Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado” Decanato de Ciencias de la Salud Programa de Medicina / Departamento de Patología Asignatura de Patología General (VI Semestre) Unidad 13
Acumulaciones Intracelulares y Extracelulares PARTE I Dr. Alipio Hernández
ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina
EXÓGENOS Inhalados Inoculados
CALCIFICACIONES Distróficas Metastásicas
AMILOIDOSIS DEGENERACIÓN HIALINA Intracelular Extracelular
PIGMENTOS
Sustancias con color en células y tejidos Constituyentes normales o patológicos Casi todos son gránulos citoplasmáticos
Algunos solubles e impregnan los tejidos (ej. lipocromos y bilirrubina) CLASIFICACIÓN: Pigmentos endógenos Pigmentos exógenos
ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina
PIGMENTOS ENDÓGENOS Se originan de precursores no pigmentados Son productos específicos de la actividad celular DERIVADOS DE HEMOGLOBINA: Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Hematina Pofirinas
NO DERIVADOS DE HEMOGLOBINA: Melanina Lipofuscina
PIGMENTOS ENDÓGENOS
Hemosiderina
Ingestión dietética (principalmente como sales férricas, Fe3+) 200 mg/d
Hierro tisular Mioglobina Enzimas Reducción a forma ferrosa, HCl gástrico
Fe3+
Transporte en la sangre en complejo con transferrina (proteína de transporte)
(Intestino delgado proximal)
Fondo común de (apo)Ferritina (almacenamiento tisular)
Fe2+
El equilibrio de hierro se mantiene normalmente por absorción-pérdida
METABOLISMO DEL HIERRO Modificado de: Chandrasoma P, Taylor CR. Patología general. Manual Moderno: México, 1994.
Hemoglobina
Rotura de eritrocitos
Absorción del hierro Fe2+
Eritropoyesis
EQUILIBRIO POSITIVO Pérdida diaria de hierro (células descamadas) Piel, heces, orina 1,5 mg/d Pérdida menstrual 10 a 15 mg/mes EQUILIBRIO NEGATIVO por pérdida excesiva
Anemia por deficiencia de hierro
Exceso de almacenamiento de hierro HEMOSIDERINA (agregado de ferritina parcialmente degradada)
En macrófagos
Sin necrosis celular
Más células parenquimatosas con necrosis
Hemosiderosis
Hemocromatosis
PIGMENTOS ENDÓGENOS
HEMOSIDERINA Compuesto insoluble de hidróxido férrico + ferritina parcialmente degradada Origen a partir de hemoglobina
Se forma cuando exceso de hierro (local o sistémico) rebasa umbral de almacenamiento celular (ferritina) Cantidades pequeñas normales en macrófagos de MO, bazo, hígado y ganglios linfáticos (recambio de eritrocitos)
HEMOSIDERINA Pigmento granular, amarillo dorado a pardo, intracitoplasmático
AZUL DE PRUSIA Coloración de hierro Reacción histoquímica: en presencia de hierro, ferrocianuro potásico incoloro a ferrocianuro férrico azul-negro
PIGMENTOS ENDÓGENOS
HEMOSIDEROSIS Depósito patológico de hemosiderina
LOCALIZADA
SISTÉMICA
Por hemorragia
Por sobrecarga de hierro
Sangre fagocitada por macrófagos y degradada hasta hemosiderina
Causas: 1) absorción de Fe de dieta 2) Utilización incorrecta de Fe 3) Anemias hemolíticas 4) Transfusiones
Hematoma
Sin relevancia clínica, sólo indica hemorragia en el sitio
Depósitos en órganos y tejidos Sin relevancia clínica (gran mayoría de casos)
HEMOSIDEROSIS LOCALIZADA / Hemorragia
HEMOSIDEROSIS LOCALIZADA / Hematoma GR extravasados: rojo azulado Hemosiderina (amarillo dorado) Hem ď‚Ž biliverdina (verde amarillento) ď‚Ž bilirrubina (verde pardusco)
HEMOSIDEROSIS SISTÉMICA Depósitos en macrófagos (hemosiderófagos) Principalmente en: hígado, MO, bazo, ganglios linfáticos, piel, páncreas y riñones
Pulmón
Hígado
Médula ósea
PIGMENTOS ENDÓGENOS
HEMOCROMATOSIS Hereditaria, autosómica recesiva (absorción elevada de hierro) Secundaria (menos frecuente): sobrecarga parenteral de hierro, eritropoyesis ineficaz, exceso de hierro en dieta, atransferrinemia congénita, hepatopatías crónicas Agotados mecanismos de almacenamiento celular: Fe férrico libre sufre reducción, con producción de radicales libres de oxígeno (daño y muerte celular) Depósitos de hemosiderina en células parenquimatosas, con daño tisular u orgánico Principalmente en hígado, páncreas, corazón y órganos endocrinos (fibrosis) Tríada clásica: Cirrosis hepática, hiperpigmentación cutánea y diabetes mellitus
Hemocromatosis
Hemocromatosis HĂgado (HE y azul de Prusia)
PIGMENTOS ENDÓGENOS
Hematoidina
PIGMENTOS ENDÓGENOS
HEMATOIDINA Pigmento parecido a hemosiderina, pero sin hierro (no se tiñe con azul de Prusia) Deriva de hemoglobina y recuerda bilirrubina En sitios de hemorragia antigua con baja tensión de oxígeno En macrófagos o como cristales libres Morfología Cristales refráctiles Color rojo, dorado o ambar Forma variable: rombos, agujas, estrellas, rectángulos y triángulos (no son gránulos)
HEMATOIDINA
Bazo de paciente M/24 con anemia drepanocĂtica Sociedad Anticancerosa del Estado Lara, 2016
Bazo de paciente M/24 con anemia drepanocĂtica Sociedad Anticancerosa del Estado Lara, 2016
Bazo de paciente M/24 con anemia drepanocĂtica Sociedad Anticancerosa del Estado Lara, 2016
PIGMENTOS ENDÓGENOS
Bilirrubina
PIGMENTOS ENDÓGENOS
BILIRRUBINA Pigmento pardo verduzco
Metabolismo y eliminación de bilirrubina
Producción de bilirrubina a partir de hem de GR viejos (bazo, hígado y MO) y otras hemoproteínas (mioglobina, citocromos)
Bilirrubina extrahepática, no conjugada o indirecta (unida a albúmina sérica)
Captación hepatocelular
Bacterias intestinales (-glucuronidasas) desconjugan y degradan a urobilinógenos y estercobilina excretados con heces (pequeña reabsorción intestinal de urobilinógeno vuelve a hígado o se excreta por orina)
Glucuronidación: bilirrubina hepática, conjugada o directa (excretada en bilis)
PIGMENTOS ENDÓGENOS
Bilirrubina NO CONJUGADA INDIRECTA Hemobilirrubina
CONJUGADA DIRECTA Colebilirrubina
Insoluble Ligada a albúmina sérica No se excreta por orina En exceso, puede liberarse de albúmina y difundir en todos los tejidos (incluido SNC) Muy tóxica
Hidrosoluble Unión laxa con albúmina sérica Se excreta en orina En exceso, puede difundir en todos los tejidos No es tóxica
PIGMENTOS ENDÓGENOS Valores Normales BT: 0,3-1,3 mg/dL BI: 0,2-0,9 mg/dL BD: 0,1-0,4 mg/dL
Exceso de bilirrubina (BI, BD o ambas) A partir de BT sérica de 2 a 2.5 mg/dL Coloración amarillenta de piel, escleras y órganos internos Sin anormalidad funcional
CAUSAS DE ICTERICIA HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA o INDIRECTA Producción excesiva de bilirrubina Anemias hemolíticas Reabsorción de sangre por hemorragias internas (ej. digestiva, hematoma) Síndromes de eritropoyesis ineficaz (ej. anemia perniciosa, talasemia) Reducción de captación hepática Interferencia farmacológica con sistemas de transporte de membranas Algunos casos de síndrome de Gilbert Alteración de conjugación de bilirrubina Ictericia fisiológica del RN (menor actividad de UGT, menor excreción) Ictericia por leche materna (¿inhibición de actividad de UGT?) Déficit genético de la actividad de bilirrubina UGT (síndromes de Cligler-Najjar tipos I y II) Síndrome de Gilbert (etiologías mixtas) Enfermedad hepatocelular difusa (ej. hepatitis viral o por fármacos, cirrosis)
HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA o DIRECTA Déficit de transportadores de membranas canaliculares (síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor)
Disminución de excreción hepática (obstrucción de vías biliares) UGT: uridina difosfato-glucoronosiltransferasa
Kernicterus Acumulación de BI en núcleos basales En neonatos por: conjugación hepática, albúmina plasmática, barrera hematoencefálica permeable y hemólisis intensa Grave, riesgo de muerte por lesión neuronal
BIOPSIA HEPÁTICA Colestasis o bilirrubinostasis: bilis visible en secciones histológicas Siempre patológica y sólo en casos de ictericia obstructiva Colestasis canalicular: tapones de bilis en ductos y canalículos biliares
Colestasis citoplasmática: bilis en células hepáticas Daño hepatocelular y riesgo de cirrosis biliar
Colestasis ductal
Colestasis canalicular
Colestasis citoplasmรกtica
PIGMENTOS ENDÓGENOS
Lipofuscina
PIGMENTOS ENDÓGENOS
LIPOFUSCINA Pigmento insoluble, amarillo a pardusco (marrón), intracitoplasmático (usualmente perinuclear) Pigmento de desgaste o senil Aparece en una variedad de tejidos con la edad o atrofia (normal o patológica) Localizaciones típicas: Hígado, corazón Neuronas del SNC y ganglios autonómicos Corteza suprarrenal Vesículas seminales No provoca daño celular
PIGMENTOS ENDÓGENOS Cuerpos residuales (autofagosomas) o telolisosomas Complejos de lípidos y proteínas por peroxidación de lípidos poliinsaturados de membranas subcelulares
Marcador de lesión previa por radicales libres (peroxidación)
LIPOFUSCINA
HE
Lipofuscina en músculo cardíaco
PAS
Lipofuscina
Neuronas ganglionares HĂgado
Lipofuscina en vesĂculas seminales
Melanosis coli Uso excesivo de laxantes derivados de antraceno
PIGMENTOS ENDÓGENOS
Melanina
PIGMENTOS ENDÓGENOS
MELANINA Palabra griega melas = negro Pigmento pardo-negruzco, granular fino, citoplasmático Dos funciones vitales: Protección frente a radiación UV y captación de radicales citotóxicos Localización: melanocitos Origen: a partir de tirosina en melanosomas
Melanocitos en: Piel (epidermis y bulbos pilosos), ojo (coroides, iris y retina) y aracnoides
Melanocitos Piel y pelos / Origen en cresta neural / Melanosomas con melanina Promedio 1 melanocito / 10 queratinocitos basales 1 melanocito transfiere melanosomas a 36 queratinocitos Melanófagos dérmicos
Coloración de piel depende de: • Tipos de melanina • Número de melanocitos • Velocidad de producción de melanosomas y melanina
Control: ACTH (hormono adrenocórticotrófica) y MSH (hormona estimulante de melanocitos), ambas secretadas por la hipófisis
Melanocitos en la epidermis
Melanocitos Inmunopositivos para HMB45, Melan-A y proteĂna S100
Melan-A
Melanogénesis Melanina: polímero de composición variable, con aa esencial (tirosina) Melanosoma: compartimiento membranoso que contiene melanina, precursores y enzimas
Función más importante de la melanina: Pantalla contra radiación UV
Melanosomas
MelanogĂŠnesis Eumelaninas: polĂmeros pobres en azufre (parda a negra) Feomelaninas: polĂmeros ricos en azufre (amarilla a rojiza) Melaninas mixtas: mezcla de ambas (coloraciones intermedias)
DOPA: dioxofenilalanina
MELANINA Pigmentaciรณn de la piel
s
Melanocitos y melanina en tracto uveal Coroides, cuerpo ciliar e iris
Neuromelanina Neuronas de sustancia negra, locus ceruleus y nĂşcleo dorsal del vago OxidaciĂłn de dopamina y norepinefrina ME: parecida a lipofuscina
PIGMENTOS ENDÓGENOS
TRASTORNOS DE PIGMENTACIÓN HIPERPIGMENTACIÓN GENERALIZADA
LOCAL IZADA
(melanosis difusa)
(melanosis cincunscrita)
Enfermedad de Addison ( ACTH )
Melasma o cloasma
Tumores funcionantes de adenohipófisis
Trastornos metabólicos: Desnutrición ( actividad de tirosinasa) Enfermedades hepáticas crónicas ( estrógenos) Hemocromatosis ( liberación de tirosina) Ingestión de ciertas drogas y metales ( actividad de tirosinasa)
Efélides (pecas) Manchas café de neurofibromatosis 1 Máculas del síndrome de Peutz-Jeghers Nevus y melanomas Melanosis postinflamatoria
HIPOPIGMENTACIÓN Generalizada o localizada Vitiligo (ausencia de melanocitos) Albinismo (melanocitos presentes, pero tirosinasa ausente o deficiente)
Enfermedad de Addison
Insuficiencia suprarrenal primaria
HiperpigmentaciĂłn de piel y mucosas por ď‚ compensatorio ACTH y MSH (hormona estimulante de melanocitos)
Melasma o cloasma del embarazo
EfĂŠlides o Pecas
Neurofibromatosis tipo 1 Enfermedad de Von Recklinghausen
Neurofibromas
Manchas color cafĂŠ
Máculas del síndrome de Peutz-Jeghers
Nevus
Nevus
Nevus gigantes
Nevus
Melanoma
Nevus
Melanoma
A
Asimetría
B
Bordes
C
Color
D
Diámetro 6 mm
Albinismo
GENERALIZADO (รณculo-cutรกneo) LOCALIZADO (piebaldismo) Ausencia de tirosinasa
Enfermedades hereditarias
Vitiligo Trastorno adquirido: pĂŠrdida autoinmune de melanocitos o deficiencia parcial de enzima tirosinasa
Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado” Decanato de Ciencias de la Salud Programa de Medicina / Departamento de Patología Asignatura de Patología General (VI Semestre) Unidad 13
Acumulaciones Intracelulares y Extracelulares PARTE II Dr. Alipio Hernández
ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina
EXÓGENOS Inhalados Inoculados
PIGMENTOS EXÓGENOS Sustancias de color insolubles que entran al cuerpo por diferentes vías
Inocuos, tóxicos o desencadenantes de inflamación DIETA Carotenos (vegetales) INHALADOS Polvos y contaminantes atmosféricos Carbón (pigmento antracótico) Pigmento tabáquico (alquitranes) Otros: sílice y otros minerales INOCULADOS Tatuajes
INTOXICACION (varías vías de entrada) Plomo, plata, hierro, mercurio, bismuto
PIGMENTOS EXÓGENOS
Antracosis
PIGMENTOS EXÓGENOS INHALADOS
ANTRACOSIS Polvo de CARBÓN: pigmento exógeno más común ( contaminante universal del aire ) Inhalado, capturado por macrófagos alveolares y neumocitos tipo I Puede alcanzar vía linfática y afectar ganglios linfáticos regionales
Acumulación de carbón produce pigmentación negra de tejidos (más frecuente: pulmón y ganglios linfáticos) Partículas de carbón (1 a 2 m) no causan daño tisular Antracosis acentuada: pigmento de carbón irrumpe en circulación sanguínea y se acumula en otros órganos (hígado, bazo, MO, riñones, etc.) Mineros del carbón y ambientes muy contaminados: neumoconiosis (enfisema y fibrosis)
Antracosis pulmonar
Antracosis pulmonar
Antracosis de ganglios linfรกticos
Bronquiolitis respiratoria
PIGMENTOS EXÓGENOS
Tatuajes
PIGMENTOS EXÓGENOS INOCULADOS
TATUAJES Pigmentos insolubles inoculados en la dermis Fagocitados por macrófagos, donde permanecen in situ de por vida No provocan inflamación ni tienen relevancia clínica Importancia médico–legal o forense
PIGMENTOS EXÓGENOS INOCULADOS
TATUAJES Tinta india o china: pigmentos vegetales, tatuajes temporales Tintas sintéticas o acrílicas: pigmentos metálicos, tatuajes permanentes
Tintas para tatuajes Roja: mercurio Negra: carbón Amarilla: cadmio Azul: cobalto Verde: cromo Púrpura y violeta: magnesio Marrón: óxido férrico o sales de cadmio Blanca: titanio u óxido de zinc
TATUAJES
Tatuajes por amalgama
Partículas metálicas: plata, mercurio, cobre, zinc y estaño Por abrasiones accidentales con instrumentos
Sin relevancia clínica
CAROTENOIDES Hidrocarburos lipofĂlicos
Carotenodermia Por consumo excesivo de carotenos
Tinte anaranjado o amarillo de la piel NingĂşn efecto perjudicial Ninguna relaciĂłn con ictericia
Ribete gingival de Burton Signo comĂşn de intoxicaciĂłn por metales pesados (plata, plomo y mercurio) Metal precipitado produce banda gingival gris azulada de ~ 2 mm de espesor, especialmente en incisivos superiores
ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina
EXÓGENOS Inhalados Inoculados
CALCIFICACIONES Distróficas Metastásicas
CALCIFICACIONES
Calcificación patológica Proceso común en amplia variedad de estados patológicos Depósito anormal de sales de calcio + cantidades pequeñas de hierro, magnesio y otras sales minerales Fosfato de calcio
CALCIFICACIONES
Calcificación Patológica
CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA
CALCIFICACIÓN METASTÁSICA
Fosfato de calcio cristalino en forma de apatita
CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS DE LAS CALCIFICACIONES
Gránulos o grumos blanquecinos, arenosos al tacto
Leiomiomas intramurales en cuerpo uterino (UDAPCA, 2016)
CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS DE LAS CALCIFICACIONES Con HE: depósitos basófilos amorfos o granulares, intracelulares y/o extracelulares
CALCIFICACIONES
CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA
En tejidos necróticos o degenerados Metabolismo del calcio normal
Hallazgo incidental como signo de lesión celular previa, pero puede causar disfunción (ej. enfermedad valvular y ateroesclerosis) Patogenia: Dos fases: iniciación y propagación (intracelular o extracelular) Iniciación intracelular: mitocondrias de células muertas o agonizantes que acumulan calcio
Iniciación extracelular: fosfolípidos de vesículas de membrana que se forman por degeneración o envejecimiento
Circunstancias en las cuales se produce calcificación distrófica Tejido necrótico Necrosis grasa Necrosis caseosa (centro de granulomas) Parásitos muertos (cisticercosis, quiste hidatídico, triquinosis, esquistosomiasis, filariasis)
Vasos sanguíneos y corazón anormales Placas ateromatosas Trombos organizados (venosos y arteriales) Válvulas cardíacas anormales
Tejido en envejecimiento o lesionado Glándula pineal, plexos coroideos, cartílago laríngeo, arterias de mediano calibre (esclerosis media de Mönckeberg) Músculos y tendones lesionados
Neoplasias Tumores cerebrales (meningioma, craneofaringioma, oligodendroglioma) CA papilar de tiroides, tumores serosos de ovario, CA de mama Condrosarcoma
Calcinosis tumoral (masas nodulares calcificadas no neoplásicas en tejido subcutáneo) Chandrasoma P, Taylor CR. Patología general. Manual Moderno: México, 1994.
Calcificaciรณn distrรณfica en pulmรณn
Ateroesclerosis complicada con calcificaciรณn distrรณfica
Calcificaciones distrรณficas en vรกlvulas aรณrtica y mitral
Arterioesclerosis de Mรถnckeberg
Calcificaciรณn distrรณfica en cรกncer de mama
Mama: adenosis esclerosante UDAPCA, 2016
Tรกlamo: oligodendroglioma UDAPCA, 2016
Calcinosis cutรกnea
Cuerpos de psammoma
CALCIFICACIONES
CALCIFICACIÓN METASTÁSICA
En tejidos normales por hipercalcemia Causas de hipercalcemia: 1. de paratohormona (PTH), por tumores paratiroideos o PTH ectópica por otros tumores 2. Destrucción de hueso: recambio acelerado (ej. enfermedad de Paget), inmovilización o tumores (MM, leucemia o metástasis) 3. Hipervitaminosis D: intoxicación y sarcoidosis (macrófagos activan precursor de vitamina D) 4. Insuficiencia renal (hiperparatiroidismo secundario por hiperfosfatemia)
Puede ser sistémica y causar disfunción orgánica Frecuente en: riñon (nefrocalcinosis), pulmones, mucosa gástrica, paredes vasculares, córnea y membranas sinoviales Patogenia: depósitos de fosfato de calcio por hipercalcemia
Calcificación metastásica en riñón (nefrocalcinosis)
Calcificaciรณn metastรกsica en pulmรณn
Calcificaciรณn metastรกsica en miocardio
Calcificaciรณn metastรกsica en mucosa gรกstrica y articulaciones
DIFERENCIAS ENTRE CALCIFICACIONES DISTRÓFICA Y METASTÁSICA
Definición
Calcificación distrófica
Calcificación metastásica
Depósitos de sales de calcio en tejidos muertos y degenerados
Depósitos de sales de calcio en tejidos normales
Metabolismo Normal del calcio Calcemia Normal Reversibilidad Generalmente irreversible Necrosis, infartos, trombos, hematomas, parásitos muertos, Causas cicatrices antiguas, ateromas, esclerosis de Mönckeberg, ciertos tumores, quistes, calcinosis cutánea uniones de fosfatos y calcio con tejido necrótico y degenerado; Patogénesis formación de precipitados de fosfato de calcio
Anormal Hipercalcemia
Reversible, una vez corregido el trastorno metabólico Hiperparatiroidismo (adenoma, hiperplasia, CRF), destrucción ósea (ej. MM, metástasis), inmovilización, hipervitaminosis D, síndrome de álcalileche, hipercalcemia de la infancia precipitados de fosfato de calcio por hipercalcemia en ciertos sitios (ej. pulmones, estómago, vasos sanguíneos y córnea)
Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado” Decanato de Ciencias de la Salud Programa de Medicina / Departamento de Patología Asignatura de Patología General (VI Semestre) Unidad 13
Acumulaciones Intracelulares y Extracelulares PARTE III Dr. Alipio Hernández
ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina
EXÓGENOS Inhalados Inoculados
CALCIFICACIONES Distróficas Metastásicas
AMILOIDOSIS
AMILOIDOSIS Grupo de enfermedades que se caracterizan por el depósito extracelular de proteínas fibrilares insolubles que provocan alteración funcional (por atrofia celular e isquemia) Amiloide no es citotóxico ni provoca respuesta inflamatoria (su mera presencia es patológica) Sistémica o localizada Hereditaria o adquirida Mortal o incidental
Amiloide visto con el microscopio electrónico de transmisión
Patogenia: plegamiento protéico inapropiado Unas 25 proteínas diferentes pueden formar amiloide
AMILOIDE: proteínas fibrilares (95%) + glicoproteínas (5%) Término “amiloide” (parecido al almidón o amilosa), por características tintoriales (tinción azulada con iodo acidificado) que le confieren grupos de azúcares FIBRILLA DE AMILOIDE 2 filamentos helicoidales de 300 – 10.000 A de longitud Filamento helicoidal con estructura polipeptídica terciaria plegada antiparalela
30 – 35 A
Fibrilla de 70 a 100 A de diámetro
800 A de periodicidad
Amiloide es una proteína patológica: insoluble y resistente a la proteólisis
Strayer DS, Rubin E. Rubin´s pathology. Seventh edition. Wolters Kluwer: China, 2015.
Reversibilidad
Cascada Amiloidogénica Plegamiento protéico anormal
Monómero normal
Monómero mal plegado (láminas )
SOLUBLE
Tendencia a la agregación
Oligomero Protofibrilla
Agregación y elongación
Fibrilla de amiloide ESTABLE INSOLUBLE
Invernizzia G, Papaleo E, Sabate R, Ventura S. Protein aggregation: mechanisms and functional consequences. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2012; 44: 1541– 54.
Strayer DS, Rubin E. Rubin´s pathology. Seventh edition. Wolters Kluwer: China, 2015.
CIRCUNSTANCIAS DESENCADENANTES
Abundancia (anormal y sostenida) de ciertas proteínas que normalmente deberían conseguirse en bajas concentraciones
Concentraciones normales de proteínas normales, pero que pueden resultar amiloidogénicas luego de períodos muy prolongados de tiempo
Amiloide A sérico (SAA) (inflamación crónica)
Transtiretina (ATTR) (amiloidosis senil)
2-microglobulina ( 2m) (insuficiencia renal)
Amiloide beta (A) (enf. de Alzheimer)
Deposición de Amiloide
Variantes anormales de proteínas (adquiridas o heredadas) con marcada capacidad amiloidogénica Amiloide AL (cadenas livianas de Ig) (discrasias de células plasmáticas y linfomas B) Mutantes de transtiretina, lisozima, apoliproteína AI y fibrinógeno A (amiloidosis hereditaria)
Etiopatogenia de las formas principales de amiloidosis
Kumar V, Abbas A, Fausto N, Mitchell RN. Robbins patología humana. Octava edición. Elsevier: España, 2008.
CLASIFICACIÓN DE LA AMILOIDOSIS Categoría clínico-patológica
Enfermedades asociadas
Proteína principal
Proteína precursora
AMILOIDOSIS SISTÉMICA (GENERALIZADA) Discrasias de células plasmáticas con amiloidosis (amiloidosis primaria)
Mieloma múltiple y otras linfomas B
AL
Cadenas livianas de Ig, principalmente tipo
Amiloidosis sistémica reactiva (amiloidosis secundaria)
Enfermedades inflamatorias crónicas
AA
SAA (amiloide A sérico)
Amiloidosis asociada a hemodiálisis
Insuficiencia renal crónica
A2m
2-microglobulina
Amiloidosis hereditaria Fiebre mediterránea familiar Neuropatías amiloidóticas familiares (varios tipos)
— —
AA ATTR
SAA (amiloide A sérico) Transtiretina mutante
Amiloidosis senil sistémica
—
ATTR
Transtiretina normal
AMILOIDOSIS LOCALIZADA Cerebral senil
Enfermedad de Alzheimer
A
Endocrina Carcinoma medular de tiroides Islotes de Langerhans
— Diabetes tipo II
A Cal AIAPP
Calcitonina Péptido amiloideo de los islotes
Amiloidosis auricular aislada
—
AANF
Factor natriurético auricular
Enfermedades priónicas
Varias enfermedades priónicas del SNC
PrPSc (anormal)
APP
PrPC (normal)
Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Seventh edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, 2005.
Morfología de la Amiloidosis No existen patrones morfológicos específicos de amiloidosis HALLAZGOS MACROSCÓPICOS Depósitos inaparentes a órgano/tejido hipertrófico, grisáceo, céreo, firme HISTOLOGÍA
Cuerda vocal (HE)
Morfología de la Amiloidosis Diagnóstico por: Características tintoriales (Rojo Congo) , Inmunohistoquímica y Microscopía Electrónica
Ganglio linfático. Rojo Congo (microscopio de luz)
Ganglio linfático. Rojo Congo (microscopio de luz polarizada)
Corteza cerebral: amiloide en placas neuríticas y paredes vasculares (inmunohistoquímica para A)
Microfotografía electrónica que ilustra la localización del amiloide (A) glomerular en relación con la membrana basal (BM). Espículas (S) de amiloide se extienden al citoplasma de las células epiteliales golerulares (E).
Microfotografía electrónica: depósito de amiloide en tejido adiposo periumbilical
AMILOIDOSIS Enfermedad asociada
Proteína amiloide
Distribución
Amiloidosis primaria (discrasias de células plasmáticas y linfomas B)
AL
Heterogénea Lengua, corazón, TGI, hígado, bazo, riñón, piel, nervios periféricos
Amiloidosis secundaria (artritis reumatoide, EII, TBC, lepra, bronquiectasia, pielonefritis, osteomielitis, linfoma de Hodgkin)
AA
Lengua, corazón, TGI, hígado, bazo, riñón, piel, suprarrenales
Amiloidosis asociada a hemodiálisis
A 2m
Amiloidosis familiar
Amiloidosis senil sistémica
Amiloidosis localizada
AA / ATTR
Estructuras articulares y periarticulares Corazón, TGI
Nervios periféricos y autónomos, corazón, hígado, riñon, bazo, cerebro, ojos, piel y otros
ATTR
Corazón, vasos sanguíneos, tejidos blandos, pulmón, TGI
Varias
Lengua, vejiga urinaria, vías aérea, pulmones o piel Corazón, cerebro Neoplasias endocrinas
AMILOIDOSIS ร rganos mรกs frecuentemente afectados
AMILOIDOSIS
Riñón Afectación frecuente y grave en amiloidosis (síndrome nefrótico)
AMILOIDOSIS
Bazo Dos patrones de amiloidosis : Nodular (folĂculos linfoides) Difusa (sinusoides ) Arriba: amiloidosis esplĂŠnica Abajo: bazo normal
AMILOIDOSIS
Hígado Amilodosis puede causar hipertrofia severa (hasta 9.000 gr) Depósitos de amiloide inician en espacios de Dissé y se extienden a parénquima y sinusoides Atrofia y degeneración de hepatocitos atrapados
AMILOIDOSIS
Corazón Afectación aislada o sistémica Sin cambios macroscópicos o hipertrofia leve a moderada Depósitos de amiloide en miocardio Miocardiopatía restrictiva o arritmias
AMILOIDOSIS
Amiloidosis: nódulos endocárdicos en aurícula izquierda
AMILOIDOSIS Amiloidosis cutรกnea
AMILOIDOSIS Amiloidosis cutรกnea
AMILOIDOSIS
Macroglosia por amiloidosis
Amiloide en mucosa gรกstrica
AMILOIDOSIS
Amiloidosis laríngea
AMILOIDOSIS
Amiloidosis pulmonar Patrones: 1. Traqueobronquial 2. Parenquimatoso nodular 3. Parenquimatoso difuso / septal alveolar (1 y 2) en amiloidosis localizada (3) en amiloidosis sistĂŠmica (peor pronĂłstico)
AMILOIDOSIS
Depรณsitos de amiloide en islotes pancreรกticos
AMILOIDOSIS
Neoplasia de células plasmáticas
Carcinoma medular de tiroides
Placas seniles en Enfermedad de Alzheimer
Placas amiloides tipo Kuru en la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
AMILOIDOSIS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Hallazgo incidental de autopsia
Disfunción Clínica
Muerte
Depende de enfermedad subyacente, órganos afectados y extensión de los depósitos
Síntomas iniciales comunes e inespecíficos: Debilidad, fatiga y pérdida de peso
Manifestaciones posteriores: Nefropatía, hepatomegalia, esplenomegalia o anomalías cardíacas
Causas de Muerte Síndrome nefrótico e insuficiencia renal Arritmias cardíacas y miocardiopatía restrictiva
AMILOIDOSIS
Métodos Diagnósticos Biopsia y tinción con Rojo Congo Biopsia del órgano sospechoso (ej. biopsia renal en presencia de anomalías urinarias) Biopsias gingival y rectal diagnósticas hasta en 75% de casos de amiloidosis sistémica Aspirado de grasa abdominal: método sencillo y de bajo riesgo
Sospecha de amiloide AL: electroforesis e inmunoelectroforesis de proteínas séricas y urinarias + aspirado y biopsia de médula ósea (MM)
AMILOIDOSIS
Pronóstico Amiloidosis sistémica (no MM): Mal pronóstico 1 a 3 años de supervivencia luego del diagnóstico Amiloidosis AA Pronóstico excelente, si se controla enfermedad inflamatoria de base Amiloidosis AL (MM) Peor pronóstico de todas las formas de amiloidosis Se ha descrito la resorción del amiloide luego del tratamiento y control de la enfermedad subyacente, con mejoría de la función del órgano amiloidótico
ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina
EXÓGENOS Inhalados Inoculados
CALCIFICACIONES Distróficas Metastásicas
AMILOIDOSIS DEGENERACIÓN HIALINA Intracelular Extracelular
DEGENERACIÓN HIALINA
Término descriptivo histológico clásico
Depósitos proteináceos (intracelulares o extracelulares), de aspecto homogéneo, eosinofílico, vítreo y refráctil en secciones histológicas teñidas con HE Recuerda al cartílago hialino (matriz)
Se presenta en lesiones diversas y no relacionadas No es un marcador específico de lesión celular ni representa un patrón de acumulación
DEGENERACIÓN HIALINA
Degeneración Hialina Intracelular Exceso intracelular de proteínas que da lugar a una acumulación morfológicamente visible Diversas causas Gotas, vacuolas o inclusiones redondas eosinofílicas Ejemplos: • Cuerpos de Russell en células plasmáticas • Glóbulos hialinos • Inclusiones de alfa-1-antitripsina en hepatocitos • Gotas de reabsorción protéica en células epiteliales de túbulos renales • Cuerpos de Mallory en hepatocitos • Inclusiones neuronales en enfermedades neurodegenerativas
Cuerpos de Russell En cĂŠlulas plasmĂĄticas por exceso de inmunoglobulinas
Glóbulos Hialinos (tanatosomas) Fenómeno degenerativo común Varios tipos de células y tejidos Condiciones normales y patológicas, no neoplásicas y neoplásicas Signo de injuria, degeneración y apoptosis Cuerpos eosinofílicos, hialinos, esféricos u ovoides, de tamaño variable, citoplasmáticos Reacción variable al PAS Azul alciano negativos IHQ (+) para CEA y CK Composición química variable (productos de degradación lisosomal )
GlĂłbulos Hialinos
Tumor de seno endodĂŠrmico
Carcinoma hepatocelular
Déficit de alfa-1-antitripsina (1-AT) Glicoproteína secretada en hígado Abundante en sangre, tejidos y líquidos corporales Inhibidor de proteasas (elastasas, catalasas y antitrombina) 1-AT anormal plegada e insoluble (por mutaciones) se acumula en el RE de hepatocitos Enfisema pulmonar, cirrosis hepática y con menor frecuencia paniculitis, vasculitis sistémica y otras enfermedades
Déficit de alfa-1-antitripsina (1-AT)
PAS
Inmunohistoquímica
Gotas de reabsorción protéica en túbulos renales proximales Reabsorción normal de albúmina por pinocitosis en túbulos proximales En proteinuria (síndrome nefrótico): reabsorción de proteínas Vesículas de pinocitosis y lisosomas forman fagolisosomas (gotas hialinas en el citoplasma de células epiteliales tubulares) Proceso reversible
Cuerpos de Mallory o “hialina alcohólica” en hepatocitos Inclusión eosinofílica citoplasmática Ovillos de filamentos intermedios (citoqueratina) en hepatocitos degenerados Característicos, pero no específicos de hepatopatía alcohólica También en cirrosis biliar primaria, enfermedad de Wilson, síndromes colestásicos crónicos y tumores hepatocelulares
Cuerpos de Lewy (Demencia con cuerpos de Lewy / Enfermedad de Parkinson)
Cuerpo de Lewy clásico Sustancia negra, HE
Cuerpo de Lewy cortical Corteza cerebral, HE
Cuerpo de Lewy cortical Inmunohistoquímica para -sinucleína
Cuerpos de Pick (Enfermedad de Pick / Demencia fronto-temporal)
TinciĂłn de plata
HE
Tau, IHQ
DEGENERACIÓN HIALINA
Degeneración hialina extracelular Afecta tejido conectivo y arterias Ejemplos: Degeneración hialina en leiomiomas uterinos Tejido fibro-colagenoso de cicatrices antiguas Membranas hialinas del pulmón Arterioesclerosis hialina Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GN esclerosante focal; hialinosis segmentaria) Amiloide
DegeneraciĂłn hialina en leiomiomas uterinos Hallazgo comĂşn, irrelevante En miomas que se agrandan y sobrepasan su aporte sanguĂneo
Degeneraciรณn hialina en cicatriz antigua
Membranas hialinas del pulmón Daño alveolar difuso agudo Síndrome de distrés respiratorio Neonatal (déficit de surfactante como causa principal: enfermedad de membrana hialina) Adulto (shock, TEP, infecciones, broncoaspiración, asfixia, drogas, medicamentos, químicos y tóxicos, oxigenación y radiación) Daño del epitelio alveolar y endotelio vascular Alvéolos ocupados por líquido de edema, detritus, fibrina y proteínas Formación de membranas hialinas
Arterioesclerosis hialina Arterioloesclerosis hialina Hipertensión arterial crónica, diabetes mellitus y envejecimiento Engrosamiento de la pared y estenosis de la luz de arterias musculares pequeñas y arteriolas en todo el cuerpo Hialinización mural por proteína plasmática extravasada y depósitos de material de membrana basal
Glomeruloesclerosis diabética (nódulo de Kimmelstiel-Wilson)
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (depósitos de IgM y C3)
Referencias Bibliográficas • Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Seventh edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, 2005. • Kumar V, Abbas A, Fausto N, Mitchell RN. Robbins patología humana. Octava edición. Elsevier: España, 2008. • Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins, patología estructural y funcional. Sexta edición. McGraw-Hill Interamericana: Madrid, 2000. • Chandrasoma P, Taylor CR. Patología general. Manual Moderno: México, 1994. • Strayer DS, Rubin E. Rubin´s pathology. Seventh edition. Wolters Kluwer: China, 2015. • Dikov DI, Auriault ML, Boivin JF, Sarafian VS, Papadimitriou JC. Hyaline globules (thanatosomes) in gastrointestinal epithelium. Pathophysiologic correlations. Am J Clin Pathol 2007; 127: 792-9. • Invernizzi G, Papaleo E, Sabate R, Ventura S. Protein aggregation: mechanisms and functional consequences . The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2012; 44: 1541-54.
Elaborado por: Dr. Alipio Hernández Correo electrónico: alipiohf@gmail.com Fecha de elaboración: Septiembre de 2016 Fecha de última actualización: Septiembre de 2016