Kterak jedna molekula mění osud pacientů – část první: CLL

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE

V porovnání se standardní léčbou chronické lymfocytární leukemie (CLL) představují kombinované režimy s venetoklaxem vysoce účinnou modalitu s příznivým bezpečnostním profilem a s fixní dobou trvání léčby jako bonusem navíc.

Satelitní sympozium pořádané 21. ledna společností AbbVie v rámci programu Pražských hematologických dnů – kongresu Hematologie 2022 post-ASH bylo věnováno aktuálním poznatkům o účinnosti a bezpečnosti kombinovaných léčebných režimů s venetoklaxem, silným selektivním inhibitorem antiapoptotického proteinu BCL-2. Jeho exprese umožňuje přežití nádorových buněk a je také spojována s rezistencí vůči chemoterapii.

Venetoklax se v BCL-2 přímo váže na doménu BH3, odkud vytěsní proapoptotické proteiny (BAX, BIM). Ty aktivují apoptotické mechanizmy, které vedou k narušení mitochondriální membrány. Dochází tak k uvolnění cytochromu c a k aktivaci proteáz, které destruují buňku.

Současné možnosti léčby CLL

Prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., zástupce přednosty IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové pro vědu, v první části satelitního sympozia připomněl rostoucí význam cílené léčby CLL. Jako první byly takto použity inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) a inhibitory fosfatidylinositol-3-kinázy delta (PI3K-delta), které je nutno podávat dlouhodobě – do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity. „Na rozdíl od těchto preparátů je venetoklax prvním a zatím jediným schváleným perorálním inhibitorem zásadního antiapoptotického proteinu BCL-2, se kterým je možno v monoterapii dosáhnout eradikace minimální reziduální nemoci u významného množství pacientů a který v kombinačních režimech s monoklonálními protilátkami umožňuje časově omezenou léčbu s fixní délkou podávání,“ uvedl prof. Smolej.

Protože venetoklax a inhibitory BTK v současné době představují hlavní léčebné možnosti u CLL, nabídl prof. Smolej stručný a praktický přehled specifik obou lékových tříd: ► Kombinované režimy s venetoklaxem nabízejí jako jediné možnost časově omezené léčby. ► S venetoklaxem lze dosáhnout negativity minimální reziduální nemoci

Prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D.

(MRN), zatímco s inhibitory BTK je to velmi zřídkavé. ► I když použití cílené léčby významně zlepšilo prognózu nemocných s CLL, aberace genu TP53 zůstává i nadále tím nejméně příznivým prediktivním a prognostickým faktorem, který ovlivňuje výsledky léčby venetoklaxem i inhibitory BTK. ► Dlouhodobá léčba inhibitory BTK pravděpodobně eliminuje význam mutačního stavu genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV).

Také nemocní léčení venetoklaxem jsou na tom velmi dobře, s nemutovaným IGHV však přece jenom o něco méně. ► Při zahájení léčby venetoklaxem je u části nemocných v zájmu prevence a správného managementu syndromu nádorového rozpadu (byť se jedná o vzácnou komplikaci) vyžadována hospitalizace. ► Z nežádoucích účinků je při léčbě venetoklaxem častější neutropenie (standardně dobře zvládnutelná), naopak u inhibitorů BTK se více vyskytují kardiální nežádoucí účinky a vyšší je i riziko krvácení. ► Obě skupiny léků se metabolizují v játrech přes CYP3A, proto je u nich obdobně vysoké riziko lékových interakcí. ► Obě skupiny léků jsou finančně nákladné, inhibitory BTK o něco více (s ohledem na délku léčby).

Venetoklax + rituximab v léčbě R/R CLL…

Prof. Smolej zrekapituloval výsledky léčby relabující/refrakterní (R/R) CLL venetoklaxem v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou rituximabem tak, jak se zrcadlí v datech z registrační klinické studie fáze 3 MURANO. Zařazení pacienti, kteří byli předléčeni max. třemi liniemi, byli randomizováni buď k 6 cyklům kombinační léčby venetoklaxem + rituximabem následovaným venetoklaxem v dávce 400 mg denně po fixní časově omezenou dobu dvou let (VR), nebo k léčbě 6 cykly kombinační chemoimunoterapie bendamustinem + rituximabem v obvyklých dávkách (BR).

Většina pacientů v obou ramenech byla starších (medián věku 65 let v rameni VR vs. 66 let v rameni BR), byla předléčena pouze jednou linií (57 vs. 60 %), jen vzácně obsahující cílené inhibitory ibrutinib či idelalisib (2 vs. 3 %). Mezi účastníky studie byli více zastoupeni nemocní bez mutace IGHV (68 % v obou ramenech), velká část probandů měla přítomnu deleci 17p/mutaci TP53 (40 vs. 44 %).

Léčba kombinací VR statisticky i klinicky významně zlepšila primární cíl, jímž byla doba do progrese onemocnění (PFS). Podle aktualizovaných dat prezentovaných v roce 2020 na kongresu Americké hematologické společnosti, kdy střední délka sledování činila 59 měsíců, dosáhl medián PFS 54 měsíců v rameni s VR vs.

17 měsíců v rameni s BR. Po čtyřech letech sledování bylo stále bez progrese onemocnění 57 vs. 5 % pacientů, to představuje 81% snížení míry relativního rizika progrese nebo smrti (p < 0,0001).

Kombinační režim VR byl oproti BR účinnější bez ohledu na mutační stav IGHV či aberace TP53, i když pacienti s mutovaným IGHV anebo s nemutovaným TP53 si podle slov prof. Smoleje při léčbě obsahující venetoklax vedli vždy ještě o něco lépe.

Negativity minimální reziduální nemoci (MRN) dosáhlo na konci léčby více pacientů v rameni s VR oproti BR (62 vs. 13 %). Po dvou letech od skončení léčby zůstávalo bez progrese 85 % pacientů, kteří dosáhli negativní MRN (< 10-4), 52 % pacientů s nízkou MRN (10-4–102) a 8 % pacientů s vysokou MRN (> 10-2).

Míra dosažení 5letého celkového přežití (OS) byla rovněž lepší v rameni s VR oproti BR (82 vs. 62 %), relativní riziko smrti bylo sníženo o 60 % (p < 0,0001).

Z hlediska nežádoucích účinků byl v rameni s venetoklaxem nepřekvapivě vyšší výskyt závažných neutropenií, které však bylo možno dobře řešit podáním faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF). Výskyt trombocytopenie, infekce, syndromu nádorového rozpadu (ve všech případech se jednalo pouze o laboratorní známky) i Richterova syndromu byl v obou ramenech srovnatelný. V rameni VR byl oproti BR zaznamenán o něco vyšší výskyt druhých primárních malignit (14 vs. 10 %), to však může být podle prof. Smoleje dáno reportingem. Nežádoucí účinky jsou obvykle hlášeny do jednoho měsíce od skončení léčby, přičemž léčba v rameni BR skončila po 6 měsících, zatímco léčba VR až po 24 měsících. Po pěti letech sledování nebyly prokázány žádné nové bezpečnostní hrozby.

… a ve světle novinek z ASH 2021

Protože se letošními Pražskými hematologickými dny prolínaly poznatky z prosincového kongresu Americké hematologické asociace (ASH), nechyběly aktuální postřehy z jeho programu ani ve sdělení prof. Smoleje.

Jeho „post-ASH“ informace se týkala především dvou nových analýz již citované studie MURANO. První z nich se zabývala genovými mutacemi u 42 pacientů, kteří po léčbě nedosáhli negativní MRN. Nebyly u nich prokázány žádné nové mutace v doméně BCL-2, zato u nich byly identifikovány nově vzniklé mutace TP53 (n = 11), BAX (n = 4) a PMAIP1 (n = 2).

Druhá analýza prokázala pomalejší růst CLL klonu při kombinační léčbě s venetoklaxem oproti chemoimunoterapii. Medián zdvojení MRN byl v rameni s VR oproti BR delší (93 vs. 51 dní). Potvrzen byl vliv mutačního stavu IGHV, aberací TP53 a také nádorové nálože (s ohledem na riziko syndromu nádorového rozpadu).

Prof. Smolej z kongresu ASH přinesl i data ze sledování pacientů s CLL léčených kombinací venetoklaxu s rituximabem v podmínkách běžné klinické praxe ve Švýcarsku, Německu a Rakousku (observační studie Verve). Z 94 pacientů jich bylo 34 % předléčeno inhibitory signalizace B-buněčného receptoru (BCR). Ačkoli léčebná odpověď na podávání VR byla obecně velmi dobrá bez ohledu na předchozí léčbu, lepších dlouhodobých výsledků dosahovali pacienti, kteří nebyli předléčeni inhibitory BCR, a to jak z hlediska míry 12měsíčního PFS (95 vs. 76 %), tak 12měsíčního OS (95 vs. 79 %). Podle prof. Smoleje se tedy nabízí hypotéza, že venetoklax je výhodnější použít ještě před léčbou inhibitory BCR.

Venetoklax + obinutuzumab v první linii léčby CLL

V další části své přednášky se prof. Smolej věnoval venetoklaxovému kombinačnímu režimu u dosud neléčené CLL tak, jak jej ověřila klinická studie fáze 3 CLL-14. Partnerem venetoklaxu v ní byla anti-CD20 monoklonální protilátka 2. generace obinutuzumab.

Do studie bylo zařazeno 432 pacientů s dosud neléčenou CLL a s komorbiditami – vyjádřenými hodnotou skóre pro hodnocení přidružených onemocnění (cumullative illness rating scale – CIRS) > 6 nebo clearance kreatininu < 70 ml/min. Byli randomizováni k podávání buď venetoklaxu + obinutuzumabu (VG), nebo chlorambucilu + obinutuzumabu (G-CLB). Oproti již citované studii MURANO byl ve studii CLL-14 venetoklax podáván až od 22. dne 1. cyklu, tedy po třech infuzích obinutuzumabu. V obou ramenech byla stejná fixní doba trvání léčby 12 měsíců, což je podle prof. Smoleje jednou z nezanedbatelných hodnot studie CLL-14.

Zařazení pacienti byli obecně starší (medián věku 72 let v rameni s VG vs. 71 let v rameni s G-CLB), silně komorbidní (medián CIRS 9 vs. 8), a jak je to u dosud nepředléčených pacientů s CLL obvyklé, byl u nich nízký výskyt delece 17p (9 vs. 7 %) i mutace TP53 (11 vs. 8 %). Z hlediska rizika syndromu nádorového rozpadu, což je důležitý ukazatel pro klinickou praxi, spadala většina účastníků do kategorie středního rizika (64 vs. 68 %).

Při mediánu sledování aktuálně již 53 měsíců bylo dosaženo statisticky i klinicky významného prodloužení PFS (primární cíl) v rameni s VG oproti G-CLB (74 vs. 35 %), což představuje snížení míry relativního rizika úmrtí nebo progrese o 67 % (p < 0,0001). V rameni s VG bylo prodloužení PFS dosaženo bez ohledu na mutační stav, i když, jak konstatoval prof. Smolej, pokud měli pacienti přítomnu mutaci IGHV či nemutovaný TP53, byly výsledky ještě lepší. Důležitým zjištěním je i to, že po čtyřech letech stále zůstává bez nutnosti další léčby 81 % pacientů z ramene s režimem VG vs. 59 % z ramene s G-CLB.

Léčbou režimem VG bylo oproti G-CLB dosaženo významně více kompletních remisí (49 vs. 26 %) a negativních MRN (tři měsíce po léčbě 76 vs. 35 % a po 18 měsících stále ještě 47 vs. 7 %). Stejně jako ve studii MURANO se i v CLL-14 prokázal benefit venetoklaxu v podobě významného zpomalení kinetiky růstu CLL klonu.

Při sledování závažných nežádoucích účinků byly v obou ramenech výsledky podobné (výskyt neutropenie, nutnost použití G-CSF, výskyt trombocytopenie, infekcí a Richterova syndromu). Na rozdíl od režimu G-CLB nebyl v rameni s VG zaznamenán žádný případ syndromu nádorového rozpadu (resp. vyskytl se zde ještě před podáním venetoklaxu, a to pouze laboratorně). Vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků v rameni s venetoklaxem byl pozorován pouze u druhých primárních malignit, zde se však většinou jednalo o zpravidla dobře řešitelné nemelanomové kožní nádory.

Závěrem tedy mohl prof. Smolej konstatovat, že: ► Venetoklaxové kombinované režimy jsou vysoce účinnou možností léčby

CLL (v 1. linii venetoklax + obinutuzumab, u R/R CLL venetoklax + rituximab) a jsou v ČR v uvedených indikacích (při splnění dalších podmínek) plně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. ► Zapomínat by se nemělo ani na monoterapii venetoklaxem, zejména u nemocných, kteří relabují/progreduji při léčbě inhibitory BCR. ► Venetoklaxové režimy mají příznivý bezpečnostní profil, výhodou je časově omezená léčba s fixní délkou doby podávání.

Do budoucna zůstává vyřešit otázku optimalizace léčby pacientů s CLL s vysoce nepříznivou prognózou, zejména aberací TP53.

V diskuzi padl dotaz i na rutinní vyšetřování MRN v klinické praxi. Prof. Smolej připomněl, že u CLL povinné není, ale je rozhodně vhodné. Není to parametr, který by byl v současnosti využitelný třeba pro úpravu délky léčby (nejsou pro to data, i když klinické studie léčby řízené podle MRN již probíhají), je však velmi cenný na konci časově omezené léčby, protože poskytuje představu o pravděpodobné prognóze nemocného z hlediska očekávatelné doby do progrese onemocnění.

Redakce kongresového zpravodajství