de vinculación universidadempresa, de cursar el “Diplomado en Gestión de proyectos tecnológicos”, el cual tuvo una duración de 6 meses, iniciando el 22 de junio para terminar el pasado 24 de noviembre del presente año. El diplomado fue impartido por instructores expertos que viven en su día a día la administración de la tecnología y de la innovación, los facilitadores fueron invitados por la Fundación Premio Nacional de Tecnología e Innovación (FPNTI), esta asociación tiene como objetivo el impulsar la gestión de la tecnología e innovación a través de diferentes líneas de acción estratégica, las cuales ayudan a mejorar la competitividad de las organizaciones y por consiguiente del país, su estructura la encabezan la Secretaría de Economía y el CONACyT; además de que tiene como instituciones asociadas al ADIAT (Asociación Mexicana de Directivos de la Investigación aplicada y el Desarrollo Tecnológico), CANACINTRA (Cámara Nacional de la Industria y la Transformación), FUMEC (Fundación México Estados Unidos para la Ciencia) y FUNTEC (Fundación Mexicana para la Innovación y Transferencia de Tecnología en la pequeña y mediana empresa).
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Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12
Dentro de las actividades de FPNTI se encuentra la de capacitar profesionistas con el objetivo de aprovechar e utilizar su conocimiento y habilidades con el fin de generar valor. Por lo cual ofrecen una serie de capacitaciones. El Diplomado impartido constó de varios módulos donde se abordaron algunos de los siguientes temas: Fundamentos de Innovación y Competitividad, Vigilancia tecnológica e Inteligencia competitiva, Planeación por prospectiva, Planeación tecnológica, Habilitación tecnológica, Gestión de proyectos de innovación, Propiedad Intelectual e Implantación de la innovación. Toda esta información nos brindó la oportunidad de adquirir nuevos conocimientos, así como de reforzar los propios, los cuales hemos adquirido dentro de las áreas en las que cada uno de los participantes desarrollamos dentro de la Universidad, además se nos mostró un panorama de innovación y transferencia del conocimiento que se alinea con las estrategias y planteamientos de la Universidad. Podemos concluir que los participantes del Diplomado, así como otros colegas pertenecientes a la BUAP, estamos comprometidos con el fomento de la innovación dentro y fuera de la Universidad, promoviendo una fuerte vinculación con el exterior, de tal forma que conocimiento generado dentro de la BUAP, tenga un impacto en la sociedad y se traduzca en respuestas y soluciones a problemáticas específicas. Ahora que estamos fortaleciendo nuestras capacidades a través de aprendizajes como el que se menciona en el presente texto, se plantea también la creación de una Red de Vinculación, la cual se encontrará conformada por integrantes de diferentes instituciones y facultades de la BUAP como el CICE, CUVyTT, CUDS, Facultad de Ingeniería, Facultad de Ciencias Químicas, Facultad de Ingeniería Química, Facultad de Ciencias de la Computación, entre otras, esperando aplicar todo el conocimiento adquirido para bien de la BUAP, sus investigadores y estudiantes.
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INSTRUCCIONES A LOS AUTORES ENVÍO DE MANUSCRITO Los manuscritos deben ser enviados por uno de los autores. El autor correspondiente deberá enviar el manuscrito junto con una carta de Derechos de Autor firmada por los autores del trabajo, en la que se haga constar que se trata de un artículo original, no publicado con anterioridad, ni puesta ha consideración de manera simultanea en otra revista. Los artículos deben enviarse por correo electrónico a la atención de: Dr. Martín Pérez Santos Director de la revista Alianzas y Tendencias: alianzasytendencias@correo.buap.mx LONGITUD DEL MANUSCRITO Artículo de Investigación: deberan contener entre 4000-8000 palabras, excluyendo figuras y tablas. Revisiones: deberán contener entre 800040000 palabras, excluyendo figuras y tablas. PREPARACIÓN DEL MANUSCRITO El manuscrito debe ser escrito en español en un estilo claro, directo y activo. Todas las páginas deben numerarse secuencialmente para facilitar una revisión y edición del manuscrito.
2.
Título
3.
Nombres y afiliaciones de los autores
El título del manuscrito debe ser preciso y breve y no contener más de 120 carácteres. Los autores deben evitar el uso de abreviaciones no estandarizadas. Los nombres de los autores deben proporcionarse de acuerdo a previas citaciones o como los autores deseen que se publique, junto con su afiliación institucional, dirección postal, y dirección de correo electrónico.
4.
Resumen estructurado
5.
Palabras clave
6.
Organización del texto
Debe proporcionarse un resumen, en español e inglés, el cual debe ser claro, conciso, sin tener más de 250 palabras, e incluir los subencabezados explicítos. Se debe evitar el uso de abreviaturas, así como referencias. Idealmente, cada resumen debe incluir los siguientes subencabezados: antecedentes, objetivo, métodos, resultados y discusión. Los autores deben proporcionar palabras clave en orden alfabético.
hasta
6
las
El texto principal debe iniciar en una página separada y debe estar dividida en página de título, resumen, y texto principal. El texto puede ser subdividido de acuerdo a las áreas a discutirse, las cuales deben seguirse de las secciones de Agradecimientos y Referencias.
Es obligatorio presentar, junto con el manuscrito, una carta de derechos de autor firmada por el autor correspondiente en la que se declare: a) potencial interés de conflicto, b) reconocimiento de las contribuciones de los autores, c) reconocimiento de los organismos de financiación, y d) certificación de que el manuscrito se preparó de acuerdo con las "Instrucciones para Autores".
Los artículos de revisión deben mencionar cualquier revisión previa, reciente o antigua en el área y contener una discusión comprensiva iniciando con los antecedentes del área. Los autores deben evitar presentar material el cual haya sido publicado en revisiones previas. Se recomienda a los autores que comenten y discutan sus observaciones en una forma breve.
SECCIONES DEL MANUSCRITO El manuscrito debe ser dividido en siguientes secciones:
1.
Carta de Derechos de Autor
Para los artículos de investigación, el manuscrito debe iniciar con una página de título y resumen seguido por el texto
principal, el cual debe estructurarse en secciones separadas, tales como Introducción, Metodología, Resultados, Discusión, Conclusión, Conflicto de Interés, Agradecimientos y Referencias. El estilo del manuscrito debe ser uniforme a través de todo el texto y debe utilizarse un tipo de letra de Times New Roman, tamaño 10. El término completo para una abreviación debe preceder su primera aparición en el texto, a menos que está sea una unidad de medida estándar. Las itálicas deben usarse para nombre binominales de organismos (Género y Especie) para énfasis y para palabras o frases no familiares. Las palabras no- asimiladas del latín u otras lenguas deben también mostrarse en itálicas e.g., per se, in vivo, in vitro, in situ, versus, in silico, et al., i.e., etc. Simbolos y Unidades: Los simbolos griegos y carácteres especiales a menudo sufren cambios de formato y corrompen o se pierden durante la preparación del manuscrito para su publicación. Para asegurase de que todos los caracteres especiales están incrustados en el texto, dichos carácteres deben insertarse como un simbolo que no sea resultado de otro estilo de formato, de otra manera ellos se perderan durante la conversión al PDF. Para los parámetros deben utilizarse únicamente símbolos del ISO. Todas las clases de medidas deben reportarse solamente en el Sistema Internacional de Unidades. Dichas unidades deben escribirse siempre en Romano y separase del valor numérico por un espacio.
7.
Conclusión
Debe proporcionarse un pequeño párrafo que resuma el contenido del artículo, y que presente el resultado final de la investigación o proponga un estudio adicional sobre el tema.
8.
Conflicto de Interés
Las contribuciones financieras y cualquier potencial conflicto de interés debe ser establecido. Los autores deben listar las fuentes de financiamiento para el estudio.
9.
Agradecimientos
Debe agradecerse a cualquier (individuo/compañía/institución) que haya contribuido substancialmente al estudio para contenido intelectual, o haya estado involucrado en la redacción o revisión del manuscrito.
10. Referencias
Las referencias deben ser numeradas secuencialmente (entre corchetes) en el texto y listadas en el mismo orden numérico. Todas las referencias deben ser completas y precisas. Las citas en línea deben incluir la fecha de acceso. Los títulos de las revistas deben ajustarse a las actuales abreviaturas de Index Medicus. Es necesario listar todos los autores si el número total de autores es 6 o menos, y para más de 6 autores utilizan 6 autores y luego et al. Los números de referencia deben estar finalizados y la bibliografía debe estar completamente formateada antes de la presentación del artículo. Las referencias deben ser listadas en el siguiente estilo de Vancouver: Revista: [1] Anaya-Ruiz M., Perez-Santos M. Innovation status of gene therapy for breast cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16(9): 4133-6. Libro: [2] Minev BR. Cancer Management in Man: Chemotherapy, Biological Therapy, Hyperthermia and Supporting Measures. 1st ed. Springer: New York 2011. Capítulo de libro: [3] Khandia R, Sachan S, Munjal AK, Tiwari R, Dhama K. Tumor Homing Peptides: Promising Futuristic Hope for Cancer Therapy. In: Rahman A, Zaman K, Eds. Topics in AntiCancer Research. Bentham; 2016; 43- 86.
Memoria de Congreso: [4] Moran GW, Leslie F, McLaughlin JT. Gut hormones and appetite dysregulation in Crohn's disease. The Proceedings of the Nutrition
Society, Malnutrition Matters, Joint BAPEN and Nutrition Society Meeting, Harrogate, UK,
November 2-3, 2011. Resumen de Congreso: [5] Moss R, Bothos J, Filvaroff E, Merchant M, Eppler S, Yu W, et al. Phase Ib doseescalation study of MetMAb, a monovalent antagonist antibody to the receptor MET, in combination with bevacizumab in patients with locally advanced or metastatic solid tumors.
American Society of Clinical Oncology - 10th annual meeting, Chicago, USA (2010).
Sitio Web: [6] Organogenesis company website. Available at: www.organogenesis.com/products/bioac tive_woundhealing/apligraf.html. (Accessed on: January 4, 2011).
Tesis: [7] Lindh MB. Mechanisms determining efficacy of tyrosine kinase-targeting anti- cancer drugs. PhD thesis, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, April 2011. Patente: [8] Cid-Monjaraz J, Reyes-Cortes JF. Motion control system for a direct drive robot through visual servoing. WO2016193781 (2016).
11. Tablas y Figuras
Las tablas de datos y figuras deben enviarse en formato de Microsoft Word. Cada tabla y figura debe incluir un título que por si mismo explique los detalles incluidos en cada caso. Las tablas y figuras deben numerarse secuencialmente en Arábigo con el número de la tabla o figura en negrita seguida de un título. El título debe ser en minúsculas con la primera letra en mayúsculas. Las tablas y figuras deben insertarse al texto inmediato a su referencia en el texto.
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