Na terapeutickém nebi vyšla polární hvězda a ukazuje směr k delšímu přežití bez progrese

from Terapie_PHD2022

Kterak jedna molekula mění osud pacientů – část první: CLL

spívá k jejich morbiditě a často komplikuje průběh jejich základního onemocnění. Klíčovým mechanizmem vzniku těchto anemií je porucha metabolizmu železa a vliv působení zánětlivých cytokinů.

Studují se nové molekuly s efektem na absorpci železa ze stravy, jeho transport a jeho produkci v játrech. Feroportin, transferin, erytroferon a TMPRSS6 jsou zkoušeny pro svůj potenciál ovlivnit přetížení železem. Je zkoušeno i jejich použití coby modulátorů vstřebávání železa u beta-talasemie.

V klinickém zkoušení jsou i další léky s cíleným efektem na oxidativní stres (agonisté peroxiredoxinu-2) a na metabolizmus erytrocytů (inhibitor glycinového transportéru typu 1 nebo agonisté pyruvátkinázy). Předběžné výsledky ukazují, že kombinace léků může vést ke zlepšení anemie účinněji než jednotlivé molekuly v monoterapii.

Méně časté vrozené anemie vznikají na podkladě poruch erytrocytární membrány, enzymatické výbavy erytrocytů nebo na podkladě poruch metabolizmu železa. Často vedou k výrazné morbiditě a mortalitě pacientů. Největší výzvou je v dnešní době odhalení molekulární podstaty těchto anemií, které umožní v budoucnu cílenou léčbu ovlivňující mechanizmy vzniku. Výzkum modifikátorů kauzálních změn rovněž přispívá k personalizaci léčby pacientů s vrozenou anemií.

V oblasti poruchy erytrocytárních enzymů byly u pacientů s deficitem pyruvátkinázy prokázány zvýšené adhezivní vlastnosti erytrocytární membrány – podobně jako u srpkovité anemie. To potvrzuje, že patologická destrukce alterované membrány erytrocytů vede k jejich zvýšené adhezi a je společným rysem tohoto typu hemolytických anemií. Práce kolektivu autorů z Mezinárodního registru deficitu pyruvátkinázy prezentovaná na ASH 2021 rovněž prokázala rozvoj přetížení železem i u pacientů bez trvalé závislosti na transfuzích.

Na americkém kongresu byly předneseny práce o efektu mitapivatu, které prokázaly jeho pozitivní efekt nejen u deficitu pyruvátkinázy, ale i u některých forem talasemií a srpkovité anemie.

Hematoonkologičtí pacienti a očkování proti covidu-19

Vzhledem k vysokému riziku mortality i morbidity v souvislosti s covidem-19 u pacientů s hematologickými malignitami, které bylo zdokumentováno v řadě studií, je vakcinace významnou součástí prevence onemocnění. Zároveň je ale třeba mít na paměti, že v důsledku základního onemocnění a jeho léčby mají tito pacienti sníženou imunitní odpověď.

MUDr. Jan Kořen se ohlédl za daty prezentovanými k dané problematice na prosincovém kongresu Americké hematologické společnosti (ASH).

V jedné prospektivní studii bylo hodnoceno 722 pacientů s hematologickými malignitami, kteří byli rozděleni do 17 kohort podle svého základního onemocnění a léčby. Byla jim podána vakcína Spikevax (Moderna), před aplikací a 28 dní po první i druhé dávce jim byla vyšetřena hladina IgG protilátek proti spike proteinu SARS-CoV-2 (anti-S protilátek).

Hranice pozitivity byla stanovena jako více než 300 AU/ml. Po druhé dávce jí bylo dosaženo u 56 % očkovaných pacientů, 29 % nedosáhlo sérokonverze a u 15 % byla hladina anti-S IgG 10–300 AU/ml.

Dostatečné hladiny protilátek po očkování druhou dávkou bylo dosaženo u většiny pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) léčených tyrozinkinázovými inhibitory, s akutní myeloidní leukemií (AML) na vysokodávkované léčbě nebo krátce po ní, s myeloproliferativními neoplaziemi (MPN) léčenými ruxolitinibem, s mnohočetným myelomem (MM) včetně těch léčených daratumumabem nebo krátce po vysokodávkovaném melfalanu a také s neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

Nedostatečná odpověď na očkování proti covidu-19 byla u pacientů s AML na hypometylační léčbě, s CLL na ibrutinibu, s non-hodgkinským lymfomem (NHL) na léčbě rituximabem nebo krátce po ní, krátce po auto- i alogenní transplantaci nebo léčbě CAR-T.

V jiné studii prezentované na ASH 2021, které se MUDr. Kořen věnoval, byla účinnost očkování proti covidu-19 hodnocena s ohledem na léčbu ve skupině 320 pacientů s MM. V době podání mRNA vakcíny jich bylo 44 % léčeno anti-CD38 protilátkou, 11 % bispecifickou protilátkou a 18 % bylo bez léčby.

Z 260 hodnotitelných pacientů jich 84 % mělo po očkování detekovatelné anti-S protilátky s mediánem 149 AU/ml, což bylo signifikantně méně než u zdravé kontrolní skupiny (medián 300 AU/ml). Protilátky nevytvořilo 16 % pacientů, z nich 59 % bylo na léčbě anti-CD38 a 32 % na léčbě bispecifickou protilátkou – oba tyto faktory byly potvrzeny multivariační analýzou jako významně negativní pro sérokonverzi. U séronegativní skupiny byla rovněž prokázána snížená buněčná odpověď.

Redakce kongresového zpravodajství (připraveno s využitím www.phd.cz/ pdf/21_0087_Prazsky_hematologicky_ den_e-verze-2.pdf)

DIFUZNÍ VELKOBUNĚČNÝ B-LYMFOM

Na terapeutickém nebi vyšla POLARIX a ukazuje směr k delšímu přežití bez progrese

V léčbě nově diagnostikovaného difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBLC) je již téměř dvě desetiletí standardem chemoimunoterapie. Kolem 40 % pacientů však stále zůstává bez možnosti vyléčení. Do terapeutických kombinací se však nově hlásí konjugát protilátka-léčivo.

Jak v úvodu svého „post-ASH“ sdělení na 22. pražských hematologických dnech připomněl prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze, v léčbě DLBLC lze vysledovat několik zásadních přelomů. V 50.–60. letech minulého století to byl objev cytostatik, který přinesl první dílčí zlepšení výsledků léčby. V dalším desetiletí přispěly kombinace těchto chemoterapeutik (CHOP) k tomu, že část pacientů s DLBLC už mohla být i vyléčena. Dalších bezmála 25 let se však neudálo téměř nic, co by výsledky dále zlepšilo, až v roce 2000 byla prezentována data o signifikantním prodloužení celkového přežití ve prospěch kombinace CHOP s anti-CD20 monoklonální protilátkou rituximabem (R-CHOP). Od té doby se v různých studiích s dalšími novými modalitami a jejich kombinacemi vystřídalo

na 17 000 pacientů s DLBLC, ovšem žádný další zásadní posun se nekonal.

Teprve v prosinci loňského roku byla v programu kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) v sekci Late-Breaking Abstracts prezentována data z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní klinické studie fáze 3 s krátkým akronymem POLARIX, zato s dlouhým názvem Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (pola-R-CHP) Versus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) Therapy in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Prof. Trněný byl po celou dobu jejího trvání stálým členem jejího řídicího výboru, auditorium Pražských hematologických dnů tedy mělo příležitost získat informace ze studie opravdu „z první ruky“.

Objektem zkoušení ve studii POLARIX je polatuzumab vedotin – konjugát monoklonální protilátky a léčiva. Zúčastněná protilátka se váže na antigen CD79b, který je přítomen na povrchu většiny buněk velkobuněčného B-lymfomu. Komplex antigen-protilátka-léčivo je internalizován do nitra buňky, kde je z něj buněčnými enzymy uvolněno cytostatikum označované zkratkou MMAE. Dokud je vázáno na protilátku, je neúčinné, polatuzumab vedotin tedy působí pouze na buňky s přítomným povrchovým antigenem CD79b.

Již v roce 2019 prokázala studie fáze 1b/2 aktivitu polatuzumabu vedotinu v kombinaci s rituximabem nebo obinutuzumabem a CHP (jak vysvětlil prof. Trněný, vinkristin byl vynechán z důvodu neurotoxicity) v první linii léčby DLBCL. Výsledkem bylo 77 % kompletních remisí a dalších 12 % částečných odpovědí.

Na základě toho (a také v návaznosti na schválení polatuzumabu vedotinu v kombinaci s bendamustinem a rituximabem pro léčbu pacientů s relabujícím DLBCL) byla designována studie POLARIX. Bezmála 900 pacientů s nově diagnostikovaným DLBLC se středně nízkým a vyšším rizikem podle mezinárodního prognostického indexu IPI 2–5 a ve výkonnostním stavu ECOG PS 0–2 bylo randomizováno ve stejném poměru k režimu pola-R-CHP (polatuzumab vedotin s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem) vs. R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison). Medián věku účastníků byl 65 let, většina (62 %) měla onemocnění s rizikem podle IPI 3–5, medián doby sledování dosáhl 28,2 měsíce.

Primárním cílem studie POLARIX bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) hodnocené zkoušejícím, k sekundárním cílům patřily přežití bez sledované události (EFS), rovněž podle hodnocení zkoušejícího, míra dosažení kompletních remisí (CR) na konci léčby hodnocená nezávisle pomocí PET-CT, přežití bez známek nemoci (DFS), celkové přežití (OS) a bezpečnost.

Podávání pola-R-CHP statisticky významně prokázalo superioritu oproti R-CHOP v prodloužení PFS (snížení relativního rizika progrese, relapsu nebo smrti o 27 %; p < 0,02). Míra dosažení 2letého PFS činila 76,7 vs. 70,2 %. V ukazateli EFS byl režim pola-R-CHP na hranici statistické významnosti rovněž lepší než R-CHOP (snížení relativního rizika o 25 %; p = 0,02).

Na konci léčby sice nebyl signifikantní rozdíl v míře dosažení CR (78 vs. 74 %; p = 0,16), DFS však ukazuje na delší trvání odpovědi po léčbě pola-R-CHP oproti R-CHOP (snížení relativního rizika o 30 %). Rozdíl byl i v dalším osudu pacientů vyjádřeném potřebou následné terapie (22,5 vs. 30,3 %, z toho např. transplantace 3,9 vs. 7,1 % a léčba CAR-T lymfocyty 2 vs. 3,6 %). Podle prof. Trněného z toho jednoznačně vyplývá, že pacienti léčení standardně režimem R-CHOP vyžadují z důvodu relapsu častěji záchrannou terapii než pacienti s polatuzumabem vedotinem v režimu pola-R-CHP.

Celkové přežití bylo v obou ramenech studie POLARIX srovnatelné (poměr rizik HR 0,94; p = 0,75). Podobné byly i bezpečnostní profily obou léčebných režimů. Nežádoucí účinky stupně 3–4 se vyskytly u 57,7 vs. 57,5 % účastníků studie, závažné nežádoucí účinky u 34 vs. 30,6 %, nežádoucí účinky stupně 5 u 3 vs. 2,3 % a nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky u 9,2 vs. 13 %.

Redakce kongresového zpravodajství

Polatuzumab vedotin u pacientů s R/R DLBCL v reálné praxi ČR

Kombinace polatuzumabu vedotinu s bendamustinem a rituximabem (pola-BR) je aktuálně schválenou léčbou pacientů s relapsem/refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (R/R DLBLC) nezpůsobilých k transplantaci krvetvorných buněk.

MUDr. Prokop Vodička z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze zpracoval spolu s kolegy z dalších hematologických center napříč republikou retrospektivní analýzu výsledků léčby polatuzumabem vedotinem u 21 pacientů s R/R DLBLC v reálné klinické praxi ČR. Primárním cílem bylo celkové přežití (OS), sekundární cíle zahrnovaly přežití bez progrese onemocnění (PFS) a dosaženou míru celkových odpovědí.

Medián věku analyzovaných pacientů byl 67 let. U 16/21 pacientů (76,2 %) bylo nemocnění diagnostikováno ve stadiu III–IV, 10/21 pacientů (47,6 %) mělo ECOG PS ≥ 2, 16/21 pacientů (76,2 %) mělo elevované hladiny laktát dehydrogenázy, stejné bylo i poměrné zastoupení mimouzlinových postižení a 15/21 pacientů (71,4 %) mělo podle IPI středně vysoké nebo vysoké riziko.

Pacienti byli předléčeni třemi předchozími liniemi (medián) včetně autologní transplantace krvetvorných buněk (6/21, tzn. 28,6 %). U všech 21 pacientů bylo naplánováno podání šesti cyklů pola-BR, medián skutečně podaných cyklů činil 2, přičemž 5/21 pacientů (23,8 %) obdrželo všech šest zamýšlených cyklů.

Střední délka OS po relapsu dosáhla 8,7 měsíce, medián PFS byl 3,8 měsíce a střední doba sledování žijících pacientů činila 6,8 měsíce. Míra celkových odpovědí dosáhla 33,3 % (7/21), z toho 5 pacientů (23,8 %) zaznamenalo kompletní remisi a 2 pacienti (9,5 %) částečnou remisi. Stabilního onemocnění bylo dosaženo u 2 pacientů (9,5 %), progresivní chorobu mělo 9 pacientů (42,9 %).

Hematologická toxicita stupně 3–4 včetně neutropenie byla zaznamenána u 6/21 pacientů (28,6 %), trombocytopenie u 8/21 pacientů (38,1 %) a anemie u 4/21 pacientů (19 %) léčených pola-BR. Periferní neuropatie byla detekována pouze u jednoho pacienta (4,8 %), závažné infekce stupně 3–4 u 5/21 pacientů (23,8 %)

Celkem 16 pacientů (76,2 %) léčbu pola-BR v praxi předčasně ukončilo, důvodem byla progresivní choroba (8/16, tzn. 50 %), nežádoucí účinky (5/16, tzn. 31,3 %) a zamýšlený bridging k CAR-T terapii (3/16, tzn. 18,8 %).

Závěr posterové prezentace MUDr. Vodičky a jeho spoluautorů na Pražských hematologických dnech tedy zní, že režim pola-BR v léčbě pacientů s R/R DLBCL nezpůsobilých k transplantaci prokázal v reálných klinických podmínkách ČR dobrou účinnost a tolerabilní toxicitu. Tato léčba by navíc mohla být perspektivní volbou přemosťovací strategie k CAR-T terapii.

Redakce kongresového zpravodajství