Kterak jedna molekula mění osud různých pacientů – část druhá: AML

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE

Při akutní myeloidní leukemii (AML) z léčby venetoklaxem profitují pacienti, kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii, a mnozí získávají čas potřebný k provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk.

Vracíme se k programu satelitního sympozia pořádaného 21. ledna společností AbbVie v rámci programu Pražských hematologických dnů – kongresu Hematologie 2022 post-ASH.

V jeho druhé části prof. MUDr. Pavel Žák, Ph.D., přednosta IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové, nejprve zrekapituloval dosavadní, bohužel neradostné, vyhlídky pacientů s AML. K jejím hlavním rizikovým faktorům patří (vedle genetiky, kouření, expozice chemikáliím a radiaci či hematologických onemocnění v anamnéze) především věk. AML se vyskytuje převážně u starších osob, v době diagnózy je více než 56 % pacientů starších 65 let. To znamená, že většina jich má s ohledem na svůj věk i řadu komorbidit, které donedávna značně limitovaly možnosti léčby. „Tito nemocní nejsou vhodní k antracyklinům, v našich podmínkách jsme jim mohli dosud nabídnout jen azacitidin nebo nízkodávkovaná cytostatika s antimetabolickým působením, ale výsledky jsou žalostné – max. 19,5 % kompletních remisí a medián přežití max. do 10 měsíců, obojí s azacitidinem,“ konstatoval prof. Žák. Připomněl, že situace by se měla změnit s příchodem nových léčebných modalit, mezi které vedle anti-CD33 monoklonálních protilátek, inhibitorů FLT3 a IDH 1/2 či kombinace lipozomálního cytarabinu s daunorubicinem patří také inhibitor BCL-2 venetoklax.

Venetoklax + azacitidin v léčbě AML…

Ačkoli mechanizmus účinku venetoklaxu, jak je popsán v první části tohoto článku, vypadá jednoduše, tak snadné to podle prof. Žáka není. Funkce dráhy BCL-2 nezávisí pouze na jednom proteinu, do celého procesu se zapojuje více faktorů. Proto také výsledky venetoklaxu v monoterapii zprvu nebyly až tak přesvědčivé. Když se k němu ale ve studiích in vitro přidal azacitidin nebo cytarabin, v důsledku jejich synergického působení se změnila citlivost celé dráhy BCL-2 a účinek venetoklaxu se potencoval.

Klinicky účinnost a bezpečnost kombinace venetoklaxu s azacitidinem ověřila studie fáze 3 VIALE-A. Bylo do ní zařazeno 433 pacientů s nově diagnostikovanou AML starších 75 let nebo ve věku 18–74 let s jednou či více komorbiditami, které u nich vylučovaly užití standardní indukční léčby „3 + 7“ (3 dávky antracyklinu + 7 dnů podávání cytarabinu). Vylučovacími kritérii byly mj. předchozí hypometylační léčba, expozice venetoklaxu nebo jiné chemoterapii z důvodu myelodysplastického syndromu, příznivé cytogenetické riziko podle kritérií National Comprehensive Cancer Network (NCCN), postižení CNS nebo akutní promyelocytární leukemie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k léčbě kombinací venetoklaxu s azacitidinem (Ven+Aza), nebo azacitidinem samotným, pouze s placebem (Pbo+Aza). Doba trvání léčby byla stanovena do neakceptovatelné toxicity nebo progrese AML.

S kombinačním režimem Ven+Aza došlo k výraznému prodloužení OS (primární cíl) v porovnání s azacitidinem samotným (medián 14,7 vs. 9,6 měsíce).

Prof. Žák zdůraznil, že studie VIALE-A ukázala i to, kdy lze od kombinační léčby očekávat efekt. Již po prvním cyklu Ven+Aza byla u 40 % pacientů zaznamenána odpověď v podobě kompletní remise (CR), nekompletní remise v kostní dřeni (CRi) nebo kompletní remise s částečnou hematologickou odpovědí (CRh). Maximální terapeutický efekt byl pozorován mezi 3. a 4. cyklem (61 % pacientů s Ven+Aza). Z toho zároveň podle prof. Žáka vyplývá, že pokud po třech cyklech není u pacienta pozorována léčebná odpověď, nelze očekávat, že by se dostavila později. Účinek léčby lze tedy dobře hodnotit již po 2–3 cyklech.

Studie VIALE-A přinesla také porovnání výsledků léčby Ven+Aza u terapeuticky nejhůře ovlivnitelných skupin pacientů, konkrétně: ► Se sekundární AML – účinnost Ven+Aza byla srovnatelná jako u de novo AML jak v léčebné odpovědi CR+CRi (66 vs. 67 %), tak v celkovém přežití (medián

OS 16,4 vs. 14,1 měsíce). V rameni s azacitidinem samotným byly výsledky výrazně horší – pro léčebné odpovědi 30 vs. 23 % a medián OS 10,6 vs. 9,6 měsíce. Prof. Žák poznamenal, že srovnatelné výsledky u de novo a sekundární AML je dalším „plus“ venetoklaxu. „Přestože OS je u pacientů se sekundární AML nižší, v úvodu léčby je do-

sažení odpovědi velmi vysoké, což nám alespoň u části pacientů poskytuje významnou možnost dalšího léčebného kroku – zejména u těch, kteří jsou vhodní k alogenní transplantaci kostní dřeně, získáváme čas na to, připravit si dárce, provést transplantaci, a tím se dobrat kvalitativně úplně jiných výsledků léčby.“ ► S nepříznivou cytogenetikou (aberací

TP53, komplexním karyotypem a některými vybranými lézemi) – účinnost

Ven+Aza byla u těchto pacientů v porovnání s nemocnými bez nepříznivé cytogenetiky sice nižší (CR+CRi 74 vs. 53 % a medián OS 20,8 vs. 7,6 měsíce), ale i tak lepší než při léčbě azacitidinem samotným (CR+CRi 32 vs. 23 % a medián OS 12,4 vs. 6 měsíců).

Pokud jde o bezpečnost léčby, režim Ven+Aza měl ve studii vyšší toxicitu než azacitidin samotný, především s ohledem na častější výskyt febrilní neutropenie, anemie, neutropenie, fibrilace síní, pneumonie a sepse. Profil nežádoucích účinků ale bylo možno eliminovat úpravou dávek. Podle prof. Žáka se tedy jedná o přijatelnou toxicitu, na kterou je ale v praxi nutno myslet.

… a ve světle novinek z ASH 2021

Také prof. Žák přispěl na závěr do programu svými „post-ASH“ aktualitami. První se týkala poolované analýzy dat o pacientech s nepříznivou cytogenetikou a s mutací TP53, nebo bez ní (Pollyea et al.). Analyzováni byli pacienti z obou ramen již zmíněné studie VIALE-A (Ven+Aza a Aza samotný) a dále ze studie fáze 1b s venetoklaxem v kombinaci s hypometylační léčbou azacitidinem/decitabinem (Ven+HMA).

Pacienti s nepříznivou cytogenetikou a přítomnou mutací TP53 dosahovali téměř shodných mediánů OS 5,2 měsíce s Ven+Aza, 4,9 měsíce s Aza samotným a 5,4 měsíce s Ven+HMA.

Při nepřítomnosti mutace TP53 byly výsledky ve prospěch přidání venetoklaxu mnohem příznivější – medián OS 23,4 měsíce s Ven+Aza, 11,3 měsíce s Aza samotným a 21,1 měsíce s Ven+HMA. V této poolované analýze tedy pacienti s AML s nepříznivou cytogenetikou a mutací