Průvodce dynamickým managementem Crohnovy nemoci

rozděleni do tří skupin: na ty, kteří uvedli, že jejich bolesti břicha souvisejí s jídlem z více než 50 % času, dále ty, kteří uváděli příležitostnou bolest související s jídlem v 10–40 % času, a na ty, kteří nikdy neměli bolest břicha související s jídlem (nebo jen velmi zřídka).

Výsledky byly překvapivé. Bolest břicha v souvislosti s jídlem pociťuje často přibližně 11 % populace (13 % žen a 9 % mužů), nejčastěji mladých lidí ve věku 18–28 let (15 %).

Respondenti, kteří uváděli časté bolesti břicha související s jídlem, také častěji trpěli nadýmáním, abdominální distenzí, pocitem plnosti po jídle nebo pocitem příliš rychlého zasycení, zácpou a průjmem. Stejná skupina měla také přítomny vážnější psychické potíže a somatické příznaky, které nebyly gastrointestinálního původu.

Celkem 36 % lidí s častou bolestí břicha související s jídlem trpělo úzkostí – ve srovnání s 25 % ve skupině s příležitostnými příznaky a s 18 % u těch, kteří bolest břicha související s jídlem nezaznamenali. Podobný vztah byl zaznamenán i u výskytu depresí (ve výše uvedeném pořadí 35 %, resp. 24 %, resp. 17 %).

Dr. Esther Colomierová, autorka studie a doktorandka na KU Leuven v Belgii a Göteborgs universitet ve Švédsku, k tomu uvedla, že podle výsledků studie lidé, kteří častěji pociťují bolesti břicha související s jídlem, mají i jiné gastrointestinální příznaky a splňují diagnostická kritéria pro poruchy interakce na ose střevo–mozek (dříve označované jako funkční střevní poruchy), včetně běžných stavů, jako je syndrom dráždivého tračníku, nadýmání a abdominální distenze. „Mají také vyšší zátěž psychickými a somatickými symptomy, jako jsou bolest zad nebo dušnost, které způsobují úzkost a snižují kvalitu života,“ dodala.

FORTIFY: Risankizumab s.c. je v udržovací léčbě CD superiorní placebu

V sekci late breaking abstracts kongresu UEG Week Virtual 2021 byly prezentovány výsledky randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie fáze 3 FORTIFY s udržovací léčbou dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou nemocí (CD) risankizumabem. Tato monoklonální protilátka proti podjednotce p19 interleukinu 23 (IL23) prokázala dobrou snášenlivost a účinnost v navození klinické remise a endoskopické odpovědi oproti placebu v dané indikaci již ve studiích ADVANCE a MOTIVATE.

Do studie FORTIFY byli zařazeni pacienti, kteří v předchozích studiích odpověděli na 12týdenní intravenózní indukční léčbu risankizumabem. Byli znovu randomizováni do skupin s podáváním risankizumabu 180 mg subkutánně (n = 157), risankizumabu 360 mg subkutánně (n = 141), nebo placeba, tzn. že po indukci již v další léčbě risankizumabem nepokračovali (n = 164), vždy jednou po osmi týdnech. Koprimárními cílovými ukazateli v 52. týdnu byla endoskopická odpověď a klinická remise – definovaná indexem aktivity Crohnovy choroby (CDAI) v americkém protokolu a frekvencí stolice/bolestmi břicha (SF/AP) v protokolu zemí mimo USA.

Po roce dosáhlo endoskopické odpovědi 47 % pacientů užívajících risankizumab 360 mg vs. 22 % z kontrolní placebové skupiny exponované risankizumabu pouze v indukci (p < 0,001). Významně více pacientů léčených risankizumabem 360 mg dosáhlo klinické remise oproti placebu – CDAI podle amerického protokolu 52 vs. 41 % (p < 0,01), SF/AP podle protokolu mimo USA 52 vs. 40 % (p < 0,001). Navíc 29 % pacientů léčených risankizumabem 360 mg dosáhlo hluboké remise ve srovnání s 10 % v kontrolní skupině pouze s indukcí (p < 0,001).

Risankizumab 180 mg byl superiorní oproti placebu v klinické remisi CDAI (55 vs. 41 %; p < 0,01) a v endoskopické odpovědi (45 vs. 22 %; p < 0,01). Hluboké remise s risankizumabem 180 mg po roce dosáhlo 25 vs. 10 % pacientů (p < 0,001).

Třikrát více případů adenokarcinomu jícnu u mladých za posledních 30 let

Ezofageální karcinom je sedmým nejčastějším nádorovým onemocněním na světě, které každoročně způsobí 500 000 úmrtí. Studie provedená v Nizozemsku u téměř 60 000 pacientů zjistila, že incidence karcinomu jícnu v zemi stoupla mezi lety 1989 a 2018 z 0,34 na 0,92/100 000 obyvatel. Došlo k průměrnému zvýšení incidence o 1,5 % u mužů a o 3 % u žen. Dramatický nárůst byl pozorován u pacientů mladších 50 let. Autoři se domnívají, že to odráží změny životního stylu s kumulací rizikových faktorů včetně kouření, nekvalitní stravy a nedostatku fyzických aktivit.

Redakce kongresového zpravodajství

CROHNOVA NEMOC

Jak pacientům co nejlépe naplánovat cestu k úspěchu, nad tím se 3. října zamýšleli přednášející satelitního sympozia společnosti Janssen pořádaného v rámci odborného programu kongresu UEG Week Virtual 2021.

Prof. Séverine Vermeireová z Katholieke Universiteit Leuven, Belgie, která sympoziu předsedala, zmapovala hned na úvod ono pomyslné putování krok po kroku.

První krok: diagnóza

Mantra o tom, že onemocnění je třeba zachytit časně, je hojně opakována – ale co u Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s disease) znamená „časně“? Prof. Vermeireová se odkázala na tzv. pařížskou definici, která pro účely výběru pacientů do klinických studií pod pojmem „pacienti s časnou CD“ rozumí osoby s délkou trvání onemocnění ≤ 18 měsíců, které dosud neužívaly žádné léky modifikující chorobu (ani imunomodulátory, ani biologické léky). „Časná účinná léčba snižuje aktivitu zánětu, prodlužuje dobu strávenou v remisi, signifikantně snižuje riziko komplikací a je prevencí poškození střeva, invalidity i budoucí potřeby intestinální resekce. Dokáže tedy změnit přirozený průběh choroby,“ uvedla prof. Vermeireová.

Časné užití biologických léků je oproti pozdní nebo konvenční terapii spojeno s lepšími klinickými výsledky u dospělých i dětí (nižší míra relapsů, více klinických remisí, vyšší míra dosažení slizničního hojení), a to nejen v prospektivních klinických studiích, ale také v datech z reálné klinické praxe.

Druhý krok: určení cíle

Jak připomněla prof. Vermeireová, léčba k cíli (T2T – treattotarget) již není u idiopatických střevních zánětů (IBD) chimérou. Zejména proto, že letos Iniciativa pro výběr terapeutických

Cíle léčby CD a jejich ukazatele

Upraveno podle prezentace prof. Vermeireové * Výsledky uváděné samotnými pacienty

cíl

diagnóza kontrola symptomů

dosažení nejlepšího protizánětlivého účinku (odpověď)

klinická/PRO* odpověď

3 měsíce hluboká remise

dosažení nejlepší možné remise

biomarkery modifikace onemocnění

endoskopické hojení

1 rok změna přirozeného průběhu nemoci

kvalita života a disabilita

těsný monitoring

cílů u zánětlivých střevních onemocnění (STRIDE) při Mezinárodní organizaci pro studium IBD (IOIBD) vydala aktualizaci svých doporučení STRIDEII (viz schéma).

Třetí krok: těsná kontrola onemocnění

Důkazy o významu těsného monitoringu jako nezbytného nástroje strategie T2T u IBD se ve studiích sbíraly postupně. Prof. Vermeireová připomněla např. studii CALM – vůbec první, která mechanismy striktní kontroly implikovala. Terapeutické rozhodování v ní bylo řízeno podle objektivních biomarkerů zánětu a klinických symptomů, výsledkem byla superiorita v endoskopických a klinických výsledcích oproti symptomaticky vedené léčbě.

Studie REACT 1 zase porovnávala účinnost časné kombinace inhibitorů TNF a antimetabolitů s konvenční léčbou CD. Kombinace sice nebyla účinnější v kontrole symptomů, ale oproti konvenční léčbě prokazatelně snížila riziko závažných nežádoucích výsledků.

Studie REACT 2 již byla zaměřena přímo na koncept T2T. Cílem byla hluboká remise (včetně výsledků zobrazovacích metod). Časné užití kombinace antimetabolitu s adalimumabem a intenzifikace léčby založená na ileokolonoskopických výsledcích vedly k lepším výsledkům v podobě snížení rizika komplikací souvisejících s CD (tedy, jak zdůraznila prof. Vermeireová, koncept T2T prokazatelně vedl k modifikaci průběhu onemocnění) oproti eskalaci léčby založené výlučně na symptomech.

Čtvrtý krok: perzistence na léčbě

Prof. Vermeireová připomněla, že dobrá komunikace s pacientem a jeho aktivní zapojení do rozhodování o léčbě může vést k jeho vyšší perzistenci na ní. Důležité podle ní je, aby se lékaři lépe naučili poznávat, co od léčby očekávají sami pacienti, a dokázali to skloubit se svými medicínskými cíli a ukazateli, které však mohou být pro nemocné poněkud abstraktní, bez „hmatatelného“ výsledku.

Velmi zajímavá data o tom přinesla studie D. Rubina publikovaná letos v Inflammatory Bowel Diseases 2021. Lékaři i jejich pacienti v ní měli uvést tři cíle léčby CD, které jsou pro ně opravdu ty nejdůležitější. Na prvním místě se v obou skupinách umístila prevence progrese onemocnění, ovšem s vysokým náskokem mezi pacienty (34 %) oproti lékařům (21 %). Další cíle už byly pro pacienty hůře uchopitelné, a proto jim nepřikládali takovou důležitost jako lékaři (histologoendoskopické zlepšení 13 vs. 2 %, snížení potřeby kortikosteroidů 6 vs. 1 %, endoskopické zlepšení 8 vs. 1 %).

Pátý krok: udržitelný úspěch

Ustekinumab se podle prof. Vermeireové ukazuje být dobrou volbou i pro dlouhodobé, podle současných dat až pětileté udržení remise. Jsou o tom důkazy pocházející z prodloužené extenze studie IMUNITI.

Původní multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 s paralelními skupinami zařadila celkem 1281 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou CD. Byli randomizováni k léčbě ustekinumabem 90 mg každých dvanáct, nebo osm týdnů, nebo k placebu.

Všichni pacienti, kteří v IMUNITI dokončili 44 týdnů udržovací léčby ustekinumabem v obou dávkách, byli způsobilí pro vstup do dlouhodobého prodlouženého sledování až do 252. týdne (pacienti z placebového ramene již dále nepokračovali).

Klíčové zjištění zní, že z pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní CD, kteří byli v IMUNITI randomizováni k subkutánnímu podávání ustekinumabu a pokračovali v něm i v prodlouženém sledování, bylo po pěti letech v klinické remisi stále 34,4 % s ustekinumabem 90 mg s.c. každých osm týdnů a 28,7 % s dávkou 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů.

Subanalýza ukázala i lepší výsledky ustekinumabu 90 mg s.c. každých osm týdnů u pacientů, kteří do IMUNITI vstupovali bez předchozí léčby inhibitory TNFα. Na konci randomizované studie jich bylo v remisi 65,4 % a po pěti letech prodlouženého sledování léčby 44,2 % (s ustekinumabem 90 mg každých dvanáct týdnů 56,6 %, resp. 28,3 %).

Na datech prezentovaných Ghoshem et al. ve formě posteru v průběhu kongresu ECCO 2019 se navíc ukazuje, že ustekinumab nevyžaduje k dosažení účinku konkomitantní podávání imunomodulancií.

Jak zdůraznila prof. Vermeireová, v dlouhodobém pětiletém prodloužení nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály. Byla provedena i integrovaná bezpečnostní analýza ze všech studií fáze 2 a 3 s ustekinumabem u pacientů s CD i ulcerózní kolitidou. Na základě porovnání s databází SEER (americký program kontroly, epidemiologie a výsledků onkologických onemocnění) bylo očekáváno, že výskyt malignit u všech pacientů léčených ve studiích ustekinumabem (n = 1689, tj. 1068 pacientoroků) by mohl dosáhnout míry 3,57/100 pacientoroků. Skutečnost byla jen 2/100 pacientoroků.

Ustekinumab byl účinný i v pětiletém udržení lepší kvality života. Oproti výchozí hodnotě na začátku otevřeného sledování došlo v 252. týdnu podle specifického dotazníku IBDQ s oběma dávkami ustekinumabu hodnocenými společně ke zlepšení o 5,3 bodu v doméně střevních symptomů, o 5,7 bodu u emočních symptomů, o 2,7 bodu u systémových funkcí a o 2,7 bodu u sociálních funkcí. „Takže již víme, co bychom spolu s pacienty s CD měli na konci dobře naplánované cesty vždy očekávat – úspěch! V podobě kompletní remise, endoskopického i transmurálního hojení a vynikající kvality života,“ zakončila svou část prof. Vermeireová.

Redakce kongresového zpravodajství