CrónicasDelcientíficas Hospital Clínica Bíblica Revisión
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Edición especial de lanzamiento 2015
bibliográfica
Caso Clínico
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Efectividad y seguridad de nuevos anticoagulantes orales utilizados para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico en pacientes diagnosticados con fibrilación atrial no valvular.
Rehabilitación oral como parte integral en la reinserción social de un paciente con antecedente de consumo de drogas atendido en odontología del Programa de Acción Social: reporte de un caso.
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Editorial
Una contribución altruista
y de gran valía
Dr. Jorge Cortés Rodríguez Director Médico Dirección Médica Hospital Clínica Bíblica
M
ás que una leyenda urbana, la alta calidad del recurso humano de nuestro país es una realidad que se demuestra en el contexto mundial evidenciado por el desarrollo y los logros obtenidos en el adelanto de su economía y en nuestros indicadores sociales. Si hablamos de constancia y reconocimiento, nuestros indicadores de salud han sido los más sólidos y respetados a nivel mundial, lo cual no deja de ser una paradoja, pues siendo una economía de transición, la valoración de nuestro sistema de salud se codea con los mejores del mundo y los logros son homologables a potencias económicas con una inversión per cápita muchísimo mayor en salud y manejando prácticamente las mismas patologías de altísima complejidad que se dan en estos países. De acuerdo a una proyección de la Organización Mundial
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Edición especial • Crónicas Científicas
de la Salud (OMS), para el año 2025 tendremos unos veinticinco países con una expectativa de vida de ochenta y un años; y Costa Rica está entre ellos, lo cual representa un ejemplo de nuestros logros. Nuestra mortalidad neonatal llegó al punto de ser causada por enfermedades congénitas y de alta complejidad, hablando de la cobertura y protección a nuestros niños. Este contexto nos sirve de base para plantear la obligación moral e intelectual que como científicos de la salud tenemos de transmitir nuestras mejores prácticas y nuestros conocimientos a la colectividad médica, no solo nacional sino regional y mundial. Como expresaba anteriormente, el profesional de la salud está en constante evaluación de su práctica, día a día se enfrenta al reto de un mejor y más novedoso enfoque en el tratamiento de la problemática de salud de sus pacientes y eso no es más que el embrión de la investigación científica; es el preámbulo que dispara la sospecha de la cual nace el planteamiento de hipótesis y que desencadena el método científico, y con ello la investigación formal. Hemos de reconocer que en nuestro medio, por razones que no es menester mencionar acá, la investigación no ha contado con un desarrollo claro y fuerte, que han faltado tiempo, estímulos y medios para desarrollarla. Sin embargo, también hay un consenso de que existe la experiencia y la calidad humana y científica, junto con la información necesaria para generar conocimiento y transmitirlo. Nuestro sector privado de salud no se escapa a este fenómeno y no contamos con una visualización o reconocimiento de nuestra capacidad de investigación; sin embargo, sí se cuenta con un invaluable recurso humano, certificaciones de la calidad y reconocimiento nacional e internacional de prestigiosas acreditadoras internacionales que reconocen que lo que estamos haciendo en el sector privado, es aprobado y reconocido internacionalmente, lo cual nos reafirma que estamos haciendo cosas con calidad y excelencia. El Hospital Clínica Bíblica, como decano y líder de los hospitales del sector privado de nuestro país, ha entendido que en el próximo paso de su evolución debe ir más de la mano con la academia y la investigación, pues son ochenta y seis años de conocimiento y práctica de la medicina como reflejo de la excelencia que a nivel nacional tienen nuestros profesionales de la salud. De ahí que tenga usted en sus manos este ejemplar de la revista Crónicas Científicas, que pretende ser un espacio nuevo y diferente para propiciar y estimular la investigación en el sector de la salud en nuestro país, no solo a nivel privado sino también nacional. Este ejemplar ha sido hecho con devoción y con la intencionalidad de exponer las experiencias, los estudios y las investigaciones de los profesionales de la salud, en un formato agradable, que estimule la lectura y se convierta en un referente de la investigación en salud en nuestro país y en la región. Queda en sus manos conjuntamente con la invitación y el reto a investigar y publicar su experiencia, que es muy valiosa para nosotros, para nuestra disciplina y para los pacientes.
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Contenidos
Es una publicación trimestral que enlaza a todos los profesionales en ciencias de la salud del país y la región centroamericana, divulgando el quehacer científico e impulsando el conocimiento humano.
Revisión Bibliográfica Efectividad y seguridad de nuevos anticoagulantes orales utilizados para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico en pacientes diagnosticados con fibrilación atrial no valvular.
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Caso Clínico Rehabilitación oral como parte integral en la reinserción social de un paciente con antecedente de consumo de drogas atendido en odontología del Programa de Acción Social: reporte de un caso
Director Editorial Dr. Alekcey Murillo Alfaro amurillo@clinicabiblica.com Consejo Editorial Dr. Agustín Arguedas Quesada Especialista en Medicina Interna Dr. Jorge Cortés Rodríguez Director Médico Hospital Clínica Bíblica Dr. José Pablo Díaz Madriz Farmacéutico Clínico
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Agenda
Dra. Irene Valerio Alfaro Odontóloga Dr. Rodrigo Cruz Jiménez Microbiólogo Clínico Dr. Alekcey Murillo Alfaro Director de Investigación Clínica y Educación Médica Academia Strachan Hospital Clínica Bíblica
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Se prohíbe la reproducción total o parcial sin la autorización expresa de sus directores. Crónicas Científicas • Edición especial
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Revisión bibliográfica
Efectividad y
Seguridad de nuevos anticoagulantes orales utilizados para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico en pacientes diagnosticados con fibrilación atrial no valvular Effectiveness and safety of new oral anticoagulants used for prevention of ischemic stroke in patients diagnosed with non-valvular atrial fibrillation Fiorella Betrano1, José Miguel ChaverriFernández2, Kimberlyn Miranda1, 3Angie Ortiz Ureña, Alma Rivera1, Esteban Zavaleta-Monestel4 Trabajo realizado en el Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica.
Afiliación de los autores:
Estudiantes de internado en Farmacia, Universidad de Costa Rica. 2 Profesor asociado del Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Costa Rica y farmacéutico del Hospital Clínica Bíblica. 3 Profesora del Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Costa Rica. 4 Director de la Farmacia Hospital Clínica Bíblica, Costa Rica. 1
Correspondencia:
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jose.chaverri@ucr.ac.cr
Título corto: Efectividad y se-
guridad de nuevos anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación atrial no valvular
Fuentes de Apoyo: No hubo aporte económico de ningún tipo para la realización de esta investigación. Conflictos de Interés:
Los autores declaran que no existe ningún tipo de conflicto de interés que pudiese haber afectado a esta investigación.
Resumen
Abstract
Los accidentes cerebrovasculares (ACV) generan gran cantidad de muertes y discapacidades a nivel mundial, y una de sus principales causas es la fibrilación atrial no valvular. Actualmente se cuenta con terapias tradicionales como la aspirina, ya sea sola o en combinación con clopidogrel y warfarina, las cuales han demostrado ser efectivas; pero presentan diversas limitantes, razón por la cual se han desarrollado nuevas alternativas que buscan eliminar y reducir dicha problemática y mejorar su efectividad. Estos medicamentos son conocidos como “nuevos anticoagulantes orales” (NOACs, por sus siglas en inglés) y se clasifican en dos grupos: los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) y los inhibidores del factor X activado (edoxabán, rivaroxabán y apixabán). Si bien con el análisis de los estudios clínicos respectivos para cada uno de los NOACs se obtienen ciertas conclusiones, no es posible establecer cuál es el anticoagulante ideal; por tanto, el presente estudio busca suministrar al tratante herramientas que le permitan tomar una decisión, basada en la evidencia, con respecto a posibles diferencias, beneficios y perjuicios que se podrían suscitar, ya sea con el estándar (warfarina) o con los otros NOACs, esto ante la ausencia de estudios clínicos que comparen dichos medicamentos entre sí.
Stroke generates a large number of deaths and disabilities worldwide; one of its main causes being nonvalvular atrial fibrillation. Current traditional therapies such as aspirin, either alone or in combination with clopidogrel, and warfarin, have proved to be effective for prevention of ischemic stroke; nevertheless, these medications have several limitations. New alternatives that strive not only to eliminate or reduce these limitations but to improve their effectiveness as prophylactic treatment of ischemic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation have been developed. These drugs are known as “new oral anticoagulants” (NOACs) and are classified into two groups: direct thrombin inhibitors (dabigatrán) and factor Xa inhibitors (edoxabán, rivaroxabán and apixabán). Certain conclusions could be obtained with the analysis of the respective clinical studies for each NOAC. We have dedicated this literature review to analyze the different clinical evidence regarding NOACs for stroke prevention. This work would bring tools for physicians, based on published clinical evidence regarding possible differences, benefits and damages that could arise, either from standard medication (warfarin) or other NOACs, all of this in the absence of clinical studies comparing these drugs and its effects.
Palabras claves: accidente cerebro-
vascular, anticoagulantes orales, fibrilación atrial no valvular, warfarina
Keywords: stroke, oral anticoagu-
lants, non-valvular atrial fibrillation, warfarin
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Revisión bibliográfica
Introducción:
Los accidentes cerebrovasculares (ACV) generan el 8,5% de las muertes alrededor del mundo, son la tercera causa de muerte por debajo de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, y se mantienen como la principal enfermedad generadora de discapacidad a nivel mundial. 1,2,3 Dentro de las principales causas de esta patología están la aterosclerosis carotídea, el infarto agudo del miocardio, la presencia de válvulas protésicas y la fibrilación atrial (valvular y no valvular). La fibrilación atrial es la principal causa de un accidente cerebrovascular isquémico de origen cardioembólico; esta representa un 20% del total de los ACV de tipo isquémico.3 La prevención del ACV facilita minimizar no solo el deterioro en la calidad de vida que podría sufrir el paciente que la porta, sino también los gastos generados durante y después de la hospitalización. Se sugiere que la inversión monetaria en prevención debe ser importante, ya que la población en riesgo aumenta numéricamente día tras día. 2,4 La prevalencia del accidente cerebrovascular incrementa con la edad, siendo poco común entre individuos menores de cincuenta años, mientras que su frecuencia aumenta a partir de los sesenta; la edad promedio de los pacientes con fibrilación atrial es de setenta y dos años y es una patología más frecuente en hombres que en mujeres, sin diferenciación por edad. 5,6 La posibilidad de que un paciente con fibrilación atrial sufra un ACV isquémico oscila entre un 1% y un 20% y varía de acuerdo con la presencia de comorbilidades, por lo que, para evaluar el riesgo de sufrir un ACV isquémico y saber si se requiere asignar un tratamiento anticoagulante profiláctico, se utilizan tablas de puntaje para la estratificación (conocidas como CHADS2 y CHA2DS2-VASc) las cuales conceden puntos en relación con la historia clínica y factores de riesgo presentes en el paciente. Actualmente la tabla de puntaje CHA2DS2-VASc es la recomendada como referente en la estratificación de riesgo y para seleccionar el tratamiento anticoagulante preventivo. El CHA2DS2-VASc es un método con mayor capacidad predictiva, que incluye algunas otras variables que han sido de gran relevancia,
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no incluidas de previo en CHADS2, como lo son: edad entre los sesenta y cinco y los setenta y cuatro años, presencia de alguna enfermedad vascular y el género (se asigna un punto a los pacientes de género femenino). Adicionalmente, las guías sugieren que el tratante también valore el riesgo de sangrado con tablas de puntaje como HEMORR2HAGES o HAS-BLED, en función de la adición de medicamentos que alteran la coagulación.7-11 Las terapias tradicionales, entiéndase aspirina (sola o en combinación con clopidogrel) o warfarina, han demostrado ser efectivas en la prevención de accidentes cerebrovasculares isquémicos. El antagonista de la vitamina K (warfarina) ha demostrado mejores resultados que la aspirina; sin embargo, presenta un gran número de limitantes tales como sus múltiples interacciones, un rango terapéutico estrecho y la necesidad de monitorización (mediante el índice internacional normalizado, INR). Debido a lo anterior, se han desarrollado nuevas alternativas que han salido relativamente hace poco tiempo al mercado y buscan no solo mejorar el perfil de seguridad de la warfarina, sino también su efectividad como tratamiento profiláctico del ACV isquémico en el paciente con fibrilación atrial no valvular. Estos medicamentos son conocidos como “nuevos anticoagulantes orales” o NOACs (por sus siglas en inglés).12,13 Los NOACs se clasifican en dos grupos: los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) y los inhibidores del factor X activado (edoxabán, rivaroxabán y apixabán). Con estas nuevas terapias se espera una mejoría clínica con respecto al estándar (warfarina), dada su selectividad hacia la inhibición de un paso específico de la cascada de coagulación, a menores interacciones y la facilidad para lograr el efecto deseado. Cada uno de los medicamentos antes mencionados (con excepción del edoxabán) ha sido aprobado por las agencias internacionales luego del suministro de la evidencia clínica pertinente por parte de los laboratorios fabricantes. La presente revisión bibliográfica profundiza en el análisis de los estudios suministrados por rivaroxabán (estudio ROCKET AF), dabigatrán (estudio RE-LY), apixabán (estudio ARISTOTLE) y edoxabán (estudio ENGAGE),12-15 y pretende suministrar al
lector herramientas que le permitan conocer la evidencia que aporta cada uno de estos medicamentos para indicación, para aproximar las posibles diferencias, beneficios y perjuicios que se podrían suscitar, ya sea con respecto al estándar (warfarina) o a los otros NOACs; todo lo anterior ante la ausencia de estudios clínicos de peso que comparen estos medicamentos entre sí. Los artículos científicos que se someterán a análisis han sido publicados en la revista New England Journal of Medicine, la cual tuvo un factor de impacto para el año 2013 de 51.66. Los autores de dichos artículos son graduados de universidades de prestigio a nivel internacional, poseen más de 100 publicaciones, comparten su interés por áreas como la cardiología, farmacología, neurociencias, emergencias y cuidados críticos. 18,19 En los artículos analizados, los autores reportan haber recibido honorarios por consultorías, así como sus afiliaciones a distintos centros. Se reporta además las empresas que financiaron dichas investigaciones. 14-17
Diseño de los estudios
Todos los estudios son multicéntricos y comparten una población que representa etnias de los distintos continentes, excepto el estudio ARISTOTLE, el cual no tomó en cuenta a pacientes africanos.14-17 Los estudios ENGAGE, ROCKET AF y ARISTOTLE son aleatorizados, doble ciego, doble simulado y de administración paralela. El diseño del estudio RE-LY varió en que la administración del medicamento en estudio (dabigatrán) fue administrada de forma ciega solo en las dosis de 110mg o 150mg BID, lo cual no es lo esperado en este tipo de investigaciones.14-17 Los estudios realizados para cada uno de los NOACs emplearon un número de individuos adecuado; sin embargo, el estudio ROCKET AF fue el que empleó un mejor poder: (1-β) 95%. El estudio RE-LY fue el que mostró un menor poder de los cuatro estudios, a pesar de que en todos los casos se utilizaron niveles de poder considerados como aceptables. 14-17, 20 Se emplearon distintos valores para el nivel de significancia α en los casos en que se realizaba
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Revisión bibliográfica
el análisis de no inferioridad o superioridad, utilizando siempre valores estrictos y validos en todas las ocasiones (2,5% a 5%).20
Para evaluar el objetivo de seguridad (sangrado) en el estudio ARISTOTLE, se empleó el ITT modificado, el cual incluye a aquellos pacientes a los que se les administró al menos una dosis del medicamento en estudio.14 En este caso, se considera que el ITT modificado permite tener un control más estricto, con el fin de evaluar si el medicamento es capaz de generar sangrado incluso en un período corto de tratamiento. Con respecto a la duración de los estudios todos tuvieron un seguimiento de pacientes por aproximadamente dos años.
En las investigaciones se realizó un análisis de no inferioridad. En los casos en que se compararon dos dosis de un anticoagulante, una vez que se demostraba la no inferioridad en una o ambas dosis, se realizó también un análisis de superioridad. En todos los casos, los análisis fueron basados en la población con intención de ser tratada (Intention to Treat: ITT por sus siglas en inglés) con excepción del estudio ROCKET, el cual solo tomó en cuenta aquellos pacientes que se mantuvieron dentro del protocolo (per in protocol). 20
Tabla No 1 Características generales de las poblaciones en estudio ARISTOTLE N= 18.201
ENGAGE N= 21.105
RE-LY N= 18.113
ROCKET AF N= 14.264
Edad promedio
70 años
72 años
71 años
73 años
CHADS2 promedio
2.1
2.8
2.1
3.5
Período de seguimiento
1.8 años
2.8 años
2 años
1.9 años
Proporción de pacientes según NOACs recibido FA Permanente o persistente
A: 85% W: 84%
E 30mg: 74% E 60mg: 75% W: 75%
D 110mg: 68% D 150mg: 67% W: 66%
R: 81% W: 81%
FA Paroxística
A: 15% W: 16%
E 30mg: 26% E 60mg: 25% W: 25%
D 100mg: 32% D 150mg: 33% W: 34%
R: 18% W: 18%
A: Apixaban. E: Edoxaban. D: Dabigatran. R: Rivaroxaban. W: Warfarina. FA: Fibrilación Atrial no valvular
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Edición especial• Crónicas Científicas
Criterios de inclusión
Existe homogeneidad con respecto a los criterios de inclusión establecidos en las investigaciones. En los pacientes enrolados en los distintos estudios se documentó la presencia de fibrilación atrial no valvular, mediante un electrocardiograma (ECG), ya sea en los seis o doce meses previos a la aleatorización. En los estudios ROCKET AF y RE-LY se solicitó un ECG un día antes o el mismo día de la aleatorización de los pacientes. El estudio ROCKET AF es el único que aceptó casos nuevos.12-15 Todos los estudios documentaron tener un riesgo CHADS2 superior a 2 en los sujetos de análisis (Ver Tabla no. 1). 14-17
Criterios de exclusión
Los criterios de exclusión son bastante homogéneos en las distintas investigaciones. Para los estudios ROCKET AF y RE-LY se excluyó a pacientes con poca esperanza de vida. Se tomaron consideraciones con respecto a los aclaramientos renales de los pacientes. Existe un vacío de información y los distintos NOACs no se deberían recomendar en pacientes con aclaramientos menores a 30ml/min (RE-LY, ROCKET, ENGAGE) o 25ml/min (ARISTOTLE) según la evidencia recopilada.
Objetivos de eficacia
El objetivo primario de los cuatro estudios fue comprobar la no inferioridad del medicamento en estudio contra la warfarina, cuantificando la aparición de un evento cerebrovascular o embolismo sistémico; después de la obtención de los resultados, se realizó en todos los casos un análisis de superioridad. El accidente cerebrovascular fue definido en los cuatro estudios como un déficit neurológico focalizado repentino, el cual no es reversible dentro de las primeras veinticuatro horas y no tiene una causa conocida. Los accidentes cerebrovasculares deben ser documentados por medio de una TC (tomografía computarizada) o una RM (resonancia magnética). El embolismo sistémico se definió como una insuficiencia vascular de inicio abrupto asociada a evidencia radiológica que demuestra una obstrucción. Con respecto a los objetivos secundarios de todos los estudios, se cuantificó la aparición de los siguientes eventos: accidente cerebrovascular, embolia sistémica o muerte por causas cardio-
vasculares (ya sea solo o en combinación). A pesar de la existencia de ligeras diferencias en lo que corresponde a la definición establecida por los autores con respecto a los objetivos secundarios, sí existe similitud entre ellos.
Objetivos de seguridad
La seguridad se enfocó en la cuantificación de eventos asociados a sangrado. Existen diversas definiciones de sangrado y severidad de este. Cada uno de los estudios ofrece una definición homogénea utilizando los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (esta aclara los órganos o áreas críticas donde existe una hemorragia sintomática). El sangrado mayor se define entonces como aquel que ocasiona la muerte, pone en peligro la vida del paciente, causa secuelas crónicas o consume grandes recursos en la atención de salud. En las investigaciones analizadas se cuantificaron eventos asociados a: hemorragia fatal o sangrado sintomático en una zona u órgano crítico o sangrado que conlleva una caída en el nivel de hemoglobina de 20g/L (1,24mmol/L) o más; o bien, que requiere la transfusión de dos o más unidades de sangre total o glóbulos rojos.14,15 En el caso del estudio RE-LY, se definió una subcategoría: sangrado potencialmente mortal, que consistía en una hemorragia mortal, hemorragia intracraneal sintomática, hemorragia con una disminución en el nivel de hemoglobina de al menos 50g/L, o el sangrado que requería transfusión de al menos cuatro unidades de sangre o agentes inotrópicos, o que obligaba a una cirugía, considerando el resto de hemorragias como menores.16 La creación de una subcategoría no tiene relevancia, ya que a menos que se quisiera mostrar la gravedad de la hemorragia, dichos casos se clasificarán en la categoría de sangrado mayor, lo cual no modifica los resultados finales con respecto a la evaluación de la seguridad del fármaco en estudio. El estudio RE-LY no aclara los órganos o áreas críticas donde una hemorragia sintomática podía ser considerada como un sangrado mayor. A continuación, se realizó un análisis que permitió comparar cuáles anticoagulantes presentan los mejores resultados en los distintos aspectos evaluados, particularmente al facilitar la elec-
Crónicas Científicas • Edición especial
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Revisión bibliográfica
Tabla No 2 Resultados según los objetivos primarios y secundarios de los estudios Resultado primario: ACV y embolismo ARISTOTLE
ENGAGE
ROCKET AF
RE-LY
% paciente-año Warfarina
% pacientesaño NOACs
IC 95%
Valor P
RA
NNT
303
Apixabán 5 mg
1.60
1.27
0.79 (0.66-0.95)
0.01
0.33
***Edoxabán 30 mg
1.50
1.61
1.07 (0.87- 1.31)
0.005 P - NI
-
***Edoxabán 60 mg
1.50
1.18
0.79 (0.63-0.99)
<0.001
0.33
313
*Rivaroxabán 20 mg
2.2
1.7
0.79 (0.66 -0.96)
<0.001 P - NI
0.5
200
Dabigatrán 110 mg
1.69
1.53
0.91 (0.74–1.11)
<0.001 P - NI
-
-
Dabigatrán 150 mg
1.69
1.11
0.66 (0.53–0.82)
<0.001 P - NI
0.58
-
-
-
172
Resultado secundario: Muerte por cualquier causa (incluye AVC, embolismo sistémico, IAM TVP TEP) ARISTOTLE
ENGAGE
ROCKET AF
RE-LY
Apixabán 5 mg
3.94
3.52
0.89 (0.80–0.99)
0.047
0.42
238
***Edoxabán 30 mg
4.35
3.80
0.87 (0.79–0.96)
0.006
0.55
182
***Edoxabán 60 mg
4.35
3.99
0.92 (0.83–1.01)
0.08
-
-
*Rivaroxabán 20 mg
1.87
2.21
0.85 (0.70-1.02)
0.07
-
-
Dabigatrán 110 mg
4.13
3.75
0.91 (0.80–1.03)
0.13
-
-
Dabigatrán 150 mg
4.13
3.64
0.88 (0.77–1.00)
0.051
-
-
IC: intervalo de confianza; RA: riesgo absoluto (reducción absoluta del riesgo); NNT: número de pacientes a tratar. * Datos obtenidos de la población que se mantuvo dentro del protocolo de investigación (per in protocol); de no indicarse lo contrario, el análisis fue con la población que se intentó tratar (intention to treat). ** Datos obtenidos de la población as-treated safety population. *** Datos obtenidos de la población intention to treat modificada. Los valores p suministrados son de superioridad, a menos de que se indique lo contrario/ (P-NI) Valor p para no inferioridad.
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Edición especial• Crónicas Científicas
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Dirigido a profesionales médicos dentro y fuera del país.
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Revisión bibliográfica
ción según su eficacia para prevenir el accidente cerebrovascular isquémico y su seguridad con respecto al riesgo de sangrado; lo anterior teniendo claro que dicho análisis pretende ser solamente orientativo y que no puede sustituir a un estudio clínico “cabeza a cabeza” entre los distintos NOACs, lo cual sería ideal.
Análisis de efectividad
Los resultados de los objetivos primarios señalan diferencias importantes entre los nuevos anticoagulantes orales con respecto al control activo (warfarina), y en todos los casos se obtuvo éxito en demostrar no inferioridad con respecto a la warfarina. 12,13,14,15. Para los cuatro estudios se llevó a cabo además un análisis de superioridad, la cual quedó demostrada para la mayoría de los NOACs, con excepción del edoxabán a dosis de 30mg (p = 0,44) y el dabigatrán a dosis de 110mg (p = 0,34) (ver Tabla no. 2). 14-17 El dabigatrán, en su dosis de 150mg BID (RE-LY), obtuvo una mejor reducción del riesgo relativo y del riesgo absoluto (IC 95% [0,66] 0,53–0,82) con un número menor de pacientes a tratar (NNT: 172), para la cuantificación del evento primario en comparación con los otros NOACs.14-17 En cuanto a la reducción de riesgo de muerte por cualquier causa, apixaban y edoxaban a dosis de 30 mg fueron los únicos que mostraron una diferencia estadísticamente significativa respecto a la warfarina. La dosis de edoxaban 30 mg fue la que arrojó una mejor reducción del riesgo (IC 95%: 0.87 (0.79–0.96)) NNT: 182.14-17 En lo que concierne a la disminución del riesgo relativo de presentar un infarto del miocardio, en ninguno de los cuatro estudios se evidenció una diferencia estadísticamente significativa entre el anticoagulante y el control activo. 14-17 A pesar de que la mayoría de los NOACs demostraron ser superiores en los análisis primarios, existe aún evidencia suficiente que respalda la eficacia de la warfarina, la cual también presenta ventajas ante los NOACs, como la disponibilidad de un antídoto en caso de sangrado, la experiencia adquirida por los tratantes en cuanto a su uso, y la confianza en la eficacia del producto y de su manejo. Es importante mencionar que solamente entre un 55% y un 60% de los pacientes logran obtener un INR terapéutico efectivo en el tiempo con este producto. Ningún estudio men-
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Edición especial• Crónicas Científicas
ciona el efecto de la adherencia, la educación u otros componentes, así como tampoco que estos puedan mejorar los resultados de la terapia con warfarina. 21
Análisis de la seguridad
Los sangrados son el efecto adverso que más preocupa cuando se utilizan NOACs. Las investigaciones muestran variaciones entre los diferentes medicamentos en estudio (Ver Tabla no. 3). El presente análisis se circunscribió solamente a dos de los criterios de sangrado mencionados en las investigaciones: el sangrado gastrointestinal y el sangrado intracraneal, esto debido a que son las complicaciones más temidas y con frecuencia mortales durante el tratamiento anticoagulante; cerca de una de cada seis admisiones hospitalarias por sangrado intracraneal están relacionadas con un tratamiento anticoagulante. Se observa que apixabán y dabigatrán de 110mg obtuvieron un perfil de seguridad favorable en comparación con la warfarina; los restantes NOACs se asocian con un aumento en el riesgo de sangrado gastrointestinal, con excepción del edoxabán a dosis bajas. Por otra parte, los eventos relacionados con hemorragias intracraneales se redujeron significativamente en todos los casos en que se utilizaron NOACs. En lo que respecta a sangrados gastrointestinales, el edoxabán 30mg es el único medicamento que logró mostrar una reducción del riesgo de sangrado (IC 95%: 0,67 [0,53-0,83]), comparado con la warfarina. Para el caso de sangrados intracraneales, el edoxabán 30mg y el dabigatrán 110mg lograron una mejor reducción del riesgo relativo (IC 95%: 0,30 [0,21-0,43] NNT: 170; e IC 95%: 0,31 [0,20-0,47], NNT: 197; respectivamente). 22, 23 Es importante observar el valor de NNT de rivaroxabán (500), cifra muy superior a la obtenida por los medicamentos anteriormente mencionados en el caso de sangrado intracraneal. A pesar de que los resultados obtenidos nos facilitarían especular sobre el medicamento más o menos seguro, es importante recalcar que los medicamentos con mejores resultados no vieron sacrificada su efectividad ante el estándar ni comparativamente hablando con respecto a los otros NOACs. De manera general se podría concluir que el
edoxabán en su dosis baja es menos eficaz que otros NOACs para la prevención del ACV, pero se vincula a un menor sangrado gastrointestinal. Los NOACs demostraron reducir los sangrados intracraneales en comparación con la warfarina; sin embargo, edoxabán de 30mg fue el que mostró una mayor reducción. Dabigatrán de 150mg dos veces al día se asocia con una cantidad importante de eventos hemorrágicos, pero con un perfil de efectividad mayor comparado con el resto de los NOACs. El uso de edoxabán 30mg y dabigatrán 110mg muestra el mejor perfil de seguridad con respecto a los sangrados, en comparación con la warfarina y contra otros NOACs, esto sin afectar su no inferioridad con respecto al estándar.14-17,24, 25 El edoxabán de 30mg no solo demuestra ser uno de los medicamentos con menor riesgo gastrointestinal e intracraneal, sino que su uso también se asocia con una mayor reducción del riesgo de sufrir una muerte por cualquier causa. Rivaroxabán y edoxabán de 60mg tienen la ventaja de ser dosificados una vez al día, pero parecen estar asociados con una mayor tasa de hemorragia gastrointestinal que la warfarina. El régimen de rivaroxabán tiene la desventaja de estar asociado con un sangrado gastrointestinal importante, al igual que el dabigatrán a dosis altas.12-15, 24, 25 Es claro que aún se mantienen ciertas interrogantes ante la ausencia de un antídoto validado que revierta los efectos anticoagulantes de los NOACs; por lo tanto, deben ser utilizados con precaución.
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Revisión bibliográfica Tabla no. 3: Resultados según los objetivos de seguridad de los estudios analizados. Sangrado gastrointestinal Estudio
Medicamento
% eventos % eventos año año NOAC warfarina
ARISTOTLE
Apixabán
0,86%
0,76%
0,89 (0,70-1,15)
0,37
-
1,02%
1,12%
1,10 (0,86-1,41)
0,43
RE-LY
Dabigatrán 110mg
-
Dabigatrán 150mg
1,02%
1,51%
1,50 (1,19-1,89)
<0,001
* 0,49%
205
Edoxabán 30mg
1,23%
0,82%
0,67 (0,53-0,83)
<0.001
0,41%
-
Edoxabán 60mg
1,23%
1,51%
1,23 (1,02-1,50)
0,03
* 0,28%
358
2,2%
3,2%
ND
<0,001
* 1%
100
P
RA
NNT
ENGAGE
ROCKET AF
Rivaroxabán
IC 95% RR
P
RA
NNT
-
-
Sangrado Intracraneal Estudio
Medicamento
% eventos % eventos año año NOAC warfarina
ARISTOTLE
Apixabán
0,80%
0,33%
0,42 (0,30-0,58)
<0,001
0,47%
213
0,74%
0,23%
0,31 (0,20-0,47)
<0,001
0,51%
RE-LY
Dabigatrán 110mg
197
Dabigatrán 150mg
0,74%
0,30%
0,40 (0,27-0,60)
<0,001
0,44%
228
Edoxabán 30mg
0,85%
0,26%
0,30 (0,21-0,43)
<0,001
0,59%
170
Edoxabán 60mg
0,85%
0,39%
0,47 (0,34-0,63)
<0,001
0,46%
218
0,7%
0,5%
0,67 (0,47-0,93)
0,02
0,2%
500
ENGAGE
ROCKET AF
Rivaroxabán
IC 95% RR
IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo; RA: riesgo absoluto (reducción absoluta del riesgo); NNH: número de pacientes a tratar para observar sangrado; ND: no disponible. Los valores p suministrados son de superioridad a menos de que se indique lo contrario; NNT: número de pacientes a tratar. RA*: incremento del riesgo absoluto de sangrado con NOAC en estudio.
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Edición especial• Crónicas Científicas
-
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Caso Clínico
Rehabilitación como
parte integral en la reinserción social de un paciente con antecedente de consumo de drogas atendido en odontología del Programa de Acción Social: reporte de un caso Oral Rehabilitation as an integral part of the social reinsertation of a patient with history of drug abuse attented in the dentistry department of the Programa de Accion Social: case report Irene Valerio Alfaro Odontóloga. Máster en Operatoria y Estética Dental Programa de Acción Social / Hospital Clínica Bíblica Tel: 8375-7852, Costa Rica irene.valerio@gmail.com
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Resumen
Abstract
Se presenta el caso clínico de un paciente con antecedente de consumo de drogas y en proceso de rehabilitación que asistió al servicio de Odontología del Programa de Acción Social del Hospital Clínica Bíblica. Son descritos el diagnóstico y el tratamiento realizado, que incluyeron exodoncias múltiples, restauraciones en amalgama y resina y la rehabilitación con una prótesis parcial superior. En ocho meses el paciente recupera su salud oral y funcionalidad, además de su confianza por la mejora estética notable en el tercio inferior de su cara, con un servicio totalmente gratuito y eficiente que de otra forma no habría podido costear y que le ayuda de manera integral en su proceso de reinserción a la sociedad.
A single case study of a patient with a history of drug abuse immersed in a rehabilitation program that was attended in the Dentistry department of the Programa de Accion Social at the Hospital Clínica Bíblica is presented. The treatment and diagnosis are described and include the following: multiple tooth extractions, amalgam and composite resin restorations and a partial superior prosthesis. Within eight months the patient recovered his oral health and functionality as well as his confidence due to a noticeable esthetic improvement on the lower third of his face. All of this thanks to a completely cost free and effective service that otherwise the patient would not have been able to afford and is contributing to the integral reinsertion of this patient into society.
Palabras claves: rehabilitación oral, prótesis removible, adicción, programa social
Introducción En las últimas décadas se ha incrementado el uso y abuso de drogas como el alcohol, el cannabis, la cocaína y el crack, en particular en determinados grupos sociales de especial vulnerabilidad (Herrera et al, 2014). Se ha planteado que las drogas, además de efectos sistémicos, pueden provocar alteraciones bucales entre los adictos, ya que estos sujetos permanecen, a menudo, sin atención médica ni dental durante años, debido a la negligencia atribuida a los efectos de las drogas y a que pertenecen a estratos socioeconómicos bajos (Herrera et al, 2014). El uso de tabaco, el alcohol y otras drogas se ha planteado como posible factor de riesgo de padecer cáncer bucal, lesiones de la mucosa oral, enfermedad periodontal y también factores que causan problemas con la cicatrización después del tratamiento periodontal, de cirugía e implantes, además de recesión gingival, caries coronal y radicular (Herrera et al, 2014). La interrelación de las diversas especialidades de
Keywords: oral rehabilitation, removal prosthesis, addiction, social program
la odontología para la resolución de los tratamientos realizados en los pacientes que llegan a la consulta odontológica es hoy fundamental, ya que la visión sesgada de algún área nos puede privar de ofrecer una mejor posibilidad de tratamiento (Lamas et al, 2012). El área de atención odontológica del Programa de Acción Social del Hospital Clínica Bíblica concentra sus acciones en la prevención y la atención de las enfermedades orales más comunes, así como la restauración y rehabilitación funcional y estética de los tejidos afectados. El programa brinda también atención a personas referidas por organizaciones que sirven a poblaciones en vulnerabilidad y que comparten los principios cristianos y el amor por el prójimo del hospital, a fin de dar a los usuarios una oportunidad de rehabilitar, educar y crecer, tales como Hogares Crea, Comunidad Maná, Centro Dormitorio de San José, Renacer, Casa Luz, Ejército de Salvación y Roblealto, entre otras instituciones afines a su labor. Además, se facilita el acceso a la salud bucodental a personas habitantes de territorios indígenas por Crónicas Científicas • Edición especial
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Caso Clínico
medio de giras odontológicas previamente establecidas. El objetivo del caso clínico descrito es participar en el proceso integral de reinserción social al devolver al paciente la adecuada función masticatoria y la estética perdidas, a través del manejo odontológico general que se brinda en el programa.
Caso Clínico:
Fig. 1. Consulta inicial
El paciente DMM, masculino, de veintinueve años de edad, participante del programa de Hogares Crea (diez meses a la fecha de la consulta inicial), sano, con historia de consumo de crack y cigarrillos. No refiere antecedentes familiares patológicos ni antecedentes alérgicos. Refiere haber recibido tratamiento dental a los trece años, donde se le colocó un aparato removible tipo hawley, no con finalidad ortodóntica, sino para reponer la pieza 1.1 en material tipo acrílico. Higiene oral deficiente y técnica de cepillado inexistente. Se presenta a la primera consulta el 11 de febrero de 2014, en la cual se le realiza un examen clínico inicial (Fig. 1) y un juego completo de radiografías periapicales (Fig. 2). El diagnóstico se establece como paciente con múltiples piezas indicadas para exodoncia, piezas con lesiones cariosas avanzadas y condición periodontal crónica (Fig. 3 y 4).
Fig. 2. Examen radiográfico
Se decide priorizar las extracciones por cuadrantes (Fig. 5) y darle una charla de fisioterapia en técnica de cepillado y salud oral. En junio del mismo año, el paciente termina su rehabilitación en Hogares Crea pero se queda trabajando en esa institución, por lo que se realiza una valoración individual con Trabajo Social y se le asigna un código OS. Este código se designa para los beneficiarios del Programa de Acción Social donde es subvencionado el 100% del costo del tratamiento odontológico. Luego de las extracciones, se realizan amalgamas y resinas en piezas posteriores, según las posibilidades de aislamiento y acceso (Fig. 6). En setiembre del mismo año se empieza a realizar la prótesis parcial acrílica superior y la misma se entrega finalizada para el diecisiete de octubre (Fig. 7). Se realizan citas de control y un raspado final (Fig. 8).
Resultados Fig. 3. Condición clínica inicial
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Los resultados obtenidos fueron satisfactorios para el paciente, ya que se logró quitar los focos infecciosos y devolver un esquema oclusal adecuado
que logró así la función del sistema estomatognático (Fig. 9). Desde el punto de vista estético, si bien es cierto la prótesis parcial acrílica no logra los resultados ópticos que sí daría una rehabilitación fija sobre implantes con coronas totalmente de cerámica, en este caso se logró devolver una sonrisa armoniosa y una buena naturalidad en el sector anterosuperior y no es descartada la posibilidad en el futuro de una rehabilitación como la anteriormente citada (Fig. 10).
Discusión
El servicio de Odontología es tradicionalmente el de mayor actividad y demanda en el Programa de Acción Social. Durante más de tres décadas ha prestado el servicio principalmente en el edificio W. Dayton Roberts, pero también se ha apoyado fuertemente a los proyectos externos de desarrollo comunitario, lo cual ha resultado en un invaluable aporte a la salud de la población en condición de vulnerabilidad, atendiendo a personas menores de edad, jóvenes, adultos y adultos mayores. Durante cada año fiscal, el área de Odontología atiende cerca de cinco mil quinientas personas provenientes de diversas localidades y con particularidades socioeconómicas que son debidamente ubicadas en los distintos códigos de atención que ofrece dicho programa. El total de procedimientos efectuados alcanza cada año la suma aproximada de veinte mil, siendo las resinas las de mayor demanda, en respuesta a la necesidad de incorporar el componente estético en la resolución de requerimientos funcionales. En cuanto a las prótesis tanto totales como parciales, se entrega un aproximado de veinticinco al mes. Es importante mencionar que las restauraciones con resinas sólo se realizan en los servicios de salud gubernamental en piezas anteriores, mientras que las prótesis parciales removibles y totales deben ser referidas de los EBAIS a centros de segundo y tercer nivel de atención. Sin embargo, son muchos los casos que se atienden en el programa en los cuales se requiere un tratamiento múltiple como el que es presentado. Al recibir pacientes de diferentes instituciones de rehabilitación, existe la necesidad de exodoncias múltiples y posteriormente la debida rehabilitación oral básica con prótesis totales o parciales re-
movibles que le devuelvan la función y estética a la cavidad oral. Otras personas que atiende el programa y que requieren este tipo de rehabilitaciones, no son producto del consumo de drogas o de hábitos nocivos para la salud, sino de la falta de acceso de cepillos y pasta dental, deficiencias nutricionales o desconocimiento de técnicas correctas de cepillado y atención preventiva oportuna. Cabe la pena mencionar que los casos que se registran fotográficamente de principio a fin son pocos, pero al igual que este paciente, se busca realizar un trabajo de calidad y ayudar a todas las personas con una atención odontológica general y en el menor tiempo posible. Todos los casos clínicos que son fotografiados llevan un consentimiento de autorización aparte del consentimiento informado general para el tratamiento odontológico que van a recibir y que firman los pacientes en la primera cita. El caso clínico presentado concuerda con los resultados de otro estudio realizado en nuestro país por Chacón & Borlz (2003) entre setiembre de 2002 y mayo de 2003 en tres centros de rehabilitación (Hogares Crea, Acerpa y el Hogar ZOE), en los cuales, de las ciento cincuenta personas que integraron la población estudiada, entre 120 y 141 había visitado al dentista alguna vez y entre 100 y 132 lo habían visitado hacía más de un año. Las obturaciones y exodoncias fueron los tratamientos que con más frecuencia habían recibido y las emergencias eran las causas principales de la visita al odontólogo. El 87,5% de los adictos estudiados en la muestra consumieron cocaína y crack. Las manchas dentales fueron las principales afecciones encontradas en 66,6% de la muestra. El cálculo supragingival fue la afección que más se encontró en segundo lugar. En el estudio, el 100% de las personas evaluadas mostraron tener interés por recibir atención odontológica (Chacón & Borlz, 2003). Es de considerar que una de las tareas del profesional de la salud, además de realizar el diagnóstico y tratamiento adecuado, es la de observar y conocer todo tipo de características clínicas periodontales que aporten los datos necesarios y que hayan sido evitados o falsificados por el paciente, ya que la mayor parte de ellos omitirán o negarán información con respecto al consumo de dro-
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Caso Clínico
gas. De esta manera evitaremos poner en riesgo la integridad física del paciente y del odontólogo, además de llevar a cabo una práctica profesional integral, ética y de calidad (Garay, 2009). El paciente para el caso presentado mostraba en sus piezas anteriores superiores lesiones cariosas avanzadas que, por la historia de antecedentes adictivos, concuerda con los hallazgos clínicos. La manera como la cocaína se encuentra en las diversas formas de presentación conocida (hoja de coca, clorhidrato de cocaína, pasta básica/basuco, crack), es de suma importancia, debido a que esto condiciona de forma especial su farmacocinética, su grado de toxicidad, la magnitud de las complicaciones y la disposición del usuario a su adicción (Solózano et al, 2008). La cocaína es una sustancia vasoconstrictora e irritante local del epitelio nasal y las vías respiratorias; su uso crónico por aspiración produce destrucción del tejido con isquemia, inflamación, micronecrosis, infección y macronecrosis, hasta llegar a la perforación del tabique nasal. Los pacientes con estas lesiones, con frecuencia adoptan como vía de administración alterna la aplicación por frotación de la droga sobre la superficie de la encía, que incluye el cuello de los dientes vecinos. La mucosa bucal absorbe fácilmente el producto activo, lo que trae como consecuencia lesiones como ulceración, necrosis y rápida recesión de los tejidos gingivales, así como erosión del esmalte y la dentina. La aplicación por frotación de la cocaína o sus derivados resultó ser un factor de riesgo determinante en la erosión dental (Solózano et al, 2008). Es por lo anterior que las lesiones del caso presentado eran localizadas solamente en el sector anterior superior y de forma muy agresiva. El restablecimiento del usuario de drogas supone un proceso de reinserción social complejo, en el cual el abandono o reducción del consumo de sustancias es solo un primer paso. El uso de drogas suele tener un impacto importante en la vida social del usuario, impacto que se ve reflejado con mayor o menor intensidad según el grado de severidad o dependencia alcanzado y de los recursos personales y sociales de que dispone cada individuo (Rodríguez & Nute, 2013).
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Algunos artículos examinan el lugar que los programas de inserción ocupan o tendrían que ocupar en las políticas públicas. En general, coinciden en que estas debería tener un carácter integral que contemple la inserción del individuo en distintas esferas; algunos sugieren que los recursos de apoyo para la inserción deberían asimilarse como parte de la estructura asistencial, aprovechando los recursos disponibles en la comunidad (Rodríguez & Nute, 2013). El trabajo conjunto que se realiza entre el Programa de Acción Social con Hogares Crea para el caso aquí presentado específicamente, supone el esfuerzo de enfocarse a establecer circuitos de atención entre las distintas instancias existentes, lo cual conlleva la ventaja adicional de promover la naturalización del fenómeno en el contexto social. Asimismo, se destaca la necesidad de abordar las acciones para la reinserción social de los usuarios no sólo como una problemática social o de salud, sino también desde una perspectiva de derechos humanos, tomando en cuenta siempre la situación de discriminación y estigmatización que sufren los usuarios de drogas (Rodríguez & Nute, 2013). En el proyecto de graduación Salud oral en pacientes adictos a la marihuana, cocaína y crack en proceso de recuperación en Hogares Crea, ZOE y Acerpa, Chacón & Borlz (2003) recomiendan que la Universidad Latinoamericana de Ciencia y Tecnología (Ulacit) considere la atención de pacientes adictos a las drogas en etapa de recuperación como complemento al ámbito de servicio hacia la población costarricense. Esto luego de haber realizado un estudio de factibilidad y haber buscado fuentes de financiamiento (Gobierno, empresa privada, organizaciones de bien social, etc.) para desarrollar un proyecto de esa naturaleza (Chacón & Borlz, 2003). Lo anterior casualmente sucedió diez años después, cuando la Ulacit se unió al Programa de Acción Social y sus estudiantes de último cuatrimestre dieron atención odontológica supervisada a participantes de centros de rehabilitación, entre ellos Hogares Crea, los días martes, lo cual constituyó, según lo reportado por los estudiantes, una enriquecedora experiencia en su formación académica. Al igual que en investigaciones previas, se recomienda realizar estudios de carácter epidemiológico en estos grupos poblacionales, para controlar
la variable nivel higiene oral, que es factor etiológico comprobado de enfermedad periodontal, con la finalidad de obtener nuevos resultados, debido a que en la literatura existe información escasa, si consideramos que el consumo de drogas representa hoy un tema de relevancia en nuestra sociedad, debido a su incidencia en la salud, en la educación, y en la seguridad pública (Garay, 2009). Se deben realizar estudios cualitativos en pacientes con antecedente de consumo de drogas y que se hayan reincorporado a la sociedad después de haber recibido un tratamiento odontológico completo, con el fin de crear y fortalecer alianzas entre centros de salud (públicos, privados, de naturaleza social) y centros de rehabilitación o albergues para facilitar el proceso de reinserción y hacerlo de la manera más integral posible. Queda pendiente para el paciente restauraciones protésicas fijas para reponer primeras molares inferiores, procedimiento que el paciente, una vez reinsertado a la sociedad y trabajando, podría costear. Se dejan lesiones tipo mancha blanca no cavitadas en premolares porque se considera que pueden remineralizarse bajo el nuevo aprendizaje en técnica de cepillado y cuidados de la salud oral que se le brindó al paciente.
Fig. 4. Hallazgos intraorales una vez removido el aparato tipo hawley
Conclusiones
El caso clínico demuestra un desafío clínico/social que incentiva la aplicación de conocimientos y el trabajo conjunto para obtener un resultado positivo y satisfactorio. Esta rehabilitación oral permite brindar un panorama de posibilidades con las que cuenta un odontólogo general para un abordaje clínico estético y funcional en pacientes con antecedentes de consumo de drogas, como un complemento integral para que estos puedan reinsertarse en la sociedad.
Fig. 5. Post exodoncias
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Fig. 6. Restauraciones en resina y amalgama
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Caso Clínico
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Fig. 8. Rehabilitación terminada
Fig. 9. Apariencia final
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Fig. 10. Agradecimiento del paciente
Centro de Diagnóstico por Imágenes Análisis con eficiencia, prontitud y exactitud para un diagnóstico superior de patologías; equipo técnico capacitado, constituido por radiólogos, técnicos en radiología y oficiales en radioprotección. Servicios: Radiología convencional Fluoroscopía Ultrasonografía Tomografía Axial computarizada (TAC) con tecnologías multicolores Imágenes de Resonancia Magnética (MRI) “Cualquier cosa que hagan, háganla con bondad y amor”. 1 Corintios 16:14
Teléfono: (506) 2522-1000 www.clinicabiblica.com Organización Acreditada por Joint Commission International
Agenda
Eventos
Evento: X Congreso Regional de Centroamérica y el Caribe de Cirugía Plástica FILACP 2015 Fecha: Del 10 al 14 de febrero Lugar: Guatemala Más información: www.filacp.org Evento: XII ECOS Internacionales en Cirugía General 2015 Fecha: Del 12 al 13 de febrero Lugar: México Más información: www.amcg.org.mx Evento: II Conferencia Internacional de Investigación en Salud 2015 Fecha: Del 19 al 21 de febrero Lugar: Portugal Más información: conferenciadeinvestigacao.esenfcupoa. eu/es
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Edición especial • Crónicas Científicas
Febrero
Febrero
2015 Evento: Cadeci 2015 Fecha: Del 19 al 21 de febrero Lugar: México Más información: cadeci.org.mx/w/
Evento: I Congreso Internacional de Nefrología 2015 Fecha: Del 20 al 22 de febrero Más información: sociedadecuatorianadenefrologia.org Evento: IX Simposio Internacional de la Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular y XVI Congreso de la Sociedad Latina de Cardiología y Cirugía Cardiovascular Pediátrica 2015 Fecha: Del 26 al 28 febrero Más información: ixsimposio.scc.org.co
Mayo
Evento: XVII Congreso de la Federación Latinoamericana de Ultrasonido FLAUS CR 2015 / IX Simposio Internacional Asociación Costarricense de Ultrasonido en Medicina Fecha: Del 21 al 23 de mayo Lugar: Costa Rica Más información: info@flaus2015.org www.flaus2015.org
Evento: XIV Congreso Latinoamericano de Ginecología Infanto Juvenil Alogia 2015 / XVII Congreso Nacional de Obstetricia y Ginecología / III Congreso Nacional de Adolescencia / II Congreso Centroamericano de Adolescencia Fecha: Del 25 al 29 de mayo Lugar: Costa Rica Más información: Telf: (506) 2220-3820 /2220-3823 / www.branderscr.com
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Referencias Bibliográficas Debe incluir las referencias correspondientes según la normativa señalada por la American Psychological Association (APA).
Envío de artículos Los artículos deben ser enviados a: Dr. Alekcey Murillo Alfaro Director de Investigación Clínica y Educación Médica, Academia Strachan amurillo@clinicabiblica.com
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