Tumores embrionarios (retinoblastoma, hepatoblastoma, nefroblastoma y neuroblastoma) by Alipio Hernández

Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado” Decanato de Ciencias de la Salud Anatomía Patológica II (IX Semestre) III bloque – Clase 10

Tumores Embrionarios Retinoblastoma, Hepatoblastoma, Nefroblastoma y Neuroblastoma Alipio Hernández

Tumores Embrionarios Retinoblastoma

RETINOBLASTOMA

/ Epidemiología

Tumor maligno raro ~ 4% de todas las malignidades pediátricas TU ocular maligno más frecuente de la infancia

Origen en células embrionarias de la retina por mutación del gen del retinoblastoma (RB1)

Prevalencia: ~ 1 en 20.000 RN vivos Incidencia anual: ~ 4 casos / millón de niños 90% diagnosticados en < 5 años (promedio: 2 años) Extremadamente raros: ≥ 6 años y adultos 3/4 unilaterales (no hereditarios ó esporádicos, por mutación somática) 1/4 bilaterales (hereditarios ó congénitos, por mutación germinal)

Distribución mundial amplia, sin predilección por sexo ó raza Ocurre por igual en ojos derecho e izquierdo

RETINOBLASTOMA / Genética Gen supresor tumoral RB1 (cromosoma 13q14) Oncogen recesivo ó antioncogen

ESTADO INACTIVO Permite el paso G1/S

ESTADO ACTIVO Restinge el paso G1/S)

RETINOBLASTOMA / Genética

Causa genética del retinoblastoma Pérdida de los dos alelos del gen RB1 por mutaciones (translocaciones, deleciones, inserciones o mutaciones puntuales) en la célula retiniana

Hipótesis de los dos hits de Knudson Cromosomas 13 normales

PRIMERA DELECIÓN

Proteina RB

Célula retiniana normal Dos RB1 activos

SEGUNDA DELECIÓN

Proteina RB

Célula retiniana en riesgo Un RB1 activo

Célula de retinoblastoma RB1 inactivos

RETINOBLASTOMA / Genética

Tipo de RB

Hereditarios ó Congénitos (40%)

No Hereditarios ó Esporádicos (60%)

Mutación de RB1

Germinal, heredada de uno de los padres o espontánea (espermatogénesis)

Somática, no heredada (padres normales)

Alelo mutante

En todas las células del cuerpo (retina de ambos ojos)

En una célula de la retina de un ojo

Probabilidad de desarrollar RB

80-90%

 1 en 30.000 niños

Edad del diagnóstico

3 – 18 meses Infancia temprana

18 – 24 meses Infancia tardía

Retinoblastoma

Bilateral, multifocal

Unilateral, focal

Probabilidad de tumores secundarios

1era década: RB trilateral 2da-4ta décadas: carcinomas, Sin riesgo melanomas, linfomas, sarcomas Riesgo de RT

Transmisión de la mutación a hijos

Si (probabilidad de 50%)

RETINOBLASTOMA / Manifestaciones clínicas

Leucocoria unilateral

Leucocoria bilateral

Estrabismo

Inflamación ocular (sin infección)

Glaucoma

Ojo retraído

Característicos: leucocoria (90%) y estrabismo (35%) Otros: ↓ agudeza visual, pupila fija, hifema, heterocromía, nódulos en iris, , pseudohipopion, hemorragia vítrea, proptosis e inflamación orbitaria Inusuales: condiciones inflamatorias como retinitis, uveitis, vitreitis y endoftalmitis

RETINOBLASTOMA / Manifestaciones clínicas

Retinoblastoma avanzado Invasión extraocular

 Masa vegetante prolapsada a través de perforación corneal

 Proptosis por infiltración tumoral de la órbita

 Buftalmo por glaucoma  Manifestaciones neurológicas por compromiso cerebral ó leptomeníngeo Proptosis e inflamación palpebral y conjuntival por RB con extensión extraocular

 Adenomegalias preauriculares y submandibulares por metástasis

RETINOBLASTOMA / Diagnóstico

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Examen Oftalmológico Oftalmoscopia

Estudios Imagenológicos Ultrasonografía (TU + calcificaciones) Tomografía computada (calcificaciones con mayor sensibilidad, pero riesgo de radiación) Resonancia magnética (cerebro y órbita): útil para evaluar extensión extraocular

Citológico de LCR Histopatología del ojo enucleado Biopsia de MO y scan óseo (metástasis) BIOPSIA PREOPERATORIA CONTRAINDICADA Riesgo ↑ de diseminación extraocular Convierte un TU intraocular curable en extraocular metastásico con Px pobre

RETINOBLASTOMA / Hallazgos macroscópicos Tumores blancos cremosos, con calcificación y necrosis

1) Endofítico: crecimiento hacia vítreo, con siembras y extensión a cámaras posterior/anterior, cristalino, fibras zonulares, epitelio ciliar, iris, córnea y red trabecular 2) Exofítico: crecimiento hacia espacio subretiniano (desprendimieno de retina) y extensión a coroides/esclera/extraorbitaria 3) Mixto endofítico/exofítico 4) Infiltrante difuso: crecimiento difuso dentro de la retina sin formar una masa (se enmascara como retinitis, vitreitis o endoftalmitis) 5) Regresión espontánea completa: mecanismo desconocido, consiste en inflamación severa seguida de ptisis bulbi (degeneración del globo ocular)

EXOFÍTICO

ENDOFÍTICO

RETINOBLASTOMA INFILTRATIVO DIFUSO

RETINOBLASTOMA / Hallazgos microscรณpicos

Rosetas de Homer Wright

Rosetas de Flexner-Wintersteiner

RETINOBLASTOMA / Hallazgos microscรณpicos

Floretas en retinoblastoma

RETINOBLASTOMA / Extensión extraocular y metástasis

Crecimiento invasivo progresivo y rápido Factores histológicos predictivos de alto riesgo para metástasis: Invasión retrolaminar del nervio óptico Infiltración masiva de la coroides Siembras en cámara anterior Via nervio óptico: cerebro y LCR Vía coroides: extensión orbitaria y metástasis hematógenas Vía extensión anterior: metástasis hematógenas y linfáticas (conjuntiva bulbar y glándula lacrimal) Sitios de metástasis: huesos y MO, cerebro, ganglios linfáticos, pulmones y otras vísceras Extensión extraocular ~ 6 meses después del inicio de los síntomas Metástasis 1-2 años después del tratamiento

Clasificación Patológica del Retinoblastoma (pTNM) American Joint Committee on Cancer, 2010 Tumor primario (pT)

Ganglios linfáticos regionales (pN)

pTX

Tumor primario no puede ser evaluado

pNX

Ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados

pT0

Sin evidencia de tumor primario

pN0

Sin afectación de ganglios linfáticos regionales

pT1

Tumor confinado al ojo, sin invasión al nervio óptico ni coroides

pN1

pT2

Tumor con invasión mínima al nervio óptico y/o invasión focal a coroides

Afectación de ganglios linfáticos regionales (preauricular, submandibular)

pT2a Tumor invade superficialmente la cabeza del nervio óptico hasta la lámina cribosa (sin traspasarla) ó invade focalmente la coroides

Afectación de ganglios linfáticos distantes

pT2b Tumor invade superficialmente la cabeza del nervio óptico hasta la lámina cribosa (sin traspasarla) e invade focalmente la coroides

Metástasis (pM)

cM0

Sin metástasis

Tumor con invasión significativa al nervio óptico y/o coroides

pM1

Con metástasis (aparte del SNC)

pT3

pT4

pT3a Tumour invade al nervio óptico traspasando el nivel de la lámina cribosa (pero sin alcanzar el borde de resección) ó invade masivamente la coroides

pM1a Lesión única

pT3b Tumour invade al nervio óptico traspasando el nivel de la lámina cribosa (pero sin alcanzar el borde de resección) e invade masivamente la coroides

pM1c Metástasis a SNC

Tumor invade al nervio óptico hasta su borde de resección ó se extiende extraocularmente a cualquier parte

pM1e Compromiso leptomeníngeo y/o LCR

pT4a Tumor invade al nervio óptico hasta su borde de resección, sin extensión extraocular identificada pT4b Tumor invade al nervio óptico hasta su borde de resección, con extensión extraocular identificada

pM1b Lesiones múltiples

pM1d Masa(s) discreta(s) sin compromiso leptomeníngeo y/o LCR

Invasión coroidal focal: un nido de tumor  3 mm (de ancho ó espesor) Invasión coroidal masiva: un nido de tumor ≥ 3 mm (de ancho ó espesor)

RETINOBLASTOMA / Pronóstico y tratamiento

Probabilidad de curación depende del diagnóstico y tratamiento tempranos > 95% en niños de países desarrolados 50% en niños de países en desarrollo (por detección tardía, a menudo con invasión a órbita o metástasis) Tasas de supervivencia 86-95% si la enfermedad es intraocular localizada 60% si hay compromiso del nervio óptico 20% si hay células tumorales en el borde de resección 8 meses si hay compromiso del SNC Extensión extraocular del tumor Factor de riesgo más importante para la muerte

Para fines de tratamiento, el RB se categoriza como: Intraocular: supervivencia libre de enfermedad a 5 años > 90% Extraocular (extensión periorbitaria ó enfermedad metastásica): supervivencia libre de enfermedad a 5 años < 10%

RETINOBLASTOMA / Pronóstico y tratamiento Objetivos del tratamiento

Supervivencia Conservación del globo ocular/agudeza visual Modalidades de tratamiento

Individualizado y dependiente del tamaño/extensión del tumor Tumores pequeños: tratamiento focal (crioterapia, fotocoagulación, termoterapia y braquiterapia) Tumores medianos: RT (externa o braquiterapia) Tumores grandes: quimioreducción + enucleación Con extensión extraocular: enucleación + RT/QT Recidivas orbitarias: RT/QT Metastásico: QT Consejo genético

Tumores Embrionarios Hepatoblastoma

HEPATOBLASTOMA Neoplasia embrionaria maligna del hígado que presenta patrones divergentes de diferenciación, variando desde células que recuerdan a hepatocitos fetales, a células embrionarias y a otros tejidos diferenciados como material osteoide, tejido conectivo fibroso y fibras musculares

Epidemiología Tumor hepático maligno más común de la infancia Incidencia anual: 1 caso / millón de niños < 15 años Presentanción: 4% en RN 68% en  2 años 90% en  5 años 3% en  15 años Muy raros en  21 años (error diagnóstico)

Predominio masculino (2:1) / Sin predilección por raza Factores etiológicos deconocidos Incidencia  en niños con muy bajo peso al nacer Casos familiares raros ~ 5% de casos: asociación con número sorprendente de síndromes y anomalías congénitas (riñon en herradura, displasia renal, divertículo de Meckel, paladar hendido, tejido pulmonar heterotópico, hernia umbilical, síndrome de Beckwith-Wiedemann, trisomías18 y 21, poliposis adenomatosa familiar y síndrome de Gardner)

Manifestaciones clínicas

Masa abdominal (hepatomegalia) Anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal, fiebre, náuseas, vómitos e ictericia (rara) Infrecuente: pubertad precoz por HCG 5% casos con anomalía congénita asociada

Hallazgos de laboratorio: Anemia (70%), trombocitosis (50%) y AFP elevada (90%)

AFP

Niveles séricos de AFP caen a niveles normales al resecar el tumor y se emplea para seguimiento y detección de recidivas / metástasis

Precaución: AFP frecuentemente elevada en RN normales (hasta 50.000 ng/mL) y puede no bajar a nivel de adulto (< 25ng/mL) hasta los 6 meses de edad Otras anormalidades :  colesterol, bilirrubina, FA y aspartato aminotransferasa

Diagnóstico

Manifestaciones clínicas + estudios imagenológicos (TAC, RMN, ultrasonido) PET scan (recidivas tempranas)

Biopsia por punción y PAAF (útiles para QT neoadyuvante)

Hallazgos macroscópicos

TU único (80%) 5 a 25 cm Lóbulo hepático derecho (57%) Hígado no cirrótico Degeneración quística, necrosis y hemorragia

Patrones Histológicos del Hepatoblastoma Patrón histológico

Características histopatológicas

Comentarios

Tipo epitelial (56%) Fetal (31%)

Embrionario (19%)

Macrotrabecular (3%) Indiferenciado de células pequeñas (3%)

Recuerda hígado fetal; células similares a hepatocitos, pero más pequeñas Patrón claro/osucuro (glucógeno/lípidos); trabéculas finas 2-3 cél. espesor, con canalículos biliares y sinusoides endoteliales; faltan estructuras normales (tractos portales y ductos biliares); < 2 mitosis/10 CAP; HEM común Usualmente patrón combinado fetal/embrionario

Patrón fetal puro: mejor pronóstico de todos los patrones, pero en relación con estadio

Menos diferenciado: láminas, cintas, trabéculas, acinos, pseudorosetas, papilas, estructuras cribiformes ó grupos de células pequeñas anguladas primitivas, con escaso citoplasma basofílico y núcleos hipercromáticos levemente pleomórficos, ↑ relación N/C; HEM y lagos vasculares (pelioides) frecuentes; necrosis ocasional; > 2 mitosis/10 CAP Trabéculas gruesas > 10 cél. espesor (patrón repetitivo y predominante) Células tipo fetal, embrionarias o tercer tipo con citoplasma abundante Recuerda CA hepatocelular

Pronóstico más pobre DD difícil con CA hepatocelular

Forma menos diferenciada; láminas de células pequeñas y uniformes, discohesivas, con escaso citoplasma y núcleos hipercromáticos irregulares; sin/con estroma mucoide Necrosis muy común, > 2 mitosis/10 CAP y picnosis “Tumor de células pequeñas azules” (DD con tumores metastásicos)

Pronóstico uniformemente pobre, pocos casos estudiados

Tipo mixto epitelial y mesenquimático (44%) No teratoides (34%) Teratoides (10%)

Componente epitelial (fetal/embrionario) + tejido fibroso maduro e inmaduro (mixomatoso), material ostoide y/o catílago; actividad mitótica variable Positividad para CK soporta transformación sarcomatosa del componente epitelial Contiene otros elementos de teratoma maduro como: músculo estriado, hueso, cartílago, epitelio mucinoso, epitelio escamoso, melanocitos y estruturas neuroectodérmicas

CK, citoqueratina; HEM, hematopoyesis extramedular; N/C, núcleo/citoplasma; DD, diagnóstico diferencial

DD con tumores de células germinales

Hepatoblastoma, patrรณn fetal

Hepatoblastoma, patrรณn fetal / embrionario

Hepatoblastoma Indiferenciado de cĂŠlulas pequeĂąas

Macrotrabecular

Hepatoblastoma, patrรณn mixto epitelial / mesenquimรกtico no teratoide

Hepatoblastoma, patrรณn mixto epitelial / mesenquimรกtico teratoide

Diseminación y metástasis

Extensión tumoral a venas hepáticas y cava inferior Metástasis (vías hematógena y linfática): pulmón (más frecuente) y GL regionales 10-20% se descubren por MT pulmonares Otros: huesos, cerebro, ovarios y ojos Muerte por insuficiencia hepática, diseminación metastásica ó ruptura del tumor

Tratamiento y pronóstico

  

Resección quirúrgica Quimioterapia Transplante hepático

AFP sérica últil para seguimiento (detección de recidivas y metástasis)

Para el momento del diagnóstico: 40-60% muy grandes y/o comprometen ambos lóbulos … “irresecables” Pero, QT neoadyuvante:  tamaño en  85% de los casos ... “resecables”

Tratamiento y pronóstico

Factores pronósticos más importantes en hepatoblastomas: Resecabilidad quirúrgica / Estadio del tumor Subtipos histológicos menos importantes y no existe clasificación TNM oficial

Estadiaje del Hepatoblastoma según Clasificación del Children's Cancer Study Group (CCSG) Estadio I

Resección completa

Supervivencia  100%

Estadio II

Sólo enfermedad residual microscópica

Supervivencia  80%

Estadio III

Enfermedad residual macroscópica ó ganglios linfáticos positivos ó tumor derramado

Supervivencia <20%

Estadio IV

Metástasis

Supervivencia <20%

Conran RM, Hitchcock CL, Waclawiw MA, et al. Hepatoblastoma: the prognostic significance of histologic type. Pediatr Pathol 1992; 12: 167-183

Tumores Embrionarios Nefroblastoma

Tumor de Wilms NEFROBLASTOMA

Definición

Nefroblastoma (Tumor de Wilms) “Tumor originado a partir del mesodermo indiferenciado, por la variedad de elementos morfológicos que lo componen, tales como músculo liso y estriado, hueso y estruturas renales rudimentarias, lo que pudiera ser explicado por la diferenciación hacia miotomo, esclerotomo y nefrotomo en la vida fetal temprana” Max Wilms. Die Mischgeschwuelste. In: Heft I, ed. Die Mischgeschwuelste der Niere. Leipzig: Verlag Arthur Georgi, 1899; 1–90.

Neoplasia embrionaria maligna que replica la histología del riñón en desarrollo

Origen en restos nefrogénicos (grupos de células precursoras pluripotenciales) que no involucionan y sufren transformación maligna antes ó después del nacimiento, mostrando patrones divergentes de diferenciación (blastematosa, epitelial y estromal)

Frecuencia de Tumores Renales Malignos Pediátricos

Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. WHO/IARCPress: Lyon, 2004.

Neoplasias

Frecuencia relativa estimada (%)

Nefroblastoma (no anaplásico)

Nefroblastoma (anaplásico)

Nefroma mesoblástico

Sarcoma de células claras

Tumor rabdoide

Misceláneos: Neuroblastoma Tumor neuroectodérmico periférico Sarcoma sinovial Carcinoma renal Angiomiolipoma Linfoma Otra neoplasias raras

Tumor de Wilms NEFROBLASTOMA

Epidemiología

~ 5% de todos los tumores malignos pediátricos ~ 85% de los tumores renales malignos pediátricos Incidencia: ~ 1 en 8.000–10.000 niños Usualmente en niños entre 2 a 4 años de edad Incomún en < 6 meses y ≥ 6 años 50% en  3 años 90% en  6 años 98% en  10 años

Muy raro en adolescentes y adultos (error diagnóstico?) Sin predilección por sexo, raza o geografía Igual frecuencia en ambos riñones

Tumor de Wilms NEFROBLASTOMA

98–99% son esporádicos y unilaterales ~ 10% asociados con anomalías congénitas

Genética

Síndromes con alto riesgo de nefroblastoma Síndrome WAGR (Wilms-Aniridia-Genital anomaly- Retardation) Síndrome de Beckwith-Wiedemann Hemihipertrofia Síndrome de Denys-Drash Nefroblastoma familiar Otras condiciones asociadas con nefroblastoma Síndrome de Frasier Síndrome de Simpson-Golabi Behmel Malformaciones renales ó genitales Nevus cutáneos, angiomas Trisomía 18 Síndrome de Klippel-Trenaunay Neurofibromatosis Síndrome de Bloom Síndrome de Perlman Síndrome de Sotos Gigantismo cerebral

Tumor de Wilms NEFROBLASTOMA

Genética Gen supresor tumoral / cromosoma 11p13 Factor de transcripción para desarrollo renal/gonadal Deleciones germinales: síndrome de WAGR (TW, aniridia, malformaciones génitourinarias y retardo mental) Mutaciones puntuales germinales: síndrome de Denys-Drash (TW, pseudohermafroditismo y glomerulopatía) Sólo en 10% de TWs esporádicos

En TWs ninguna anomalía citogenética ó molecular consistente TWs asociados con anomalías congénitas e historia familiar en niños de menor edad y mayor frecuencia de bilateralidad

Cromosoma 11p15 (genes IGF-2, p57KIP2 y KVLQT1) Mutaciones en síndromes de sobrecrecimiento (Beckwith-Wiedemann, hemihipertrofia corporal, de Perlman, de Soto y de Simpson-Golabi-Behemel)

Cromosoma X: deleciones somáticas en 1/3 de TWs Otras: pérdida heterocigocidad cromosomas 1p y 16q, mutaciones gen β-catenina (CTNNB1) en 3p22, ganancias/pérdidas cromosoma 12 e isocromo 7q Distribución familiar con patrón de transmisión autosómico dominante

Tumor de Wilms NEFROBLASTOMA

Clínica Tumor renal (gran mayoría unilaterales) Bilateral sincrónico/metacrónico en 5–10% Riñon en herradura con riesgo elevado Localización extrarrenal (nidos nefrogénicos ectópicos): pared torácica, testículos, útero, escroto, canal inguinal, retroperitoneo, región sacrococcígea y tejido subcutáneo de región lumbo-sacra Masa abdominal suave e indolora (90 a 100%) Hematuria microscópica (macroscópica ocasional) (20–25%) Hipertension por ↑ renina (20%) Anorexia, fiebre y pérdida de peso (10%) Dolor lumbar ó hematuria post-traumática (10%) Raros: anemia, policitemia ( eritropoyetina), ruptura a cavidad peritoneal y síntomas por extensión hacia grandes vasos (varicocele, hepatomegalia, ascitis, insuficiencia cardíaca congestiva ó muerte súbita por embolismo tumoral)

Tumor de Wilms NEFROBLASTOMA Pueden no distinguir nefroblastoma de otras neoplasias renales pediátricas

Utilidad: estadiaje y demostración de bilateralidad / multifocalidad (inusuales en otros tumores renales de la infancia) Nefroblastomas típicos: masa sólida de márgenes bien definidos, aspecto heterogéneo, con distorsión del parénquima renal y sistema pielocalicial; ocasionales calcificaciones

Diagnóstico preoperatotio en gran mayoría de los casos por: Urografía de eliminación Angiografía renal Ultrasonido / TAC

Estudios imagenológicos

Tumor de Wilms NEFROBLASTOMA

Gran mayoría solitarios y unilaterales 10% multicéntricos / 5% bilaterales Nódulo bien circunscrito (pseudocápsula fibrosa) Tamaño y peso variables 80-90% > 5 cm 1/2-1/3 casos > 10 cm

Color y consistencia variables Focos de hemorragia, necrosis y cambio quístico En cualquier parte de corteza/médula Raros: tumores exofíticos y masas polipoides intrapielocaliciales

Invasión capsular, vascular y ganglionar linfática hiliar (especímen de nefrectomía)

Hallazgos macroscópicos

Nefroblastoma quĂstico parcialmente diferenciado

Tumor de Wilms NEFROBLASTOMA

Hallazgos microscópicos

Mayoría trifásicos (existen bifásicos y monofásicos) Componentes exhiben grados variables de diferenciación Heterogeneidad histológica de campo a campo dentro de un mismo tumor Componente indiferenciado BLASTOMA Células pequeñas, redondas u ovales, apretadas y superpuestas, con citoplasma mínimo y núcleos relativamente uniformes, amoldados, con cromatina dispersa y nucléolos pequeños  relación N/C Mitosis numerosas Patrones de crecimiento: difuso, Nodular, serpentino y basaloide

Componentes diferenciados ESTROMA Diversidad en proporción y diferenciación Común: células fusiformes en matriz mixoide (mesénquima embrionario) Componente heterólogos: músculo esquelético y liso, tejido fibroso, cartílago, hueso, tejido adiposo, neuroglía y células ganglionares

EPITELIO Estructuras tubulares, papilares y glomeruloides Desde rosetas hasta túbulos con luces pequeñas Estructuras glomeruloides carentes de capilares Maduración epitelial: epitelio escamoso, mucinoso e incluso ciliado

Tumor de Wilms COMPONENTE TRIFÁSICO

Tumor de Wilms COMPONENTE ESTROMAL

Tumor de Wilms NEFROBLASTOMA

Histología favorable (sin anaplasia)

Hallazgos microscópicos

Histología desfavorable (con anaplasia)

ANAPLASIA Núcleos hipercromáticos gigantes + mitosis multipolares grandes Poliploidía extrema (rearreglos cromosómicos múltiples) y mutaciones de p53 En ~ 5% de nefroblastomas Raro en  2 años de edad Incidencia  gradualmente hasta 13% a los 5 años de edad Anaplasia focal Evolución similar a pacientes con histología favorable Foco(s) de anaplasia intratumoral, con periferia totalmente examinada y ningún “disturbio nuclear” en el tumor no anaplásico

Anaplasia difusa Único criterio de histología desfavorable No indica mayor agresividad, sino resistencia a QT y  tasa de supervivencia libre de complicaciones

Tumor de Wilms ANAPLASIA (HistologĂa desfavorable)

Clasificación de Trabajo Revisada de la SIOP para Nefroblastoma

A. Para casos pretratados I. Tumores de bajo riesgo Nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado Nefroblastoma totalmente necrótico II. Tumores de riesgo intermedio Nefroblastoma – tipo epitelial Nefroblastoma – tipo estromal Nefroblastoma – tipo mixto Nefroblastoma – tipo regresivo Nefroblastoma – anaplasia focal III. Tumores de alto riesgo Nefroblastoma – tipo blastematoso Nefroblastoma – anaplasia difusa B. Para casos de nefrectomía primaria I. Tumores de bajo riesgo Nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado

II. Tumores de riesgo intermedio Nefroblastoma no anaplásico y sus variantes Nefroblastoma – anaplasia focal SIOP: Societé International d’Oncology Paediatrique

III. Tumores de alto riesgo Nefroblastoma – anaplasia difusa

Estadiaje de las Neoplasias Renales Pediátricas Children's Oncology Group (COG) (before North American Wilms´Tumor Study Group) Estadio

Definición

Tumor limitado al riñon y totalmente resecado

Tumor con extensión extrarrenal, pero totalmente resecado Tumor penetra la cápsula renal Infiltración tumoral de venas ó linfáticos del seno renal Tumor en la vena renal con borde de resección no comprometido Ninguna metástasis ganglionar ni hematógena Márgenes de resección negativos Infiltración a órganos adyacentes ó vena cava, pero con tumor totalmente resecado

III

Tumor residual (incompletamente resecado) confinado al abdomen ó metástasis ganglionares linfáticas regionales Afectación tumoral de ganglios linfáticos de abdomen ó pelvis Contaminación peritoneal ó implantes tumorales Tumor derramado de cualquier grado, antes ó durante la cirugía Tumor residual macroscópico en el abdomen Cualquier tipo de biopsia del tumor (incluida PAAF) realizada antes de la nefrectomía Bordes de resección positivos Trombo tumoral transectado Tumor inoperable

Metástasis hematógenas ó ganglionares linfáticas por fuera del abdomen y pelvis

Tumores renales bilaterales para el momento del diagnóstico (deberían ser estadiados por separado)

D’Angio GJ, Breslow N, Beckwith JB, et al. Treatment of Wilms’ tumor. Results of the Third National Wilms’ Tumor Study. Cancer 1989; 64: 349-60. Beckwith JB. National Wilms tumor study: an update for pathologists. Pediatr Dev Pathol 1998; 1: 79-84. Perlman EJ. Pediatric renal tumors: practical updates for the pathologist. Pediatr Dev Pathol 2005; 8: 320-38.

Relación entre Tasas de Supervivencia, Estadios e Histología de los Nefroblastomas Resultados del North American Wilms´Tumor Study Group Tasas de supervivencia general a 4 años Estadio

Histología favorable 1

Histología desfavorable 2

96%

91%

70%

III

90%

56%

81%

17%

V 1

D’Angio GJ, Breslow N, Beckwith JB, et al. Treatment of Wilms’ tumor. Results of the Third National Wilms’ Tumor Study. Cancer 1989; 64: 349–360. 2 Green DM, Beckwith JB, Breslow NE, et al. Treatment of children with stages II to IV anaplastic Wilms’ tumor: a report from the National Wilms’ Tumor Study Group. J Clin Oncol 1994; 12: 2126–2131.

Tumores Embrionarios Neuroblastoma

PARAGANGLIOS Órganos neuroendocrinos anatómicamente dispersos Asociados con sistema nervioso autonómico Constituidos por células neurosecretoras derivadas de la cresta neural

SIMPÁTICOS

PARASIMPÁTICOS

Cadenas simpáticas pre/paravertebrales y ramas nerviosas de órganos pélvicos y retroperitoneales

Ramas cervicales y torácicas de nervios glosofaríngeo y vago

Médula adrenal y órgano de Zuckerkandl

Cuerpo carotídeo

Signos clínicos por secreción de catecolaminas (especialmente epinefrina)

Lesiones ocurren en pacientes con hipoxemia o hipercapnia prolongadas

Dan lugar a tumores neuronales (ej. NB, GNB, GN) y neuroendocrinos (feocromocitomas y paragangliomas extra-adrenales)

Neoplasias casi siempre de linea neuroendocrina

Tumores neuronales más frecuentes en niños y neuroendocrinos en adultos

Neuroblastos y pseudorosetas de Homer Wright

CĂŠlulas ganglionares

NeurĂłpilo

Estroma schwanniano

TUMORES NEUROBLÁSTICOS Tumores embrionarios del sistema nervioso simpático ó médula suprarrenal que se originan a partir de células primordiales de la cresta neural

Continuo morfológico: INMADUREZ  MADUREZ / MALIGNO  BENIGNO Características epidemiológicas y clínicas de los tumores neuroblásticos predominantemente relacionadas con los neuroblastomas, ya que representan la mayoría de estas neoplasias

CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES NEUROBLÁSTICOS Joshi (1992)

Shimada (1984)

INPC (1999)

Neuroblastoma

TN pobre en estroma

Neuroblastoma (TN pobre en estroma schwanniano)

Indiferenciado

Pobremente diferenciado b

Pobremente diferenciado En diferenciación

Indiferenciado a

En diferenciación

En diferenciación c

Ganglioneuroblastoma (nodular)

TN rico en estroma, nodular

Ganglioneuroblastoma, nodular (TN mixto pobre en estroma + rico/dominante en estroma schwanniano) d

Ganglioneuroblastoma (entremezclado)

TN rico en estroma, entremezclado

Ganglioneuroblastoma entremezclado (TN rico en estroma schwanniano) e

Ganglioneuroblastoma (borderline)

TN rico en estroma, bien diferenciado

Ganglioneuroma (TN predominantemente estromal schwanniano) En maduración f

Ganglioneuroma

Maduro g

INPC, International Neuroblastoma Pathology Committee; TN, tumores neuroblásticos. a Neuroblastoma indiferenciado: sin diferenciación ganglionar ni neurópilo. b Neuroblastoma pobremente diferenciado: < 5% de diferenciación ganglionar, neurópilo presente y estroma ganglioneuromatoso ausente ó mínimo. c Neuroblastoma en diferenciación: > 5% de diferenciación ganglionar, neurópilo presente y < 50% de estroma ganglioneuromatoso. d Ganglioneuroblastoma, nodular: uno ó más nódulos bien definidos de neuroblastoma sobre un fondo de ganglioneuroma ó ganglioneuroblastoma entremezclado. e Ganglioneuroblastoma, entremezclado: nidos de neuroblastos y neurópilo entremezclados con estroma ganglioneuromatoso, como en el neuroblastoma en diferenciación, pero con > 50% de estroma ganglioneuromatoso. f Ganglioneuroma en maduración: neuroblastos individuales en diferenciación hacia células ganglionares, sin presencia de nidos discretos de neuroblastos. g Ganglioneuroma maduro: células ganglionares maduras y estroma schwanniano. DeLellis RA, Mangray S. The adrenal glands. In: Editors: Mills SE, editor. Sternberg's diagnostic surgical pathology. 5 th edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2010; pp. 566-76.

NEUROBLASTOMA (TN pobre en estroma schwanniano)



Neoplasia sólida más frecuente de la infancia (después de los tumores del SNC)



Representan 7-10% de todas las neoplasias pediátricas y ~ 15% de las muertes infantiles por cáncer Más del 88% de los casos ocurren en < 5 años de edad Promedio de edad del diagnóstico: 22 meses Pueden ser congénitos



Mayoría esporádicos Casos familiares aislados (autosómicos dominantes) Pueden asociarse a: Síndrome Beckwith-Wiedemann Enfermedad de von Recklinghausen Enfermedad de Hirschsprung Opsoclonos/mioclonos Heterocromía del iris Diarrea acuosa (VIP) Síndrome de Cushing

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Raros en adulto

NEUROBLASTOMA (TN pobre en estroma schwanniano)

LOCALIZACIÓN Mayoría abdominales (70% de los casos) Localización suprarrenal / extrasuprarrenal: 1.5 - 2 : 1

Otros: cabeza y cuello, mediastino posterior, pelvis, órbita, riñón, cerebro ~ 10% de los casos: sitio primario desconocido

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Mayoría de signos y síntomas secundarios a compresión ó infiltración del tumor primario y/o metástasis Niños < 2 años: masas abdominales grandes, fiebre y pérdida de peso Niños mayores: NBs inaparentes hasta que producen metástasis (dolor óseo, síntomas respiratorios ó gastrointestinales por compresión)

NEUROBLASTOMA (TN pobre en estroma schwanniano)

Hallazgo diagnóstico ~ 90% NBs (independientemente de su localización): producen catecolaminas (similitud con feocromocitomas) Pero, hipertensión no es frecuente (diferencia con feocromocitomas)

Screening poblacionales con análisis urinario de catecolaminas en niños: detección de NBs ocultos en algunos paises (Japón), pero con poca o ninguna ventaja en tasa de superviviencia

NEUROBLASTOMA (TN pobre en estroma schwanniano) Tamaño variable: < 1 cm a masa que llena abdomen o tórax

Generalmente blandos, rosadogrisáceos Mayor diferenciación: pardo-amarillentos, más firmes (similar a GN) A > mayor tamaño: hemorragia, necrosis, degeneración quística y calcificación. Primarios suprarrenales tienden a crecer hacia la línea media y pueden extenderse a la glándula suprarrenal contralateral Tumores grandes del lado derecho pueden invadir al hígado y del lado izquierdo al páncreas

Neuroblastoma

Indiferenciado

Sin diferenciación ganglionar ni neurópilo

Pobremente diferenciado

En diferenciación

< 5% de diferenciación ganglionar, neurópilo presente y estroma ganglioneuromatoso ausente ó mínimo

> 5% de diferenciación ganglionar, neurópilo presente y < 50% de estroma ganglioneuromatoso (> 50% = GNB entremezclado)

NEUROBLASTOMA (TN pobre en estroma schwanniano)

70% de NBs con metástasis para el momento del diagnóstico

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Médula ósea

Huesos (cráneo, órbita)

Ganglios linfáticos

Hígado

Otros sitios: pulmones, cerebro, piel, testículos, órbita ocular

Regresión espontánea bien documentada, con requisitos genéticos: brazo corto del cromosoma 1 intacto, ausencia de amplificación de N-myc y casi triploidía

Sistema Internacional para el Estadiaje del Neuroblastoma (INSS, International Neuroblastoma Staging System) Estadio

Definición

Comentarios

Tumor localizado con resección macroscópica completa, sin/con enfermedad residual microscópica; ganglios linfáticos ipsilaterales no atrapados por el tumor y negativos microscópicamente.

Ganglios linfáticos unidos a y resecados con el tumor primario pueden ser positivos; incluye el tumor macroscópicamente resecable que se origina en la linea media desde ganglios pélvicos u órgano de Zuckerkandl

Tumor localizado con resección macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales no adheridos y negativos microscópicamente.

Incluye al tumor de la línea media que se extiende más allá de un lado de la columna vertebral y es irresecable

Tumor localizado sin/con resección macroscópica completa, pero con ganglios linfáticos ipsilaterales no adheridos positivos; ganglios linfáticos contralaterales agrandados negativos microscópicamente.

Incluye al tumor de la línea media que se extiende más allá de un lado de la columna vertebral y es irresecable con compromiso ganglionar linfático ipsilateral positivo (un lado de extensión); un tumor torácico con efusión pleural unilateral maligna

Tumor unilateral irresecable que cruza la linea media, sin/con compromiso ganglionar linfático regional; o tumor unilateral localizado con compromiso ganglionar linfático regional contralateral

Incluye al tumor de la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por compromiso ganglionar linfático; un tumor de cualquier tamaño con ascitis maligna o implantes peritoneales

Cualquier tumor primario con afectación de ganglios linfáticos distantes, hueso, médula ósea, piel y/u otros órganos (excepto los del estadio 4S)

Tumor primario localizado como estadios 1, 2A ó 2B con diseminación limitada a piel, hígado y/o médula ósea (limitado para niños  1 año de edad)

Compromiso de la MO debería ser mínimo ( 10% del total de células nucleadas identificadas como malignas en una biopsia o aspirado); un compromiso más extensivo debería ser considerado estadio 4

S = especial. La linea media es definida como la columna vertebral, con el cuerpo vertebral marcando límites. Tumores primarios multifocales deben ser estadiados por el tumor de mayor extensión seguido del subíndice M. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 1988; 6: 1874-81. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11: 1466-77.

Subtipos Pronósticos de Neuroblastoma Basados en Parámetros Clínicos y Biológicos Característica Pronóstica

Tumores de Bajo Riesgo

Tumores de Riesgo Intermedio

Tumores de Alto Riesgo

Edad

< 1 año

> 1 año

1-5 años

Estadio (INSS)

1, 2, 4S

3, 4

N-MYC a

1 copia

Amplificado

Ploidía de DNA

Hiperdiploide o casi triploide

Casi diploide o casi tetraploide

Cromosoma 1p36

Usualmente intacto

Deleción

Ganancia cromosoma 17q

Ausente

Presente

Expresión de TRK-A/C

Alto

Bajo o ausente

Expresión de TRK-B

Truncado

Bajo o ausente

Alto

Curso clínico y supervivencia

Muy buena respuesta; supervivencia a 5 años de 95%

Respuesta inicial, con tendencia a la recaída; supervivencia a 5 años de 40%-50%

Enfermedad rápidamente progresiva; frecuentemente fatal; supervivencia a 5 años de 25%

INSS, International Neuroblastoma Staging System. a

MYCN status correlates with homogeneously staining regions (HSRs) and double minutes (DMs) on chromosome karyotyping. Modified from Brodeur GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev 2003;3:203-216.

REFERENCIAS BIBLIOGRร FICAS Allen DC. Histopathology reporting. Guidelines for surgical cancer. Second edition. Springer-Verlag: London, 2006. American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging manual: retinoblastoma. Springer, 2010. Bostwick DG, Cheng L. Urologic surgical pathology. Second ed. Mosby Elsevier, 2008. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. WHO/IARCPress: Lyon, 2004. Erickson LA. Atlas of endocrine pathology. Springer: New York, 2014. Hamilton SR, Aaltonen LA. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. WHO/IARCPress: Lyon, 2000. Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, et al. Heptinstall's pathology of the kidney. Sixth edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. Khan A. Surgical pathology of endocrine and neuroendocrine tumors . Humana Press: New York, 2009. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Seventh edition. Elsevier Saunders: China, 2005. Lee RG. Diagnostic liver pathology. Electronic version by Bourne R / University of Pittsburgh Medical Center. Mikuz G. Clinical pathology of urologic tumors. Informa: India, 2007. Mills SE, editor. Histology for Pathologists. 3rd edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. Mills SE, editor. Sternberg's diagnostic surgical pathology. 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2010. Odze RD, Goldblum JR. Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract, and pancreas. Second edition. Saunders Elsevier; Philadelphia, 2009. Petersen RO, Sesterhenn IA, Davis CJ. Urologic pathology. Third edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Scheuer PJ, Lefkowitch JH. Liver biopsy interpretation. Seventh edition. Elsevier Saunders: China, 2005. Sehu KW, Lee WR. Ophthalmic pathology. An illustrated guide for clinicians. Blackwell Publishing: Massachusetts, 2005. Sierrasesumaga L. Tumores sรณlidos mรกs frecuentes en la infancia. An Pediatr Contin 2004 ; 2 (3): 153-62. Weidner N, Cote RJ, Suster S, Weiss LM. Modern surgical pathology. Second edition. Saunders Elsevier: China, 2009.

Elaborado por: Dr. Alipio Hernández Correo electrónico: alipiohf@gmail.com Fecha de elaboración: Septiembre de 2016 Fecha de última actualización: Septiembre de 2016