T ERAPIE V HEMATOLOGII
3
CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE
Kterak jedna molekula mění osud pacientů – část první: CLL V porovnání se standardní léčbou chronické lymfocytární leukemie (CLL) představují kombinované režimy s venetoklaxem vysoce účinnou modalitu s příznivým bezpečnostním profilem a s fixní dobou trvání léčby jako bonusem navíc.
Foto: redakce
Satelitní sympozium pořádané 21. ledna společností AbbVie v rámci programu Pražských hematologických dnů – kongresu Hematologie 2022 post-ASH bylo věnováno aktuálním poznatkům o účinnosti a bezpečnosti kombinovaných léčebných režimů s venetoklaxem, silným selektivním inhibitorem anti apoptotického proteinu BCL-2. Jeho exprese umožňuje přežití nádorových buněk a je také spojována s rezistencí vůči chemoterapii. Venetoklax se v BCL-2 přímo váže na doménu BH3, odkud vytěsní proapoptotické proteiny (BAX, BIM). Ty aktivují apoptotické mechanizmy, které vedou k narušení mitochondriální membrány. Dochází tak k uvolnění cytochromu c a k aktivaci proteáz, které destruují buňku. Současné možnosti léčby CLL Prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., zástupce přednosty IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové pro vědu, v první části satelitního sympozia připomněl rostoucí význam cílené léčby CLL. Jako první byly takto použity inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) a inhibitory fosfatidylinositol-3-kinázy delta (PI3K-delta), které je nutno podávat dlouhodobě – do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity. „Na rozdíl od těchto preparátů je venetoklax prvním a zatím jediným schváleným perorálním inhibitorem zásadního antiapoptotického proteinu BCL-2, se kterým je možno v monoterapii dosáhnout eradikace minimální reziduální nemoci u významného množství pacientů a který v kombinačních režimech s monoklonálními protilátkami umožňuje časově omezenou léčbu s fixní délkou podávání,“ uvedl prof. Smolej. Protože venetoklax a inhibitory BTK v současné době představují hlavní léčebné možnosti u CLL, nabídl prof. Smolej stručný a praktický přehled specifik obou lékových tříd: ► Kombinované režimy s venetoklaxem nabízejí jako jediné možnost časově omezené léčby. ► S venetoklaxem lze dosáhnout negativity minimální reziduální nemoci
Prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D.
►
►
►
►
► ►
(MRN), zatímco s inhibitory BTK je to velmi zřídkavé. I když použití cílené léčby významně zlepšilo prognózu nemocných s CLL, aberace genu TP53 zůstává i nadále tím nejméně příznivým prediktivním a prognostickým faktorem, který ovlivňuje výsledky léčby venetoklaxem i inhibitory BTK. Dlouhodobá léčba inhibitory BTK pravděpodobně eliminuje význam mutačního stavu genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV). Také nemocní léčení venetoklaxem jsou na tom velmi dobře, s nemutovaným IGHV však přece jenom o něco méně. Při zahájení léčby venetoklaxem je u části nemocných v zájmu prevence a správného managementu syndromu nádorového rozpadu (byť se jedná o vzácnou komplikaci) vyžadována hospitalizace. Z nežádoucích účinků je při léčbě venetoklaxem častější neutropenie (standardně dobře zvládnutelná), naopak u inhibitorů BTK se více vyskytují kardiální nežádoucí účinky a vyšší je i riziko krvácení. Obě skupiny léků se metabolizují v játrech přes CYP3A, proto je u nich obdobně vysoké riziko lékových interakcí. Obě skupiny léků jsou finančně nákladné, inhibitory BTK o něco více (s ohledem na délku léčby).
Venetoklax + rituximab v léčbě R/R CLL… Prof. Smolej zrekapituloval výsledky léčby relabující/refrakterní (R/R) CLL venetoklaxem v kombinaci s anti-CD20 mono klonální protilátkou rituximabem tak, jak se zrcadlí v datech z registrační klinické studie fáze 3 MURANO. Zařazení pacienti, kteří byli předléčeni max. třemi liniemi, byli randomizováni buď k 6 cyklům kombinační léčby venetoklaxem + rituximabem následovaným venetoklaxem v dávce 400 mg denně po fixní časově omezenou dobu dvou let (VR), nebo k léčbě 6 cykly kombinační chemoimunoterapie bendamustinem + rituximabem v obvyklých dávkách (BR). Většina pacientů v obou ramenech byla starších (medián věku 65 let v rameni VR vs. 66 let v rameni BR), byla předléčena pouze jednou linií (57 vs. 60 %), jen vzácně obsahující cílené inhibitory ibrutinib či idelalisib (2 vs. 3 %). Mezi účastníky studie byli více zastoupeni nemocní bez mutace IGHV (68 % v obou ramenech), velká část probandů měla přítomnu deleci 17p/mutaci TP53 (40 vs. 44 %). Léčba kombinací VR statisticky i klinicky významně zlepšila primární cíl, jímž byla doba do progrese onemocnění (PFS). Podle aktualizovaných dat prezentovaných v roce 2020 na kongresu Americké hematologické společnosti, kdy střední délka sledování činila 59 měsíců, dosáhl medián PFS 54 měsíců v rameni s VR vs.
