Magazine oktober 2018

Nummer 7, oktober 2018

Immuunziekten Afweer in overdrive

Nierziekten bij kinderen Privacywetgeving gooit roet in het eten Big data Amsterdams systeem verovert de wereld

Korte berichten Personalia

• Dr. Ronald Plasterk is per 1 september benoemd tot hoogleraar Novel strategies to access to therapeutics.

Hij combineert zijn leerstoel met de functie van Chief Scientific Officer bij myTomorrows. Voordat Plasterk de politiek in ging was hij al hoogleraar Moleculaire Genetica bij de Universiteit van Amsterdam.

• Per 17 juli is prof. dr. Reinier Schlingemann benoemd tot hoogleraar Oogheelkunde, in het bijzonder de vasculaire aandoeningen van de macula. Hij was al bijzonder hoogleraar met dezelfde leeropdracht. Dit is omgezet in een gewoon hoogleraarschap.

• Dr. Niek de Vries is per 17 juli benoemd tot hoogleraar Reumatologie, in het bijzonder de immunopathogenese van reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten. De Vries was al verbonden aan Amsterdam UMC. • Per 17 juli is dr. Harrie Beerlage benoemd tot hoogleraar Algemene Urologie.

Roken tijdens zwangerschap Onderzoekers Danielle Jansen en Lilian Peters, beiden werkzaam bij zowel Amsterdam UMC (afdeling Midwifery Science) als het UMC Groningen (afdeling Huisartsgeneeskunde), kregen deze zomer van ZonMw een subsidie van 500.000 euro voor hun onderzoeksproject ‘Together we’ll quit smoking!’. Zij willen ervoor zorgen dat vrouwen tijdens en na de zwangerschap minder gaan roken, of nog beter, stoppen met roken.

Om dit te bereiken, richt het project zich op het verbeteren van de invoering van de

Trimbos-richtlijn in de zorg voor zwangere vrouwen met een lage sociaaleconomische status die tijdens of na hun zwangerschap roken. Deze richtlijn is bedoeld voor zorgprofessionals en beschrijft hoe stoppenmet-roken-zorg tijdens de zwangerschap aangeboden moet worden.

Het onderzoek wordt uitgevoerd in samenwerking met huisartsen, verslavingsartsen en jeugdgezondheidsartsen, en met het Consortium Zwangerschap en Geboorte Noord-Nederland. Ervaringsdeskundigen hebben een belangrijke rol in het onderzoek om de stem en perspectieven van vrouwen te laten horen. Het onderzoek duurt vier jaar.

Twee maal in de prijzen

Twee onderzoekers van Amsterdam UMC hebben allebei een Outstanding Achievement Award gekregen van de ESC Council on Basic Cardiovascular Science. Dat gebeurde tijdens het congres van de European Society of Cardiology (ESC).

De twee awards worden jaarlijks uitgereikt aan basale onderzoekers in Europa die baanbrekend cardiovasculair onderzoek doen. Dit keer gingen de onderscheidingen naar prof. dr. Esther Lutgens van de afdeling Medische Biochemie en dr. Carol Ann Remme van de afdeling Experimentele Cardiologie. Het is heel bijzonder dat de awards naar onderzoekers binnen hetzelfde instituut gaan. “Dit weerspiegelt duidelijk de sterke positie van Nederland, en Amsterdam UMC in het bijzonder, binnen het cardiovasculair onderzoek in Europa”, aldus Remme.

Aan de Outstanding Achievement Award is een bedrag van 3.000 euro verbonden.

Enquête over braken tijdens zwangerschap Ongeveer één procent van de zwangere vrouwen heeft last van ernstige misselijkheid en veelvuldig braken, vooral in de eerste helft van hun zwangerschap. Amsterdam UMC wil samen met een Brits onderzoeksinstituut meer aandacht voor deze ziekte. Via een enquête willen ze van patiënten en betrokken zorgverleners weten wat een wetenschappelijke studie als eerste zou moeten uitzoeken.

De medische term voor braken tijdens de zwangerschap is hyperemesis gravidarum.

Vrouwen die dit hebben, kunnen vaak onvoldoende eten en drinken. Sommigen braken enkele keren per dag, anderen meer dan dertig keer per dag. Zij worden vaak meermaals opgenomen in het ziekenhuis met uitdrogingsverschijnselen, vallen af en hebben soms ook verstoringen van de zouten in het bloed.

Zwangerschapsbraken is niet te genezen.

Vaak krijgen patiënten meerdere soorten medicijnen om de misselijkheid of het braken te verminderen. In de loop van de zwangerschap verbeteren de klachten meestal, maar toch blijft zo’n 20 procent tot aan de bevalling last houden.

De oorzaak van hyperemesis gravidarum is onduidelijk. Waarschijnlijk spelen meerdere factoren een rol, zoals erfelijkheid of hormonen die door de placenta worden gemaakt.

Er is dus nog het nodige uit te zoeken, maar er is weinig onderzoeksgeld beschikbaar voor het verschijnsel. Daarom willen de Amsterdamse en Britse onderzoekers bij betrokkenen peilen welke onderwerpen als eerste uitgezocht moeten worden.

Het enquêteformulier (in het Engels) is te downloaden via www.hgresearch.org/ichgpspsurvey.

Colofon AMC Magazine is een uitgave van Amsterdam UMC. Het verschijnt 9 maal per jaar. Oplage: 11.000 exemplaren.

AMC Magazine wordt toegezonden aan huisartsen, specialisten, gezondheidszorginstellingen in de regio Amsterdam, Het Gooi en Almere en aan medewerkers van Amsterdam UMC – locatie AMC. Verder ontvangen alle Nederlandse ziekenhuizen en de landelijke advies- en beleidsorganen op het terrein van de gezondheidszorg het magazine, evenals de pers, de rijksoverheid en relaties in het bedrijfsleven.

Redactie Frank van den Bosch (hoofdredacteur), Irene van Elzakker (eindredacteur), Marc van den Broek, Loes Magnin en Edith van Rijs Aan dit nummer werkten mee Rob Buiter, John Ekkelboom, Henk Engelenburg, Marc Laan, Pieter Lomans, Sandra Smets en Mieke Zijlmans Fotografie en illustraties Herman Geurts (illustraties), Marieke de Lorijn/ Marsprine (fotografie), Len Munnik (illustratie ‘Ik heb gezegd’) en Henk van Ruitenbeek (illustraties)

Foto omslag Marieke de Lorijn/Marsprine

Opmaak & druk Verloop drukkerij, Alblasserdam

Redactie-adres Amsterdam UMC, afdeling Interne en Externe Communicatie Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam 020 566 2421, magazine@amc.nl

Copyright © AMC Magazine. ISSN: 1571-411x Niets uit deze uitgave mag worden gereproduceerd zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. Van werken van beeldende kunstenaars aangesloten bij een CISAC-organisatie zijn de publicatierechten geregeld met Pictoright te Amsterdam. © 2018 c/o Pictoright Amsterdam

Abonnementen Abonnementen-administratie: zie redactieadres Een jaarabonnement kost €20 Basisvormgeving Vandejong Amsterdam

Inhoud 10 Rotavirus DarmbacteriĂŤn te lijf voor beter werkend vaccin

4 Nierziekten bij kinderen Privacywetgeving gooit roet in het eten

12 Big data Amsterdams systeem verovert de wereld

18 Interview Baby’s zo min mogelijk beademen 20 AMC Collectie Zo zou het kunnen zijn

6 Focus: Immuunziekten Afweer in overdrive 14 Wiskundig model Hoe groeit een darmtumor?

9 Wetenschap kort Over leefstijlverandering na hartinfarct, de bijzondere eigenschappen van speeksel en alvleesklieroperaties met de laparoscoop

15 Prostaatkanker Erectieproblemen na bestraling voorkomen

22 Nanodeeltjes Cannabis tegen ontsteking na beroerte 24 Ik heb gezegd Lessen uit de tropen

16 Ernstig overgewicht Speuren naar genen bij extreem dikke kinderen

Nierziekten bij kinderen

Jaap Groothoff met een patiëntje dat dialyse krijgt.

Een groot vak in een klein jasje

De privacywetgeving staat goed wetenschappelijk onderzoek bij zeldzame ziekten in de weg. Dat stelde kindernefroloog Jaap Groothoff onlangs in zijn oratie. Hij behandelt al 24 jaar kinderen met nierziekten. Een zwaar vak waar hij ‘per ongeluk’ in rolde. Door Loes Magnin

Kindernefroloog Jaap Groothoff schreef zijn oratie , doorspekt met historische voorbeelden, geschreven met humor en vol passie voor zijn vak, in een huisje op het strand. In afzondering, ‘net als Mahler wanneer hij zijn symfonieën componeerde’.

Hij liet het lezen aan een bevriende toneelregisseur die er met een stofkam doorheen ging. Het resulteerde in een prachtige tekst over de geschiedenis van de kindernefrologie en over Groothoffs visie op het vakgebied.

De kindernefrologie is een groot vak in een klein jasje, stelt Groothoff in zijn oratie. Nederland telt amper 20

4

kindernefrologen naast 274 internistnefrologen. “Het is een zwaar vak. Veel kindernefrologen knappen er op af, want je hebt te maken met heel zieke patiëntjes.

Vaak moet er acuut iets gebeuren. Er staat druk op.”

Kinderen met nierproblemen komen meestal laat op de juiste plek. De diagnose is moeilijk te stellen en wordt daarom vaak gemist. Huisartsen denken niet meteen aan nierziektes als een kind op het spreekuur verschijnt met klachten als vermoeidheid of ‘het niet zo goed doen op school’.

Bovendien komen nieraandoeningen op jonge leeftijd relatief weinig voor. “Ik

heb kinderen gezien die er zo slecht aan toe waren, dat jij en ik dat niet overleefd zouden hebben. Maar omdat ze geleidelijk aan steeds zieker werden, paste hun lijf zich aan de nieuwe situatie aan.”

Acuut tekort

Groothoff rolde ooit ‘per ongeluk’ in het vak. Tijdens het laatste half jaar van zijn opleiding tot kinderarts was er een acuut tekort aan kindernefrologen. Hij sprong bij om het tekort op te vangen en werd gevraagd te blijven. “Het was hard werken. Tijdens het eerste jaar had ik elke dag dienst, zo groot was het

oktober 2018

tekort aan kindernefrologen. Zonder de verpleegkundige staf op de dialyseafdeling had ik het nooit gered.”

Maar hij bleek gemaakt voor het vak –zijn betrokkenheid bij patiënten is groot. Dat blijkt wel wanneer hij vertelt over een nogal lastige patiëntengroep: pubers.

“Compliance, therapietrouw, is laag bij pubers. Ik herinner me nog een meisje, wat was ze mooi, dat weigerde haar medicatie in te nemen. Van prednison, dat ze moest slikken, word je soms dik – dat wilde ze niet. Ze werd gepest op school. Jaren later zag ik wat het met haar had gedaan, ze was er slecht aan toe. Dan denk ik ‘had nou die pillen geslikt’.”

Groothoff gaat ver in zijn betrokkenheid. Zo vertelt hij over twee puberende jongens die zich niet hielden aan hun dieet. Hij nam ze mee op mannenuitje naar een wedstrijd van FC Barcelona. Samen met een peer, een jongvolwassen knul die zelf ook lange tijd niet therapietrouw was geweest. Groothoff hoopte dat hij een voorbeeldfunctie kon vervullen, en dat lukte – één van de pubers is inmiddels zelf jongvolwassen en houdt zich aan zijn regime.

Liefst transplantatie

De kindernefroloog stond aan de basis van het Nederlandse beleid waarbij transplantatie altijd de voorkeur heeft boven dialyse – “het liefst transplanteren we bij kinderen nog voordat er überhaupt met dialyse wordt gestart”. Het bewijs voor deze richtlijn kon Groothoff leveren met het zogeheten LERIC-onderzoek. Een grootschalige studie, opgezet in 1998, naar de gevolgen op volwassen leeftijd van kinderdialyse en transplantatie. De gegevens van patiënten die als kind tussen 1972 en 1992 in dialyse kwamen, werden erin geanalyseerd. Nog altijd is de inhoud van het LERIC-onderzoek waardevol en uniek. “Het is in deze vorm nooit meer herhaald”, schrijft Groothoff in zijn oratie.

Belangrijkste uitkomst: transplantatie heeft de voorkeur boven dialyse. De gevolgen op lange termijn van dialyse zijn namelijk enorm. Patiënten hebben een dertig keer grotere kans om te overlijden en een duizend maal grotere kans op hart- en vaatziekte.

Groothoff en zijn collega’s hebben zich daarom hard gemaakt voor familietransplantatie bij kinderen die anders aan de dialyse zouden moeten. “Daarin lopen we in Nederland echt voorop, samen met de Scandinavische landen.” In de praktijk betekent het dat wanneer de

5

Foto’s: Marieke de Lorijn/Marsprine

Nierziekten bij kinderen

nierfunctie bij een kind zo ver achteruit gaat dat het levensbedreigend wordt zonder dialyse of transplantatie, er wordt gekeken of een familielid een nier wil afstaan. In de helft van de gevallen lukt dat.

En dat terwijl er zo’n groot tekort is aan donoren? “Allereerst gaat het hier om een kleine patiëntengroep, het komt niet vaak zo vaak voor. Daarnaast hebben Nederlandse ouders, of soms grootouders, een grote bereidheid om een nier aan hun (klein)kind af te staan. We denken dat afkomst ook een rol speelt; alle kinderen die we momenteel wel op de dialyseafdeling hebben, zijn van niet-Nederlandse afkomst. Bij hen is de beslissing om te transplanteren blijkbaar ingewikkelder.

Overigens, transplantatie is niet hetzelfde als genezing. We weten dat veel mensen op latere leeftijd een ernstige vorm van huidkanker ontwikkelen na transplantatie.

Soms wordt de donornier afgestoten. Ook is er infectiegevaar en moet de patient de rest van zijn leven medicijnen slikken en op zijn dieet letten. Maar het heeft zeker de voorkeur boven dialyse.”

Privacywet

Nu in Nederland al twintig jaar de nadruk ligt op zo snel mogelijke transplantatie, en nu de overleving na zo’n ingreep sterk is verbeterd, kunnen onderzoekers gaan kijken naar langetermijneffecten van transplantaties. Net zoals ze dat in 1998 deden voor de combinatie van dialyse en transplantatie.

“Dat zou je op dezelfde manier willen onderzoeken als destijds in de LERIC-studie. Maar door de huidige wetgeving mag dat niet meer.” Het frustreert Groothoff. De privacywet staat goed wetenschappelijk onderzoek in de weg, aldus de hoogleraar. Hij gooit de

knuppel in het hoenderhok door te pleiten voor verplichte registratie van alle patiënten met zeldzame ziekten.

“Onafhankelijke registratie kan ons inzicht geven in de werkelijke winst van nieuwe therapieën: welke patiënten er aantoonbaar voordeel van hebben, wie dus voor een dergelijke dure behandeling in aanmerking zou moeten komen en wie niet. De overheid zou de expertisecentra hierin moeten steunen. Uiteraard moet zo’n register zoveel mogelijk aan de geldende privacy-eisen voldoen. Herleidbaarheid is echter bij extreem zeldzame ziekten nooit 100 procent te vermijden. Daarom moeten expertisecentra hiervoor een aparte status krijgen. Je laten registreren in zo’n onafhankelijk register zou voorwaarde moeten zijn om in aanmerking te komen voor behandeling.”

In zijn oratie schetst Groothoff ook de fascinerende geschiedenis van de dialyse. Willem Kolff knutselde in 1945 het eerste succesvolle dialyse-apparaat in elkaar. “Dit uiterst griezelige apparaat fabriceerde hij uit overblijfselen van een Duitse bommenwerper, een waterpomp uit een T-Ford, aluminium uit een neergeschoten vliegtuig, de motor van een naaimachine en een oude fietsketting.

Cellofaan kreeg hij van de plaatselijke slager en de tobbe van de emailleerfabriek uit Kampen.” Het moet indrukwekkend of weerzinwekkend zijn geweest, maar het werd de opmaat naar routinematige dialyses voor volwassenen in de jaren zestig.

Gelukkig heeft de ontwikkeling niet stilgestaan. “Vroeger was het uitgangspunt bij de behandeling van ernstige nierziektes: we houden de patiënt in leven. Punt.

Nu kijken we naar de best mogelijke behandeling, en is kwaliteit van leven een criterium.”

AMC magazine

Focus

Onderzoek naar immuunziekten Door Rob Buiter

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

Haperende afweer beter begrijpen

Focus

Een uitzonderlijk breed consortium heeft een onderzoeksbeurs van vijf miljoen euro in de wacht gesleept. Hun doel: ziekten van de afweer beter begrijpen. Om preciezer te zijn, de haperende B-cellen, belangrijke spelers in het immuunsysteem.

Waarom knapt de ene patiënt met een bepaalde autoimmuunziekte wél op van een medicijn dat B-cellen aanpakt en de andere helemaal niet? Dat is de vraag waarover een groep onderzoekers van uitzonderlijk divers pluimage zich de komende vier jaar gaat buigen.

Professor Taco Kuijpers, hoogleraar Kinderimmunologie van Amsterdam UMC en penvoerder van het project, wil zeker niet de suggestie wekken dat hij en zijn collega’s tot nu toe ‘maar wat doen’. “De eerlijkheid gebiedt wel te zeggen dat we van tevoren vaak niet kunnen voorspellen of een behandeling met B-celremmers bij een bepaalde patiënt wel of niet zal aanslaan.”

B-cellen zijn – naast T-cellen – hoofdrolspelers in de immunologie. Waar T-cellen de zogenoemde cellulaire afweer verzorgen, maken B-cellen antistoffen aan: de humorale afweer. Wanneer B-cellen een lichaamsvreemde stof, bijvoorbeeld een bacterie, gepresenteerd krijgen door een T-helpercel, veranderen ze in plasmacellen: de eigenlijke producenten van specifieke antistoffen tegen die indringer. “Dat proces kan op twee manieren ontsporen”, legt Kuijpers uit. “De B-cellen kunnen te veel werken of te weinig. Wanneer ze te veel werken en zich tegen het eigen lijf keren, gaan ze vervolgens ook antistoffen produceren die het eigen weefsel aanvallen. Dat kan gebeuren bij verschillende auto-immuunziekten, zoals reuma.”

“Normaal worden dergelijke ‘slechte’ B-cellen onschadelijk gemaakt bij checkpoints, die deling van deze ontspoorde cellen voorkomen”, vervolgt Kuijpers.

“Soortgelijke checkpoints bestaan er ook om ongeremde deling van B-cellen te voorkomen. Wanneer die hun werk niet doen, kunnen B-cellen dusdanig ontregeld raken dat er kwaadaardige B-celziekten ontstaan, zoals chronische lymfatische leukemie (CLL), of B-cel lymfklierkanker.”

Die overeenkomst tussen auto-immuunziekten en chronische leukemie heeft ervoor gezorgd dat in het consortium met de naam Target to B! niet alleen immunologen zitten, maar bijvoorbeeld ook hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van leukemie.

“De behandeling van leukemie was heel lang, oneerbiedig gezegd, wat saai”, zegt professor Arnon Kater, hoogleraar Translationele Hematologie van Amsterdam UMC. “Sinds de jaren vijftig hadden we één redelijk succesvol medicijn, chloorambucil, dat bij de meeste patiënten met CLL werd toegepast. Omdat van patiënten met bloedkanker relatief makkelijk bloedmonsters

7

kunnen worden verzameld, is de kennis over de biologie van de ziekte van diagnose tot overlijden (vaak tientallen jaren later) de afgelopen jaren enorm snel toegenomen. De snelle ontwikkeling van genetische, moleculaire en celbiologische technieken van de afgelopen jaren heeft daar ook zeker aan bijgedragen. Daardoor kwam in 2015 een compleet nieuwe klasse van medicijnen beschikbaar: middelen die specifiek de activatie van B-cellen remmen of deze zelfs elimineren.”

“In een deel van de gevallen hebben ze een positief effect, maar waarom, dat weten we niet” In de jaren tachtig werden al monoklonale antistoffen ontwikkeld: antistoffen die in het laboratorium zijn geproduceerd en die tegen slechts één eiwit reageren, in dit geval een eiwit op het oppervlak van een B-cel.

Een bekend voorbeeld is de stof rituximab, dat gericht is tegen het eiwit CD20 op het oppervlak van B-cellen.

Voor vrijwel alle vormen van kwaadaardige B-celziekten is rituximab inmiddels een cruciale aanvulling geworden op behandeling met chemotherapie”, aldus Kater.

“Op dit moment worden diverse nieuwe middelen, small molecules genaamd, toegelaten tot de markt en worden allerlei combinaties in internationaal studieverband mede door ons getest. Tegelijk zijn er natuurlijk nog steeds de nodige vragen. Een ‘normaal’ chemotherapeuticum geef je bijvoorbeeld gedurende zes maanden. De nieuwe middelen dien je vele jaren toe. Wat doet dat met de normale, gewenste afweer tegen bacteriën of virussen?”

“De meeste van deze middelen werden ontwikkeld voor B-celkankers maar gaandeweg kwamen we erachter dat deze middelen ook effect hebben op niet-kwaadaardige B-cellen, die betrokken zijn bij sommige neurologische ziektebeelden, een blaarvormende huidaandoening als pemphigus, of reumatische aandoeningen als reuma en SLE. Toch is de inzet van die middelen in deze laatste gevallen vooral pragmatisch.

Gewoon maar proberen of ze werken, trial and error. In een deel van de gevallen hebben ze een positief effect, maar waarom, dat weten we niet. Diezelfde vragen zullen ook voor de nieuwste generatie B-celremmers gelden.”

AMC magazine

Focus

Taco Kuijpers.

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

Dat proces van trial and error ondervond Erick Booms uit Heemstede de laatste maanden aan den lijve. “Toen mijn reuma ineens verergerde, schreef mijn arts een nieuwe biological voor”, vertelt hij. “Maar daardoor werd ik ook vatbaarder voor de griep die ik er overheen kreeg. Om te onderzoeken of het middel misschien zou aanslaan, heb ik het drie lange, pijnlijke maanden geprobeerd. Mijn reumaklachten werden alleen maar erger. Vervolgens schakelde ik over op een andere biological die wél binnen een maand bleek te werken.

Nu is het of ik helemaal geen reuma meer heb. Maar waarom de ene wel werkt, en de andere niet, dat blijft dus de vraag”, aldus Booms.

Om het antwoord te kunnen vinden, is het van belang de basale biologie van de B-cellen beter te begrijpen, zegt kinderimmunoloog Kuijpers. Dat het uitgerekend een kinderarts is die penvoerder is geworden van dit grote project, is daarom wel begrijpelijk. “Als kinderimmunologen staan we vaak aan het begin van de ontwikkeling van een B-celprobleem. Waar sommige kinderen al worden geboren met een gestoorde ontwikkeling en rijping van B-cellen, zijn er ook veel die later ontregelde B-cellen krijgen. Wij staan in die zin vaak met de neus bovenop het ontsporings-proces.”

“Naar schatting heeft vijf procent van de Nederlandse bevolking een auto-immuunziekte” Het project Target to B! heeft een startkapitaal gekregen van vijf miljoen euro van het ministerie van Economische Zaken via de topsector Health Holland en de Samenwerkende Gezondheidsfondsen, een groep van twintig belangen- en patiëntenverenigingen, waaronder Reuma Nederland, het KWF en de Stichting MS Research. “De breedte van dit project is op meerdere manieren bijzonder”, stelt Kuijpers. “Ten eerste is het uniek dat een project zó multidisciplinair wordt opge-

8

zet. Er doen immunologen, reumatologen, hematologen, neurologen, dermatologen, nefrologen en oncologen mee uit zes academische centra, naast partners van het RIVM, Sanquin en vier private, farmaceutische bedrijven. Tegelijk moet je je realiseren dat het om een heel brede groep patiënten gaat. Naar schatting heeft vijf procent van de Nederlandse bevolking een autoimmuunziekte. Bij het grootste deel van die mensen gaat het ook om een probleem in het functioneren van de B-cellen.”

Ook al vond de B-cel als aangrijpingspunt voor succesvolle geneesmiddelen zijn oorsprong in het kankeronderzoek, toch resten er juist binnen de hematologie nog meer dan voldoende vragen voor het consortium, benadrukt Kater. “We hebben heel lang gedacht dat een ontspoorde B-cel een soort op zichzelf staande cel zou zijn, die langzaam maar zeker de gezonde afweercellen uit de bloedbaan wegdrukt. Inmiddels weten we dat ze zich veel meer gedragen als een soort kwetsbare formule-1-coureurs, die niets zijn zonder een regelmatige pitstop in de lymfeklieren. Een deel van het onderzoek is er nu op gericht om de signalen te blokkeren die de leukemiecellen naar de ‘pit’ sturen. Hopelijk vinden we binnen Target to B! ook daarvoor nieuwe aanwijzingen”, aldus Kater.

Kuijpers is daarnaast benieuwd naar het procesmatige aspect van dit project. “Een multidisciplinair project op deze schaal is echt uniek. We zullen dus de nodige energie moeten steken in het afstemmen van onderzoeksprocessen en -protocollen. Boven alles hoop ik dat we over vier jaar ook écht meer zullen snappen van de B-cellen, hun functie en de soort antistoffen die ze maken als ze eenmaal tot plasmacellen zijn ontwikkeld. Uiteraard willen we daar ons voordeel mee doen bij de behandeling van verschillende aandoeningen. We hopen dat we het soms lange en vervelende traject van trial and error kunnen inkorten bij het zoeken naar een effectieve behandeling.”

oktober 2018

Wetenschap kort

Hartinfarct beste motivator voor stoppen met roken Patiënten die na een eerste hartinfarct direct stoppen met roken, slagen er beter in om van de sigaretten af te blijven. Daarmee verlagen zij de kans op hart- en vaatziekten aanzienlijk.

Dat blijkt uit onderzoek van Marjolein Snaterse die 12 september is gepromoveerd.

Eerder onderzoek laat zien dat de meerderheid van de hartpatiënten er niet in slaagt om gezonder te gaan leven. Daardoor lopen ze risico op een nieuw hartinfarct of andere harten vaatziekten. De huidige aanpak om het gedrag van deze patiënten te veranderen, werkt niet. Snaterse onderzocht welke strategieën en preventieprogramma’s wél effectief zijn.

Aan de studie deden 824 patiënten uit 15 ziekenhuizen mee. Zij kregen na hun opname drie verschillende leefstijlprogramma’s aangeboden: om te stoppen met roken, om af te vallen en een beweegprogramma.

Een jaar na ontslag uit het ziekenhuis bleek dat patiënten hun leefstijl eerder verbeteren als zij door een verpleegkundige worden doorverwezen naar tenminste één leefstijlprogramma.

Ook samenwonen met een partner leidde tot een betere uitkomst.

Veel hartpatiënten hebben echter de grootste moeite om te stoppen met roken. Ongeveer de helft van hen blijft roken na een ziekenhuisopname in verband met een hartziekte. Het meest succesvol zijn degenen die direct na het verblijf in het ziekenhuis stoppen. Daarnaast viel op dat zij vaker hoog opgeleid zijn en vaker voor het eerst in het ziekenhuis waren opgenomen. Degenen die direct stopten, hadden het stoppenmet-rokenprogramma niet nodig. Zij deden liever mee met de andere twee programma’s. Dit suggereert dat zij erg gemotiveerd zijn om ook andere leefgewoonten te veranderen. Artsen en verpleegkundigen zouden hierop kunnen inspelen, aldus Snaterse.

Foto: Richard Brocken/Hollandse Hoogte

9

De geheimen van speeksel Speeksel beschermt de mond op verschillende manieren en dat maakt het interessant voor de wetenschap.

Vanwege de complexe samenstelling heeft speeksel nog veel geheimen voor onderzoekers. Promovenda Irene van Dijk onderzocht de functie van het peptide histatine 1 (Hst1). Ze zag dat Hst1 de barrièrefunctie van slijmvliezen verbetert en helpt bij het (opnieuw) hechten van cellen aan tanden.

Onze mond heeft het zwaar te verduren: dag in dag uit blootgesteld aan gifstoffen van bacteriën, mechanische stress door bijvoorbeeld kauwen en aan schadelijke stoffen uit drank, sigarettenrook en voeding. Speeksel helpt om deze schadelijke invloeden te weren. Het bestaat dan ook uit een heel scala aan eiwitten, lipiden en peptiden (kleine eiwitten). Eén van die peptiden is histatine 1. Aan Hst1 worden vele functies toegeschreven. Zo zou het mogelijk een rol in wondgenezing spelen en tandglazuur beschermen. Hoe het peptide exact werkt, was nog onbekend.

Irene van Dijk, die 18 september promoveerde, laat zien dat Hst1 de hechting van bepaalde cellen bevordert, met name aan tanden.

Weefsels, waaronder het zachte weefsel rondom de tanden, kunnen door allerlei oorzaken beschadigen. Als deze cellen losraken, moeten ze zo snel mogelijk opnieuw hechten om te voorkomen dat micro-organismen het lichaam binnendringen. Hst1 zou deze hechting kunnen stimuleren.

Ook meent Van Dijk dat Hst1 de barrièrefunctie in de mond versterkt. Ze heeft dat aangetoond in een cellijn voor darmepitheel (de binnenbekleding van de darm). Soortgelijk epitheel zit ook in de mond. Voor zowel darmen als mond is die barrièrefunctie erg belangrijk vanwege de aanwezigheid van een grote hoeveelheid bacteriën. Deze bevindingen kunnen leiden tot allerlei klinische toepassingen, aldus de promovenda.

Foto: Buchcover/Hollandse Hoogte

Alvleesklier minimaal invasief opereren Kijkbuischirurgie aan de alvleesklier is nog relatief nieuw. Promovendus Thijs de Rooij beschrijft in zijn proefschrift de eerste ervaringen met twee soorten minimaal-invasieve operaties bij patiënten met alvleesklierkanker: de laparoscopische Whipple en de laparoscopische verwijdering van de pancreasstaart.

Normaal gezien snijdt een chirurg de hele buik open voor het verwijderen van een tumor in de alvleesklier. Sinds de introductie van de laparoscoop is het ook mogelijk om zulke operaties minimaal-invasief uit te voeren, waarbij zes kleine sneetjes in de buik volstaan voor het inbrengen van een camera en instrumenten. Maar is deze aanpak beter?

Thijs de Rooij, die 28 september promoveert, deed hier onderzoek naar. Allereerst keek hij naar de situatie in Nederland vóór 2014, het jaar waarin de AMC-locatie andere chirurgen uit het hele land ging trainen in de laparoscopische verwijdering van de pancreasstaart. Voordat die opleiding er was, werd slechts tien procent van deze ingrepen minimaal-invasief uitgevoerd. Een derde daarvan eindigde alsnog in het openmaken van de buik omdat de kijkoperatie technisch te moeilijk bleek. Na de trainingen verzevenvoudigde het aantal laparoscopische ingrepen en hoefde in slechts 8 procent van de gevallen de buik opengemaakt te worden. Ook verbeterden de uitkomsten voor de patiënt.

In 2015 vond ’s werelds eerste gerandomiseerde, in meerdere centra uitgevoerde studie plaats waarbij de laparoscopische pancreasstaart-verwijdering werd vergeleken met open chirurgie. Er deden 108 patiënten aan mee. Met de minimaal invasieve aanpak herstelden zij gemiddeld na 4 dagen, 2 dagen sneller dan met de open buikoperatie. Laparoscopisch geopereerde patiënten verloren minder bloed tijdens de ingreep en hadden minder vertraagde maaglediging. Hun ingreep duurde wel langer. De Rooij stelt dat de gevolgen voor het beloop van de ziekte verder onderzocht moeten worden.

Er volgden eveneens trainingen in de technisch veel moeilijkere laparoscopische Whipple (waarbij de kop van de alvleesklier wordt verwijderd, samen met een deel van de galwegen, de twaalfvingerige darm en de galblaas). Van de 114 operaties die daarna plaatsvonden, moest in 11 procent van de gevallen alsnog de buik opengemaakt worden.

Een analyse wees uit dat de kosten van de operatie zelf bij de minimaal-invasieve ingrepen hoger uitvallen dan bij open chirurgie.

De kosten ná de operatie zijn echter lager. Eindconclusie: de resultaten zijn veelbelovend, maar er is meer onderzoek nodig om te kunnen zeggen wat de toegevoegde waarde is van minimaalinvasieve pancreaschirurgie.

Een laparoscopische Whipple operatie.

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

AMC magazine

Rotavirus

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

Vaccin beschermt beter na antibiotica

Een vaccin werkt soms beter wanneer je eerst met antibiotica een deel van de darmflora uitschakelt.

Dit ontdekten Amsterdam UMC-onderzoekers Vanessa Harris en Bastiaan Haak tijdens een proef met een vaccin tegen het rotavirus, dat jaarlijks 130.000 kinderen in arme landen het leven kost.

Door Marc Laan 10

oktober 2018

Rotavirus Wat is het rotavirus?

Infectiedeskundige Vanessa Harris: “Het rotavirus veroorzaakt diarree en alle kinderen in de wereld krijgen deze infectie. In ontwikkelingslanden leidt dit tot uitdroging waardoor veel jonge kinderen sterven. Sinds 2001 bestaan er vaccins tegen het virus – volgend jaar wordt er een opgenomen in het Nederlandse Rijksvaccinatieprogramma.

Maar vooral in arme landen slaat dit bij bijna de helft van de besmette kinderen niet aan. In rijke landen beschermt het middel meer dan 90 procent van de kinderen tegen diarree.

Goede verklaringen waren er lange tijd niet voor het slechte aanslaan van het vaccin. Tot vorig jaar, toen toonden we voor het eerst aan dat de darmflora van kinderen bij wie het vaccin bescherming bood, andere microben bevat dan die van kinderen bij wie het vaccin niet aansloeg.

We onderzochten dit bij kinderen in Ghana, Pakistan en Nederland. Daarbij kregen we het vermoeden dat sommige bacteriën in de darmflora het vaccin tegenwerken en andere bacteriën het vaccin misschien juist helpen bij het afweren van het virus.

Uit onderzoek met muizen bleek al dat een verandering in de samenstelling van de darmflora invloed kan hebben op de werking van een vaccin. Maar hoe dat bij mensen precies in zijn werk gaat, wisten wij nog niet.

Dat hebben we nu onderzocht.”

Wat heeft dit nieuwste onderzoek opgeleverd?

“Voor het eerst hebben we laten zien dat je de werking van het rotavaccin in mensen kunt verbeteren als je vooraf een deel van hun darmflora verandert.

Dat hebben we getest in drie groepen gezonde volwassenen. De ene groep kreeg een breedspectrumantibioticum toegediend, dat tegen veel verschillende soorten bacteriën gericht is. Een tweede groep slikte vancomycine, een smalspectrum-antibioticum. De derde groep kreeg niets. Vervolgens slikte iedereen het rotavaccin, dat via druppels in de mond wordt toegediend en zo direct terechtkomt in de darmflora.

Binnen zeven dagen zagen we dat de slaagkans van het vaccin groter was bij degenen die vancomycine hadden gekregen. Zij poepten ook meer virussen uit. Zo hebben wij bewezen dat het gericht veranderen van een deel van de darmflora de werking van het vaccin versterkt.”

Kunt u dit experiment op volwassenen bij kinderen herhalen?

“We vinden het niet ethisch om jonge kinderen zomaar bloot te stellen aan antibiotica. Dat moeten we op een elegantere manier zien aan te pakken. Je kunt denken aan experimenten met prebiotica – onverteerbare voedingsstoffen die de groei van gunstige bacteriën bevorderen – of nieuwe probiotica, die goede bacteriën bevatten. Maar ook dit moet je eerst testen bij dieren en dan pas bij kinderen in arme landen.

Met antibiotica schakel je in één klap veel bacteriën in de darm uit. Je kan echter ook uitzoeken welke bacteriën je juist moet aanmoedigen, om het vaccin beter te laten werken. Misschien kun je die vervolgens

11

kunstmatig toevoegen aan de darmflora. Dat willen wij nu gaan testen.”

Wanneer komt er een werkende oplossing op de markt voor kinderen?

“Dat durf ik niet te voorspellen. Het zal in ieder geval nog een tijd duren. Misschien hebben we pas over vijf jaar iets wat we kunnen gaan testen. Vergeet niet dat de ontwikkeling van het rotavaccin tien tot vijftien jaar gevergd heeft.

We weten gewoon nog zo veel dingen niet over de darmflora. Waardoor verschilt die in verschillende landen? Dat is onbekend. Misschien is het een genetische kwestie, misschien is het de voeding, of de leefomgeving. Of een combinatie daarvan.

Er zijn veel studies naar de samenhang tussen darmflora en gezondheid. Die tonen verschillen in darmbacteriën aan tussen zieke en niet-zieke mensen.

Maar dat wil nog niet zeggen dat er een oorzakelijk verband is tussen de darmflora en een ziekte. Er zijn meer klinische studies nodig om de oorzaken aan te tonen.”

Zijn er nog meer ziekten waarbij de darmflora het vaccin in de weg zit?

“Het rotavaccin is een oraal middel, de kinderen drinken er een paar druppels van. Bekend is dat dergelijke vaccins in arme landen minder goed werken.

Dat geldt ook voor de orale vaccins tegen polio en cholera. Ik zou nog niet durven stellen dat deze beter gaan werken bij het toedienen van antibiotica. Maar ik vermoed wel dat je veranderingen in de darmflora kunt aanbrengen die de effectiviteit van deze vaccins verhogen.”

Je laatste onderzoek werd onder meer gefinancierd door de Bill en Melinda Gates Foundation. Krijg je uit die hoek opnieuw geld?

“Toevallig heb ik net daarover met ze gesproken. De kans bestaat, want diarree als gevolg van het rotavirus blijft een probleem en leidt niet alleen tot sterfte. De ziekte veroorzaakt ook groeiproblemen bij miljoenen kinderen. Als een kind in een arm land met diarree in het ziekenhuis belandt, is het vaak door het rotavirus.

Daarom blijft dit een speerpunt voor de Gatesfoundation.

Er is overigens ook vooruitgang geboekt. Tien jaar geleden stierven er per jaar nog een half miljoen kinderen aan het rotavirus, nu zijn dat er 130.000.

Dat is deels te danken aan het vaccin. We moeten manieren vinden om het in arme landen nog beter te laten werken.”

Vanessa Harris (1977) studeerde geneeskunde aan Harvard Medical School in Boston en promoveerde bij het AMC. Zij is verbonden aan Amsterdam UMC en het Amsterdam Institute for Global Health and Development (AIGHD). Harris is internist-infectioloog en woont met haar partner afwisselend in Amsterdam en in China, waar zij consultant infectieziekten is aan de Hong Kong University te Shenzen.

AMC magazine

Big data

Illustraties: Henk van Ruitenbeek

Brug tussen onderzoeker en statisticus

Het in kaart brengen van genetisch materiaal heeft een grote vlucht genomen. De gigantische hoeveelheid data die dit oplevert, drijft moleculair onderzoekers soms tot wanhoop. Het R2 platform, ontwikkeld bij de afdeling Oncogenomics van Amsterdam UMC, ondersteunt het interpreteren van de data en slaat zo goed aan, dat het internationaal furore maakt. Door Henk Engelenburg

Het gebruik van het openbare platform R2 groeit met 20 procent per jaar. Alleen al dit jaar zal het 2 miljoen keer zijn aangesproken door moleculair onderzoekers in Nederland, elders in Europa, de VS, China en daarbuiten. De mijlpaal van 800 wetenschappelijke publicaties die aan R2 refereren, is inmiddels bereikt. Het platform is door meer dan 75.000 mensen bezocht die onderhand 300.000 metingen kunnen raadplegen, en dat aantal neemt nog steeds toe.

Maar wat is het nou precies? R2 is een reusachtige referentieset, vertelt Jan Koster, bio-informaticus bij de afdeling Oncogenomics van Amsterdam UMC, tevens initiatiefnemer en ontwerper van R2.

12

“Als ik op een congres ben en het gaat over een bepaald gen, dan zie ik soms mensen in de conferentiezaal op hun laptop of tablet ons platform raadplegen om te zien wat dat gen doet in de tumor die zij bestuderen.”

Het platform biedt de mogelijkheid om informatie over genetisch materiaal na te slaan, te vergelijken en er diverse analyse-technieken op los te laten teneinde een tumor beter te doorgronden. De mogelijkheden zijn legio aangezien alle bruikbare meettechnieken en nieuwe typen data die door gebruikers worden ingebracht, als functionaliteit worden toegevoegd.

Monnikenwerk

Het achterhalen welke genen worden

aangezet of ‘tot expressie komen’, of waar mogelijke fouten (mutaties) in het genetisch materiaal zijn ontstaan, wordt sequencen genoemd omdat het de volgorde aangeeft van de informatiedragers in een gen. Dat is vooral op gang gekomen na het ontrafelen van het menselijk genoom, wat in 2000 is volbracht. De technieken om te sequencen hebben zich sindsdien volop ontwikkeld, nog eens geholpen door de onhutsend sterke toename van de verwerkingskracht van informatiesystemen. Waar analisten vroeger enkele maanden monnikenwerk hadden aan het uitlezen van de volgorde van een enkel gen, kunnen zij tegenwoordig met de nieuwste techniek, Next Generation Sequencing, in enkele dagen honderden

oktober 2018

Big data miljoenen sequenties bepalen.

Moleculair onderzoekers weten zich echter vaak geen raad met al die data die het aflezen van genen oplevert. Daarmee ontstaat, aldus Koster, een drempel tussen de moleculair onderzoekers die de data van hun experiment niet goed kunnen interpreteren en de analisten en statistici die dat wel kunnen, maar die zich niet goed met de onderzoekers kunnen verstaan.

Vandaar dat Jan Koster als bioinformaticus in de eerste jaren van het op grote schaal data verzamelen telkens ‘tot vervelens toe’ dezelfde vragen kreeg van moleculair onderzoekers – bijvoorbeeld of hij voor hen in de databrei bepaalde relaties kan ontdekken tussen het ene en het andere gen.

We schrijven 2005 als Koster in een weekeinde op het idee komt om een internet-gebaseerd programmaatje in elkaar te draaien dat een excelsheet kan uitlezen. Het stelt de gebruiker in staat om zelf te bepalen in hoeverre de expressie van een gen die van een ander gen kan verklaren. Dat heet in vakjargon de correlatie coëfficiënt, ofwel r2.

Het platform is nadien enkele jaren uitsluitend ingezet voor en door de afdeling Oncogenomics, onder leiding van professor Rogier Versteeg. Met als directe ervaring dat de moleculair onderzoekers door het gebruik van het platform de data beter kunnen interpreteren en daardoor beter kunnen communiceren met de technici.

“We moeten R2 in het wetenschappelijke domein houden zodat alle onderzoekers ervan gebruik kunnen maken” In 2011 adviseert een externe visitatiecommissie om het systeem voor de hele wetenschappelijke wereld via internet beschikbaar te stellen. Vanaf het online gaan is het aantal gebruikers en daarmee de inbreng van nieuwe data en nieuwe meettechnieken sterk toegenomen.

R2 dankt deze populariteit in belangrijke mate aan de gebruiksvriendelijkheid, aldus Koster. “Zo kan een onderzoeker in bijvoorbeeld Taiwan een vraag stellen aan de data in R2. Hij krijgt dan antwoord van het systeem en kan vervolgvragen vaak meteen stellen omdat we daar al rekening mee hebben gehouden – we hebben ze al ingebouwd. Hij kan dus veel te weten

13

komen zonder dat hij meteen al veel geld gaat spenderen aan een eigen onderzoek.”

Koster ziet overigens niet snel gebeuren dat Amsterdam UMC het platform te gelde gaat maken bijvoorbeeld door het als een product in de markt te zetten. “Als de gebruikers moeten betalen, gaan ze veel meer eisen stellen en dan moeten wij zekerheid van levering garanderen. Onderzoekers zijn sneller tevreden als ze het platform zien als een service. Bovendien moeten we R2 in het wetenschappelijke domein houden zodat alle onderzoekers ervan gebruik kunnen maken.”

Mutaties

Het systeem is nu vermaard in het kinderkankerdomein en begint steeds meer ontdekt te worden door vakgenoten die zich bezighouden met kanker bij volwassenen, zegt Koster. Zo kan een oncoloog die een patiënt met bijvoorbeeld leverkanker behandelt, het genetisch materiaal van die patiënt en de boodschappermoleculen die hiervan afgeschreven kunnen worden (mRNA) bepalen, om vervolgens deze data in R2 te stoppen. Daaruit leest hij af of er sprake is van een verhoogde expressie van bepaalde genen. En ook of de patiënt een specifieke mutatie heeft. Dit op grond van de aanname dat genetische defecten ten grondslag liggen aan kanker. Is eenmaal de mutatie achterhaald, dan kan de oncoloog soms een medicijn selecteren dat speciaal hierop inspeelt. Dit in tegenstelling tot de praktijk van vóór de ontrafeling van het menselijk genoom, toen minder specifieke medicijnen als een schot hagel op alle patiënten met dezelfde soort kanker werden afgevuurd.

Walhalla

300.000 metingen vormt een walhalla voor moleculair onderzoekers die zich vastbijten in een onverklaarbaar fenomeen.

Zo had de afdeling Oncogenomics in 2012 met behulp van R2 het complete genetische materiaal in kaart gebracht van circa 90 neuroblastomen – zeldzame tumoren die vooral bij kinderen voorkomen, doorgaans rond de bijnier – én van het bloed. Het was de eerste serie van een dergelijke omvang ter wereld (gepubliceerd in het wetenschappelijke topblad Nature).

Daarbij werd onder meer ontdekt dat in sommige patiënten op chromosoom 5 een complete versnippering van de DNAvolgorde had plaatsgevonden.

Koster: “We begrepen destijds echter niet waarom. In 2015 hebben we de tientallen harde schijven met de data in R2 van deze metingen opnieuw bekeken. We vonden toen op chromosoom 5 het gen TERT. De activatie van dit gen beschermt de uiteinden van chromosomen, zogeheten telomeren, om te voorkomen dat het DNA bij elke celdeling een stukje korter wordt. Aangezien tumorcellen veel vaker delen dan een normale cel, zouden ze hun telomeren veel sneller opbranden en daardoor sterven. We zagen echter, dat tumorcellen dit specifieke gen aanzetten om een telomeer te verlengen en zodoende te voorkomen dat het DNA korter wordt.”

“Dit konden we ontdekken omdat we van die tumoren niet alleen de eiwitcoderende genen in kaart hadden gebracht, maar ook de rest van het genetische materiaal. Dat was tegen alle gebruiken in omdat iedereen altijd alleen maar keek naar mutaties van de genen zelf, en niet naar de omgeving.”

Zie: http://r2.amc.nl

De bibliotheek van tot op heden circa

AMC magazine

Wiskundig model Computerillustratie van een darmkankercel.

Foto: Science Photo Library/Hollandse Hoogte

Onderzoekers van Amsterdam UMC hebben een wiskundig model ontwikkeld om het beloop van darmtumoren te kunnen volgen.

Daaruit blijkt dat omgevingsfactoren tumorcellen aanzetten tot groei.

Door die factoren te blokkeren, is het volgens de wetenschappers wellicht mogelijk de tumorgroei te stoppen.

Door John Ekkelboom

Groei darmtumor ontrafeld Al jaren geldt de hypothese dat zogeheten kankerstamcellen de groei van darmtumoren veroorzaken. Logisch dat er daarom therapieën worden ontwikkeld specifiek gericht op die stamcellen in de tumor. Louis Vermeulen, bijzonder hoogleraar Moleculaire Oncologie in Amsterdam UMC, weet nu dat het onderliggende proces van de tumorgroei iets genuanceerder ligt. Hij ontwikkelde samen met bioloog Kristiaan Lenos, natuurkundige Daniël Miedema en arts Sophie Lodestijn een wiskundig model om een darmtumor in zijn groei te volgen.

Met dit model ontdekten zij dat een kankerstamcel slechts een stadium is waarin een tumorcel kan verkeren, en dat deze fase wordt bepaald door zijn omgeving.

Daarover publiceerden zij begin september in het wetenschappelijk tijdschrift Nature Cell Biology.

De onderzoekers labelden darmkankercellen met een kleurtje, injecteerden deze bij proefdieren en volgden daarna de ingebrachte cellen in de tijd. Door de labeling konden ze zien welke cellen zich vermeerderden en in welke mate. Zo kregen ze inzicht in de groei van de tumor, legt Vermeulen uit. “We zagen hoe de individuele tumorcellen zich tot verschillende klonen ontwikkelden. Die data hebben we geanalyseerd en verwerkt in een wiskundig model. Daarmee kunnen we voorspellen hoe een tumor groeit. Dankzij dit kwantitatief model en het proefdieronderzoek hebben we gevonden dat signalen vanuit

14

de steunweefselcellen – het zogenaamde stroma – tumorcellen ertoe aanzetten om een kankerstamcel te worden. Daar waar die signalen actief waren, ontstonden de tumorstamcellen die ook het hardst groeiden.

Tumorcellen die niet door hun omgeving werden beïnvloed, hielden zich rustig.”

Osteopontin

Vermeulen, met 34 jaar de jongste hoogleraar van Amsterdam UMC en momenteel in opleiding tot internist, vergelijkt een tumor met een wond die niet goed heelt. “Bij een wond die zich probeert te herstellen, worden vanuit de omgeving allerlei signalen uitgescheiden die het genezingsproces moeten bevorderen. Bij een tumor zijn het de steunweefselcellen die dergelijke signalen produceren. Het gaat dan om verschillende factoren, waaronder groeifactoren, die ervoor zorgen dat de kankercellen harder gaan groeien.” Een van de stimulerende factoren die Vermeulen en zijn collega’s hebben ontdekt, is het eiwit osteopontin. Zij brachten deze factor tot expressie in een complete tumor. Het gevolg was dat de tumor niet meer alleen op bepaalde plekken ging groeien, maar gelijkmatig over het hele gezwel.

Om het ontstaan van kankerstamcellen te voorkomen en daarmee een tumor tot rust te brengen, lijkt het volgens Vermeulen zinvoller de factoren in de omgeving te blokkeren in plaats van de kwaadaar-

dige cellen te bestrijden. “Het doden van kankerstamcellen kan tijdelijk effectief zijn, maar vervolgens zullen andere tumorcellen toch die rol overnemen onder invloed van hun omgeving. Door osteopontin genetisch uit te schakelen, hebben we aangetoond dat de darmtumor inderdaad minder snel groeit. Maar er zijn nog veel meer factoren in de omgeving van tumorcellen die een rol spelen bij de tumorgroei. Ook die willen we in kaart brengen. Daarbij kan ons wiskundig model een belangrijke rol spelen.”

Alvleesklierkanker

Het onderzoek verkeert nog in een fundamentele fase, benadrukt de hoogleraar. Klinische toepassing zal nog jaren op zich laten wachten. Hij denkt dat deze nieuwe inzichten niet alleen van nut kunnen zijn voor de behandeling van darmtumoren. Ook andere kankersoorten worden vermoedelijk door hun omgeving getriggerd. Zo onderzoekt Vermeulen samen met moleculair bioloog Maarten Bijlsma hetzelfde onderliggende principe bij alvleesklierkanker. Vermeulen: “Ook hierbij labelen we de tumorcellen, volgen die in de tijd en kijken dan of de tumorgroei eveneens door de omgeving wordt aangezwengeld. Ons wiskundig model komt daar weer goed van pas. Dat model gaan we overigens ook gebruiken om nieuwe therapieën te testen die moeten voorkomen dat tumorcellen tot een stamcelstadium overgaan.”

oktober 2018

Illustratie: Herman Geurts

Illustratie: Herman Geurts

Prostaatkanker

Geen erectie­ problemen meer na bestraling In zijn werkkamer is radiotherapeut Pieters, zelf geen zwemmer, nog steeds onder de indruk van de prestaties van de olympisch en wereldkampioen. “Als mijn studie slaagt, dan denk ik dat dit voor veel mannen wereldwijd een groot probleem oplost. In mijn spreekkamer komt het vaak aan de orde. Ook bij mannen die de tachtig zijn gepasseerd”, vertelt hij. “Ik heb de patiëntenvereniging dit onderzoek voorgelegd en ik kreeg positieve feedback.

Het is een eis van Van der Weijden en KWF Kankerbestrijding patiënten te betrekken bij de keuze waar het zwemgeld heen gaat.”

De prostaat is een klier ter grootte van een walnoot bij de blaasuitgang, waar vocht wordt gemaakt dat de zaadcellen vervoert. In die klier kunnen kwaadaardige gezwellen ontstaan. Soms groeien ze langzaam en rustig, soms zijn ze agressief.

In het laatste geval is ingrijpen noodzakelijk, vertelt Pieters.

Simpelweg zijn er drie mogelijkheden. Operatief verwijderen van de prostaat, uitwendig bestralen of inwendig bestralen.

In alle gevallen is de kans op erectieproblemen groot omdat de bloedvaten en zenuwbanen die nodig zijn voor een erectie zich

15

Bijna vijf miljoen euro haalde Maarten van der Weijden eind augustus binnen met zijn fenomenale zwemprestatie.

Hij zwom 163 kilometer door Friesland om geld op te halen voor onderzoek naar kanker. Veel onderzoekers profiteren hiervan, zoals Bradley Pieters. Hij wil erectieproblemen voorkomen bij mannen die worden bestraald voor prostaatkanker.

Door Marc van den Broek

aan weerszijden van de prostaat bevinden.

“Bij bestraling krijgt ongeveer de helft van de patiënten last, bij het operatief verwijderen nog meer”, zegt Pieters.

Nauwkeuriger

In geval van bestraling heeft Pieters de voorkeur voor de inwendige variant, de brachytherapie. Dan worden enige tientallen radioactieve bronnen (zaadjes), ter grootte van vijf millimeter, in de prostaat gebracht, dus dicht bij het ‘kwaad’.

Een andere techniek is het inbrengen van buisjes waar een radioactieve bron doorheen wordt geleid. Brachytherapie pakt vaak gunstiger uit dan uitwendige bestraling doordat de dosis in de prostaat hoger is en omliggende organen worden ontzien.

Toch leidt ook brachytherapie tot problemen met de erectie, zegt Pieters.

Hij wil onderzoeken of die therapie nauwkeuriger kan. “Vaak zit de kanker in een bepaald deel van de prostaat. Dat zien we met nieuwe technieken die de prostaat in beeld brengen. Als het kan, gaan we alleen dat deel behandelen, meestal de helft. Omdat de bloedvaten en zenuwbanen

langs beide zijden van de prostaat lopen, hopen we zo de mogelijkheid te vergroten om een erectie te krijgen en in stand te houden.”

Pieters wil de komende jaren 254 patiënten onderzoeken. Loting bepaalt bij wie een deel van de prostaat wordt behandeld en bij wie de gehele prostaat.

Over een paar jaar zijn er resultaten. “Ik verwacht dat we van 50 naar 30 procent gaan. Dit onderzoek gaat voor veel mannen mogelijk het verschil maken”, verwacht hij.

Minimaliseren

De radiotherapeut wijst erop dat niet iedere patiënt op de nieuwe manier kan worden geholpen. Soms is de kanker te ver gevorderd. Daarom is het zaak om patiënten zo vroeg mogelijk op te sporen.

De vraag is echter hoe je ze vindt. Een bevolkingsonderzoek naar deze ziekte wordt niet gedaan, omdat screening vaak tot onnodig onderzoek leidt en soms tot overbehandeling. “Het is wel verstandig personen op te sporen met een verhoogde kans op prostaatkanker, zoals bij een erfelijke aandoening of bij een vermoeden van prostaatkanker.”

AMC magazine

Illustratie: Herman Geurts

Extreem overgewicht

En ik?

Ik ben te dik Megan is de dochter van twee gezonde ouders. Al snel blijkt er iets met het meisje aan de hand te zijn. Ze huilt veel, heeft driftbuien. Ze wordt pas rustig als ze voeding krijgt, maar haar eetlust is niet te remmen. Met een half jaar is ze zo fors dat de ouders worden verwezen naar een diëtist. Als het meisje een jaar en negen maanden oud is, weegt ze al dertig kilo.

Megan heeft ernstige obesitas, een sterke

16

Bij ongeveer een op de vijf kinderen met extreem overgewicht (obesitas) speelt erfelijkheid een rol. Hoewel er nog geen medicatie is die hen kan helpen, is het zinvol om verantwoordelijke genafwijkingen vroeg op te sporen. Artsen kunnen dan tijdig bijsturen en de patiënt wordt minder gestigmatiseerd.

Door Edith van Rijs

eetlust en onstilbare honger. Het gezin komt terecht bij het Centrum Gezond Gewicht van het Erasmus MC. De artsen vermoeden een onderliggende aandoening.

In 2015 blijkt dat Megan een erfelijke vorm van obesitas heeft. Door een defect in een van haar genen heeft ze altijd honger en een tragere vetverbranding.

Het verhaal van Megan is al regelmatig in de media verschenen, vertelt

Mieke van Haelst, klinisch geneticus in Amsterdam UMC. “Ze is een soort boegbeeld voor kinderen met aangeboren obesitas.” Van Haelst is hoofd van het team Aanleg en Ontwikkeling en richt zich in haar onderzoek specifiek op de erfelijkheid van obesitas. “In de meeste gevallen ontstaat overgewicht door leefstijl: weinig bewegen en ongezond eten. De uitspraak ‘ieder pondje gaat door het mondje’ klopt,

oktober 2018

Extreem overgewicht maar er zijn mensen bij wie overgewicht een genetische oorzaak heeft. Hun drive om dat pondje door het mondje te gooien, ligt veel hoger. Door een verandering in hun genen hebben ze altijd honger.

Als je zoiets hebt, is het fijn om dat te weten. Als arts kan je dan andere gerichte behandelmogelijkheden inzetten.”

“De hulpvragen zijn divers, overgewicht is niet altijd het belangrijkste probleem” De belangstelling van Van Haelst voor obesitas en genetica begon vijftien jaar geleden, toen ze nog in Londen werkte.

Daar werden nieuwe zeldzame erfelijke afwijkingen ontdekt die de bron waren van obesitas. “Ik zag dat die ontdekkingen belangrijk waren voor de patiënten. Het hielp om het stigma eraf te halen. De mensen voelden zich ontzettend geholpen, hoewel er nog geen enkel medicijn was.”

De genafwijking die Van Haelst bij een van haar patiënten in Engeland vond, was het ontbreken van een klein stukje van chromosoom nummer 16, in medische termen: een 16p11.2-deletie.

Kinderen met die aandoening hebben een onstilbare honger. Ze hebben vaak een lager IQ, vroege obesitas, en lopen meer risico op allerlei andere kwalen zoals epilepsie. “Toen we die deletie gevonden hadden, zijn we meer patiënten met obesitas gaan screenen. In een groot cohort in Zwitserland met honderden obesitaspatiënten werd hetzelfde defect gevonden.”

Voor de 16p11.2-deletie is in het AMC inmiddels een speciale polikliniek opgezet, die nu ruim een jaar draait.

“We zijn de wensen van ouders aan het inventariseren om nog beter aan te sluiten bij hun behoeften. De hulpvragen zijn divers, overgewicht is niet altijd het belangrijkste probleem. Soms draait het vooral om een taal- en spraakachterstand, dan verwijs je naar een logopedist. Andere ouders hebben behoefte aan psychosociale ondersteuning. We gaan volgend jaar werken met een multidisciplinair team, om maatwerk te kunnen leveren.”

Verzadiging

Van Haelst en haar collega’s selecteerden de afgelopen jaren een vijftigtal genen waarvan bekend is dat ze een relatie met

17

obesitas hebben. Voor die genen bestaat een diagnostische test die ze in één keer onderzoekt op afwijkingen. Maar, benadrukt Van Haelst, die test is alleen bedoeld voor mensen die al van jongsafaan extreem dik zijn. Dus niet voor de algemene populatie en niet voor de lichtere vormen van obesitas. “Bij twintig procent van de kinderen met extreme obesitas vanaf het eerste levensjaar is een genafwijking de oorzaak van de problemen”, zegt Van Haelst. “Maar als je kijkt naar álle mensen die te zwaar zijn, dan ligt dat percentage veel lager. Dan speelt leefstijl een grote rol, en de interactie tussen meerdere genen in combinatie met de omgeving.”

De meest voorkomende genetische oorzaak van obesitas is een verandering in het MC4R-gen. Wereldwijd komt dat voor bij vijf procent van de mensen met extreem overgewicht. Deze patiënten hebben een verhoogde eetlust en een verlaagd gevoel van verzadiging. Ze zijn al op jonge leeftijd te zwaar en hebben een snellere lengtegroei.

Van Haelst: “De genen die we nu kennen, waarbij een enkel foutje leidt tot obesitas, hebben bijna allemaal te maken met dat verzadigingssysteem. In je hersenen komen allerlei signalen binnen over honger en verzadiging; vanuit je maag, darmen en vetweefsel. Hormonen spelen een belangrijke rol. Vetweefsel maakt bijvoorbeeld het hormoon leptine aan als de hoeveelheid vet toeneemt. Leptine bindt in de hersenen weer aan speciale receptoren waardoor er een signaal ontstaat dat zegt ‘je hebt genoeg gegeten’. Het remt je eetlust en je voelt je verzadigd. Bij erfelijke obesitas gaat er vaak iets mis in de signaalroutes van eetlust en verzadiging.”

Zodra Megan iets te eten kreeg, stonden mensen klaar met hun oordeel Terug naar Megan. In diverse interviews vertelt haar moeder openhartig over de vooroordelen van buitenstaanders en de pijnlijke opmerkingen die ze moeten incasseren. Zodra Megan iets te eten kreeg, stonden mensen klaar met hun oordeel. Van Haelst kent de verhalen maar al te goed. “Het is niet mis wat ouders soms te horen krijgen. Ik herinner mij bijvoorbeeld een familie waar oma, moeder en twee kinderen extreem obees waren.

Afvallen lukte niet en psychosociaal was het

al jarenlang heel zwaar. Uiteindelijk vonden we een MC4R-afwijking en dat was voor deze mensen heel belangrijk. Zo van: zie je wel, het is niet onze eigen schuld. We zijn hiermee geboren.”

Afvallen lukt beter als je weet dat er een genetische achtergrond is, weet Van Haelst. De patiënt begrijpt beter dat er drastischere maatregelen nodig zijn, in vergelijking met patiënten met niet-erfelijke obesitas. En de arts kan vanaf jonge leeftijd inspelen op de situatie. Bovendien is het makkelijker om af te vallen als de omgeving de situatie snapt. “Ook bij Megan gebeurde dat toen de erfelijke achtergrond duidelijk was. Familieleden, mensen van de kinderopvang en school, iedereen zette een tandje bij om Megan gezond te laten eten.”

Van Haelst hoopt dat de genetische testen uiteindelijk zo verbeteren dat een diagnostisch onderzoek voor iedere ernstige obese patiënt in de toekomst normaal is, en artsen gericht kunnen behandelen. Maar zover is het nog niet.

Ook zijn er amper medicijnen op de markt.

“Maar“, benadrukt van Haelst, “bij het Centrum Gezond Gewicht in het Erasmus MC lopen de eerste klinische trials met medicatie die mogelijk mensen met erfelijke obesitas helpt om af te vallen. Het is nog toekomstmuziek, maar er wordt hard aan gewerkt.”

Artsen spreken van overgewicht als de Body Mass Index (BMI, het gewicht gedeeld door de lengte in het kwadraat) groter is dan vijfentwintig. Van obesitas is sprake bij een BMI groter dan dertig.

In 2017 kampte de helft van alle volwassenen in Nederland met matig of ernstig overgewicht: 36 procent heeft matig overgewicht en 14 procent een vorm van obesitas. Begin jaren tachtig was ‘nog maar’ 33 procent van de volwassenen te zwaar.

Van kinderen tussen de vier en zeventien jaar heeft 13,5 procent matig overgewicht en 2,8 procent obesitas.

De ernstigste vorm van zwaarlijvigheid, morbide obesitas, treedt op bij een BMI boven de veertig. In Nederland lijdt een procent van de volwassenen daaraan, ruim honderdduizend mensen.

AMC magazine

Interview

Baby liever niet aan beademing In gesprek met Roseanne Vliegenthart

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

Door Mieke Zijlmans

Interview

Te vroeg geboren baby’s hebben vaak hulp nodig bij het ademen. Het beademen van deze kwetsbare kinderen kan echter tot schade leiden. Wat is wijsheid? Roseanne Vliegenthart legde de resultaten van beademing naast die van behandeling met geneesmiddelen.

Te vroeg geboren baby’s worden in Nederland vanaf 24 weken zwangerschap als levensvatbaar beschouwd.

Dat wil niet zeggen dat die kindjes het na de geboorte ook echt op eigen kracht af kunnen. Bijvoorbeeld de ademhaling wil nog wel eens haperen. Dat komt doordat de longen bij vroeggeborenen nog niet uitgegroeid zijn tot nette ronde longblaasjes, waardoor de ademhaling minder effectief verloopt. En het ademhalingscentrum in de hersenen communiceert nog niet goed met de longen, waardoor door-ademen geen vanzelfsprekendheid is. Deze baby’s hebben onder andere last van apneu, waarbij de ademhaling stokt.

Voorheen was het vanzelfsprekend zulke baby’s kunstmatig van lucht te voorzien via een buisje in de keel. Maar bij deze methodes worden vraagtekens geplaatst, omdat ze schade kunnen aanrichten. Of dat inderdaad het geval is, kun je testen wanneer het kindje een jaar of twee is.

Roseanne Vliegenthart promoveert 18 september op haar onderzoek naar het effect van de aanpak van ademhalingsproblemen bij baby’s van 24 tot 30 weken. “Per jaar behandelt Amsterdam UMC ongeveer honderd van deze kinderen. Het voornaamste probleem is: hoe ondersteun je ze het beste? Het makkelijkst is een buisje in de keel. We noemen dat invasieve beademing.” Voorheen was invasieve beademing bij vroeggeboren kinderen de eerste-keusbehandeling in de AMC-locatie. Er kwam echter steeds meer bewijs dat het terugbrengen van deze invasieve vorm een betere toekomst betekende voor de kinderen. Dus is het gemiddelde aantal beademingsdagen teruggebracht van ongeveer anderhalve dag in het eerste decennium van deze eeuw, tot een halve dag nu.

“De beademingsmachine rekt het weefsel op. Zo sterk, dat er littekenweefsel ontstaat en dat er kans is op ontstekingen in de longen.” Vandaar dat liever een non-invasieve behandeling wordt toegepast met een kapje over de neus waardoor bij het kind lucht naar binnen wordt geblazen. CPAP heet deze aanpak.

“CPAP is minder belastend, er ontstaat dus ook

19

Roseanne Vliegenthart (1992) studeerde van 2011 tot 2017 geneeskunde bij VUmc. Doordat ze al tijdens haar derde studiejaar aan haar onderzoek begon, kan Vliegenthart in 2018 promoveren. Sinds 2014 is ze onderzoeker in de AMC-locatie, bij Kindergeneeskunde en Neonatologie. Per 1 november 2018 wordt ze arts-assistent (niet in opleiding) op de afdeling Kindergeneeskunde van het SintElisabeth Hospitaal op Curaçao.

minder schade aan de longen.”

Wanneer de beademing te lang wordt voortgezet, kan bronchopulmonale dysplasie ontstaan (BPD): een weefselverandering die onomkeerbaar is. “De longen zijn dan beschadigd, het kind heeft een vergroot risico op luchtweginfecties, het aantal opnames in het ziekenhuis neemt significant toe.”

Bij kinderen met BPD zien onderzoekers op tweejarige leeftijd geregeld problemen die samenhangen met deze longbeschadiging. Ze kunnen minder intelligent zijn dan gemiddeld. Of ze zijn verminderd in staat hun ledematen aan te sturen. Of ze hebben gezichtsscherpte- en gehoorproblemen. “Je wilt het risico op BPD verkleinen. Dat kan door beademing zo veel mogelijk te vermijden.” Amsterdam UMC past beademing inmiddels zo min mogelijk toe. Wanneer het toch gebeurt, dan zo kort mogelijk. “Per extra dag beademing lijkt er méér kans op een slechtere uitkomst na twee jaar.”

Het alternatief is het toedienen van medicijnen, legt Vliegenthart uit: coffeïne of doxapram. Ze heeft voor haar promotieonderzoek de effecten van deze middelen onderzocht. “Coffeïne heeft geen nadelige bijwerkingen bij prematuur geboren kinderen. Ze ademen er beter door, het signaal van hersenen naar longen verbetert, ze reageren er beter door.” Over doxapram is minder bekend. “Goed is dat er minder sprake is van adempauzes. Uit studies en statistieken die ik naast elkaar heb gelegd, blijkt dat doxapram wel bijwerkingen kan hebben, maar dat die niet consistent bij alle kinderen voorkomen. Wat het medicijn doet met de neurologische ontwikkeling is echter niet goed onderzocht. Niettemin: als je de kinderen die wél doxapram kregen vergelijkt met kinderen die het niet hebben gehad, lijkt het middel wel te helpen.”

Vliegenthart concludeert dat zo min mogelijk beademen het beste is met het oog op mogelijke schade op lange termijn. “Per dag beademing heb je zeven procent méér kans op een slechte uitkomst. Je kunt deze kinderen langs de beademing proberen te leiden met coffeïne of doxapram.”

AMC magazine

AMC collectie

Hiryczuk/Van Oevelen Perspective of Dissappearance, 2008 190 x 235 x 60 cm

Een tijdelijk visioen Door Sandra Smets 20

oktober 2018

AMC collectie Op de Amsterdamse Zuidas is de architectuur een middel waarmee het gebied zijn identiteit uitstraalt als centrum van financiële macht en het streven naar succes. Lange hoge lijnen, uitgevoerd in glas en natuursteen, lopen langs brede lanen en pleinen. De materialen stralen glamour uit, de afmetingen ambitie.

Dat werkt afstandelijk, maar tegelijk willen de multinationals transparantie, wat zich vertaalt in puien van glas die doorlopen tot op de grond. Daarachter worden loungeplekken ingericht waar mensen zich welkom moeten voelen. Zoals op deze foto, Perspective of Disappearance, gemaakt op een hoek van het Mahlerplein. Achter een volledig glazen gevel zit een man in pak volkomen op zijn gemak de krant te lezen. Dit is zijn natuurlijke habitat, al is die ook op een letterlijke manier natuurlijk: de ruimte is gevuld met reusachtige planten.

Door het transparante glas kunnen we dit alles gadeslaan, we kunnen er zo in. En ook weer niet. Want een glazen wand blijft een scheidingswand. Kijken mag, er fysiek in kunnen is een tweede.

Ofwel: in deze zakenwereld regeert de blik. Niet toevallig biedt de Zuidas ruimte aan beeldende kunst, waar ook de blik centraal staat. Een kunstenaarsduo dat naar eigen zeggen een bijzondere relatie heeft met de Zuidas, is Elodie Hiryczuk en Sjoerd van Oevelen. Van 2005 tot 2010 toonden ze er Landfall, een fotoproject in de openbare ruimte met foto’s van ongerepte natuurlandschappen, in scherp contrast met de stedelijke omgeving.

Hun werk gaat over visie, kijken, perspectief, de relatie van de mens met de natuur In 2008 richtten ze in de Kunstkapel aldaar een solotentoonstelling in, getiteld Perspective of Disappearance, met dit gelijknamige fotowerk. Van houten vlonders bouwden ze een wandelpad alsof de kapel een bos was. Dat leidde onder meer langs een Hollands bonsailandschap: een polder op miniatuurformaat, die continu bewaterd werd. Deze onderhoudsintensieve en cosmetische natuur vindt het duo kenmerkend voor de Nederlandse omgang met groen, waar ook de foto over gaat: daarvoor leende het duo planten uit de Hortus Botanicus van de Vrije Universiteit en organiseerde het een intensieve fotoshoot.

Terwijl dat blikvullende groen op de foto om aandacht strijdt met de architectuur, verloopt het perspectief er niet zoals we gewend zijn van dit type bouwkunst met de klare lijn. Het beloofde verdwijnpunt dat perspectieftekeningen ons sinds de Renaissance aanbieden, ontbreekt. Toch kun je nét het hoekje om kijken doordat de gevel iets schuin in beeld staat, zodat onderin zich een driehoekige ruimte vormt en de scène zich openvouwt. Door die verschuivingen van de camera, verschillende belichtingen, weerkaatsingen in het glas, ondiepte door kamerplanten ontbreekt hier een architectonische helderheid en kijk je langer dan wanneer je dit gebouw in het echte leven zou passeren.

Als kunstenaarsduo – en ook daarbuiten een koppel –

21

werken Hiryczuk en Van Oevelen sinds 2001 samen.

Ze studeerden beiden aan de Rietveld Academie, het Sandberg Instituut en de AA Architectural Association in Londen. Hun werk gaat over visie, kijken, perspectief, de relatie van de mens met de natuur. Het wordt genomineerd voor prijzen en belandt in grote collecties en musea. De fotosculptuur Perspective of Disappearance werd destijds aangekocht door De Paviljoens in Almere, dat later de deuren moest sluiten.

Om te zorgen dat de museumcollectie toch goed terecht kwam, schonk het vijf fotografische werken (Job Koelewijn, Ni Haifeng, Nicky Zwaan) aan de AMC Kunststichting – ook dit werk. De Kunststichting krijgt regelmatig schenkingen, financieel of zoals hier in natura, wat heel welkom is. Daarmee kan de AMClocatie de kunstcollectie uitbreiden.

Geen digitale manipulatie

Deze aanwinst kwam in de collectie van het AMC omdat het investeert in conceptuele fotografie van niveau.

Daar behoort het werk van dit duo zeker ook toe. Hiryczuk en Van Oevelen zijn docenten Artistic Research aan de kunstacademie in Enschede en publiceren over hun onderzoek naar de blik op een blog, thedetachedgaze. com. Sinds het perspectief in de 15e eeuw is ontdekt, wordt onze wereld geregeerd door optische wetten, stelt het duo, dat deze heerschappij graag omgooit.

Dat geldt ook voor deze foto. Door zo te schuiven, te spiegelen, te draaien, reflecties te laten meespelen, wordt het stille beeld van die lezende man een dynamiek waar zo veel in gebeurt dat je Photoshop vermoedt. Maar aan digitale manipulatie doen ze niet. Ze vinden het veel interessanter om zo’n onwerkelijk beeld na te bootsen in een fotoshoot, en dan vast te leggen. Dat creëert een ander realisme, met oneffenheden die je niet kunt bedenken, maar die je wel hebt als je met echte planten en omstandigheden werkt.

Het resultaat is ook dat je de vreemde foto toch gelooft: zo zou het kunnen zijn.

De foto staat bij de poliklinieken opgesteld – en daar is het duo blij mee. Ze zoeken in hun fotografie naar een bepaalde intensiteit, waardoor een beeld stevig binnenkomt. Een ziekenhuis is daar met zijn wat terughoudende omgeving zeer geschikt voor: in de hal van de poliklinieken heeft het de ruimte en lijkt de lichtgevende foto nog harder te stralen. Die intense aanwezigheid komt ook door de uitvoering ervan in een diepe lichtbak, meer meubel dan foto. In dit meubel vormt het fotobeeld een laagje tussen kijker en object. Het object staat op balkjes, alsof het zo weer kan worden opgepakt en getransporteerd. Ook die tijdelijkheid is een toepasselijke metafoor. Zo mobiel als dit werk is, gaat ook de voorstelling over hoe natuur en stad onderling altijd in beweging zijn. De rust in dit beeld is slechts een tijdelijk visioen.

AMC Kunststichting: www.amc.nl/web/kunst-in-het-amc/kunststichting.htm

AMC magazine

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

Nanodeeltjes

Meer schade na beroerte beperken Bloed stroomt niet bij iedere Nederlander even vlekkeloos door de aderen.

Voorbeeld: in ons land krijgen het komende uur ongeveer vijf mensen een beroerte. Het uur daarna weer vijf anderen en dat gaat zo onafgebroken door, dag in dag uit. Per dag tellen we 125 beroertes, per jaar zijn het er ongeveer 46.000. Van alle mensen met een beroerte overlijden er 9000.

Veel van de 37.000 overlevers kampen

22

Na een beroerte kan de ontsteking die de schade opruimt te lang actief blijven. Dat levert extra schade op. In het project NAVISTROKE wordt onderzocht of nanodeeltjes met cannabisachtige stoffen die schadelijke effecten kunnen dempen of voorkomen. Door Pieter Lomans

na het herstel met ernstige cognitieve beperkingen, bewegingsstoornissen of andere handicaps.

Vandaar dat niet alleen geprobeerd wordt om het aantal beroertes zo veel mogelijk terug te dringen, maar ook om het herstel therapeutisch te bevorderen.

Door mensen aan te sporen om gezond te eten en voldoende te bewegen. Door, waar nodig, het risico met medicijnen terug te

dringen. Maar ook aan de achterkant – als de beroerte al heeft plaatsgevonden – is misschien nog verbetering mogelijk. Daar is in elk geval het streven van NAVISTROKE (Nanomedicine to Visualize and Treat Inflammation after Stroke) op gericht.

Een beroerte (een verzamelnaam voor herseninfarcten en hersenbloedingen) veroorzaakt schade aan het hersenweefsel.

Dit beschadigde weefsel wordt opgeruimd

oktober 2018

Nanodeeltjes via een ontstekingsproces. Immuuncellen gaan naar de betreffende plaats in de hersenen, en eten de afgestorven brokstukken op. Maar vaak loopt dit heilzame ontstekingsproces te lang door, waardoor het zelf een bron van schade wordt. NAVISTROKE wil dit doorgeschoten ontstekingsproces gaan aanpakken om zo de nadelige effecten van een beroerte verder in te perken.

“We willen met nanotechnologie die ontstekingsprocessen afremmen, zodat er minder schade ontstaat” In dit door NWO-TTW Open Technologie­ programma gehonoreerde project werken Amsterdam UMC (Willem Mulder), Universiteit Leiden (Mario van der Stelt) en het UMC Utrecht (Rick Dijkhuizen) samen met biotechbedrijven Sensi Pharma en Enceladus. Thijs Beldman, biomedisch wetenschapper in Amsterdam UMC, verelt: “We willen met nanotechnologie die te lang doorgaande ontstekingsprocessen afremmen, zodat er minder schade ontstaat. Dat doen we door nanodeeltjes te vullen met cannabinoïden, cannabisachtige stoffen, omdat uit eerder onderzoek is gebleken dat die de immuuncellen kunnen afremmen die de ontsteking aanjagen.

Daarvoor gebruiken we nanodeeltjes die van nature al een affiniteit hebben voor die specifieke afweercellen. Het zijn bolletjes die bestaan uit een combinatie van vetten en eiwitten. Ze staan bekend als highdensity-lipoproteïnen, ook wel het ‘goede’ cholesterol HDL genoemd. Combineer je die twee, dan krijg je een medicijn dat gericht zijn werk doet op de juiste plaats.”

Voor het zover is, moet er nog veel gebeuren. De taakverdeling is helder. De chemiegroep van Van der Stelt in Leiden moduleert en produceert allerlei varianten van cannabinoïden om de werking ervan te versterken. Hoe sterker het middel, hoe lager de dosis kan zijn. Beldman: “De interessante varianten die in Leiden worden ontwikkeld, komen vervolgens naar ons toe.

Wij proberen die stofjes dan in te bouwen in de nanodeeltjes. Dat doen we door de bolletjes uit elkaar te halen en er samen met de Leidse stoffen een nieuw geheel van te maken. Sommige stofjes zijn namelijk goed in te bouwen, andere juist niet. De stoffen waarvan we zo’n nanomedicijn

23

kunnen maken, gaan vervolgens naar Utrecht, waar in diermodellen en met imaging wordt gekeken of het inderdaad doet wat het belooft: de ontstekingsreactie na een beroerte op tijd dempen.”

“In feite kapen we een al bestaand systeem van nanodeeltjes, dat we optimaliseren voor eigen gebruik” De nanodeeltjes die worden gebruikt, komen standaard voor in het lichaam.

Dat is een voordeel. Beldman: “In feite kapen we een al bestaand systeem van nanodeeltjes, dat we optimaliseren voor eigen gebruik. Het systeem heeft bovendien als voordeel dat deze nanodeeltjes van nature al een ‘postcode’ voor die specifieke immuuncellen bevatten. Die affiniteit bleek uit eerder onderzoek van Willem Mulder naar de bestrijding van plaques in de bloedvaten.”

Desondanks wordt die affiniteit voor deze toepassing opnieuw getest, onder andere via de beeldvorming. Beldman: “We gaan de nanodeeltjes ook laden met ijzeroxide, wat een sterk contrast geeft bij de MRI beeldvorming. Specifieke binding van deze vettige ijzerbolletjes aan de afweercellen levert dan een veel duidelijker beeld op van de ontsteking dan de traditionele contrastmiddelen. Het betekent op de eerste plaats dat we het proces van ontsteking na een beroerte beter zichtbaar kunnen maken. Daarnaast zorgt deze techniek er óók voor dat we het effect van de nog te ontwikkelen behandeling veel beter kunnen volgen en aantonen.

Als het nanomedicijn werkt, moeten we dat met dit nano-contrastmiddel heel duidelijk kunnen zien. Beeldvorming en behandeling zijn daarom twee belangrijke pijlers van ons onderzoek. Dit deel van het onderzoek, de beeldvorming en de test van de nanomedicijnen in diermodellen – zal vooral plaatsvinden in Utrecht.”

beroerte verliest die bloedhersenbarrière iets van zijn hechte structuur waardoor hij lek raakt”, zegt Beldman. “Dat geeft de immuuncellen en het nanomedicijn voldoende ruimte om er wel doorheen te komen.”

‘Black box’

Timing is dus heel belangrijk. Zonder voorafgaande beroerte ‘werkt’ het nanomedicijn niet, maar het moet waarschijnlijk ook niet meteen na de beroerte worden gegeven, omdat die eerste ontstekingsfase noodzakelijk is. Beldman: “Dat eerste, infiltrerende proces is anders dan het latere proces. De compositie van de verschillende ontstekings- en afweercellen verandert voortdurend. En dat complexe proces proberen we bij te sturen.

Het luistert erg nauw.”

Ook het endo-cannabinoïde systeem, dat beïnvloed moet worden, is behoorlijk complex. “Voor een belangrijk deel is de manier waarop dat systeem werkt nog niet opgehelderd”, zegt Beldman. “Het endo-cannabinoïde systeem is heel interessant, vooral in relatie tot het immuunsysteem. Ondanks dat er verschillende receptoren en signaalroutes bekend zijn, ontbreekt het volledige plaatje. Op dit moment kan je het systeem zien als een ‘black box’ waarin we onze nanodeeltjes testen. Het doel van dit project is het ontwikkelen van nieuwe nanotherapieën, maar daarnaast kan dit onderzoek een bijdrage leveren aan kennis op het gebied van het endo-cannabinoïde systeem.”

Bloedhersenbarrière

De nanomedicijnen – variaties op cannabinoïden verpakt in HDL – zijn ongeveer 30 tot 50 nanometer groot.

In normale omstandigheden komen ze niet door de vaatwand in de hersenen, de bloedhersenbarrière. Dat is wel de bedoeling, want de immuuncellen die de ontsteking aanjagen en continueren, doen hun werk in het hersenweefsel. “Bij een

AMC magazine

Ik heb gezegd

Tropische lessen moeten we leren van elkaars ervaringen: voor elke

opgroeide. “Als je echt iets wil veranderen, moet je

‘community’ bestaat een benadering, wat werkt het

degenen om wie het gaat, de eindgebruikers, er vanaf

best? We doen daar wetenschappelijk onderzoek naar

het begin bij betrekken. Stel, je wil dat bewoners van

en schrijven onze bevindingen op. Deze research leidt

een Afrikaans dorp netten rondom hun bed ophangen

tot implementatiewetenschap.”

tegen muggen om malaria te voorkomen. Dan begin je

Vanzelfsprekend is deze benadering niet, stelt Van Vugt.

bij die bewoners. Het werkt niet als je dat van bovenaf

“Vaak blijft het bij theorie. Maar daar ben ik niet van. Ik

oplegt. We noemen dat een community centered

wil daadwerkelijk iets veranderen en daarover publice-

benadering.” En zo moet het ook gaan op de werkplek

ren. Dat komt voort uit mijn ‘tropenkolder’. Ik ben

van de hoogleraar, die 28 september haar oratie houdt

jarenlang actief geweest in de tropen, waar infectieziek-

met de titel ‘Tropenkolder’.

ten en resistentie tegen medicijnen een enorm pro-

“In het management begin je op de werkvloer. Onze

bleem vormen. Dat vergt een community centered

arts-assistenten, onder wie burnout een hot item is,

aanpak. Wat ik daar heb geleerd, kan hier meer worden

moeten zich gehoord voelen. Daarom betrekken wij ze

toegepast en vice versa. Het sneeuwbaleffect uit de

bij gesprekken over werkbelasting en de balans tussen

tropen.”

werk en privé. In de zorg begin je bij de patiënt. Shared

Michèle van Vugt is hoogleraar Internal Medicine, in

decision making – het samen met de arts beslissen over

particular community centered control of tropical

je behandeling – is daar een voorbeeld van. Daarbij

infections.

Illustratie: Len Munnik

Het concept komt uit de tropen, waar Michèle van Vugt

24

oktober 2018