Inhibice IL-12/23 u pacientů s ulcerózní kolitidou – od studií do klinické praxe

logická léčba (Dalal et al., Inflammatory Bowel Diseases 2021). „Ukázalo se, že mezi oběma přípravky nebyly velké rozdíly, což může být pro naši každodenní praxi užitečná informace, ačkoli se jednalo jen o malý hodnocený soubor,“ komentoval prof. Danese s tím, že ve 12.–16. týdnu byl u tofacitinibu i ustekinumabu zaznamenán podobný podíl nemocných, kteří dosáhli „steroidfree“ remise (43,9 a 40 %) či klinické odpovědi (46,3 a 48,6 %), u těch léčených inhibitorem JAK byla navíc častější endoskopická remise (28 vs. 16,7 %), ale také vyšší výskyt nežádoucích účinků (11,1 vs. 5,6 %).

… a dobrý bezpečnostní profil tofacitinibu

Co se týká „realworld“ bezpečnosti, vrátil se prof. Danese k metaanalýze Taxonery, která potvrdila známý bezpečnostní profil tofacitinibu. Incidence jakýchkoli, resp. závažných nežádoucích účinků činila 26 %, resp. 4,4 %, přičemž přibližně u 3 % nemocných byl hlášen herpes zoster, naopak nebyly zaznamenány žádné tromboembolické příhody, MACE ani malignity. K podobným závěrům došla i metaanalýza Lucaciuové et al. zahrnující 830 pacientů, jejíž preprint byl zveřejněn letos v dubnu na serveru medRxiv, ovšem s tím rozdílem, že u dvou pacientů se vyskytl žilní tromboembolismus a u jednoho onkologické onemocnění jiné než nemelanomový kožní nádor. „Robustní data u jedinců se středně těžkou až těžkou UC nám pak poskytuje nedávno zveřejněná postmarketingová studie. V průběhu 27měsíčního sledování, což odpovídá 8916 pacientoroků expozice tofacitinibu, bylo evidováno celkem 12 103 nežádoucích účinků, z toho 1839 závažných a 18 fatálních,“ upřesnil přednášející s tím, že míra výskytu závažných infekcí či infestací byla 3,28 na 100 pacientoroků, závažných vaskulárních komplikací 1,26, závažných respiračních komplikací 0,74, novotvarů 0,55 a závažných kardiovaskulárních příhod 0,5 (Rubin et al., DDW 2021, abstrakt 130). Žádná nová bezpečnostní rizika zjištěna nebyla, bezpečnost tofacitinibu je přitom nadále sledována v rámci systému farmakovigilance. „Reálná praxe tedy perfektně doplňuje důkazy o účinnosti a snášenlivosti tofacitinibu, jaké jsme mohli pozorovat v randomizovaných klinických studiích fáze II, III a v otevřené extenzi, kde byla mj. prokázána jeho efektivita bez ohledu na předchozí selhání anti-TNF-α terapie, dále rychlý nástup účinku, zlepšení kvality života a rovněž dobrá bezpečnost,“ konstatoval prof. Danese a dodal, že „realworld“ evidence pomáhá identifikovat pacienty, kteří jsou pro podávání tofacitinibu nejvhodnější: „Jak jsme již slyšeli, vždy musíme zvažovat také preference našich nemocných, abychom ve správný čas dokázali vybrat ten správný lék.“

Redakce kongresového zpravodajství

ULCERÓZNÍ KOLITIDA

Pacienti, kteří po indukci ustekinumabem dosáhli klinické remise, endoskopického zlepšení nebo nižší míry zánětu, mají vyšší pravděpodobnost dobrých klinických/endoskopických výsledků i při udržovací léčbě ustekinumabem. Totéž platí i pro pacienty, kteří po indukční léčbě ustekinumabem dosáhli histologicko-endoskopického slizničního hojení – nového klinického cílového ukazatele, který dokáže predikovat následné klinické výsledky.

Výše uvedené věty jsou pravděpodobně hlavním sdělením, které zaznělo 4. října v průběhu jednoho ze satelitních sympozií pořádaných společností Janssen u příležitosti kongresu UEG Week Virtual 2021.

Co vše obnáší personalizovaný přístup k managementu ulcerózní kolitidy (UC) a její léčbě, shrnul v první přednášce prof. Alessandro Armuzzi z Università Cattolica del Sacro Cuore e la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma, Itálie.

Jak připomněl, samotný koncept patogeneze idiopatických střevních zánětů (IBD) je postaven na individuálním riziku – genetické faktory a faktory prostředí jsou spouštěčem toho, proč je narušena funkce bariéry sliznice a epitelu, čímž dochází k přenosu mikrobiálních produktů do tkáně střeva, kde se následně spouští aktivace imunitních buněk.

Ulcerózní kolitida je progresivní onemocnění, jehož dopady pro pacienty přesahují „pouhé“ symptomy. Potvrdily to mj. výsledky francouzské studie BIRD PRO, v níž sami nemocní ve 40–60 % reportovali podle několika standardizovaných a validovaných dotazníků (IBD specifických i obecných) horší kvalitu života, těžkou únavu, depresi či sníženou pracovní produktivitu a presenteismus.

Identifikace mechanismů podílejících se na rozvoji chronického zánětu s sebou přinesla i nové možnosti léčby – po inhibitorech TNFα, inhibitorech interleukinu IL12 a IL23, inhibitorech Janusových kináz či adhezních molekul (integrinu α4β7, MAdCAM1) se pozornost soustředí i na sfingosin1fosfát, Ekadherin či transplantaci střevní mikrobioty. S jejich pomocí lze v managementu IBD důsledně uplatňovat koncept léčby k cíli (T2T – treattotarget) – viz doporučení STRIDEII v jiném článku této kongresové přílohy.

Histologicko-endoskopické hojení a další pokroky dosažené při inhibici dráhy IL-12/23

Interleukiny IL12 a IL23 hrají zásadní roli v diferenciaci T buněk. Ustekinumab je plně humánní IgG1κ monoklonální protilátka, která se váže se sdílenou specificitou na protein p40, společnou podjednotku IL12 a IL23. Tím ustekinumab brání těmto cytokinům navázat se na receptorový protein exprimovaný na povrchu imunitních buněk.

Prof. Armuzzi připomněl, že v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze 3 UNIFI navodil ustekinumab v indukční osmitýdenní fázi v dávce ~ 6 mg/kg i.v. u pacientů se středně těžkou až těžkou UC signifikantně více klinických remisí oproti placebu (15,5 vs. 5,3 %; p < 0,001). Z pacientů, kteří odpověděli na indukci, dosáhlo ve studie UNIFI po 44 týdnech udržovací léčby ustekinumabem v dávce 90 mg s.c. každých osm týdnů 43,8 % pacientů, resp. v dávce 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů 38,4 % pacientů (oproti 24 % užívajících placebo; p < 0,001 pro oba). U 97 % pacientů, kteří dosáhli remise po roce léčby ustekinumabem, se jednalo o remisi bez potřeby kortikosteroidů.

Prof. Armuzzi s odkazem na publikaci Lobatóna et al. v UEG Journal (2018) zdůraznil, že bez ohledu na dosažení klinické i endoskopické remise může být u pacienta s UC stále přítomna histologická aktivita onemocnění. Proto novým cílovým ukazatelem, který se jeví být prediktorem budoucích výsledků léčby UC, je tzv. histologickoendoskopické slizniční hojení složené z histologického zlepšení (definovaného jako infiltrace neutrofily u < 5 % krypt, nepřítomnost destrukce krypt a nepřítomnost erozí, ulcerací ani granulační tkáně) plus endoskopické zlepšení (hodnota endoskopického skóre Mayo 0 nebo 1).

Po 44 týdnech udržovací léčby ve studii UNIFI dosáhlo histologickoendoskopického slizničního hojení 45,9 % pacientů s ustekinumabem 90 mg s.c. každých osm týdnů, resp. 38,8 % s ustekinumabem 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů vs. 24,1 % s placebem (p < 0,001, resp. p = 0,002).

Pro srovnání – samotného histologického zlepšení bylo v téže studii UNIFI po 44 týdnech dosaženo (ustekinumab 90 mg s.c. každých osm týdnů / každých dvanáct týdnů vs. placebo) u 59,3 / 54 % vs. 32,9 % (p < 0,001 pro oba) a endoskopického zlepšení u 51,1 / 43,6 % vs. 28,6 % (p < 0,001 / p = 0,002)

Dosažení histologickoendoskopického slizničního hojení již po osmitýdenní indukci ustekinumabem bylo navíc spojeno s celkově lepšími výsledky: ► klinická odpověď ve 44. týdnu (definovaná jako ≥ 30% zlepšení oproti výchozímu stavu a o ≥ 3 body s dalším poklesem subskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo s hodnotou tohoto subskóre 0–1) 84 % pacientů s histologickoendoskopickým zlepšením po indukci vs. 52 % pouze s endoskopickým zlepšením po indukci (p = 0,0038), ► klinická remise ve 44. týdnu (Mayo skóre ≤ 2 body s žádným z jednotlivých subskóre > 1) 61 % s histologicko

endoskopickým zlepšením po indukci vs. 39 % pouze s endoskopickým zlepšením (p = 0,0983), ► klinická remise bez potřeby kortikosteroidů ve 44. týdnu 58 % s histologickoendoskopickým zlepšením po indukci vs. 35 % pouze s endoskopickým zlepšením (p = 0,0628).

V dlouhodobém prodloužení studie UNIFI do 92. týdne dosáhlo symptomatické remise s ustekinumabem 90 mg s.c. každých osm týdnů / každých dvanáct týdnů (s tím, že od 56. týdne byla povolena úprava dávky) 83,2 / 78,8 %, z toho se ve více než 97 % případů jednalo o symptomatickou remisi bez potřeby kortikosteroidů.

Klíčová zjištění ze studie UNIFI jsou tedy podle sdělení prof. Armuzziho následující: ► Histologické a endoskopické ukazatele mohou pomoci predikovat výsledky, včetně endoskopické závažnosti a rozsahu onemocnění, přetrvávající histologické aktivity u pacientů v remisi a slizničního hojení. ► Pacienti, kteří po indukci ustekinumabem dosáhli klinické remise, endoskopického zlepšení nebo nižší míry zánětu, mají vyšší pravděpodobnost dobrých klinických/endoskopických výsledků i při udržovací léčbě ustekinumabem. ► Totéž platí i pro pacienty, kteří po indukční léčbě ustekinumabem dosáhli histologickoendoskopického slizničního hojení – nového klinického cílového ukazatele, který dokáže predikovat následné klinické výsledky.

Hledání optimální rovnováhy risk/benefit (nejen) biologické léčby IBD

Nejsledovanějším nežádoucím účinkem spojeným zejména s léčbou inhibitory TNFα jsou závažné infekce, včetně tuberkulózy a reaktivace virové hepatitidy typu B. Jak ale připomněla prof. Ailsa Hartová ze St Mark’s Hospital and Academic Institute, Londýn, Velká Británie, všichni pacienti nemají riziko infekce stejné.

V úvahu je třeba brát individuální rizikové faktory infekce jak modifikovatelné (užívání kortikosteroidů, malnutrice, aktivní onemocnění, kombinovaná léčba), tak nemodifikovatelné (věk, komorbidity, dlouhotrvající onemocnění a také historie infekcí v anamnéze).

Jak dále demonstrovala prof. Hartová, jsou to často právě modifikovatelné rizikové faktory, které určují míru bezpečnostního rizika. V publikaci Singha et al. (Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020) bylo prokázáno, že oproti inhibitorům TNFα v monoterapii zvyšuje jejich kombinace s imunosupresivy riziko infekcí 1,19násobně, s kortikosteroidy 1,64násobně a s kortikosteroidy plus imunosupresivy 1,35násobně.

Vyšší míra závažných infekcí (a herpes zoster) je spojena i s léčbou IBD inhibitorem Janusovy kinázy tofacitinibem, jak vyplývá z analýzy klinického studijního programu OCTAVE (LopezSanroman et al., Gastroenterology and Hepatology, 2021).

Významnou limitací antiTNFα léčby je sekundární ztráta odpovědi u pacientů. Metaanalýza 39 studií léčby pacientů s UC adalimumabem, resp. 16 studií s infliximabem (Fine et al., Gastroentelogy and Hepatology, 2019) ukázala, že sekundární ztráta odpovědi postihla 20,3 %, resp. 13 % z nich.

Zajímavý pohled na bezpečnost léků s jiným mechanismem účinku, než je inhibice TNFα, poskytla publikace Asschera et al. (Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020). Vyplývá z ní, že komorbidity a délka onemocnění jsou těmi faktory, které jsou u pacientů léčených vedolizumabem a ustekinubam spojeny s horšími bezpečnostními výsledky, nikoli věk.

Celkový bezpečnostní profil ustekinumabu (Hanauer et al., Journal of Crohn’s and Colitis 2020) je velmi příznivý, což je možno brát v úvahu při výběru léčby v časných liniích. Výskyt závažných infekcí při podávání placeba činí 3,97/100 pacientoroků, s ustekinumabem v obou dávkách hodnocených společně 4,21/100 pacientoroků (s dávkou 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů 5,98 a každých osm týdnů 3,13).

Roční sledování (Ghosh et al., Drug Safety, 2019) pacientů užívajících ustekinumab napříč indikacemi (psoriáza, psoriatická artritida, Crohnova nemoc) ukázalo, že bezpečnostní profil zůstává konzistentní v průběhu celé této doby a byl srovnatelný s bezpečnostními výsledky podávání placeba v registračních studiích (cca 6000 pacientů).

Prof. Hartová tedy závěrem shrnula, že zvažování bezpečnosti a účinnosti různých typů léčby v souvislosti s pacientovými riziky komplikací může významně pomoci optimalizovat léčbu IBD. Bezpečnostní data by měla být vždy porovnávána v kontextu účinnosti – v případě ustekinumabu vyjádřené především dosažením stabilní dlouhodobé remise bez potřeby kortikosteroidů u pacientů, kteří odpověděli na indukční léčbu (po pěti letech 89,5 % s ustekinumabem 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů a 83,3 % každých osm týdnů).

Redakce kongresového zpravodajství