Jak uvažovat o terapii UC aneb co přináší inhibice JAK?

ULCERÓZNÍ KOLITIDA

„Troufám si říci, že budoucnost léčby pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou je slibná. K dispozici totiž máme stále širší spektrum léků včetně tofacitinibu, první syntetické malé molekuly, která působí jako selektivní inhibitor Janusových kináz a jež prokázala rychlý nástup účinku, efektivitu nezávisle na předchozí biologické terapii, zlepšení kvality života a rovněž dobrou bezpečnost. Tyto důkazy z klinických studií perfektně doplňují důkazy z reálné praxe, které nám pomáhají lépe pochopit risk/benefit profil tofacitinibu,“ konstatoval prof. Silvio Danese, PhD., z Università Vita-Salute San Raffaele, Milán, Itálie, předsedající satelitnímu sympoziu společnosti Pfizer, jež bylo součástí odborného programu kongresu UEG Week Virtual 2021.

Na klíčové faktory v procesu klinického rozhodování o léčbě ulcerózní kolitidy (UC) se v úvodním vystoupení zaměřil prof. Laurent PeyrinBiroulet, PhD., z CHRU de Nancy a Université de Lorraine, Francie. Připomněl nejprve, že ruku v ruce s tím, jak se v průběhu času vyvíjely léčebné možnosti UC, se vyvíjely i terapeutické cíle. Již v roce 2015 označila iniciativa STRIDE (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) patřící pod International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases (IOIBD) za stěžejní dosažení klinické remise, tj. zlepšení symptomů, jako jsou rektální krvácení nebo frekvence stolice, a endoskopického slizničního hojení. Aktualizovaná doporučení STRIDE II navíc upozorňují na to, že je nutné dlouhodobě docílit snížení disability, ideálně jejího úplného vymizení, a s tím souvisejícího obnovení kvality života (Turner et al., Gastroenterology 2021). „Pro zhodnocení hlubší úrovně kontroly UC slouží taktéž histologická remise, která však není formálním cílem,“ zdůraznil přednášející. Jako krátkodobé či střednědobé surogátní terapeutické cíle lze podle něj použít některé biomarkery, např. fekální kalprotektin k posouzení hojení sliznice a aktivity onemocnění, pokud není proveditelná endoskopie. Recentně publikovaný konsenzus jiné iniciativy IOIBD nazvané SPIRIT (Selecting Endpoints for DiseaseModIfication Trials) zase zdůrazňuje, že včasná kontrola UC by měla modifikovat průběh tohoto zánětlivého onemocnění a v konečném důsledku by měla zabránit komplikacím, ať už jde o nutnost operačního výkonu, hospitalizace, trvalé stomie, rozvoj extraintestinálních projevů či nádorového onemocnění (Le Berreová et al., Gastroenterology 2021).

Ve 21. století chce i pacient s UC lepší kvalitu života

„Zejména v současnosti, kdy jsou dostupné přípravky s různým mechanismem působení a různou formou podávání, bychom měli zvažovat všechny zmíněné atributy a měli bychom se snažit o to, abychom naše představy o léčbě UC sladili s představami našich pacientů. A přiznejme si, že mohou být někdy docela odlišné,“ konstatoval prof. PeyrinBiroulet. V této souvislosti se zmínil např. o práci Rubina et al. zveřejněné v Inflammatory Bowel Diseases 2021, jež poukázala na to, že více než třetina pacientů i gastroenterologů považuje za jeden z klíčových faktorů pro volbu konkrétního léku dosažení setrvalé odpovědi, přibližně pětina pak rychlost nástupu účinku. „O tomto parametru jsme dříve možná tolik nepřemýšleli vzhledem k chronicitě UC, nicméně dnes, kdy usilujeme o časnou kontrolu a změnu průběhu nemoci, je naprosto relevantní,“ zdůraznil přednášející a dodal, že za stěžejní symptomatické cíle považují zdravotníci i pacienti rektální krvácení, diareu a urgenci. Právě urgence je u idiopatických střevních zánětů horkým tématem a podle prof. PeyrinBirouleta je s podivem, že tento ukazatel v minulosti nebýval v klinických studiích hodnocen vůbec.

Jak dále uvedl, převážná většina nemocných souhlasí s tím, že při výběru terapie má být prioritou taktéž dlouhodobá bezpečnost a zlepšení kvality života (Rubin et al., Inflammatory Bowel Diseases 2021). „Ve 21. století chceme, aby pacient s UC vedl normální společenský i profesní život – a měli bychom to mít neustále na paměti,“ poznamenal prof. PeyrinBiroulet s tím, že co do způsobu podávání léčby nemocní kdekoli ve světě jednoznačně preferují perorální přípravky před těmi injekčními nebo intravenózními. „Je tedy zřejmé, že existuje poměrně velké množství aspektů, které ovlivňují rozhodování o léčbě UC – a každý z lékařů a každý z pacientů jim přisuzuje různou váhu. A to i s ohledem na skutečnost, v jaké zemi žije, jaký systém zdravotnictví tam funguje, jaké má sociokulturní zázemí a podobně. Proto je tak zásadní, abychom našim pacientům poskytli co nejvíce informací o konkrétních lécích a aby jim pacienti dobře porozuměli, pak totiž můžeme udělat to, co se v angličtině výstižně nazývá ‚shared decision making‘,“ konstatoval prof. PeyrinBiroulet.

Předchozí expozice TNF-α není překážkou…

Tomu, jakou roli ve výběru správné léčby pro správného pacienta hraje tofacitinib, inhibitor Janusových kináz (JAK) – především JAK1/3 a v menším rozsahu i JAK2 a TYK2 – se v následující přednášce věnovala prof. Marla C. Dubinsky z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA. „Než se pustíme do analýzy celkové účinnosti a bezpečnosti tofacitinibu v klinickém programu OCTAVE, pojďme si připomenout základní charakteristiky sledovaných jedinců se středně těžkou až těžkou aktivní UC. Je to důležité pro pochopení kontextu dalších prezentovaných údajů a no-

vých doporučení pro použití tohoto inhibitoru JAK,“ předeslala prof. Dubinsky. Připomněla, že v klinických studiích s UC byli pacienti léčení tofacitinibem v průměrném věku okolo 40–45 let (cca 7 % bylo 65letých či starších), s průměrnou hodnotu BMI 24,8 kg/m2 (cca 14 % bylo obézních) a přibližně dvě třetiny z nich nikdy nekouřily (Winthrop et al., Journal of Crohn‘s and Colitis 2021; Burmerster et al., RMD Open 2021).

Posléze již shrnula nejdůležitější závěry ze studií fáze III OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2, kde byli pacienti randomizováni k podávání tofacitinibu v dávce 10 mg 2× denně, nebo placeba. Pokud na tuto léčbu odpověděli, byli následně zařazeni do studie fáze III OCTAVE Sustain a znovu randomizováni k podávání tofacitinibu v dávce 10 mg 2× denně, nebo 5 mg 2× denně, nebo placeba. Ukázalo se, že primárního cíle, to znamená remise definované jako celkové skóre Mayo ≤ 2 (s žádným subskóre > 1 a se subskóre rektálního krvácení 0 – hodnoceno centrálně endoskopicky), dosáhlo v 8., resp. 52. týdnu ve všech třech uvedených klinických hodnoceních statisticky významně více nemocných léčených tofacitinibem v porovnání s placebem. Obdobně tomu bylo i v případě klíčových sekundárních cílů, ať už se jednalo o slizniční hojení definované jako endoskopické subskóre Mayo ≤ 1 (hodnoceno centrálně endoskopicky) nebo o setrvalou remisi bez nutnosti podávání kortikosteroidů (Sandborn et al., NEJM 2017). „Naprosto zásadní informací pro naši praxi je, že pacienti na tofacitinibu dosáhli lepších výsledků nehledě na to, zda u nich v minulosti selhala léčba inhibitory TNF-α, event. ji netolerovali, či nikoli,“ zdůraznila prof. Dubinsky.

… jak vyplývá i z nepřímého srovnání léků

Upozornila rovněž na post hoc analýzu studií OCTAVE Induction 1 & 2, ze které vyplynulo, že indukční léčba tofacitinibem má opravdu rychlý nástup účinku, neboť již po 3 dnech vedla k výrazné k redukci rektálního krvácení a frekvence stolice (Hanauer et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2019). „Nesmíme zapomínat ani na to, že většina našich nemocných se především chce dlouhodobě cítit lépe a chce žít kvalitnější život,“ poznamenala přednášející s tím, že ve studii OCTAVE Sustain bylo u pacientů užívajících tofacitinib zachováno významné zlepšení kvality života související se zdravím až do 52. týdne. „Při absenci ‚head-to-head‘ studií nám mohou síťové metaanalýzy pomoci zorientovat se v tom, jakou terapeutickou sekvenci a v jakých klinických situacích bychom měli zvolit,“ uvedla prof. Dubinsky s odkazem na práci Singha et al., která byla zveřejněna v Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020 a jež porovnávala různé přípravky první a druhé linie (po předchozí expozici inhibitorům TNFα) léčby středně těžké až těžké aktivní UC. „Ukázalo se, že z hlediska navození klinické remise a endoskopického zlepšení u jedinců dosud neléčených biologiky byly všechny srovnávané léky superiorní vůči placebu, přičemž nejvýše postaveným byl infliximab. Naproti tomu v populaci již předléčených pacientů na tom byly nejlépe ustekinumab a tofacitinib,“ vysvětlila a dodala, že v případě udržovací léčby vykázaly všechny přípravky v tomto nepřímém srovnání podobné výsledky, jednoznačně lepší než placebo.

Bezpečnostní otazníky? Populace s RA versus s UC

V následující části svého vystoupení se prof. Dubinsky zabývala bezpečností tofacitinibu, která se v poslední době stala poměrně skloňovaným tématem. „Víme, že v klinických studiích fáze II, III a v otevřené extenzi bylo aktivně léčeno celkem 1157 nemocných s UC, což představuje 2814 pacientoroků expozice tofacitinibu – průměrná doba trvání léčby se přitom pohybovala okolo 2,5 roku a u některých pacientů dosáhla až 7,8 roku,“ podotkla s tím, že pozorována byla zejména vyšší míra incidence herpes zoster, která činila 3,42, resp. 3,62 na 100 pacientoroků pro tofacitinib v dávce 5 mg 2× denně, resp. 10 mg 2× denně, a dále závažných infekcí s incidencí 1,32, resp. 1,89 na 100 pacientoroků. Výskyt malignit, velkých kardiovaskulárních příhod (MACE), perforací gastrointestinálního traktu nebo tromboembolických komplikací byl pro obě dávky nízký, u nemocných užívajících 5 mg tofacitinibu 2× denně se dokonce neobjevily žádné případy hluboké žilní trombózy ani plicní embolie (Winthrop et al., DDW 2021; Sandborn et al., UEG Week 2020).

Důvodem, proč je důležité porozumět bezpečnostním parametrům tofacitinibu, je aktualizované stanovisko Evropské lékové agentury k podávání tohoto inhibitoru JAK, které bylo formulováno na

Nejdůležitějšími symptomy, které je třeba ovlivnit, jsou podle zdravotníků i pacientů rektální krvácení, urgence a diarea

Symptomy, které pacienti s UC (n = 53) vybrali jako nejdůležitější pro léčbu* Symptomy, které pacienti s UC (n = 775), lékaři (n = 475) a zdravotní sestry (n = 50) vybrali jako nejdůležitější pro léčbu**

rektální krvácení

urgence diarea únava nadýmání, meteorismus bolesti břicha inkontinence stolice bolesti kloubů noční probouzení bolest anu pacienti

lékaři

sestry 30 25 14 19 10 2

36 11 34 19

58 6 22 14

0

3 2 5 9

13 13 12 16 27

0 10 20 30

podíl pacientů označujících daný symptom jako nejdůležitější (%) 0 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60 0,70 0,80

podíl pacientů, lékařů a sester označujících daný symptom jako nejdůležitější (%)

urgence bolest počet stolic/den krev ve stolici počet užívaných tablet nic z uvedeného 0,90 1,00

* Prospektivní, observační, anonymní studie se 117 ambulantními pacienty s Crohnovou nemocí nebo ulcerózní kolitidou [1] ** Internetový průzkum mezi pacienty s ulcerózní kolitidou, zdravotnickými profesionály (gastroenterology, internisty se specializací gastrointestinální medicíny a IBD / gastroenterologickými sestrami) z pěti evropských zemí ( Francie, Německo, Irská republika, Španělsko, Spojené království) a Kanady [2] 1. Casellas F, et al. Dig Liver Dis. 2017;49(2):152–156. 2. Schreiber S, et al. BMC Gastroenterol. 2012;12:108.

Data z reálné klinické praxe podporují důkazy z randomizovaných klinických studií o identifikaci pacientů vhodných pro léčbu tofacitinibem

randomizované studie* schválení tofacitinibu uživatelé v reálné praxi**

1157

pacientů celkem v:

1 3 1

studii fáze 2 studiích fáze 3 prodlouženém sledování

2814,4

pacientoroků expozice léku

až 7,8 roku

trvání léčby (průměr 2,4 roku; rozpětí 0–7,8 roku)

Kontrolovaná populace pacientů

Důkazy z reálného světa demonstrují, zda jsou výsledky dosažené v randomizovaných klinických studiích pozorovány i v rutinní klinické praxi

* Data k srpnu 2020 **Studie publikované (v angličtině) k 22. červenci 2021

(~ 1500)

pacientů s UC užívajících tofacitinib napříč 21 studiemi

variabilnější medicínské podmínky a diverzifikovanější populace pacientů

Data z randomizovaných klinických studií a důkazy z reálného světa mohou identifikovat pacienty vhodné pro léčbu tofacitinibem

základě přezkumu dat ze studie ORAL Surveillance u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a doporučení Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. Požadovaná revize SPC, která vstoupila v platnost od září letošního roku, obsahuje mj. doporučení, že pouze v případě, že není dostupná žádná vhodná alternativní léčba, smí být tofacitinib podáván u pacientů starších 65 let, aktivních nebo bývalých kuřáků, s dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo s jinými rizikovými faktory pro rozvoj malignit.

V této souvislosti prof. Dubinsky připomněla, že randomizovaná, otevřená studie fáze IIIb/IV ORAL Surveillance byla orientována na zhodnocení bezpečnosti kombinace metotrexátu plus tofacitinibu v dávce 5 mg a 10 mg 2× denně oproti kombinaci metotrexátu s inhibitorem TNFα u 4362 pacientů se středně těžkou až těžkou RA ve věku 50 let nebo starších a s přítomností alespoň jednoho kardiovaskulárního rizikového faktoru. Primárním cílem bylo prokázat noninferioritu tofacitinibu oproti inhibitoru TNFα s ohledem na výskyt MACE a malignit (vyjma nemelanomových kožních nádorů). Kritérium non inferiority bylo naplněno tehdy, když horní hranice 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro poměr rizik (HR) nepřesáhla hodnotu 1,8. V únoru 2019 ovšem Data Safety Monitoring Board zjistila, že u nemocných léčených tofacitinibem v dávce 10 mg 2× denně byl statisticky významně častěji zaznamenán vznik plicní embolie a nárůst celkové mortality. Proto došlo ke změně protokolu a pacienti, kteří se rozhodli zůstat ve studii, byli převedeni na nižší dávku 5 mg 2× denně. Ze srovnání souhrnných dat pro obě dávky tofacitinibu oproti inhibitoru TNFα vyplynulo, že předem stanovená kritéria noninferiority pro výskyt MACE a malignit splněna nebyla, tedy že je riziko rozvoje těchto komplikací při podávání inhibitoru JAK vyšší. „Pro dokreslení celé situace je však důležité podívat se na to, jaká populace byla v ORAL Surveillance studována,“ komentovala prof. Dubinsky a zdůraznila, že pacienti s RA byli v průměrném věku cca 60 let (cca třetina byla 65letých a starších), s průměrnou hodnotou BMI 29,7 kg/m2 (cca 40 % bylo obézních), asi polovinu tvořili (ex)kuřáci a přibližně dvě třetiny se léčily s hypertenzí, pětina s diabetem a desetina s ischemickou chorobou srdeční. „Pokud si vzpomenete na začátek mé přednášky, je zcela evidentní, že ve studiích s tofacitinibem zaměřených na léčbu UC jsou pacienti výrazně mladší, méně často obézní a méně často kuřáci, což bychom měli zohledňovat i v kontextu zmíněných regulačních omezení,“ shrnula prof. Dubinsky.

Reálná praxe potvrzuje konzistentní účinnost…

V závěrečném vystoupení prof. Danese prezentoval zkušenosti s podáváním tofacitinibu po jeho uvedení na trh, přičemž podotknul, že v 21 studiích z běžné klinické praxe bylo v Severní Americe, Evropě a Asii doposud léčeno přibližně 1500 nemocných s UC. V této souvislosti upozornil na recentní metaanalýzu hlavních „realworld“ studií, která potvrdila účinnost a přijatelnou bezpečnost tofacitinibu u vysoce refrakterní populace 1162 pacientů se středně těžkou až těžkou UC (Taxonera et al., Inflammatory Bowel Diseases 2021). „Asi 90 % z nich již dříve podstoupilo biologickou terapii a bezmála dvě třetiny dostaly dva přípravky s různým mechanismem účinku – monoklonální protilátku proti TNF-α a proti integrinu α4β7. De facto pro každý nový lék platí, že je nejprve podáván v pozdějších liniích, tudíž obvykle u značně předléčených jedinců, a tofacitinib není výjimkou. O to cennější je fakt, že jeho efektivita byla konzistentní s výsledky registračních studií,“ konstatoval přednášející. Ukázalo se totiž, že klinická remise byla v 8. týdnu pozorována u 34,7 % nemocných, ve 12.–16. týdnu u 47 % a v 6. měsíci u 38,3 %, remise bez nutnosti podávání kortikosteroidů u 38,4 %, resp. 44,3 %, resp. 33,6 % pacientů a po roce léčby tofacitinibem stále u takřka třetiny. Bezmála polovina nemocných rovněž dosáhla slizničního hojení v 8. a 12.–16. týdnu. Podle prof. Daneseho není překvapením, že pacienti s UC, kteří doposud nebyli léčeni biologiky (11,6 %), měli v 8. týdnu významně vyšší míru klinické odpovědi než ti, kteří jim v minulosti byli exponováni (83 vs. 58,1 %; RR 1,38; p = 0,032). „Přesto je u poměrně velké části této velmi refrakterní populace dosažení klinické odpovědi s tofacitinibem možné,“ dodal.

Zmínil se taktéž o menší práci, která si dala za cíl porovnat účinnost a bezpečnost tofacitinibu a ustekinumabu (monoklonální protilátky proti IL12/23) u 81 pacientů s UC, u nichž selhala bio