Aktuální trendy v terapii CLL

Obsah

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE 1 Aktuální trendy v terapii CLL

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE 3 Kterak jedna molekula mění osud pacientů – část první: CLL

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE 5 Kterak jedna molekula mění osud různých pacientů – část druhá: AML

POST-ASH 6 Kam nás posouvá to nejlepší z české a světové hematologie

DIFUZNÍ VELKOBUNĚČNÝ B-LYMFOM 7 Na terapeutickém nebi vyšla polární hvězda a ukazuje směr k delšímu přežití bez progrese

Vážené čtenářky, vážení čtenáři,

s mottem „Kam nás posouvá to nejlepší z české a světové hematologie“ proběhly v druhé půli ledna (po dlouhých měsících covidového on-line půstu konečně prezenčně) 22. pražské hematologické dny – Hematologie 2022. Byly ohlédnutím za nejdůležitějšími tématy krátce předtím skončeného výročního zasedání Americké hematologické společnosti (ASH), ale přinesly i řadu původních sdělení českých autorů, vesměs prezentovaných na předních mezinárodních kongresech. Naši redaktoři tradičn ě sledovali hlavní program i satelitní sympozia a připravili pro vás krátký souhrn novinek, které v pražském hotelu Clarion zazněly.

Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE

Aktuální trendy v terapii CLL

Vzájemné kombinace cílených léků, časově omezená léčba, monitoring minimální reziduální nemoci a také nadějná data o možnosti překonat Richterovu transformaci – to byla hlavní témata týkající se chronické lymfocytární leukemie (CLL), jež se z loňského kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) přenesla i do programu 22. pražských hematologických dnů.

Své "post-ASH" sdělení zahájil MUDr. Martin Špaček, Ph.D., z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze rekapitulací nových poznatků o účinnosti a bezpečnosti kombinací cílených léků.

Kombinační režimy pro léčbu s fi xní délkou podávání podle detekce MRN

Randomizovaná klinická studie fáze 2 CAPTIVATE hodnotila efektivitu a bezpečnost terapie vedené podle detekce minimální reziduální nemoci (MRN) po dokončení první linie léčby inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) ibrutinibem v kombinaci se selektivním inhibitorem antiapoptotického proteinu BCL-2 venetoklaxem.

Všem účastníkům byly v 1. linii podány tři cykly ibrutinibu v monoterapii (pro snížení nádorové nálože a rizika syndromu nádorového rozpadu) následované 12 cykly kombinované léčby ibrutinib + venetoklax.

Pacienti, kteří měli navzdory léčbě 1. linie detekovatelnou MRN, pokračovali v otevřeném podávání kombinace ibrutinibu s venetoklaxem, nebo pouze ibrutinibu. Ti, kteří dosáhli nedetekovatelné MRN, byli od následujícího cyklu dvojitě zaslepeně randomizováni k dalšímu užívání samotného ibrutinibu, nebo placeba. Primárním cílem bylo dvou leté přežití bez známek nemoci (disease free survival – DFS) defi nované jako přežití bez progrese, relapsu nebo detekovatelné MRN.

V obou dvojitě zaslepených ramenech byla míra dosažení 12měsíčního DFS numericky shodná (95,3 % pacientů, kteří již nepokračovali v žádné léčbě, vs. 100 % s ibrutinibem; p = 0,157). Výsledek podle MUDr. Špačka ukazuje na to, že časově omezená léčba CLL venetoklaxem vedená podle monitoringu MRN je nosným konceptem s výrazným potenciálem do budoucna, v první linii určitě ano, protože umožňuje přerušení terapie bez dopadu na její výsledky.

Podobný koncept, ovšem v indikaci relapsu/refrakterní (R/R) CLL, měla klinická studie fáze 2 Vision HO141. Pacienti v ní zahajovali léčbu dvěma cykly ibrutinibu, poté pokračovali kombinací ibrutinib + venetoklax do dovršení 15 cyklů. Ti, kteří nedosáhli nedetekovatelné MRN, pokračovali kontinuálně v užívání ibrutinibu. Pacienti, kteří při kombinační léčbě dosáhli minimálně částečné odpovědi s nedetekovatelnou MRN, byli randomizováni k pokračování terapie ibrutinibem (rameno A), nebo k přerušení léčby a k observaci (rameno B) s tím, že byli kontrolováni každé tři měsíce. Pokud se u nich znovu objevila detekovatelná MRN (> 10–2), byla jim nasazena opět kombinovaná léčba ibrutinib + venetoklax.

Po 12 měsících od randomizace (tedy 27 měsíců od zahájení léčby) zůstávalo v rameni A i B zastoupení pacientů s nedetekovatelnou MRN v periferní krvi podobné (75 vs. 71 %), po celkových 30 měsících byl poměr mezi rameny 63 vs. 56 %. Za pozornost stojí i to, že v ra meni B přežívalo po 12 měsících od ukončení časově omezené léčby venetoklaxem bez známek progrese onemocnění 98 % účastníků. Tato data podle MUDr. Špačka

Ediční řada: Terapie v hematologii | březen 2022 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Mgr. Lucie Simonidesová, lucie.simonidesova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafi cká úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Transfuze a hematologie dnes č. 1/2022 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o.

svědčí o tom, že i v případě pacientů s R/R CLL může být časově limitovaná léčba vedená podle MRN velmi zajímavou strategií, která umožňuje snížit zátěž a rizika vyplývající z kontinuální terapie při současném zachování výborných výsledků léčby.

Venetoklax pro úspěšnou konsolidaci léčby inhibitorem BTK

Opačný terapeutický postup, tedy nikoli ukončení, ale naopak přidání časově omezené léčby venetoklaxem jako konsolidačního režimu, prezentovali na kongresu ASH Dr. Philip Thompson a jeho kolegové z texaského Houstonu.

Jak připomněl MUDr. Špaček, pacienti s CLL léčení výlučně ibrutinibem jen zřídka dosahují kompletních remisí, natož nedetekovatelné MRN. Standardně proto užívají inhibitor BTK až do progrese onemocnění či do neakceptovatelné toxicity. Dlouhodobá léčba s sebou ale přináší riziko kumulace nežádoucích účinků stejně jako vzniku rezistentních klonů. Proto je snaha léčbu časově limitovat. Thompson et al. ověřili koncept konsolidace venetoklaxem u nemocných s rizikovou CLL, kteří již byli na léčbě ibrutinibem déle než 12 měsíců, s cílem dosažení hlubší remise včetně nedetekovatelné MRN, a tím umožnění přerušení léčby.

Pacientům bylo podáno max. 24 cyklů ibrutinibu + venetoklaxu, kontrolovala se MRN v kostní dřeni a CT po 6 měsících. Pokud měl pacient dvakrát po sobě nedetekovatelnou MRN, mohla se léčba venetoklaxem ukončit a další podávání ibrutinibu záviselo na rozhodnutí lékaře. Výsledky ukázaly, že po časově omezeném přidání venetoklaxu k ibrutinibu, které bylo obecně dobře tolerováno, dosáhlo 73 % pacientů kumulativní nedetekovatelné MRN (< 10–4) v kostní dřeni. Předběžná data ukazují, že efekt po ukončení konsolidace venetoklaxem přetrvává i po dalších 24 měsících bez ohledu na to, zda nemocní pokračovali v užívání ibrutinibu v monoterapii, nebo byli zcela bez léčby. To by znamenalo, že v klinické praxi by mělo být možné v zájmu snížení rizika přerušit kontinuální léčbu významnému počtu pacientů, aniž by ztratili dosažený benefit.

Který práh citlivosti detekce MRN bude opravdu ten citlivý?

Mimochodem, v souvislosti s tím, že detekce MRN nabývá, jak vidno, na klinickém významu, otevřel MUDr. Špaček otázku, zda nenadešel čas přehodnotit její definici. Podle stále platných mezinárodních doporučení je nedetekovatelná MRN u CLL stanovena jako nález < 1 CLL buňky na 10 000 leukocytů (< 10–4). Současné technické možnosti využívající vysoce citlivé průtokové cytometrie či sekvenování nové generace však umožňují posunout hranici senzitivity minimálně o řád (na < 10–5).

Že to není jen samoúčelná hra s čísly, ukázaly výsledky analýz ze studie GLOW v 1. linii léčby CLL. V rameni s ibrutinibem + venetoklaxem s fixní délkou podávání bylo oproti chlorambucilu s obinutuzumabem dosaženo mnohem vyššího zastoupení pacientů s nedetekovatelnou MRN < 10–4 v kostní dřeni (51,9 vs. 17,3 %). Při použití senzitivnějšího prahu < 10–5 byl však rozdíl ještě mnohem výraznější (40,6 vs. 7,6 %). Jak uvedl MUDr. Špaček, jedná se mj. o důkaz toho, že kombinací ibrutinibu s venetoklaxem lze dosáhnout hlubších a déle trvajících odpovědí i na úrovni MRN.

Vítězí nová trojkombinace nad Richterovou transformací?

Terapeuticky obtížně ovlivnitelnou komplikací CLL s velmi špatnou prognózou zůstává navzdory všem pokrokům v léčbě Richterova transformace, která postihuje cca 10 % pacientů. Většinou se jedná o transformaci do difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL). Základem její léčby je zpravidla chemoimunoterapie R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednizon), u mladších pacientů s klonálně příbuzným DLBCL pak alogenní transplantace krvetvorných buněk. Vzhledem k mediánu věku pacientů s CLL (kolem 70 let při diagnóze) ale naprostá většina nemocných s Richterovou transformací transplantabilní není a jiné terapeutické možnosti jsou velmi limitované.

Jak informoval MUDr. Špaček, na prosincovém kongresu ASH Dr. Nitin Jain a jeho kolegové z MD Anderson Cancer Center v texaském Houstonu prezentovali data ze studie fáze 2, ve které pacienti s Richterovou transformací dostávali kombinaci venetoklaxu s protilátkou proti CD20-pozitivním B buňkám obinutuzumabem a checkpoint inhibitorem PD-L1 atezolizumabem.

Všech sedm zařazených pacientů s nově diagnostikovanou Richterovou transformací dosáhlo odpovědi na uvedenou na léčbu, v pěti případech se jednalo o kompletní remisi. Tři pacienti byli po léčbě schopni podstoupit alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Navzdory omezenému počtu účastníků se jedná o slibné výsledky.

Redakce kongresového zpravodajství

Novinky z ASH – léky studované v indikaci CLL

Nové inhibitory BTK

► Akalabrutinib – v kombinaci s venetoklaxem studován v 1. linii léčby, – slibné výsledky studie fáze 2 s trojkombinací akalabrutinib + venetoklax + obinutuzumab, – rozbíhá se studie fáze 3 MAJIC (akalabrutinib + venetoklax vs. venetoklax + obinutuzumab), ve které je léčba vedena podle detekce MRN < 10–5 . ► Pirtobrutinib – nekovalentní vysoce selektivní inhibitor BTK, – aktualizovaná data ze studie fáze 1/2 BRUIN ukazují na vysokou účinnost u těžce předléčených pacientů (medián 3 předchozí linie léčby, včetně kovalentních inhibitorů

BTK) a u nemocných s mutací

BTK C481. ► Zanubrutinib – interim analýza studie fáze 3

SEQUOIA (zanubrutinib v kontinuálním podávání vs. 6 cyklů bendamustinu + rituximabu v 1. linii), – dobrá tolerance a nízké riziko fibrilace síní (3,3 %) – zanubrutinib byl navržen s cílem minimalizovat vedlejší (off-target) účinky inhibitorů BTK. ► Orelabrutinib ► MK-1026

Nové inhibitory BCL-2

► Lisaftoclax – zatím představena jen probíhající studie fáze 1b.

Bispecifické protilátky

► Blinatumomab – první výsledky studie fáze 2 u pacientů s Richterovou transformací, kteří nedosáhli kompletní remise po „debulking“ léčbě R-CHOP, – v rámci celé terapie (včetně R-CHOP) dosáhlo 15/28 pacientů (54 %) celkové léčebné odpovědi, včetně 11/28 (39 %) kompletních remisí, – a to při akceptovatelné toxicitě.

Z abstraktu přednášky MUDr. Martina Špačka, Ph.D.