AMC Magazine januari 2012

j a n u a r i 2 012

|

nummer 1

Inflammatoire darmziekten

BacteriĂŤn spelen Stratego Borstkanker: De algoritmes van de patholoog Tweede jeugd voor medicijnen?

Piepen voor stembandzenuw

w e t e n s c h a ps k a l e n d e r j a n u a r i

10 Na scholing Jeugdgezondheidszorg

Mw. dr. K. Sijstermans (AIOS Kindergeneeskunde, Emma Kinderziekenhuis AMC) belicht ‘Niet-scrotale testis, wanneer verwijzen, laatste stand van zaken’. Dr. L.J. van Rijn (afd. Kinderoogheelkunde, VUmc) gaat daarna in op veelvoorkomende oogafwijkingen bij kinderen, zoals scheelzien en congenitale traanwegstenose.

Plaats: AMC, collegezaal 4 Tijd: 19.30 – 20.30 uur Inlichtingen: de AMC Congresorganisatie, mw. S. Beek, 020 566 8585, jgz@amc.nl

11 Promotie Nierk anker

Patricia Beemster: ‘Defining the position of cryoablation in the therapeutic armamentarium of small renal masses’. Niertumoren kunnen behandeld worden met sterk afgekoelde naalden (cryoablatie). De promovendus onderzocht het gedrag van de naalden en constateert dat de werking in verschillende omgevingen anders is. De verschillen die optreden, staan een verantwoord gebruik in de praktijk niet in de weg. Uit een analyse van patiënten die cryoablatie ondergingen voor de behandeling van kleine niertumoren, blijkt dat er goede resultaten worden geboekt. De grootte van de tumor en de conditie van het hart bepalen in hoge mate of er complicaties optreden bij de behandeling.

Promotor: prof. dr. J.J.M.C.H. de la Rosette.

Co-promotores: dr. M.P. Laguna Pes en prof. dr. ir.

H. Wijkstra.

Tijd: 12.00 uur

11 Promotie Uitstellen kinderwens

Anna Musters: ‘Reproductive choices in women with ovarian poor reserve and recurrent miscarriages’.

Wereldwijd krijgen vrouwen hun eerste kind op steeds latere leeftijd. Het uitstellen van de kinderwens heeft grote gevolgen, omdat de kans op subfertiliteit en miskramen toeneemt. Musters onderzocht het effect van een injectie met een hormoon (gerecombineerd luteïniserend hormoon rLH) op de kwaliteit van embryo’s van vrouwen boven de 35 jaar die IVF ondergaan. Het verschil in het aantal zeer goede embryo’s in de rLH groep (17 procent) met dat van de controlegroep (11 procent) was niet statistisch significant. Vrouwen die op latere leeftijd zwanger worden, na IVF of na natuurlijke conceptie, hebben een grotere kans op een miskraam. Er is onvoldoende bewijs om bij paren met herhaalde miskramen embryoselectie aan te bevelen.

Promotores: prof. dr. F. van der Veen en prof. dr.

S. Repping.

Tijd: 15.00 uur

12 Thema-avond Sl a apapneu

De afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie organiseert een bijeenkomst over de multidisci-

plinaire behandeling van snurken (slaapapneu) onder de titel ‘Het Obstructief Slaapapneu Syndroom vanuit alle hoeken’. De avond is bedoeld voor verwijzers.

Plaats: AMC, collegezaal 1 Tijd: 19.00 – 21.30 uur Inlichtingen: secretariaat MKZ AMC, mw. S. Vespasiano, s.vespasiano@amc.nl

13 Promotie Reumatoïde artritis

Caroline Ospalt: ‘The role of synovial fibroblasts in Rheumatoid Arthritis’. Sommige patiënten met reumatoïde artritis (RA) reageren niet of nauwelijks op bestaande therapieën. Om deze groep toch te kunnen behandelen, is meer kennis nodig over synoviale fibroblasten (bindweefselcellen in de bekleding van gewrichten). Die spelen een belangrijke rol in het ziekteproces. Ospalt onderzocht onder andere epigenetische veranderingen (veranderingen in genfunctie zonder dat de DNA-volgorde wijzigt) en vond een verhoogde expressie van de ontstekingsstof CXCL12 en veranderingen in micro-RNAs (niet-coderend RNA) en in verschillende Toll-like receptoren. Haar belangrijkste conclusie: epigenetische veranderingen in synoviale fibroblasten spelen waarschijnlijk een sleutelrol in RA. Promotor: prof. dr. P.P. Tak. Co-promotor: dr.

K.A. Reedquist.

Tijd: 12.00 uur

13

16 en 17 Ma stercl a ss en Ruyschlezing

Prof. dr. Alan Daugherty (directeur van het Cardiovascular Research Center, University of Kentucky, Lexington, en hoogleraar Medicine and Physiology) houdt de Ruyschlezing over ‘Mechanisms of AngII induction of thoracic and abdominal aneurysms’. Daugherty ontwikkelde een muizenmodel voor aneurysma-studies en onderzoekt de functie van de arteriële vaatwand.

Daags voor de Ruyschlezing geeft Alan Daugherty een masterclass.

Plaats: AMC, collegezaal 1 (lezing) Tijd: 17.00 – 18.00 uur Inlichtingen: mw. S. van Vliet, 020 566 7806, s.a.vanvliet@amc.nl. Inlichtingen over de masterclass: mw. V. de Waard (v.dewaard@amc.nl).

18 Afscheidssymposium en afscheidscollege

Ter gelegenheid van het afscheid van prof. dr. Caro Koning, hoogleraar Radiotherapie, is er een afscheidssymposium onder de titel ‘Tussen droom en daad’.

Plaats: Aula, Oude Lutherse Kerk, Spui Tijd: 10.45 – 17.00 uur.

Aanvang afscheidsrede: 15.30 uur Inlichtingen: Judith Dubbeld, 020 566 3750, j.c.dubbeld@amc.nl

19 Promotie Nier ziek te

Promotie Reumatoïde artritis

Marleen van de Sande: ‘Clinical and molecular classification of very early arthritis patients’. Om de juiste behandeling te kiezen voor patiënten met reumatoïde artritis (RA) is het van belang tijdig een diagnose te stellen en het risico op gewrichtsschade in te schatten. Dit proefschrift beschrijft het eerste onderzoek naar het weefsel dat de gewrichten bekleedt (synovium) in de fase voor het ontstaan van artritis. Het synovium toont dan geen tekenen van ontsteking.

Waarschijnlijk begint de afweerrespons elders in het lichaam, waarna een andere factor een vervolgreactie uitlokt die resulteert in pijn en zwelling van de gewrichten. Daarnaast onderzocht Van de Sande eiwitten die geassocieerd zijn met RA en het ontstaan van gewrichtsschade. Dit opent wegen voor nieuwe therapieën en mogelijk voor een methode om de ziekte vroeg op te sporen.

Promotor: prof. dr. P.P. Tak. Co-promotores: dr.

M. Maas en dr. K.A. Reedquist.

Tijd: 14.00 uur

13 Symposium

Bijeenkomst over foetale echoscopie Plaats: AMC, collegezaal 5 Tijd: 10.00 – 17.00 uur Inlichtingen: secretariaat Verloskunde, mw. A. Hartman, 020 566 2357, a.n.hartman@amc.nl

2

AMC M aga zine januari 2012

Ingrid Stroo: ‘Mechanisms of renal injury and repair.

Role of stem cells, chemokines and the nodosome’.

De incidentie van nierziekten neemt nog steeds toe.

Meer inzicht in de mechanismen achter deze ziekten is noodzakelijk om nieuwe therapieën te ontwikkelen.

De promovendus onderzocht de rol van chemokines tijdens acuut nierfalen. Dat zijn eiwitten die in beschadigd weefsel verantwoordelijk zijn voor het aantrekken van ontstekings- en stamcellen. Stroo ontdekte dat chemokines tijdens het herstel na nierschade verhoogd aanwezig zijn. Ook hebben enkele van deze eiwitten in de nier nog een andere werking. Ze beschermen de cellen die de wand van de nierbuisjes bekleden tegen acute nierschade.

Promotor: prof. dr. S. Florquin. Co-promotor: dr.

J.C. Leemans.

Tijd: 14.00 uur

20 Promotie Tuberculose

Alistair Story: ‘Epidemiology and control of tuberculosis in hard to reach groups in London’. Londen heeft de meeste gevallen van tuberculose van de grote Westeuropese hoofdsteden. Story richt zich op de longaandoening bij groepen die moeilijk te bereiken zijn zoals daklozen, drugsverslaafden en gevangenen. Hun ziektebeeld kenmerkt zich door een late Zie verder pagina 32

2 Wetenschapskalender

18

4

Niet te moeilijk graag

nederl and is een opinie-economie

Borstkanker

De algoritmes van de patholoog

6

22 Medische beeldvorming

pavlov in de mri-scanner

Off-label medicijngebruik

t weede jeugd voor medicijnen?

24 Vasculaire geneeskunde

enz ym zonder spoilers

26

8

Kindergeneeskunde

pubers met hartinfarct

Inflammatoire darmziekten

bacteriĂŤn spelen Str atego

11

27 Berichten

Darmkanker

vijf genen voorspellen prognose

28

12

AMC Collectie

Immuuntherapie

de ritmiek van een wandeling

a anvallen met rem

30

14

De Stelling

de pieper wordt academisch

Schildklieroperaties

piepen voor stembandzenuw

31 Colofon/Berichten

16 Hartritmestoornissen

meer zekerheid met nieuwe test

inhoud

Foto omslag: Xander Remkes

AMC magazine

b o r s t k a n k e r

Computerpathologie Pieter L omans

Een computerprogramma heeft drie nieuwe kenmerken gevonden die een goed zicht geven op de vooruitzichten van borstkankerpatiënten. Met behulp daarvan kan de patholoog beter beoordelen welke therapie zij nodig hebben. De kenmerken hebben vooral te maken met de wisselwerking tussen gezonde en tumorcellen. Patholoog Marc van de Vijver en Amerikaanse collega’s publiceerden er onlangs over in Science Translational Medicine.

4

AMC M aga zine januari 2012

Vrouwen met een tumor in de borst willen graag weten wat hen te wachten staat. Is de tumor te verwijderen en komt hij niet meer terug? Zijn er meer problemen in de nabije toekomst te verwachten? ‘Voor het opstellen van een prognose levert de uitgenomen tumor zelf belangrijke aanknopingspunten’, zegt patholoog prof. dr. Marc van de Vijver. ‘Sinds jaar en dag baseren we ons bijvoorbeeld op de diameter, de lymfeklierstatus en de graad van de tumor.’

Kijkend door de microscoop bepaalt de patholoog de histologische graad van de tumor. Er zijn drie graden.

Van de Vijver: ‘Vrouwen met een graad 3 carcinoom hebben over het algemeen een wat minder gunstige prognose dan degenen met graad 1. Dat speelt daarom

mee bij de bepaling hoe we de patiënt verder het beste kunnen behandelen.’

De patholoog let bij de gradering op drie belangrijke kenmerken van het verwijderde tumorweefsel. Van de Vijver: ‘We kijken naar de mate waarin tumorcellen buisjes vormen, naar de vorm en grootte van de celkernen en naar het aantal celdelingen. Deze drie kenmerken leiden samen tot een score die de gradering van de tumor bepaalt.’

Van de Vijver, voor zijn komst naar het AMC werkzaam in het Nederlands Kanker Instituut (NKI), werkte de afgelopen jaren veel samen met Amerikaanse onderzoekers van de Stanford University om de bepaling van de vooruitzichten voor borstkankerpatiënten te verbeteren. In eerste instantie bogen zij zich over het opstellen van genexpressieprofielen. Van de Vijver: ‘We hebben in het RNA van bijna driehonderd patiënten met borstkanker gekeken of we daarin expressieprofielen konden vinden die iets zeggen over het verdere verloop van hun borstkanker. Voor dat onderzoek heb ik in 2005 in de VS met enkele Stanfordpathologen samengewerkt zoals Rob West en Matt van de Rijn. Die research heeft interessante resultaten opgeleverd, die we onder andere in Nature hebben gepubliceerd. Het onderzoek loopt nog door, maar via contacten met wetenschappers in het nabijgelegen department of Computer Science van Stanford leidde het ook tot een nieuw project.’

Computerpatholoog

De vraag was of morfologische analyses, waarbij wordt gekeken naar structuur en vorm van het weefsel - zoals de gradering van borsttumoren door pathologen verbeterd of uitgebreid konden worden. Van de Vijver: ‘De indeling in graden op basis van kenmerken van de tumorcellen is een heel belangrijke voorspellende factor. Maar het is een subjectieve beoordeling van de patholoog die van zijn ervaring en kennis uitgaat. We weten dat zo’n beoordeling kan variëren in tijd, maar ook tussen pathologen onderling. Deze variatie is misschien wel de belangrijkste reden waarom gradering niet als toereikend wordt beschouwd. Zeker als die meeweegt in de therapiekeuze voor de patiënt.’

Dergelijke vragen gaven de aanzet tot een nieuw project: kunnen computeralgoritmes misschien bepaalde kenmerken met een voorspellende waarde ontdekken in coupes van borsttumoren? Van de Vijver: ‘Je kunt naar ongelooflijk veel kenmerken kijken en die dan proberen te koppelen aan een prognose. Microscopisch beeld van weggenomen weefsel van borstkankerpatiënten werd eerst gedigitaliseerd. Vervolgens werden met behulp van computerbewerking kenmerken van de tumor uit het beeld gehaald. Onze “computerpatholoog” maakte een onderscheid in maar liefst 6642 verschillende kenmerken van borstkankerweefsel. Hij analyseerde deze en koppelde ze vervolgens aan het verdere verloop van de ziekte - dat van al deze patiënten al bekend was. Op

die manier wist de computer drie nieuwe voorspellende kenmerken boven water te halen.’

Kort door de bocht komt het ongeveer hier op neer: patiënten hebben een betere prognose wanneer in de tumor zelf relatief grote stukken normaal weefsel en tumorweefsel elkaar afwisselen. Zijn die gebieden veel sterker gemixt, dan is het vooruitzicht minder goed.

Meer ontstekingscellen in tumorweefsel wijst ook op minder goede vooruitzichten, net zoals een duidelijke grens tussen lymfocyten (witte bloedcellen) en fibroblasten (bindweefselcellen).

Van de Vijver: ‘Aan deze kenmerken hebben we nooit een voorspellende waarde toegevoegd, waarschijnlijk omdat ze voor ons menselijke oog te complex en onoverzichtelijk zijn. Maar de C-Path, de computerpatholoog, haalt ze er wél uit. Daar ligt de grote waarde van het instrument; dat het in korte tijd belangrijke informatie distilleert waar wij niet direct zicht op hebben.’

Omgeving van de tumor

De drie kenmerken die de C-Path heeft gevonden, zijn volgens Van de Vijver ook nog om een andere reden opmerkelijk: ‘Het gaat in feite om kenmerken die vooral te maken hebben met het stromale weefsel, het niet-tumorweefsel. Of om de verhouding en interactie tussen stromale en tumorcellen. In dat opzicht sluit deze analyse nauw aan bij het groeiende besef dat we kankercellen niet als zelfstandige eenheden moeten benaderen, maar veel meer moeten kijken naar de wisselwerking met de omgeving. Er is altijd veel aandacht voor de tumorcellen en terecht: dat zijn de boosdoeners.

Maar uit steeds meer onderzoek komt naar voren hoe belangrijk de omgeving, de biotoop van de tumor is.

Daar wordt zowel de verdediging tegen, als de aanval op de kankercellen georganiseerd. Ook weten we nu hoe stromacellen door de productie van groeifactoren de uitbreiding van de tumor soms juist aanwakkeren.

De boodschap van de onbevooroordeelde C-Path luidt dan ook: kijk voor een prognose niet alleen naar de tumor, maar ook naar zijn biotoop, naar de hele tumorecologie.’

Van de Vijver ziet op termijn vooral een aanvullende waarde van de computerpatholoog. In navolging van de Computer Aided Diagnosis die vooral in de radiologie opgang heeft gemaakt, lijkt ook de pathologie langzaam rijp te worden voor die stap. ‘We krijgen binnenkort apparatuur waarmee we snel digitale opnames van coupes kunnen maken. Dat is een essentiële voorwaarde voor dergelijke computeranalyses. Zelf kunnen we dit soort analyses nooit zo snel en nauwkeurig uitvoeren. Maar dat maakt de patholoog niet overbodig.

Uiteindelijk gaat het niet alleen om die computergegevens, maar ook om de “histologische” blik van de patholoog en om zijn evaluatie en beoordeling van alle andere aspecten die in het opstellen van een prognose van belang zijn.’

AMC M aga zine januari 2012

5

Foto: Taco van der Eb/Hollandse Hoogte

o f f -l a b e l

m e d i c i j n g e b r u i k

Lessen uit een hachelijke studie Met off-label gebruik van medicijnen kun je niet voorzichtig genoeg zijn. Recent onderzoek naar de effectiviteit van pijnstiller flupirtine bij plasproblemen moest abrupt worden afgebroken wegens leverschade bij de proefpersonen. Een volstrekt onverwachte bijwerking, volgens AMC-hoogleraar Farmacologie Martin Michel.

‘De veiligheid van flupirtine is namelijk al dertig jaar onomstreden.’

Simon K nepper

Viagra is een typisch voorbeeld. Vervaardigd en geregistreerd voor mensen met hartfalen, maar inmiddels wereldwijd omhelsd als effectieve erectiebevorderaar.

En Avastin, het darmkankermedicijn dat een bloeiend tweede leven kreeg als middel om de aftakeling van het netvlies te remmen. Martin Michel, officieel nog steeds AMC-hoogleraar Farmacologie maar onlangs in dienst getreden van farmaceut Boehringer Ingelheim, spreekt van ‘een groeiende trend’. Bestaande geneesmiddelen uitproberen bij aandoeningen waarvoor ze oorspronkelijk niet bedoeld zijn. ‘Voor farmaceuten is het een aantrekkelijke optie’, zegt Michel. ‘Vanuit de gedachte dat de veiligheid van zo’n middel eigenlijk al is aangetoond, hopen ze het sneller op de markt te kunnen brengen.’

Hoe riskant die veronderstelling is, ontdekte Michel bij recent onderzoek naar de effectiviteit van flupirtine bij mensen met een overactieve blaas. Flupirtine, in Nederland overigens niet verkrijgbaar, wordt onder namen als Katadolon, Trancolong en Metano in diverse Europese landen al dertig jaar voorgeschreven als pijnstiller.

Volgens Michel heeft het een goede reputatie. ‘Omdat het geen opiaat is, werkt het niet verslavend. Bovendien geldt het als een medicijn met minimale bijwerkingen.’

Een Duits bedrijfje ontdekte dat flupirtine in diermodellen ook werkzaam was bij een overactieve blaas,

6

AMC M aga zine januari 2012

en vroeg Michel en zijn AMC-onderzoeksteam een klinische studie op te zetten. Ziekenhuizen in Duitsland, Polen en Zweden leverden de tweehonderd deelnemende patiënten, die dubbelblind verdeeld werden over een flupirtinegroep, een groep die het gangbare medicijn tolterodine kreeg en een placebogroep.

Roet in het eten

Eigenlijk had het onderzoek twaalf weken moeten duren. Maar een verontrustend telefoontje uit Ierland, waar de routinematige veiligheidscontroles werden gedaan, gooide al na zes weken roet in het eten. Bij de laatste check was gebleken dat acht patiënten een sterk verhoogde concentratie leverenzymen in hun bloed hadden. Michel: ‘Meer dan driemaal de bovenwaarde van de normale spiegel. Dat wijst op leverschade, zulke verhoogde waarden zie je ook bij chronische drinkers en patiënten met virale hepatitis.’ Inderhaaste ‘ontblinding’ van de trial leerde dat zeven van de acht patiënten tot de flupirtinegroep behoorden; de achtste maakte deel uit van de placebogroep.

Nog diezelfde dag werd de studie daarom afgebroken.

Voor het bedrijf in kwestie, dat zijn kaarten had gezet op de nieuwe toekomst van flupirtine, een regelrechte strop die het uiteindelijk de das om zou doen. Met de patiënten liep het gelukkig beter af. Blijvende schade ondervond niemand, maar het duurde een half jaar tot de enzymwaarden bij iedereen weer tot het normale niveau waren gedaald.

Waar was het misgegaan? Michel kan het nog niet met zekerheid zeggen. ‘Samen met het bedrijf zijn we alles nagelopen. Aan factoren als de dagelijkse dosis, wijze van innemen en samenstelling van de patiëntengroep kan het niet hebben gelegen. Mijn vermoeden is dat het de gebruiksduur was. Bij pijnklachten wordt flupirtine in de regel maar kort ingenomen, langdurig slikken heeft bij deze patiënten misschien een allergische reactie uitgelokt.’

Sneuvelen

In de jongste online editie van het British Journal of Clinical Pharmacology doen de onderzoekers verslag van hun bevindingen. Een medicijn dat veilig is bij de ene

toepassing is niet noodzakelijkerwijs ook veilig bij een nieuwe indicatie, concluderen ze waarschuwend. Ook artsen doen er goed aan zich dat te realiseren.

Maar wacht even, als een medicijn bij off-label toepassing echt een ander veiligheidsprofiel heeft, komt het toch sowieso niet voor die nieuwe toepassing op de markt? Net als die flupirtine zal het dan toch al in de klinische onderzoeksfase sneuvelen? Was dat maar waar, reageert Michel. ‘Lang niet alle off-label gebruikte medicijnen zijn getest voor hun nieuwe indicatie. Soms schrijven artsen uit eigen beweging off-label voor, zonder op onderzoek terug te kunnen vallen.’ Opmerkelijk genoeg keuren het CBG (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen) en de Inspectie die handelwijze niet principieel af. Wel oordelen beide waakhonden dat een arts in zo’n geval aannemelijk moet kunnen maken dat het gebruik verantwoord is.

Ook een klinische studie biedt op zichzelf echter nog geen garantie. Michel: ‘De verleiding zal groot zijn om zo’n onderzoek beperkt te houden. De farmacologische werking kennen we al, wordt er dan gedacht, en de veiligheid is eigenlijk al vastgesteld bij de oorspronkelijke toepassing. Dus bij ons nieuwe onderzoek hoeven we geen hordes patiënten meer te betrekken. We includeren honderd proefpersonen in plaats van duizend, zodat het middel eerder kan worden vrijgegeven. Het

verraderlijke is natuurlijk dat je zo de kans verkleint om schadelijke bijwerkingen op het spoor te komen.’

Z ware ver ant woordelijkheid

Als het gaat om toelating op de markt is het uiteindelijk de European Medicines Agency (EMA) die bepaalt of de veiligheid bij een bepaalde toepassing voldoende is gegarandeerd. Een instantie met een zware verantwoordelijkheid dus. Des te verwonderlijker lijkt het dat de EMA-bepalingen in beginsel ruimte bieden voor beperking van het klinisch onderzoek bij off-label toepassing.

‘De regels zijn enigszins elastisch’, bevestigt Michel, ’de precieze eisen worden per geval bepaald.’

Moet die elasticiteit er dan niet als de bliksem uit? Dat zou een stap te ver zijn, meent de hoogleraar. ‘Soms kan er in alle redelijkheid geen twijfel aan de veiligheid bestaan. Rigide eisen zouden dan leiden tot geldverspilling en de beschikbaarheid van goede medicatie kan erdoor worden vertraagd.’ Evengoed hoopt hij dat ook de EMA lering uit zijn bevindingen trekt. Michel: ‘De geringste twijfel moet al reden zijn om geen genoegen te nemen met kleinschalig klinisch onderzoek, dat is de les. Hoe veilig een middel ook heet te zijn en hoe lang het ook al in de roulatie is.’

AMC M aga zine januari 2012

7

Foto: Marc de Haan/Hollandse Hoogte

I n f l amma t o i r e

d a r m z i e k t e n

De grote oorlog

Als kind speelde Geert d’Haens graag het bordspel Stratego. En nog altijd is de nieuwe hoogleraar Inflammatoire Darmziekten niet vies van een mooie oorlog, blijkt uit zijn oratie. In detail beschreef hij onlangs welke veldslagen dagelijks in ons binnenste woeden. Daarbij spelen bacteriën een sleutelrol. Goede bacteriën, die agressie dempen of overgewicht voorkomen, en slechte bacteriën die diarree veroorzaken en misschien ook wel chronische darmziekten.

A ndrea Hijmans

8

AMC M aga zine januari 2012

De verleiding om te beginnen met grote getallen en imposante weetjes is groot. Dus vooruit: het maagdarmkanaal van iemand ouder dan drie bevat zo’n 100.000 miljard micro-organismen (voornamelijk bacteriën). De gemiddelde Europeaan heeft ten minste 160 verschillende soorten bacteriën in zijn lichaam, met hun erfelijk materiaal (zo’n half miljoen genen) gezamenlijk goed voor twintig keer meer genen dan de mens zelf bezit. Het contactoppervlak van de darmen met de buitenwereld is immens – vele malen groter dan het oppervlak van onze huid – maar bestaat slechts uit één enkele cellaag. Onze binnenkant is dan ook, aldus Geert d’Haens, ‘onze meest kwetsbare plek’.

Ondanks die duizelingwekkende getallen beginnen we allemaal op nul: een foetus in de baarmoeder heeft een ‘steriele darm’, zonder bacteriën. Pas tijdens de bevalling of keizersnee komen via de vagina of de handen van de verloskundige de eerste micro-organismen binnen, en al snel via de (moeder)melk nog veel meer.

Sommige blijven, andere leggen het loodje - in die eerste levensmaanden willen er nog wel eens ‘populatieshifts’ optreden, bijvoorbeeld door de ontwikkeling van de afweer van het kind of door het voedselaanbod.

Tegen de tijd dat de baby een kleuter is geworden, is de bacteriële ‘kolonisatie’ van de darmen voltooid.

Gedr ag

Wat doen al die miljarden darmbacteriën vervolgens?

De nieuwe hoogleraar Inflammatoire Darmziekten beschrijft het graag in militaire taal. Niet voor niets koos d’Haens - naar eigen zeggen een ‘fervent Strategospeler in de kinderjaren’ - als titel voor zijn inaugurele rede ‘Oorlog en vrede in het maagdarmkanaal en daarbuiten’.

Onder het kopje ‘vrede’ valt bijvoorbeeld hun bijdrage aan de spijsvertering: bacteriële eiwitten en enzymen zijn nodig voor de vertering van voedsel en om voedingsstoffen op te nemen. Daarnaast lijken darmbacteriën betrokken bij minder voor de hand liggende zaken als gedrag en overgewicht. d’Haens: ‘Muizen met een zeker bacterieel profiel, een tekort aan bepaalde “goedaardige” darmbacteriën, gedroegen zich agressiever en suïcidaler dan muizen met een normale darmflora. Ze liepen bijvoorbeeld vaker langs een steile afgrond in hun kooi en maakten meer stresshormoon aan. Voegde men die normale, goedaardige micro-organismen echter aan hun voeding toe (bijvoorbeeld Lactobacillus rhamnosus, dat in sommige yoghurtdrankjes zit) dan daalde het angst- en agressieniveau.’

Ook overgewicht, welvaartsziekte bij uitstek, lijkt medeaf hankelijk van de darmflora. Waarom wordt de ene mens dik en blijft de andere dun, zelfs als ze precies hetzelfde eten en evenveel bewegen? ‘Darmbacteriën kunnen we onderverdelen in drie categorieën. De ene soort is efficiënter in het af breken van voedingsstoffen dan de andere. In deze tijden van overvloed kun je misschien beter wat minder efficiënte darmbacteriën hebben.’ Dikke muizen, weet d’Haens, hebben relatief meer Firmicutes- en minder Bacteroidetes-bacteriën dan hun magere soortgenoten. Hetzelfde blijkt te gelden voor dikkere en dunnere mensen. Voor het AMC was dat vorig jaar reden voor een interessant experiment: obese patiënten met beginnende insulineresistentie (zeg maar: de aanloop naar diabetes type 2) kregen poep toegediend van gezonde, slanke donoren – faecesdonatie, in jargon. Al na een paar weken verdween de

insulineresistentie en begonnen patiënten te vermageren. Dit opent, signaleert de nieuwe hoogleraar, ‘ongekende mogelijkheden voor de toekomst’.

IJzervlakte bij Ieper

Ons darmstelsel, weet d’Haens, staat voor een moeilijke opdracht: met een verdedigingslinie van één cellaag dik indringers buiten de deur houden. Zoals ongenode gasten die we overhouden aan Nijlcruises en etentjes in minder hygiënische ambiance. De hoogleraar omschrijft deze taak als een continue strijd, waarbij hij als rechtgeaarde Vlaming de verwijzingen naar de Grote Oorlog niet schuwt. De ‘IJzervlakte bij Ieper tussen 1914 en 1918. Zo is de situatie in een gezond maagdarmsysteem.’ Ofwel: ‘Iedereen heeft altijd een lichte ontsteking in de darmen. Anders heb je namelijk geen wachtposten. Dus staan er altijd ontstekingscellen klaar die onmiddellijk ingrijpen als er iets gebeurt. Het kan niet anders. Als je bij een aanval eerst hulptroepen van elders moet gaan halen, duurt het te lang. Het alternatief: een permanente staat van paraatheid.’

Maar soms loopt het natuurlijk toch fout. Bijvoorbeeld door een massieve Blitzkrieg van bacteriën in besmet drinkwater. Door een gasaanval van cholerabacillen.

Door een krijgslist van het type Paard van Troje, waarbij de vijand lang onopgemerkt blijft en onverhoeds toeslaat. Of, en daar ligt d’Haens voornaamste interesse, door een laffe aanval van afweercellen uit het lichaam zelf. Dat laatste kan leiden tot chronische en pijnlijke darmontstekingen die horen bij Inflammatory Bowel Diseases (IBD of inflammatoire darmziekten): Crohn en colitis ulcerosa.

Hoe ontstaan dergelijke ontstekingen en waarom slagen we er maar niet in de oorzaak te achterhalen, laat staan ze echt te genezen? ‘Het loopt fout op verschillende terreinen’, zegt d’Haens. De voorste linies falen: het slijmvlies blijkt verhoogd doorlaatbaar voor giftige bacteriële stoffen. Het verdedigingssysteem wordt op een ongecontroleerde manier geactiveerd. Er zijn teveel ontstekingscellen, teveel ontstekingsstoffen, er is ‘chaos, vernietiging, dood’. En de echte oorzaak – de uitlokkende factor – blijft onbekend.

‘Daarom kunnen we chronische IBD nu alleen nog onder controle krijgen met krachtige ontstekingsremmers, zoals antilichamen tegen de stof TNF.’ Het wetenschappelijk onderzoek – ook dat van d’Haens zelf – richt zich onder andere op het vinden van nieuwe

AMC M aga zine januari 2012

9

Foto: Koen Blanckaert/Hollandse Hoogte

deren. Hoe we daarbij komen? Heel simpel. Patiënten zonder blindedarm krijgen geen colitis. Niet onlogisch: de appendix zit vol afweercellen. We denken dat de chronische ontsteking misschien stilvalt als je die bron wegneemt. Er zijn aanwijzingen dat de blindedarm als een soort motor voor de colitis fungeert. Rond de plaats waar deze uitkomt op de darm zien we heel veel ontstekingen. Wellicht vormen die het vertrekpunt voor andere ontstekingen, verderop in de darmen.’

Yoghurtjes

Geert d’Haens.

Foto: Hans van den Bogaard

geneesmiddelen. ‘We proberen stoffen te blokkeren die het ziekteproces op gang houden. Meestal gaat het om cytokines, ontstekingsstofjes die met elkaar praten.’

Blindedarm verwijderen

Ook blijft d’Haens op zoek naar de oorzaak van de chronische infecties. Daarbij zouden bacteriën in het maagdarmkanaal wel eens een belangrijke rol kunnen spelen. ‘De meeste maagzweren blijken immers ook door een eenvoudige bacterie veroorzaakt, de Helicobacter pylori. En een paar weken geleden meldden onderzoekers uit Boston dat een bacterie die meestal alleen in de mond voorkomt (Fusobacterium) ook in zeer hoge concentraties te vinden is in darmtumoren. Misschien is er een oorzakelijk verband.’ Met andere woorden: laten we bacteriën niet te snel uitsluiten als mogelijke boosdoener.

Niet zomaar een interessant gedachtenspinsel. ‘We weten dat bepaalde bacterietypen bij patiënten met IBD zijn ondervertegenwoordigd. En we weten ook dat er bacteriën zijn die beschermen tegen ontstekingen in de darm. De Faecalobacterium prausnizii bijvoorbeeld.’

En dat brengt ons weer bij faecesdonatie. Een aantal jaar geleden bleek dat patiënten met hardnekkige diarree veroorzaakt door de bacterie Clostridium difficile via poepdonatie van hun problemen af kwamen. Misschien helpt de prausnizii wel bij Crohn of colitis ulcerosa. ‘Via een darmsonde of een klysma wordt een hoeveelheid normale, gezonde ontlasting in de darmen van patiënten gebracht. In het AMC kijken we of het effect heeft bij colitis ulcerosa, het UZ Leuven doet hetzelfde voor de ziekte van Crohn.’

Minstens even interessant is het onderzoek dat begin januari van start gaat naar chirurgische behandeling van IBD. d’Haens: ‘Centrale vraag is of het zin heeft om bij patiënten met colitis de blindedarm te verwij-

10

AMC M aga zine januari 2012

Heeft het zin om niet alleen te kijken naar ontstekingsremmers, poepdonatie en chirurgie maar ook naar het voedingspatroon? Kunnen we onze darmflora gunstig beïnvloeden door wat we eten? Het experiment met de agressieve muizen die door melkbacteriën weer rustig werden, suggereert van wel. En de producenten van allerhande bacteriedrankjes denken het zelfs zeker te weten.

Over dat laatste is d’Haens sceptisch. ‘We hebben het hier over de voedingsindustrie, die in toenemende mate met farmaceutische claims komt. We kennen ze allemaal wel, de yoghurtjes en de probiotica, die constipatie verhelpen en een gezonde darmflora bewerkstelligen. Maar hard onderzoek is er nauwelijks. Hoeft ook niet, want ze mogen in feite op die potjes zetten wat ze willen. Belangrijke vragen bleven tot nu toe onbeantwoord. Hoeveel bacteriën zitten er eigenlijk in zo’n flesje? En hoeveel daarvan zijn nog biologisch actief als ze in de darmen aankomen? Wat is de dosis? Etcetera.’

Pas heel langzaam begint ook in die hoek wetenschappelijk verantwoord, placebo-gecontroleerd onderzoek van de grond te komen, signaleert d’Haens. ‘De marketingsector loopt nu nog voor de wetenschap uit.’

Exit yoghurtjes dus, althans voorlopig. Is er dan niets wat we zelf kunnen doen aan een gezond binnenklimaat? Hoe kunnen we onze frontsoldaten het beste ondersteunen? d’Haens: ‘Ongeveer één procent van de populatie heeft Crohn of colitis ulcerosa. Dat is veel, ja.

De laatste tien jaar blijft dat aantal min of meer stabiel, maar de jaren ervoor was sprake van een enorme toename. Sommige onderzoekers denken dat hygiëne van invloed is geweest – het lichaam wordt niet meer voldoende getraind in infecties. Daar zit zeker iets in. In landen als India of Afrika komen deze ziekten niet voor.

Of ik ouders adviseer om hun kinderen vaak in de zandbak te laten spelen? Absoluut. Zo min mogelijk antibiotica geven en zeker niet al te hygiënisch opvoeden.’

d a r m k a n k e r

Genen voorspellen terugkeer tumor Patiënten met borstkanker kunnen al een genetische test ondergaan, die iets zegt over hun vooruitzichten. Voor darmkanker zijn onderzoekers van het Centrum voor Experimentele Moleculaire Geneeskunde iets soortgelijks op het spoor.

Marc v an den Broek

AMC-onderzoekers ontdekten een set van vijf genen waarvan de regulatie voorspellend is voor de prognose van een patiënt met darmkanker.

Foto: Jamie Grill/Corbis

Het team heeft een set van vijf genen ontdekt waarvan de regulatie voorspellend is voor de prognose van een patiënt met darmkanker. Een artikel daarover verscheen in het blad Cell ‘Stem Cell’ van begin november.

‘Net als bij borstkanker kunnen we met deze set genen de behandeling van darmkanker beter gaan afstemmen op het individu’, zegt onderzoeksleider prof. dr. Jan Paul Medema, hoogleraar Experimentele Oncologie en Radiobiologie.

Veel patiënten met darmkanker komen bij de arts op een moment dat de tumor nog niet is uitgezaaid, maar al wel duidelijk zichtbaar is in de darmen. De standaardbehandeling is het operatief verwijderen van het gezwel zonder nabehandeling met chemotherapie. Dan is het afwachten hoe het verder gaat met de patiënt. Hoe die behandeling precies uitpakt, blijft onzeker.

Vaak gaat het goed, maar soms komt de tumor toch terug, en dan was het mogelijk beter geweest als er direct aansluitend op de chirurgische ingreep was begonnen met chemotherapie. Het is echter niet verantwoord om iedereen na de operatie chemotherapie aan te bieden, gezien de forse bijwerkingen van de medicijnen. Met de huidige vinding zijn de onderzoekers in staat om die patiënten te selecteren die een hoge kans hebben op een terugkerende tumor.

Voor hun studie onderzochten zij een groep van negentig patiënten. Na langdurige laboratoriumproeven is bij 24 van hen een volledige typering van de methylering (proces waarbij een methylgroep aan een DNA-molecuul wordt toegevoegd) van vijf genen uitgevoerd. ‘Bij

AMC M aga zine januari 2012

deze 24 patiënten bleek niet zozeer de expressie van dit vijftal, maar wel de methylering een uitstekende voorspeller. We moeten dit nog bevestigen bij grotere groepen patiënten, maar met de huidige voorspellende waarde zijn we zeer tevreden’, zegt Medema. ‘Dit is een onderzoek dat door veel afdelingen binnen het AMC is gedragen en dat we nooit hadden kunnen doen zonder de verschillende disciplines samen te brengen. Een mooi voorbeeld van translationeel onderzoek dat door een AMC-brede samenwerking tot stand is gekomen’.

De analyse van de genregulatie is nu nog erg ingewikkeld. Vooralsnog zijn de uitkomsten van de studie wetenschappelijk en niet geschikt in de praktijk van alledag. De AMC-onderzoekers zijn de hele zomer bezig geweest om de bepaling uit te voeren bij de 24 patiënten, veel te lang voor een toepassing in het ziekenhuis. Medema: ‘We zijn bezig om de test te verbeteren en sneller te laten verlopen om de vondst in de toekomst toepasbaar te maken in de klinische praktijk.’

Is dat zover en zijn de onderzoeksuitkomsten bevestigd bij grote groepen patiënten, dan wordt de behandeling van darmkanker mede af hankelijk van een genenonderzoek, net zoals nu bij borstkanker. Patiënten met een ‘goede’ genenset voor darmkanker, krijgen dan een standaardbehandeling, patiënten met een ‘slechte’ set kunnen worden nabehandeld met chemotherapie, aldus Medema. Hij verwacht nog enkele jaren nodig te hebben totdat de vondst praktisch is toe te passen, vooropgesteld dat ook de bepalingen van de genenset bij grotere groepen patiënten goed uitpakken.

11

Imm u u n t h e r a p i e

Sleutelen aan de rem Immuuntherapie bij kanker maakt vooralsnog haar grote belofte niet waar. Misschien gaat dat veranderen nu een ingebouwde rem van het afweersysteem is ontdekt.

Celbioloog-immunoloog Timo van den Berg gaat sleutelen aan die rem om de behandeling krachtiger te maken.

A ngel a Rijnen

Ze staat te boek als veelbelovend. En zeg nou zelf: immuuntherapie tegen kanker klinkt veel gemoedelijker dan chemotherapie of bestraling. Het eigen lichaam dat kwaadaardige cellen zelf opruimt en gezonde cellen ongemoeid laat – kan het nog eleganter?

Iets dergelijks moet ook de Amerikaanse orthopedisch chirurg en onderzoeker William B. Coley (1862-1936) hebben gedacht aan het eind van de negentiende eeuw.

In het ziekenhuis in New York waar hij werkte, stuitte hij op het dossier van een patiënt die na een wondroosinfectie spontaan van kanker was genezen. En hij vernam dat dit wel meer voorkwam.

Coley begon te experimenteren met bacteriën en later vaccins waarmee hij tumoren injecteerde. Inmiddels wordt al langer dan een eeuw – inclusief periodes van pauzes – gewerkt aan het stimuleren van het afweersysteem om het kankercellen te laten opruimen. Inmiddels wordt immuuntherapie ingezet bij de behandeling van onder meer bepaalde vormen van borstkanker, bij niercelkanker en bij vormen van lymfeklierkanker.

Toch is de belofte nog niet waargemaakt. Immuuntherapie mag bij sommige kankersoorten werken, ze doet dat onvoldoende, aldus Timo van den Berg. De celbioloog-immunoloog geeft leiding aan het Fagocytenlaboratorium van Sanquin Research. Dat is een onderdeel van het Landsteiner Laboratorium, waarin Sanquin en het AMC samenwerken. ‘Het afweersysteem is bij uitstek geschikt om afwijkende cellen op te sporen in alle uithoeken van het lichaam’, zegt Van den Berg.

‘Maar de effecten bij kankerbehandelingen zijn nog niet dusdanig dat immuuntherapie zonder chemotherapie gegeven kan worden. Er is een grote behoefte aan

12

AMC M aga zine januari 2012

effectievere immuuntherapieën, en daar is ons onderzoek op gericht.’

A an de teugel

Onlangs publiceerde de groep van Van den Berg, een artikel in de Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) dat een verklaring en mogelijke oplossing biedt voor de teleurstellende resultaten van immuuntherapie tegen kanker.

De groep onderzocht de behandeling waarbij gebruik gemaakt wordt van een tumorspecifieke antistof. Zo’n antistof, ofwel monoklonaal antilichaam, is zodanig ontworpen dat het hecht aan een karakteristiek eiwit van de kankercellen. Vanaf dat moment ziet het afweersysteem die cellen als vijandelijke indringers en rukken witte bloedcellen uit om de gelabelde tumorcellen de nek om te draaien. Maar de aanvalskracht is verre van optimaal.

‘Wij hebben ontdekt dat het immuunsysteem zelf een rem zet op de afweerreactie’, vertelt Timo van den Berg. ‘Die rem houdt witte bloedcellen aan de teugel.

Dat mechanisme voorkomt, vermoeden wij, dat het immuunsysteem schade aan het eigen lichaam toebrengt.’

Al eerder publiceerde de onderzoeksgroep over een koppel signaaleiwitten – CD47 en het signal regulatory protein-α (SIRPα) – waarvan ze vermoedden dat die de afweerreactie onderdrukt. CD47 is een eiwit dat op al onze lichaamscellen voorkomt. Witte bloedcellen zijn uitgerust met SIRPα, dat CD47 herkent. Zodra witte bloedcellen in aanraking zijn gekomen met cellen die zijn uitgerust met CD47, wordt de immuunrespons onderdrukt, want het lichaam moet niet zichzelf aanvallen. Kankercellen, ontspoorde lichaamseigen cellen, dragen eveneens CD47 op hun buitenwanden.

Rem blokkeren

Van den Berg en zijn collega’s gingen een stap verder door te controleren wat er gebeurt als de rem wordt uitgeschakeld tijdens een immuunbehandeling tegen kanker. Daarvoor maakten ze gebruik van een muizenmodel voor uitgezaaid melanoom (kwaadaardige huidkanker). Bij een groep muizen werd het gen voor SIRPα

uitgeschakeld. De diertjes kregen een behandeling met een therapeutisch antilichaam, waarvan is aangetoond dat het muizenmelanoomcellen doodt. Bij de muizen die geen functioneel SIRPα op hun witte bloedcellen hadden, verdwenen alle kankercellen, bij de andere muizen werden de tumoren hooguit wat kleiner.

Natuurlijk is het niet mogelijk om bij kankerpatiënten het SIRPα-gen uit te zetten. Maar de groep van Van den Berg en onderzoekers van de inmiddels opgedoekte researchafdeling van Merck Sharp and Dohme (MSD) in Oss ontwikkelden stoffen die de rem kunnen blokkeren. Zo’n middel werd in kweekbakjes getest bij borstkankercellen die gelabeld waren met het antilichaam trastuzumab en waaraan immuuncellen waren toegevoegd. Met de blokkeerstof legden aanzienlijk meer borstkankercellen het loodje dan zonder de stof.

Van den Berg sluit niet uit dat er meer remmen bestaan, al denkt hij dat de SIRPα-CD47 rem wél een heel belangrijke is. ‘Het zal niet zo moeilijk zijn om eventuele andere remmen op te sporen. Nu we bepaalde karakteristieken kennen – zoals de biochemische processen die ervoor zorgen dat de immuuncel gaat afremmen – weten we waar we op moeten letten.’

achteraf toch weer worden. Het is nog ver weg, maar wie weet kan deze behandelvorm veel gaan betekenen voor patiënten met uitgezaaide kanker. Uitzaaiingen vormen een van de grootste problemen in de oncologie: chemotherapie is te belastend om steeds te herhalen en op te voeren, de kankercellen worden er bovendien op den duur ongevoelig voor. Dat wij in onze kweekbakjes honderd procent effect hebben aangetoond, zegt niet dat het in een klinische toepassing ook zo zal uitpakken. Maar wij hopen en denken dat het een stuk beter kan.’

Er is nog een lange weg te gaan, besluit Van den Berg.

‘Er zijn nog geen klinische studies gedaan naar het blokkeren van de rem. Voordat we daar aan kunnen gaan denken, moet meer proefdieronderzoek uitwijzen of je ongestraft met deze rem kunt spelen. Uit onze studie blijkt overigens niet dat muizen met een geblokkeerde rem tekenen van auto-immuunreacties vertonen, iets waarvoor je zou kunnen vrezen. Ze werden allemaal zo oud als een muis kan worden. Ik denk dat klinische trials over twee, drie jaar moeten kunnen starten. We zijn nu hard bezig commerciële partners te vinden. En ja, we merken dat er belangstelling is.’

Trials

De celbioloog wil de stof die de rem ontkoppelt graag naar een medische toepassing leiden. ‘Men is naarstig op zoek om ook bij andere vormen van kanker dan bijvoorbeeld borst- of niercelkanker, een target te vinden voor de afweercellen. Wij denken dat deze rem bij allemaal een rol zou kunnen spelen en dat het blokkeren ervan dus een generieke methode kan zijn om de effectiviteit van immuuntherapie te verbeteren. Wellicht kunnen zelfs kandidaatstoffen voor immuuntherapie, die eerder niet effectief zijn gebleken, dat

AMC M aga zine januari 2012

13

s c h i l d k l i e r o p e r at i e s

Stembanden onder Schade aan de stembandzenuw kan een ernstige complicatie zijn bij schildklieroperaties. Het AMC gebruikt als eerste in Nederland een apparaatje om de zenuw tijdens de ingreep continu in de gaten te houden.

Jasper Enkl aar

Op een serie foto’s laat chirurg Els Nieveen van Dijkum het verloop van een operatie zien bij een patiënt met een ernstig vergrote schildklier. Halverwege de reeks is duidelijk te zien hoe een klein blauw klemmetje met een draadje eraan om een zenuw zit. Het apparaatje is minuscuul, maar het wel of niet gebruiken kan grote gevolgen hebben. Dit minieme klemmetje (een Automatic Periodic Stimulation (APS)-elektrode) bewaakt gedurende de operatie continu de nervus laryngeus recurrens, ofwel de stembandzenuw. Zo wordt voorkomen dat de zenuw tijdens de operatie beschadigd raakt.

Dat risico is reëel, vertelt Nieveen van Dijkum, gespecialiseerd in endocriene chirurgie. ‘Het is al heel lang bekend dat je bij schildklieroperaties de stembandzenuw kunt beschadigen. Dat gebeurt niet vaak, maar als het gebeurt, kan dat na de operatie leiden tot functiestoornissen van de stembanden. De kans op een tijdelijke beschadiging is in het verleden gebruikt als argument om niet te opereren. Chirurgen zijn inmiddels een stuk beter geworden, maar nog steeds weet je tijdens de operatie niet of de stembandzenuw aangedaan is.’

In ongeveer een tot vijf procent van de gevallen treedt er blijvende stembandzenuwschade op, bij vijf tot tien procent is deze tijdelijk. Beschadiging kan leiden tot klachten als een hese stem, kortademigheid of verslikken. Patiënten met schildklierkanker of forse ontstekingen lopen een iets groter risico. ‘Vaak gaat het om jonge mensen. Als zij in hun werkend leven een schorre stem krijgen, is dat een enorme belasting. Een beschadigde zenuw herstelt wel, maar heel langzaam: dat kan een half jaar tot een jaar duren.’

Waarschuwingsgeluid

Schildklieroperaties vinden plaats om te kijken of een knobbel kwaadaardig is en omdat puncties niet altijd

14

AMC M aga zine januari 2012

uitsluitsel geven. Als de schildklier te groot is, moet hij sowieso verwijderd worden. Grote struma’s kunnen namelijk leiden tot verplaatsing van de luchtpijp en ademwegproblemen. Nieveen: ‘Wegnemen is dan de remedie. Radioactief jodium geeft net iets minder resultaten dan opereren en dan komt de zwelling soms nog wel eens terug.’

Om een schildklier weg te kunnen nemen, moet de chirurg hem voorzichtig vrijmaken van de omgeving. En dan komt de stembandzenuw in beeld. Deze aftakking van de grote nervus vagus loopt vlak achter de schildklier. Tijdens de operatie moet de stembandzenuw opgespoord en vrijgelegd worden. Maar bij het wegnemen wordt de schildklier veel bewogen en dat kan de nervus laryngeus recurrens beschadigen, bijvoorbeeld doordat er te hard aan getrokken wordt.

Nieuw is nu dat de chirurg een elektrode plaatst rond de nervus vagus. Deze geeft een continu signaal af over de stembandzenuw. Als die zenuw uitgerekt wordt of in de verdrukking komt, wordt het signaal minder en krijgt de chirurg een waarschuwingsgeluid. Nieveen: ‘Als het signaal afgaat, weet je dat je iets anders moet doen. Het is een EMG, een electromyogram, tijdens de operatie. Dat is een nieuw idee. Zo krijg je gedurende de ingreep informatie of wat je doet, ook wel kan.’

Prikkelmeting

De APS-electrode is niet het enige systeem om de stembandzenuw te bewaken tijdens de operatie. Er wordt ook al aan prikkelmeting gedaan met behulp van het neuro integrity monitoring-systeem (NIM). Daarbij wordt een signaal door de nervus vagus gestuurd, wat leidt tot het bewegen van de stembandspieren tegen een buisje, dat is ingebracht bij de patiënt. Dat geeft behalve een signaal op de monitor ook een geluidssignaal. Het NIM-systeem bestaat al iets langer. In het buitenland is

bewaking

het gebruik ervan een kwaliteitseis voor schildklieroperaties, maar in Nederland wordt de methode nog niet veel toegepast.

‘Wij geven nu cursussen aan andere ziekenhuizen om te laten zien hoe beide bewakingssystemen werken.

Ook patiënten zijn goed op de hoogte. Zij vragen tegenwoordig of we zenuwcontrole toepassen tijdens de operatie.’ Nadeel van de NIM-methode is volgens Nieveen dat je niet continu aan het meten bent. ‘Op het moment dat je het signaal door de nervus vagus stuurt, is het letsel soms al aangebracht. Met het chirurgisch team dat we vormen - samen met het Flevoziekenhuis - zijn we de enigen die werken met de nog nieuwere methode, de APS-elektrode of het klemmetje. Daarmee weet je de hele tijd of de zenuw het nog doet.’

Er zijn nu bijna tien operaties uitgevoerd met deze vorm van continue bewaking. Het AMC is het eerste centrum waar deze nieuwe methode van zenuwmonitoring wordt toegepast. Nieveen ziet veel voordelen: ‘We gebruikten de prikkelmeting al, maar we vonden dat die niet goed genoeg was. Want je wil de hele tijd weten of de zenuw niet beschadigd is. Dit maakt niks kapot en het maakt de operatie niet langer. En door te meten kun je wel schade voorkomen. Patiënten hebben er alleen maar voordeel van.’

Op de nervus vagus wordt een elektrode aangebracht om de stembandzenuw te bewaken.

Foto’s: afdeling Medische Fotografie

AMC M aga zine januari 2012

15

h a r t r i t m e s t o o r n i s s e n

Nieuwe test verovert de wereld Het lange QT-syndroom, een aandoening waarbij onverwacht ernstige hartritmestoornissen kunnen optreden, is niet altijd goed vast te stellen. AMConderzoekers hebben samen met Canadese en Israëlische collega’s een eenvoudige testmethode bedacht die meer zekerheid biedt.

Irene v an El z akker

16

AMC M aga zine januari 2012

Een jonge sporter die tijdens een wedstrijd plots dood neervalt, iemand die schrikt en in elkaar zakt: twee voorbeelden van wat er kan gebeuren bij het lange QT-syndroom (LQTS). Mensen die hieraan lijden, gaan zonder symptomen door het leven, totdat er ineens een hartritmestoornis optreedt. Daardoor worden ze duizelig, raken ze even weg of krijgen ze een hartstilstand.

Het syndroom komt bij ongeveer één op de tweeduizend mensen voor en is erfelijk; familieleden van LQTS-patiënten hebben vijftig procent kans dat ze aan dezelfde ziekte lijden. Oorzaak van de aandoening is een afwijking aan de elektrische functie van het hart.

Elektrische prikkels regelen de samentrekking van de hartspier, zodat het bloed door het lichaam kan worden gepompt. Bij de geleiding van deze prikkels gaat het mis. Dat is vaak terug te zien op een ECG: een bepaald stukje van het hartfilmpje, de QT-tijd, is verlengd.

Er zijn inmiddels enkele genetische mutaties gevonden die aan de basis liggen van de aandoening. Die worden bij ongeveer driekwart van de LQTS-patiënten gevonden. Je zou zeggen dat het lange QT-syndroom daardoor vrij gemakkelijk op te sporen is. ‘Als we iemand krijgen uit een familie waarin een bekende lange QT-mutatie voorkomt, dan klopt dat inderdaad. Een genetische test vertelt ons in dat geval met zekerheid of hij de aandoening heeft’, zegt arts-onderzoeker Christian van der Werf van de afdeling Cardiologie. ‘Maar het is een heel ander verhaal als er een patiënt komt, die de eerste is in zijn familie met klachten die aan het lange QT-syndroom doen denken.’

Cardiologie-hoogleraar Arthur Wilde weet uit ervaring dat een genetische test in zo’n geval niet zaligmakend is. ‘Niet elke verandering in een gen leidt automatisch tot ziekte, en dus blijft het ook na genetisch testen onzeker of iemand de aandoening heeft.’ Het ECG geeft evenmin honderd procent uitsluitsel. Zo is bekend dat een kwart tot de helft van de mensen met een genetische mutatie die tot LQTS leidt, geen verlengde QT-tijd vertoont op het hartfilmpje. Daarnaast zijn er gezonde personen met een QT-tijd die enigszins aan de lange kant is.

Wilde schetst het dilemma waarvoor artsen soms komen te staan: ‘Op het spreekuur zie je een kind dat even weggeraakt is en een licht verlengde QT-tijd heeft.

Als er ook nog een familielid op jonge leeftijd stierf, is de onrust compleet. Veel artsen zijn dan toch geneigd om aan het lange QT-syndroom te denken. Dat betekent wel levenslang bètablokkers slikken. En die hebben vervelende bijwerkingen. Als zo’n kind op zijn achttiende bij mij op het spreekuur komt en vraagt waarom het die medicijnen moet nemen – de wegraking op vijfjarige leeftijd is het dan allang vergeten – dan vind ik het lastig om daar een goed antwoord op te geven. Het syndroom is immers niet duidelijk aangetoond.’

Van der Werf, Wilde en onderzoekers uit Canada en Israël ontwikkelden en evalueerden een methode die vooral de ‘eerste’ patiënten van een familie meer zekerheid biedt. Het gaat om een eenvoudige inspanningstest. De studie wees uit dat de uitslag het meest betrouwbaar is, als je vier minuten na het beëindigen

van de inspanning een ECG maakt waarop je een algoritme – een stappenplan –toepast. Van der Werf: ‘Je maakt eerst een gewone hartfilm, in rust, en als die niets oplevert, doe je de inspanningstest. Is die in orde, dan weet je dat het geen zin heeft om naar genetische afwijkingen te zoeken.’ Dat scheelt weer geld en tijd, want het duurt toch gauw drie maanden voordat op alle mutaties gescreend is. In landen als India en China, met een goede gezondheidszorg maar geen toegang tot genetische testen, is de methode bovendien erg welkom.

De inspanningstest met algoritme werd toegepast op een groep patiënten met genetisch bewezen LQTS en bij familieleden van LQTS-patiënten. Zo wisten de onderzoekers aan te tonen dat de methode zeer accuraat is. Hun bevindingen verschenen in november in het toonaangevende vakblad Circulation. Wilde: ‘Dit is de meest gevoelige test die we nu hebben. Hij is toegevoegd aan de officiële criteria waarmee het lange QT-syndroom bij eerste patiënten van een familie wordt vastgesteld. Ik denk dat de methode snel ingevoerd zal worden omdat ze zo makkelijk toepasbaar is. Honderd procent zeker ben je hiermee nog niet, maar dat komt steeds dichterbij. Het is een kwestie van verdere verfijning.’

Foto: Marsprine/Marieke de Lorijn

AMC M aga zine januari 2012

17

N i e t

t e

m o e i l i j k

g r aa g

Elk oordeel is goed genoeg Jaap van Heerden is emeritus hoogleraar Algemene Psychologie aan de Universiteit van Maastricht en publicist.

Zijn meest recente bundel ‘Fascinaties’ verscheen in 2010.

Goedgelovigheid behoort vanouds niet tot het domein van de wetenschap. Het onderscheid tussen schijn en werkelijkheid is het begin van alle kennis. Blind vertrouwen in de deugdelijkheid van onze zintuiglijke waarneming is als een vorm van naïef realisme al eeuwen geleden overwonnen. Elke generatie hoort al op de lagere school dat niet alles is zoals het eruit ziet.

Om dat te leren, zitten de kinderen eigenlijk op school.

De allereerste voorbeelden van gezichtsbedrog krijgen een paradigmatische status. Daarin ligt de oorsprong van kritiek en wantrouwen, die tot vanzelfsprekende wetenschappelijke deugden zijn verheven.

Kennis is pas deugdelijk als zij op alle mogelijke wijzen is beproefd en alle kritische toetsing heeft overleefd.

Dan kun je er een beetje vertrouwen in hebben. Het vertoon van systematisch ongeloof, totdat je van het tegendeel wordt overtuigd, is een erkende methodische ingreep die tot redelijk betrouwbare kennis voert.

Zolang als het duurt. Leren leven met onzekerheden, aanvaarding dat alle kennis voorlopig is, wantrouwen, kritische navraag, ongeloof, scepsis en argwaan zijn de constituenten van de wetenschappelijke mentaliteit.

Omdat wetenschap in die geestesgesteldheid wordt beoefend, krijgt wetenschappelijke kennis bij overleving van de kritische toetsing ook meer gezag. De wetenschap heeft in de loop der tijden een uitgebreid instrumentarium ontwikkeld om de betrouwbaarheid van kennis te optimaliseren. Wetenschap is een passend contragewicht tegen onze natuurlijke kwetsbaarheid voor misleiding.

L aatste bolwerk

Het is een ironische speling van het lot dat recentelijk juist aan de betrouwbaarheid en het gezag van de wetenschap wordt getwijfeld. Sociologen wijzen erop dat het vertrouwen in allerlei maatschappelijke instituties al een paar decennia tanende is. Misschien is de wetenschap als laatste bolwerk van betrouwbaarheid nu eindelijk ook aan de beurt, het kon gewoon niet uitblijven. Maar wrang is het wel dat juist het instituut dat principieel niets zo maar op gezag aanneemt, omdat

18

AMC M aga zine januari 2012

alles inzet kan worden van kritische navraag, niet meer het vertrouwen geniet van onpartijdigheid en onbevangenheid.

Misschien wordt de situatie dramatischer voorgesteld dan zij in feite is. Natuurlijk valt er op het gedrag van individuele onderzoekers incidenteel het een en ander aan te merken, maar de karakteristiek van wetenschap als norm van objectiviteit is daarmee niet aangetast, omdat partijdige onderzoekers juist volgens die norm negatief beoordeeld worden. De huidige situatie, waarin gezag niet meer vanzelfsprekend is maar moet zijn verdiend en de gezagsdrager bovendien altijd ter verantwoording kan worden geroepen, is duidelijk het product van een al zo’n vijftig jaar geleden ingezette ontwikkeling. Die kwam het meest pregnant tot uitdrukking in het studentenprotest. Studenten wilden medezeggenschap in de inrichting van hun opleiding. Het was vooral een verzet tegen het bestuurlijk conservatisme, dat democratisering blokkeerde.

Soms zat er een innerlijke tegenstrijdigheid in het pakket van eisen. Studenten wilden vanaf het eerste jaar inspraak in benoemingen, want waarom zouden zij over de kwaliteit van docenten niet kunnen oordelen, maar tegelijk verzetten zij zich tegen studieduurverkorting, want het verwerven van deskundigheid vergde juist vele jaren.

Het was een tijd van eindeloze discussie, vooral ook over verbetering van de wereld door wetenschappelijk engagement. Of die betere wereld er is gekomen laat zich moeilijk vaststellen, maar zeker is dat de universiteit het protest heeft overleefd, voornamelijk omdat de wetenschap wel degelijk in staat bleek verantwoording af te leggen indien daarom gevraagd. Wat uit die jaren is overgebleven, is de gedachte dat je niets voor zoete koek hoeft aan te nemen, dat je rechten hebt, dat je je bij de bestaande verdeling van de macht niet hoeft neer te leggen, dat je je moet laten gelden, dat tegenspraak loont, dat je vrij bent je leven naar eigen inzicht en smaak in te richten, dat autoriteiten op hun tellen moeten passen want bij de geringste irritatie kunnen ze opstappen, dat je je individueel moet kunnen ont-

In zijn geruchtmakende Waar zijn de intellectuelen? signaleerde de Engelse cultuursocioloog Franklin Furedi een ‘dumbing down’ van onze cultuur. Politici, gezags­ dragers, media en culturele instanties zouden zich met hun traditionele voorbeeldfunctie geen raad meer weten.

Lijdt de samenleving aan acute verkleutering? In de serie ‘Niet te moeilijk graag’ wordt de kwestie voorgelegd aan uiteenlopende wetenschappers en publicisten.

Aflevering vijf: Jaap van Heerden over de opinie-economie.

Foto: Elmer van der Marel/Hollandse Hoogte

AMC M aga zine januari 2012

19

N i e t

t e

m o e i l i j k

g r aa g

plooien en dat niets jou daarbij in de weg mag staan. Individualisering sloeg de klok. Het werd een opvoedkundig en cultureel ideaal.

Merk waardig

Jaap van Heerden Foto: Xander Remkes

Deze ontwikkeling heeft een merkwaardig effect gehad op de eigen individuele inbreng in discussies. In een democratische maatschappij moet iedereen naar hartelust kunnen meepraten en in intellectuele debatten koos men ongemerkt voor de directe democratie, terwijl wij in politieke zin voor een indirecte representatieve democratie gekozen hebben. In die indirecte democratie hebben we zeggenschap in handen gelegd van volksvertegenwoordigers die naar onze smaak het beste kunnen oordelen over kwesties van landsbelang. Zij moeten dat namens ons doen. De kiezer staat op deze manier gezag af en draagt het over aan de politicus van zijn voorkeur. Maar in het democratische model van de maatschappelijke discussie spreekt iedereen namens zichzelf en wil iedereen gehoord worden, want dan ben je pas iemand.

Dat schept de illusie dat er geen hiërarchie in kwaliteit van oordelen bestaat. Elk oordeel is goed genoeg als het maar de expressie van een persoonlijk standpunt is, betrokkenheid en engagement verraadt. Het suggereert dat iedereen over alles kan meepraten. De gedachte dat sommige oordelen deskundigheid vereisen, is daarmee op de achtergrond geraakt. Morele betrokkenheid of vertoon van verontwaardiging volstaat. Nederland is geen kenniseconomie maar een opinie-economie.

Deskundigheid is in het openbare debat ingeruild voor authenticiteit. Zeggen wat je werkelijk vindt, ook al heb je er geen kaas van gegeten.

Ons ideaal is dat iedereen zich kan uiten, niet dat iedereen gedegen kennis verwerft. De mondige burger is vooral assertief. Daarbij komt nog de cultus van het heden ten dage vereiste respect, waardoor de meest aanmatigende ideeën gevrijwaard zijn van kritiek.

Iedereen heeft recht op respect. Het besef dat je over

20

AMC M aga zine januari 2012

de meeste kwesties geen oordeel kunt hebben, of pas na grondige studie, leeft bij heel weinig mensen. Dat besef wordt ook versluierd door de populariteit van het opinieonderzoek,waar wij permanent aan blootgesteld zijn. Veel informatieve televisieprogramma’s openen met een stelling waarop de kijker kan reageren. Aan het eind van de uitzending wordt bekend gemaakt hoe het Nederlandse volk over de aangesneden kwestie denkt.

Dit moet de illusie versterken dat iedereen met gezag spreekt, als hij maar namens zichzelf spreekt. Het is niet onmogelijk dat door de bloei van het particuliere oordeel het deskundig oordeel is gedevalueerd.

Onzin

Het wantrouwen in de wetenschap wordt nog versterkt door het nieuwtje dat deskundigen het vaak niet met elkaar eens zijn, of het nu gaat om de jaarlijkse griepinjectie of om de klimaatopwarming. Hier stapelen de misverstanden zich op. Het is volkomen onzin dat de wetenschap zou moeten streven naar consensus.

De geschiedenis leert trouwens dat die zelden wordt bereikt. Van veel groter gewicht is de bereidheid voor de uiteenlopende standpunten argumentaties en bewijzen te geven. De sterkste wint, bijvoorbeeld door een groter voorspellend vermogen, maar unanimiteit is voor de erkenning geen vereiste. De discussie over de klimaatverandering is een goed voorbeeld. Er is een meningsverschil over de oorzaak en omvang, hoewel zich ook een groeiende meerderheid aftekent, maar je kunt uit het bestaan van dissensus niet afleiden dat het hele probleem onzin is en dat wij aan de wetenschap niets hebben.

De recente geschiedenis heeft ons geleerd dat nieuwe vaccinatieprogramma’s op geduchte weerstand kunnen rekenen, van allerlei actiegroepen die geloven dat de wetenschap ons hierin verkeerd voorlicht of geheime plannen uitvoert. Dat verzet is er altijd geweest, maar nieuw aan het huidige verzet is dat het zich krachtig kan profileren via internet. Op internetsites hoeft eigenlijk alleen maar gewag gemaakt te worden van een aantal bange vermoedens. Het vaccin leidt tot multiple sclerose, autisme, suikerziekte of artritis. Of er zitten nanochips in die het de overheid mogelijk maken ons overal te volgen. Vandaar dat de overheid het inentingsprogramma zo schielijk financiert.

Op datzelfde internet is degelijke wetenschappelijke informatie te vinden over het vaccin. Gezaghebbende wetenschappelijke tijdschriften kunnen vaak geheel digitaal geraadpleegd worden. Oppervlakkig gezien lijkt

het dus de ene informatie naast de andere, heel keurig eigenlijk. Maar dat is misleidend omdat bij de wetenschappelijke publicatie de hele omslachtige voorgeschiedenis van proefopzet, dataverwerking, beoordeling door collega’s, redactionele kritiek, herziening etcetera is weggelaten, terwijl de pseudowetenschappelijke informatie zo’n voorgeschiedenis van robuuste beoordeling in het geheel niet kent.

Gegar andeerd onschadelijk

De alternatieve geneeskunde bevindt zich in een betrekkelijk gunstige positie, omdat volgens de Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg van 1997 iedereen naar eigen inzicht medische zorg mag verstrekken op voorwaarde dat niemand erbij wordt geschaad. Daarmee verwerft het alternatieve circuit een zekere status. Die wordt nog verhoogd door de mogelijkheid alternatieve geneeskrachtig geachte producten officieel te laten registreren door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Zo’n middel hoeft niet effectief te zijn. Er wordt slechts vastgelegd dat het gegarandeerd onschadelijk is. Maar toch komt de alternatieve geneeskunde daarmee in aanzien en pretentie een stap dichter bij de reguliere.

Misschien is de bereidheid om steeds maar weer de strijd aan te binden met de pseudowetenschap langzamerhand verslapt. Het is immers zeer de vraag of je door bestrijding het verloren vertrouwen in de reguliere geneeskunde herwint. Misschien is vaak het tegendeel het geval, omdat door de polemische hoon die de handoplegger of homeopaat ten deel valt juist sympathie voor hem ontstaat. Ik kan mij bij het dilemma bestrijden of negeren wel iets voorstellen. Het bestrijden van obscurantisme is niet hetzelfde als betrokken zijn in een wetenschappelijke polemiek, maar het kost veel tijd en de wetenschappelijke opbrengst is nihil. Je denkt vaak: laat maar.

Ooit verkeerde ik in de bevoorrechte positie dat een vreemde kat ons huis kwam binnenlopen en niet van zins was weer te vertrekken. Hij bleek toe te behoren aan een wat oudere dame die binnen hetzelfde woonblok schuin achter ons woonde. Ik heb die kat verschillende keren teruggebracht, maar hij bleef komen. In overleg met zijn eigenares besloten wij hem gewoon als huisgenoot te accepteren en rustig af te wachten wat zijn verdere plannen waren. De oudere dame had hier ook vrede mee, op één voorwaarde. De kat dronk uitsluitend door Jomanda ingezegend leidingwater. Hij mocht niets anders hebben. Zij zou om te beginnen een

paar flessen brengen, maar daarna was het aan ons om de zorg op de vereiste wijze te continueren. Voor ons was het een kleine moeite dat te beloven.

Wij hebben ons daar niet aan gehouden, want wij vonden het onzin. Interessant is natuurlijk dat we de werkzaamheid van een heilzaam geacht drankje geheel in lijn met het toelatingsbeleid van nieuwe geneesmiddelen via dierproeven hadden kunnen vaststellen. Die kans hebben we onbenut gelaten. We zijn niet in discussie getreden met die oude dame want het leek ons een goedkoop succes haar van een illusie te beroven.

Wij hadden ook al haar kat.

Niet het juiste moment

Deze weinig principiële houding van ons hebben veel redelijk denkende mensen jegens de alternatieve geneeskunde. Een goede toets op de verwerping van de alternatieve geneeskunde is de vraag hoe ver je in je afwijzing wilt gaan als de mogelijkheden van de reguliere geneeskunde zijn uitgeput. Ik vermoed dat veel mensen op zo’n kritiek moment denken: baat het niet dan schaadt het niet. Dat is ongetwijfeld een van de redenen waarom de alternatieve geneeskunde persisteert. Mogelijk dat je er zelf geen gebruik van zult maken, maar kun je het billijken als iemand uit je naaste omgeving dat ten einde raad wel doet? Het is duidelijk niet het juiste moment voor een discussie.

Vroeger zou ik er geen punt van gemaakt hebben, maar langzamerhand ben ik toch tot de overtuiging gekomen dat ik, naar mijn mening gevraagd, zou zeggen dat je je niet met kwakzalverij moet inlaten. Dat zou mijn voorzichtige advies zijn. Het is niet goed om ineens coulant te zijn jegens oplichters, fantasten en bedriegers. Het is misplaatst hen ineens te beschouwen als laatste redmiddel. Ze weten zelf dat ze de boel bedriegen en daar ook nog een boel geld voor vragen. Hun waandenkbeelden zijn eigenlijk niet te verontschuldigen. Het is ook onheus tegenover je eigen dokter.

Ik denk dat ik zo zou reageren. Als ik mijn leven lang minachting gehad heb voor hun beklemmend obscuur geleuter, gun ik ze het succesje van een laatste consult niet. Maar er is altijd een verleidelijk moment van toegeeflijkheid, omdat je het niet voor mogelijk houdt dat een zinnig mens zulke dwaze verzinsels au sérieux neemt. Zo laat je in een stemming van resignatie en gelatenheid de goedgelovigheid via de achterdeur weer binnen.

AMC M aga zine januari 2012

21

M e d i s c h e

b e e l d v o r m i n g

Depressie begrijpen met appelsap

Ongeveer eenderde van de patiënten met depressieve stoornissen reageert onvoldoende op de beschikbare therapieën. ‘Als je ontdekt waaróm dat zo is, kun je een hoop leed en kosten besparen’, stelt AMC-psychiater Eric Ruhé. Met een Veni-subsidie van NWO hoopt hij een tipje van de sluier op te lichten. Eén van de ingrediënten die hij daarvoor gebruikt: appelsap.

Rob Buiter

De Nederlandse gezondheidszorg zou 25 miljoen euro per jaar kunnen besparen, door depressieve patiënten niet zomaar een hogere dosering te geven als een standaardbehandeling met antidepressiva niet aanslaat. Met die opvallende conclusie uit zijn proefschrift haalde Eric Ruhé, psychiater bij de zorglijn Stemmingsstoornissen van de afdeling Psychiatrie van het AMC, drie jaar terug een brede pers. ‘Met dat onderzoek sneden we dan ook een belangrijk probleem aan’, zegt Ruhé. ‘Huisartsen en GGZ-instellingen zien heel veel depressieve patiënten die niet opknappen met de meest gebruikte antidepressiva, de SSRI’s. Mijn proefschrift adviseert onder andere om in die gevallen niet meer standaard over te gaan tot hogere doses SSRI’s.’

Naast de kostenbesparing voor de zorg is het voor de betrokken patiënten natuurlijk belangrijk dat er geen tijd wordt verspild aan zinloze behandelingen. In plaats daarvan zou snel gezocht moeten worden naar therapieën die wél helpen. Maar daar blijkt de academische schoen nog flink te wringen. Want uiteindelijk blijkt een aanzienlijk deel van de mensen die niet reageren op een eerste behandeling met antidepressiva sowieso lastig te genezen. Tot eenderde van de patiënten blijkt zelfs het stempel ‘TRD’ te krijgen: Treatment Resistant Depression, een depressie waar geen kruid tegen gewassen lijkt. En niemand die het snapt. Ruhé wil die TRD-groep onderzoeken.

De psychiater gaat er voor deze studie vanuit dat bij de behandeling van depressies de blik te veel gericht is op serotonine en noradrenaline. Beide boodschapperstoffen in het brein worden sterk geassocieerd met depressie. De meeste populaire pillen grijpen daarom in op die twee stoffen. ‘Maar er is al langer een vermoeden

22

AMC M aga zine januari 2012

dat de mensen die niet reageren op gangbare behandelingen een probleem hebben met hun dopaminesysteem. Dopamine is een stof die in de psychiatrie lange tijd vooral werd geassocieerd met psychoses, maar hij is ook belangrijk voor veel meer basale processen.

Hij speelt een grote rol bij het ervaren van plezier, bij beweging en bij het aanleren van nieuw gedrag via beloningen, wat we reinforcement learning noemen. Als je weet dat mensen met een therapieresistente depressie grote moeite hebben met het ervaren van plezier, vaak vertraagd zijn en moeite hebben met het aanleren van nieuw gedrag dat hen uit hun vicieuze depressiecirkel zou kunnen halen, dan is het niet gek om te veronderstellen dat er iets aan hun dopaminesysteem schort.’

Pavlov-refle x

Ruhé wil letterlijk in beeld krijgen welke stoffen en systemen in het brein van patiënten en gezonde controlepersonen actief zijn. ‘We gaan de komende twee jaar bij ongeveer honderd mensen in de MRI-scanner een soort Pavlov-reflex oproepen. Waar de hond van Pavlov ging kwijlen als hij alleen al het belletje hoorde dat zijn baas tijdens het eten liet rinkelen, ga ik mensen met dorst in de scanner leggen. Ik laat ze vervolgens afwisselend plaatjes zien, waarbij er één vergezeld gaat van een paar druppeltjes appelsap in de mond, een listig systeem dat mede is ontwikkeld door Paul Groot van de afdeling Radiologie. Als het goed is, gaan mensen dat ene plaatje associëren met het genoegen van dorstlessen. Dat “genoegen” kun je letterlijk bekijken op de functionele scans die we van hun hersenen maken. Het “beloningscentrum” licht op, en je ziet ook de hersenstam actief worden. De hersenstam geeft de dopaminesignalen af die het aanleren van de associatie mogelijk maken.’

Uit eerdere, vergelijkbare experimenten is al gebleken dat het principe werkt: je kunt het dopaminesysteem daadwerkelijk in actie zien in de MRI. Ruhé: ‘Ik wil onderzoeken of er op dat niveau een verschil is tussen therapieresistente patiënten en niet-resistente patiënten. Is er een verschil in de activiteit van het beloningssysteem, en is het misschien zo dat de hersenstam bij therapieresistente patiënten harder moet werken, om voldoende dopamine in hun beloningssysteem terecht te laten komen om die associatie te leren? Daarnaast gaan we met de afdeling Nucleaire Geneeskunde ook naar het dopaminesysteem kijken met SPECT-scans.’

In tweede instantie wil de onderzoeker weten wat eigenlijk de effecten zijn van de ‘gewone’ antidepressiva op het dopaminesysteem. ‘We weten dat de gebruikelijke pillen niet alleen invloed hebben op serotonine en noradrenaline. In het brein zijn de verschillende syste-

men zo verknoopt dat je ook een effect kunt verwachten op het dopaminesysteem. Ik ben vooral benieuwd of we bij de therapieresistente mensen een ander effect zien op het dopaminesysteem dan bij mensen die wél reageren op gangbare medicijnen. Dat tweede deel van het onderzoek gaan we placebo-gecontroleerd uitvoeren, wat nog te weinig is gedaan bij functioneel MRI-onderzoek van depressieve patiënten.’

Voorspellende test

Als zou blijken dat dopamine inderdaad de sleutel is tot de oplossing voor het probleem van therapieresistentie, is het logisch daar medicatie voor te ontwikkelen, vindt Ruhé. ‘De middelen die we nu hebben om in te grijpen op het dopaminesysteem kennen de nodige bijwerkingen, zoals bijvoorbeeld het aanzetten tot pathologisch gokken. Weliswaar richten we ons nu op de fundamentele biologische processen achter depressies, maar dat betekent nog niet dat we een toekomstige oplossing alleen moeten zoeken in pillen die ingrijpen op die processen. Ik kijk nu weliswaar met een farmacologische bril naar depressie, maar dat is vooral omdat ik het als academisch onderzoeker wil begrijpen. Het kan heel goed zijn dat we als behandelaars straks uitkomen op bijvoorbeeld een specifieke vorm van gedragstherapie voor therapieresistente patiënten.’

Nóg verder doordenkend, fantaseert Ruhé ook al over een voorspellende test, die de psychiater kan vertellen of een therapie wel of niet zal aanslaan. ‘Daarvoor hoef je de patiënten waarschijnlijk niet eens allemaal in de MRI-scanner te leggen. Als zou blijken dat er inderdaad een fundamenteel probleem in de dopamineregulatie zit, dan kun je misschien een simpele taak bedenken waarmee je de reactie op verschillende medicijnen voorspelt. Ook daarvan zijn al wat voorzichtige voorbeelden bekend. Je kunt bijvoorbeeld enkele uren nadat mensen voor het eerst een bepaald antidepressivum hebben gekregen, de herkenning meten van emoties op gezichten. Het lijkt erop dat patiënten bij wie de pillen wel zullen werken, al na een paar uur anders op die plaatjes gaan reageren dan mensen waarbij de medicijnen niet zullen aanslaan. Ik wil kijken of we ook zoiets kunnen ontwikkelen om de dopaminehuishouding te karakteriseren.’

‘Het is natuurlijk de vraag of die verschillen in de praktijk groot genoeg zullen blijken om daar je therapie op te bepalen. Maar wees nou eerlijk, nu geven we mensen bijna een willekeurige therapie, en na een behoorlijk lange periode kijken we of dat iets heeft gedaan. Dat kan vast beter.’

Foto: CJ Burton/Corbis

AMC M aga zine januari 2012

23

Va s c u l a i r e

g e n e e s k u n d e

Slagroom ontmaskert suikerstaart Zelfs ingewikkeld onderzoek bevat soms simpele ingrediënten, zoals bekers room. Door die te combineren met een bijzondere groep patiënten én de modernste DNA-technologie vonden onderzoekers van de afdeling Vasculaire Geneeskunde een ontbrekend stukje van onze cholesterolhuishouding. Dat beschermt mogelijk tegen hart- en vaatziekten. Begin december publiceerden ze hun primeur in Cell Metabolism.

A r thur v an Zu y len

Foto: Greer & Associates, Inc./ Purestock/SuperStock/Corbis

Het verhaal lijkt haast weggelopen uit een spannend jongensboek. Twintig jaar lang puzzelen Amerikaanse biochemici in hun laboratoria met een leverenzym waar ze na verloop van tijd alles vanaf weten. Behalve het belangrijkste, want de precieze rol en werking van het eiwit blijft al die jaren een raadsel. Maar dan komen ze in contact met twee jonge AMC-onderzoekers... en jawel: die vinden binnen een paar maanden de oplossing. Gezamenlijk schrijven ze er een wetenschappelijk artikel over, dat wordt gepubliceerd in een zusterblad van het toptijdschrift Cell.

Toegegeven, het ligt iets genuanceerder, maar in een notendop is dit wat internist Kees Hovingh en internist-in-opleiding Onno Holleboom afgelopen jaar overkwam. Samen met onderzoeksleider Jan Albert Kuivenhoven en collega’s van de AMC-afdeling Vasculaire Geneeskunde ontdekten ze het moleculaire mechanisme achter ppGalNAc-T2, zoals het enzym in kwestie heet. ‘Dit eiwit blijkt betrokken bij de verwerking van triglyceriden, één van de bloedvetten in ons lichaam’, aldus Holleboom. ‘Wij hebben aangetoond dat door kleine genetische afwijkingen bepaalde eiwitten in de vetstofwisseling niet meer goed werken doordat er

24

AMC M aga zine januari 2012

suikerstaarten aan ontbreken. Daarmee hebben we een nieuwe verklaring ontdekt voor dyslipidemie, één van de belangrijkste oorzaken van hart- en vaatziekten.’

Lipidenpoli

Hoe kan het dat de AMC’ers slaagden waar de Amerikaanse onderzoekers zo lang vastliepen? Zoals vaker blijkt het vooral een kwestie van de juiste mensen met de juiste kennis op de juiste plek. Holleboom: ‘Cruciaal is dat het AMC een grote lipidenpoli heeft, waar we patiënten uit het hele land zien. Vooral vanwege afwijkende cholesterolwaarden, zoals mensen met familiaire hypercholesterolemie. Zij hebben van nature een torenhoog cholesterol doordat één van hun genen compleet afwijkt, maar er zijn ook mensen bij wie kleinere genetische afwijkingen tot abnormale bloedwaarden leiden. Omdat het in de meeste gevallen om erfelijke aandoeningen gaat, screenen we via de lipidenpoli zo veel mogelijk familieleden van patiënten. We beschikken dus over een grote patiëntendatabank én over de infrastructuur voor goed genetisch onderzoek.’

Dat laatste vakgebied heeft zich volgens Hovingh de afgelopen vijf jaar stormachtig ontwikkeld. ‘Vooral door de komst van betere sequencing-technieken, waarmee je bij patiënten de volgorde van hun DNA kunt bepalen en zo genetische afwijkingen kunt opsporen. Vroeger was dergelijk onderzoek extreem duur en traag, tegenwoordig gaat het veel sneller en goedkoper. Zelf heb ik een jaar als post-doc in Harvard gewerkt om vertrouwd te raken met de nieuwste technieken. Bijvoorbeeld met genome wide association studies, waarbij je met DNAchips in één keer het complete genoom van groepen patiënten scant. Op die manier kun je achterhalen of subtiele veranderingen in iemands genen verband houden met een bepaalde ziekte.’

Vetstoot

De onderzoekers borduurden voort op zo’n genoombrede studie uit 2008, waarin een verband was geopperd tussen verstoorde bloedvetspiegels en het gen dat zorgt voor de aanmaak van ppGalNAc-T2. ‘Om dit te achterhalen, hebben we eerst het DNA geanalyseerd van bijna 250 patiënten van onze lipidenpoli’, aldus Hovingh. ‘We stuitten toen op twee mensen met precies dezelfde genafwijking, af komstig uit twee verschillende families. Daarna hebben we het DNA van hun familieleden onderzocht. Een deel bleek de genetische fout eveneens bij zich te dragen, een deel niet. Vervolgens hebben we in beide groepen de cholesterol- en triglyceridenwaarden in het bloed gemeten. Dat deden we onder normale omstandigheden én nadat ze een grote beker room hadden gedronken – en ze dus in één keer een enorme stoot vet binnenkregen.’

Deze experimenten leverden bijzondere inzichten op.

Holleboom: ‘Bij mensen met het gendefect daalden de triglyceriden na de roomtest veel sneller dan bij hun familieleden. Onder normale omstandigheden hadden ze bovendien méér van het goede HDL-cholesterol in hun bloed en minder triglyceriden. Hun lever vist die vetten blijkbaar sneller uit het bloed, waardoor hun bloedvetprofiel verbetert.’

zijn voor dyslipidemie. Uiteindelijk hopen we daarmee aanknopingspunten te vinden om in te grijpen in de cholesterolhuishouding, maar voorlopig hebben we onze handen nog vol aan het doorgronden van de moleculaire mechanismen.’

Pimpen

Via aanvullende studies wisten de onderzoekers ook het achterliggende mechanisme te ontrafelen. ‘Door de genetische fout lijkt er iets mis te gaan met de glycosylering, de koppeling van suikerstaarten aan eiwitten’, legt Holleboom uit. ‘Alle eiwitten in onze cellen worden gemaakt door het DNA af te lezen en door de losse bouwstenen – de aminozuren – vervolgens in de juiste volgorde aan elkaar te koppelen. Maar daarmee ben je er nog niet. Om hun werk goed te kunnen doen, ondergaan eiwitten daarna vaak nog allerlei veranderingen: ze worden bijvoorbeeld gekliefd, of er worden extra chemische groepen vastgezet aan de buitenkant. Bij glycosylering zijn dat glycanen, een bepaald type lange suikermoleculen.’

Glycolysering is enigszins vergelijkbaar met het pimpen van een standaard auto, die sneller wordt door er spoilers op te zetten. Zo beschouwd zijn de suikerstaarten dus een soort moleculaire spoilers op een eiwit. Met één groot verschil: zo’n enzym is zonder suikergroepen nauwelijks meer vooruit te branden.

Holleboom: ‘Dat is precies wat er volgens ons verkeerd loopt bij ppGalNAc-T2. Normaal gesproken zorgt dit eiwit ervoor dat er glycaanmoleculen worden gezet aan één van de eiwitten uit de cholesterolhuishouding.

Gebeurt dat niet, dan wordt het enzym biologisch minder actief. Hierdoor ontstaat een sneeuwbaleffect: een derde eiwit wordt niet meer geremd, waardoor meer triglyceriden in het bloed in stukjes worden geknipt en via de lever worden verwijderd.’

Met dit onderzoek hebben Holleboom en Hovingh als eersten een glycosyleringsdefect ontdekt dat mogelijk beschermt tegen hart- en vaatziekten. Als het aan beide AMC’ers ligt, is hun jongensboek dan ook nog lang niet gesloten. Sterker nog: hun publicatie zou het begin moeten vormen van nieuwe projecten. Zo heeft Hovingh plannen om de genetica van aangeboren glycosyleringsziekten verder uit te diepen en is Holleboom bezig met het aanvragen van een Veni-subsidie voor extra studies.

‘Dit is een heel nieuw onderzoeksterrein, waar we graag in verder willen’, aldus Holleboom. ‘Samen met onze afdeling Biochemie en het UMC St Radboud wil ik bijvoorbeeld ook naar mutaties in andere glycosyleringsgenen kijken, die eveneens een verklaring kunnen

AMC M aga zine januari 2012

25

k i n d e r g e n e e s k u n d e

Meer licht op raadselachtige hartziekte Er is meer duidelijkheid over het ontstaan van de ziekte van Kawasaki.

Dit is een zeldzame, zeer ernstige afwijking van de hartvaten bij jonge kinderen die al in de puberteit tot een hartinfarct kan leiden. Een onderzoeksteam onder leiding van Taco Kuijpers, hoogleraar Kinderimmunologie, vond samen met researchers uit zes landen identieke afwijkingen in de genen van tweeduizend zieke kinderen.

De ziekte van Kawasaki begint met hoge koorts waar paracetamol of antibiotica geen vat op hebben.

Foto: Patrick Lane Photography/ Corbis

Marc v an den Broek

Kuijpers is blij dat er meer duidelijkheid komt over de raadselachtige ziekte van Kawasaki, waarvan onbekend is hoe deze ontstaat. ‘Het is belangrijk dat we de oorzaak weten te achterhalen. Als je er op tijd bij bent, kun je de kinderen veel ellende besparen.’

De ziekte van Kawasaki is een niet-aangeboren hartafwijking bij kinderen, die voor het eerst in Japan is beschreven, vandaar de naam. Patiëntjes komen gezond ter wereld, maar ergens in hun jonge leven raken de hartvaten ontstoken. Dat kan zelfs kort na de geboorte.

De ziekte komt in Nederland bij één op de tienduizend kinderen voor, in Japan tien keer zo vaak. Omdat het AMC het Nederlandse expertisecentrum is voor de aandoening, zijn de meeste in Nederland geboren kinderen bij Kuijpers en zijn team bekend. In Amsterdam zijn nu vijf honderd kinderen onder controle.

De ziekte van Kawasaki begint acuut, maar de symptomen zijn niet al te duidelijk. Daarom wordt de aandoening vaak ‘afgedaan’ als een banale kinderziekte zoals roodvonk of een virale infectie. Naast de hoge koorts die niet op antibiotica of paracetamol reageert, gaan de symptomen - zoals rode ogen, huiduitslag, rode tong en lippen, lymfeklierzwelling en licht gezwollen of rode handen en voeten - spontaan over. Maar bij een belangrijk deel van de patiënten raken de bloedvaten van het hart beschadigd. In dat geval lopen ze een verhoogd risico op bloedstolsels en verminderde doorbloeding van het hart.

Als de artsen er op tijd bij zijn, dan volstaat een infuus met antistoffen om de schade aan de bloedvaten te

26

AMC M aga zine januari 2012

beperken. Wordt de ziekte niet bijtijds opgemerkt en verloopt de ontstekingsreactie heftig, dan kan het kind zo veel vaatschade oplopen dat enkele jaren na de acute fase een bypass-operatie nodig blijkt. Of het kind krijgt onverwacht als jongvolwassene een hartinfarct.

Daarom willen artsen graag weten hoe de ziekte ontstaat. Kuijpers: ‘We hebben wereldwijd materiaal en gegevens verzameld van tweeduizend kinderen met de aandoening. Zo vonden we twee genetische regio’s die bij alle patiënten beduidend anders zijn dan bij gezonde kinderen. De gebieden hebben te maken met de werking van afweercellen.’

Maar deze vondst, waarover half november in Nature Genetics werd gepubliceerd, is maar de helft van het verhaal. Niet alle kinderen met deze genetische afwijking krijgen de ziekte. Er is een factor van buitenaf waaraan de patiëntjes worden blootgesteld, die het falen van het immuunsysteem blootlegt. Kuijpers vermoedt dat de zieke kinderen de juiste antistoffen niet snel genoeg kunnen aanmaken. ‘Daarom is een infuus met antistoffen in de regel voldoende om hen erdoorheen te halen.

Binnen 24 uur zijn ze vaak opvallend goed opgeknapt.

De therapie is bijna een diagnostische methode geworden.’

Naar de onbekende factor die de kinderen met de afwijkende genen ziek maakt, wordt nu gezocht. Kuijpers denkt aan ziekteverwekkers als bacteriën of virussen.

Hij hoopt dat over vijf tot tien jaar het raadsel van deze uitzonderlijke kinderziekte is opgehelderd.

b e r i c h t e n

E va l u ati e 20 weken echo

Met een subsidie van een half miljoen euro van ZonMW gaan het AMC en het UMC Groningen onderzoeken welke ernstige aangeboren lichamelijke afwijkingen wel en niet zichtbaar zijn op een echo bij 20 weken zwangerschap.

De komende drie jaar zullen zij 150.000 echo’s beoordelen en nagaan wat bepaalde afwijkingen betekenen voor de ontwikkeling van het kind in het eerste levensjaar.

Sinds 2007 kunnen ook vrouwen die geen hoger risico hebben op bepaalde geboorteafwijkingen, rond de twintigste week een echo krijgen. Tijdens de echo wordt gekeken naar eventuele ernstige lichamelijke afwijkingen bij het ongeboren kind. De Gezondheidsraad adviseerde aanvankelijk om de effectiviteit van deze aanpak alleen te evalueren voor neurale buisdefecten. De bekendste voorbeelden van neurale buisdefecten zijn een open rug en een open schedel.

Maar in de praktijk kom je bij de 20 weken echo ook andere ernstige lichamelijke afwijkingen tegen. In de onderzoeksliteratuur is echter onvoldoende bewijs beschikbaar dat screening voor al deze aandoeningen efficiënt is. Allereerst moet je weten hoe vaak bepaalde aangeboren afwijkingen in de bevolking voorkomen. En voor iedere afwijking apart moet vastgesteld worden in hoeverre deze zichtbaar is bij twintig weken zwangerschap.

Kortom: de effectiviteit en betrouwbaarheid van de 20 weken echo is nog niet vastgesteld. Daarom gaan het AMC en het UMCG de komende jaren onderzoek doen naar de zichtbaarheid op de echo van vier aangeboren lichamelijke afwijkingen en drie subtiele anatomische varianten. Dat zal gebeuren bij vrouwen die zich in een kliniek melden die geaffilieerd is met een van beide umc’s. Ook geavanceerde echo-onderzoeken bij vrouwen die een hoog risico lopen op een kind met een geboorteafwijking, worden meegenomen in de studie.

K l i n is c h e f e l l o w s h ip v o o r st u di e i n w e n di g e b e st r a l i n g

Henrike Westerveld van de afdeling Radiotherapie gaat per 1 januari aan de slag met een klinische fellowship van KWF Kankerbestrijding. Ze zal zich twee jaar lang verdiepen in de inwendige bestraling (brachytherapie) van urologische en gynaecologische tumoren.

In het bijzonder richt Westerveld zich op het gebruik van geavanceerde beeldvormingstechnieken bij de intekening en planning van inwendige bestraling.

Tumoren kunnen zowel van buitenaf als van binnenuit bestraald worden. Inwendige bestraling of brachytherapie wordt vooral toegepast bij de behandeling van prostaatkanker en gynaecologische vormen van kanker. Het grote voordeel ten opzichte van uitwendige bestraling is dat de tumor met een hogere dosis radioactiviteit behandeld kan worden.

Daarmee vergroot de kans op

genezing, is het mogelijk om het gezonde weefsel om de tumor heen te ontzien en is er minder kans op (blijvende) schade.

Bij uitwendige radiotherapie is het vanzelfsprekend dat er geavanceerde beeldvorming wordt gebruikt, zoals CT en MRI. Maar bij brachytherapie gebeurt dat slechts mondjesmaat. Terwijl je met een goede beeldvorming beter in staat bent om het doelgebied te bepalen, zodat je preciezer kunt bestralen. Een ander voordeel is dat de bestralingsplannen van patiënten die zowel uitwendige als inwendige radiotherapie krijgen, gecombineerd kunnen worden. Op die manier kan er een betere inschatting gemaakt worden van de late bijwerkingen van de behandeling.

Daarom wil Westerveld zich richten op het gebruik van geavanceerde beeldvormingstechnieken bij brachytherapie.

Om hiermee ervaring op te doen, gaat zij stage lopen bij verschillende radiotherapie-afdelingen in binnen- en buitenland. Gedurende het fellowship zal zij nieuwe behandelprotocollen schrijven, oude waar

Foto: ANP/RUT

AMC M aga zine januari 2012

27

nodig herzien en zo mogelijk nieuwe brachytherapie-technieken implementeren.

Leven met ly m f k l i e r k a n k e r

‘Op zoek naar evenwicht. Leven met lymfklierkanker’ is een boekje voor patiënten die net te horen hebben gekregen dat ze lymfklierkanker hebben. Het staat vol praktische informatie en korte interviews met mensen die over hun ervaringen met de ziekte vertellen.

‘De diagnose lymfklierkanker kan je leven volledig op zijn kop zetten. Alles is opeens onzeker en je weet niet wat je te wachten staat’, schrijft hoogleraar Bloedziekten Peter Huijgens van het VUmc in het voorwoord van het boekje. Daarom maakten Pfizer en communicatiebureau Volle Maan, op verzoek van specialisten, een boekje voor patiënten. In begrijpelijke taal wordt uitgelegd wat lymfklierkanker is, welke vormen er zijn, en welke behandelingen er bestaan. Ook komt aan bod hoe het is om te leven met en na lymfklierkanker. En er is een hoofdstuk ‘Omgaan met het naderende einde van je leven’.

Artsen en verpleegkundigen van verschillende ziekenhuizen (waaronder ook het AMC) vertellen over de verschillende aspecten van de behandeling.

Daarnaast is er ruimte voor thema’s als onvruchtbaarheid, relaties, werk, hypotheken en late effecten. Er wordt ruimschoots verwezen naar websites, verenigingen en instanties.

Patiënten die het boekje willen ontvangen, kunnen het gratis krijgen via hun hematoloog.

amc

c o l l e c t i e

Wandelen door het bos

S andr a Smet s

Niemand kan zo minutieus tekenen als Erik Odijk. Al jaren gooit hij hoge ogen in de kunstwereld met zijn tekeningen van bossen, die hij – soms metersbreed – blaadje voor blaadje neerzet. Een waar monnikenwerk. Het is een zorgvuldigheid die zeldzaam is geworden sinds de uitvinding van de fotografie. Toch is juist Odijk een grote fotografielief hebber. Sterker nog, hij gaat nooit op pad zonder camera op zak. Tijdens boswandelingen schiet hij foto’s die hij streng selecteert: welke mogen als basis dienen voor een tekening?

Maar, niet zelden zitten er foto’s tussen die te goed zijn om na te tekenen. Die zijn al helemaal klaar. Deze beelden mogen optreden in Odijks Forest Shows, een reeks fotocollages. ‘Daar zou ik er graag meer van maken’, vertelt hij tijdens een telefoongesprek. ‘Alleen, mensen verwachten grote tekeningen van me, dus die moet ik even ompraten.’ Bij het AMC hoeft dat niet meer. Dat kocht een Forest Show van hem. Het is een collectie van zes bij zes foto’s van bossen, die samen 36 verschillende gezichten van de natuur laten zien – rauw, idyllisch, spookachtig of gewoon zompig nat.

Odijk varieert en regisseert in zijn fotolandschappen zoals Engelse tuinontwerpers dat voor hun lords deden. Sommige bomen zijn woudreuzen, enorme stammen en kruinen die elke centimeter in het kader opvullen. Andere hebben lenteblaadjes, de belofte van nieuw leven.

Ook zijn er bedrieglijk zacht uitziende mosgronden, die Odijk misschien wat oppoetst in de computer. Maar zijn digitale bewerkingen gaan niet veel verder dan wat extra contrast of scherpte. Een heksenkring van zwammen licht op in een duisternis van bladeren die liggen te vergaan tot humus. Aan sommige bosgezichten zie je meteen dat je er niet ‘s avonds doorheen moet fietsen, maar ook zijn er mysterieuze bladerdekens waar je prerafaelitische schildersmodellen verwacht die zich met een snik neervlijen.

Bij de jongste generatie zal het kwartje niet vallen, maar wie is opgegroeid in de tijd van fotorolletjes herkent het vast: 36 foto’s, dat is precies één rolletje. Toen Odijk nog geen digitale camera had, werkte hij vaak met zo’n reeks afdrukken. Samen vormden ze een reportage van een wandeling. Toch zijn dit duidelijk 36 digitale beelden, zorgvuldig geselecteerd. Bijvoorbeeld op vorm. De schuine lijn van een boomstam op het ene plaatje herhaalt zich op een volgend beeld.

Doorkijkjes volgen op details die volgen op doorkijkjes. Zo geeft

28

Odijk, al is het bijeengezocht, de ritmiek van een wandeling weer: diagonalen, uitvergrotingen, panorama’s. Dat doet hij net zo lang tot je in het slotbeeld twee wandelaars ziet met wandelschoenen aan en een tasje proviand op de rug.

Odijk heeft een atelier in Amsterdam en woont in Nijmegen. Hij kan niet zonder de hoofdstad, het hart van de kunstwereld, met zijn galeries en dynamiek. Maar ook heeft hij de rust nodig van het provinciale Nijmegen, waar hij zo de natuur in wandelt. Deze Gelderse bossen keren terug in The Forest Show, gemengd met foto’s van wandelingen in België, Frankrijk, Duitsland en Engeland.

Misschien toevallig zijn dit wel de landen van de noordelijke Romantiek. Vooral in Duitsland geldt het bos als donker decor voor sprookjes en volkskunst, gesublimeerd in de wouden die Friedrich schilderde als huiveringwekkende creaties Gods. Zo dreigend zijn Odijks bossen zelden. Zeker niet in de print in het AMC. Daarvoor selecteerde Odijk foto’s die vanaf of vlakbij het wandelpad genomen zijn. Dit is dus de comfortabele natuur, het recreatiebos, waar je bewegwijzering en pannenkoekenhuizen kunt aantreffen. Die laat Odijk niet zien, maar wel de details en doorkijkjes naast de geijkte paden. Is dit een geijkte natuur? Saai? Pittoresk? Hoe ziet dat er eigenlijk uit, recreatiebomen?

Door mensen te stimuleren om intensiever te kijken, houdt Odijk met zijn werk een pleidooi voor de natuur. ‘Ik wil mensen meeslepen, reclame maken voor verder kijken. Niet dat dat werkt’, voegt hij er meteen aan toe. ‘Kijk naar de politiek, die zowel op kunst als op natuur bezuinigt. Onze goede vrienden van de regering zitten liever in de auto. Zij zorgen dat het economisch denken consumerende slaven van ons maakt.’

En dat terwijl de natuur overal is en een eindeloze schoonheid biedt.

Odijk is er nog lang niet op uitgekeken. Op zijn website wordt de diaserie The Forest Show steeds langer en gevarieerder. Naast het werk dat het AMC kocht, heeft hij tal van bosgezichten waarvoor hij de paden verlaat. Bovendien heeft hij ook nog een serie sneeuwwandelingen vol uitzichten gemaakt, toen hij twee dagen op een berg rondliep.

En er zit nog een Rock Show in de pijplijn. Hoe groot is de kans dat hij overstapt op zeegezichten, zonsondergangen? ‘Nee. Een heel dramatische zonsondergang, dat alles omzet in één zinderende lichtveeg, dat kan. Maar te veel lieflijkheid doe ik niet. Misschien als ik heel oud ben.’

AMC M aga zine januari 2012

Erik Odijk Forestshow

2011, piezografie, 96 x 125 cm

AMC M aga zine januari 2012

29

telling de stelling de stelling de stelling de st

Postduif houdt het vol ‘In een modern ziekenhuis hoort de ouderwetse pieper niet thuis.’ Elfde stelling bij het proefschrift van Rogier ten Hove (Diaconessenhuis Leiden) over levertransplantatie.

Reken maar dat Al Gross, uitvinder van de semafoon, hoge verwachtingen had van zijn in 1949 ter wereld gebrachte geesteskind. Het medisch bolwerk reageerde aanvankelijk lauwtjes.

Maar vanaf de jaren vijftig zou de afzet van pagers, te onzent sein of pieper gedoopt, een enorme vlucht nemen. Tot de mobiele telefoon een spaak in het wiel stak. Cijfers uit de VS spreken boekdelen: van de 6,2 miljard dollar die de Amerikaanse pieperindustrie in 2003 omzette, resteerde in 2008 nog maar een schamele 2,1 miljard dollar.

Prima ontwikkeling, vindt maag-, darmen leverarts Ten Hove, want de pieper is een onding. Traag, omslachtig en klantvijandig. ‘Je ziet nooit door wie je wordt gebeld en tegen de tijd dat je een vaste telefoon hebt gevonden, heeft de beller vaak alweer opgehangen’, stelt hij vast. ‘De pieper is de postduif van de geneeskunde.’

Het Goudse Groene Hart Ziekenhuis, waaraan de promovendus langdurig verbonden is geweest, ging jaren geleden al om. Net als veel andere algemene ziekenhuizen ruilde het zijn piepers om voor DECT-telefoontjes: mobieltjes waarmee je ook kunt doorverbinden. Maar in de umc’s blijven de postduiven welig tieren. Ten Hove: ‘In het LUMC worden op sommige afdelingen iPhones gebruikt, weet ik toevallig, maar alleen voor de interne communicatie. Zorgverleners van buiten hebben daar niks aan.’

Wat belet die umc’s het voorbeeld van de algemene ziekenhuizen te volgen? De kosten? Daar zal het allicht op gegooid worden, denkt Ten Hove, maar laat de academische geneeskunde zichzelf niets wijsmaken: uiteindelijk is het een kwestie van prioriteiten. ‘Algemene ziekenhuizen zijn meer gefocust op service en korte lijnen’, meent hij. ‘Daar komt bij; in de umc’s beslissen de hoogleraren over dit soort dingen. En die staan zelf meestal niet zo om bereikbaarheid te springen.’

Nee, de postduif geeft zich niet zomaar gewonnen. Het zal de erven van Al Gross († 2000) goed doen. [SK]

30

AMC M aga zine januari 2012

b e r i c h t e n

P s y c h i at r i e e n f i l o sofie

Op een symposium in de Rode Hoed is 14 december het ‘Handboek psychiatrie en filosofie’ gepresenteerd. Het werk bundelt teksten van filosofen, psychiaters en wetenschappers die reflecteren op de grondslagen en de beperkingen van de psychiatrie.

‘Er is geen geneeskundige discipline die zo veel aandacht opeist en emoties oproept als de psychiatrie. Ze kan helen maar ook ziek maken, bevrijden en opsluiten, begrijpen en veroordelen, binden en breken.

Dagelijks wordt de psychiater met vragen overvallen die de filosoof al eeuwen wil beantwoorden. Wie ben ik, wat wil ik,

waarom ben ik hier, ben ik wel echt vrij, wat is een deugdzaam leven, is er een realiteit? Filosofie en psychiatrie delen een gemeenschappelijke interesse in de mens, zijn essentie en zijn fundamenteel tekort. Hoewel Nederland en Vlaanderen een rijke traditie hebben in de samenhang van psychiatrie en filosofie, ontbreekt een Nederlandstalig overzichtswerk dat beide thema’s uitwerkt en verbindt’, schrijven redacteuren Damiaan Denys (AMC-hoogleraar Psychiatrie) en Gerben Meynen (psychiater en filosoof ) in het ‘Handboek psychiatrie en filosofie’.

In vier delen komen zaken aan de orde als de wetenschappelijke grondslag van de psychiatrie, de filosofie van de neurowetenschappen, de klassieke psychiatrische fenomenologie en de ethiek van de

Colofon AMC Magazine is een uitgave van het Academisch Medisch Centrum.

Het verschijnt 10 maal per jaar. Oplage: 15.400 exemplaren.

AMC Magazine wordt toegezonden aan huisartsen, specialisten, gezondheidszorginstellingen in de regio Amsterdam, Het Gooi en Almere en aan (oud) medewerkers van het Academisch Medisch Centrum en de in het AMC gevestigde onderzoeksinstituten, alsmede aan studenten van de Faculteit Geneeskunde. Verder ontvangen alle Nederlandse ziekenhuizen en de landelijke advies- en beleidsorganen op het terrein van de gezondheidszorg het magazine, evenals de persmedia, de rijksoverheid en AMC-relaties in het bedrijfsleven.

Redac tie Frank van den Bosch, Marc van den Broek, Jasper Enklaar, Edith Gerritsma, Simon J. Knepper, Andrea Hijmans, Johan Kortenray (hoofdredactie) en Irene van Elzakker (eindredactie).

Mede w erk er s Hidde Boersma, Rob Buiter, John Ekkelboom, Maarten Evenblij, Tom Haartsen (fotografie werken AMC Collectie), Liesbeth Jongkind, Pieter

psychiatrie. Het boek richt zich op de psychiater, de filosoof, de arts, de patiënt, de hulpverlener en op iedereen die een vakgebied dat blijvend worstelt met het zielenheil beter wil begrijpen.

‘Handboek psychiatrie en filosofie’, redactie: Damiaan Denys en Gerben Meynen, 2011, De Tijdstroom, 400 blz. € 49,00, ISBN 978 90 5898 193 6

AMC e n N I N s a m e n in neuroweten­ s c h a pp e l ij k onderzoek

Principal Investigators van het AMC en het Nederlands Instituut voor Neurowe-

tenschappen (NIN) zijn 13 december bij elkaar gekomen om de raakvlakken tussen het neurowetenschappelijk onderzoek van het AMC en het NIN in beeld te brengen en nieuwe samenwerkingsmogelijkheden te verkennen. Dat gebeurde tijdens de bijeenkomst ‘Brain disease: from the clinic to the lab and back’.

Op het gebied van de klinische neurowetenschappen heeft het AMC een grote naam. Zo zijn er onder meer toonaangevende groepen in de psychiatrie, neurologie, neuro-endocrinologie, neuroradiologie, neurochirurgie, neuropathologie, medische fysica, genetica, oogheelkunde en nucleaire geneeskunde. Het op het AMC-terrein gevestigde NIN heeft een grote internationale reputatie vanwege de hoogwaardige bijdragen aan

Lomans, Hans van Maanen, Annet Muijen, Len Munnik (illustratie De Stelling), Xander Remkes (fotografie), Tineke Reijnders, Angela Rijnen, Berber Rouwé, Henk van Ruitenbeek (illustraties), Sandra Smets, Arthur van Zuylen NFU Het AMC maakt deel uit van de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU). De NFU is een samenwerkingsverband van de acht universitair medische centra (UMC’s) in Nederland en heeft als algemene doelstelling het behartigen van de gezamenlijke belangen van de UMC’s.

Andere UMC’s die deel uitmaken van de NFU zijn het AZM, Erasmus MC, LUMC, UMCG, UMC St Radboud, UMC Utrecht en VU medisch centrum.

In totaal zijn 60.000 medewerkers verbonden aan de acht UMC’s.

Redactie-a dre s AMC afdeling Voorlichting C0-229, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam. +31 (20) 566 24 21 fax +31 (20) 696 78 99 E-mail: magazine@amc.nl

AMC M aga zine januari 2012

31

basaal neuro-wetenschappelijk en oogonderzoek met een breed scala aan benaderingen, van molecuul tot gedrag.

Samen met andere Amsterdamse partners hebben AMC en NIN in 2007 het Spinoza Centrum voor Neuroimaging opgezet. Er is al sprake van intensieve samenwerking tussen beide instellingen, waarbij de klinische en fundamentele kennis van de twee partijen wordt samengebracht. De komende jaren zal de samenwerking tussen het NIN, het AMC en het Spinoza Centrum verder worden uitgebouwd. Daarmee wordt Amsterdam Zuidoost de spil van de neurowetenschappelijk research in deze regio, waar translationeel onderzoek op topniveau plaatsvindt.

Abonnementen Abonnementen-administratie: zie redactie-adres.

Jaarabonnement € 22,00.

Adv ertentie - e x ploitatie Van Vliet, Bureau voor Media-Advies, t 023 571 47 45 Ont w erp Grob|enzo, www.grobenzo.nl Druk Drukkerij Mart. Spruijt bv Copyright © AMC Magazine. ISSN: 1571-411x Niets uit deze uitgave mag worden gereproduceerd zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

Van werken van beeldende kunstenaars aangesloten bij een CISAC-organisatie zijn de publicatierechten geregeld met Pictoright te Amsterdam. © 2012 c/o Pictoright Amsterdam.

w e t e n s c h a ps k a l e n d e r j a n u a r i diagnose, voortdurende besmetting, resistentie tegen medicijnen en een slechte therapietrouw. Uit het onderzoek blijkt dat de moeilijk te bereiken patiënten het beste kunnen worden gevolgd met mobiele radiografie, zoals verplaatsbare röntgenapparatuur. Het is niet mogelijk tuberculose beheersbaar te houden in grote steden zonder een gericht programma om de ziekte vroeg op te sporen en zonder veel aandacht te geven aan de behandeling van kwetsbare groepen die het moeilijkst te bereiken zijn.

Promotor: prof. dr. M.W. Borgdorff. Co-promotor: dr. N.A.H. van Hest (GGD Rotterdam-Rijnmond).

Tijd: 10.00 uur

20 Promotie Stents

Margo Klomp: ‘Evaluation of a novel stent technology: the Genous EPC capturing stent’. Tegenwoordig gebruiken ziekenhuizen een nieuwe stent bij dotterbehandelingen van kransslagadervernauwingen. Deze Genous stent heeft een laag met antistoffen waardoor het behandelde bloedvat snel bedekt raakt met lichaamseigen cellen. Zo wordt tegengegaan dat er opnieuw een vernauwing optreedt of dat er zich stolsels gaan vormen. Voordeel is dat patiënten maar kort antistollingsmedicijnen nodig hebben. Uit Klomps onderzoek blijkt dat patiënten met diabetes, ouderen en patiënten met gevorkte vernauwingen goed behandeld kunnen worden met de stent. Bij patiënten met complex vaatlijden lijkt de stent over een periode van twaalf maanden minder effectief dan medicijnafgevende stents, maar er is langere follow-up nodig voor een goede vergelijking.

Promotores: prof. dr. R.J. de Winter en prof. dr.

C.J.M. de Vries. Co-promotor: prof. dr. J.G.P. Tijssen.

Tijd: 11.00 uur

20 Promotie Sikkelcel ziek te

Channa Hijmans: ‘Mind matters in pediatric sickle cell disease. Evaluation of neurocognitive deficits, behavioral and emotional problems and health-related quality of life’. Sikkelcelziekte is een chronische vorm van bloedarmoede die gepaard gaat met verstoppingen in de bloedvaten, waardoor schade kan ontstaan in de hersenen. De meeste patiënten zijn kinderen van Ghanese en Surinaamse afkomst die vaak opgroeien in gezinnen met sociale en financiële problemen.

Zowel de ziekte als de lage sociaal-economische status kunnen de oorzaak zijn van psychologische problemen. Kinderen met sikkelcelziekte hebben meer problemen met aandacht en geheugen dan gezonde broertjes en zusjes. Opvallend is dat meer dan de helft van de patiënten een IQ heeft onder de 80. Behalve neurocognitieve problemen blijken ze ook meer Alle promoties van de faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Amsterdam vinden plaats in de Agnietenkapel Oudezijds Voorburgwal 231 Amsterdam.

gedrags- en emotionele problemen te hebben.

Promotores: prof. dr. T.W. Kuijpers en prof. dr. J. Oosterlaan (VUmc). Co-promotores: dr. M.A. Grootenhuis en dr. C.J. Fijnvandraat.

Tijd: 12.00 uur

20 Symposium Oncologische zorg

Verpleegkundig congres ‘Gastroenterologische oncologische zorg. Een zorg in beweging’.

Plaats: AMC, collegezaal 5 Tijd: 9.00 – 16.30 uur Inlichtingen: EPGS-AMC, mw. J. Goedkoop, 020 566 3926, epgs@amc.nl of www.epgs.nl

25 Symposium Diagnostische te sten

Voorafgaand aan de oratie van prof. dr. P. Klatser (zie onder) organiseert het Amsterdam Institute for Global Health & Development (AIGHD) een symposium onder de titel ‘Development and evaluation of diagnostic tests for developing countries’.

Plaats: AMC, collegezaal 1 Tijd: 13.00 – 17.00 uur Inlichtingen: mw. I. Struiksma, 020 566 5441, i.struiksma@amc.nl

26 Or atie Diagnostische te sten in ont wikkelingsl anden

Ter gelegenheid van zijn benoeming tot hoogleraar Ontwikkeling en evaluatie van diagnostische tests in ontwikkelingslanden houdt prof. dr. Paul Klatser zijn oratie getiteld ‘De diagnostische test gediagnosticeerd’.

Arme landen hebben net zo veel behoefte aan goede tests om een diagnose te stellen als rijke landen. De omstandigheden van het gebruik van diagnostische tests zijn echter wel anders. Aan de hand van wat wel bekend staat als de diagnostische pijplijn, een schematische voorstelling van het proces van de ontwikkeling van diagnostische tests tot en met het gebruik ervan, wordt ingegaan op hoe de tests kunnen bijdragen aan een betere gezondheid in ontwikkelingslanden. Vraag is welke onderzoeken en technieken nodig zijn voor de ontwikkeling van broodnodige simpele maar accurate diagnostica voor gebruik in ontwikkelingslanden.

Tijd: 16.00 uur

27 Promotie MRI

Sanna Gevers: ‘Arterial Spin Labeling perfusion MRI: reproducibility & clinical applications’. Arterial Spin Labeling (ASL) is een relatief nieuwe MRI-techniek Bij grote belangstelling in de aula van de universiteit Lutherse Kerk Singel 411 Amsterdam.

Oraties vinden ook plaats in deze aula.

die de doorbloeding van de hersenen in beeld brengt zonder dat je hoeft te snijden. Anders dan bij andere technieken om de doorbloeding in beeld te brengen, is er bij ASL geen contrastmiddel of ioniserende straling nodig. In dit proefschrift worden de reproduceerbaarheid en de toepasbaarheid van deze meetmethode onderzocht. ASL bleek geschikt om veranderingen te evalueren in de hersendoorbloeding door ecstasygebruik, door therapeutische occlusie van de halsslagader en door sikkelcelziekte.

Promotor: prof. dr. C.B.L.M. Majoie. Co-promotores: dr. A.J. Nederveen en dr. M.J.P. van Osch.

Tijd: 10.00 uur

27 Or atie Mond- en K a ak ziek ten

Ter gelegenheid van zijn benoeming tot hoogleraar Mondziekten en Kaakchirurgie houdt prof. dr. J. de Lange zijn oratie getiteld ‘MKA-chirurgie in Amsterdam: een uitdagend perspectief’.

Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (MKA) is sinds een aantal jaren de nieuwe benaming voor het specialisme dat in de volksmond Kaakchirurgie wordt genoemd. Deze naamgeving is gekozen omdat ze de werkzaamheden van de MKA-chirurg beter weergeeft.

Het specialisme heeft sinds zijn oprichting in 1956 een enorme klinische ontwikkeling doorgemaakt en is daardoor aanzienlijk uitgebreid. De aangezichtstraumatologie en later de hoofd-halsoncologie behoorden al langere tijd tot de praktijk van de MKAchirurg en meer recent is daar ook de esthetische aangezichtschirurgie bij gekomen. Helaas heeft de wetenschappelijke onderbouwing geen gelijke tred gehouden met deze ontwikkelingen. Zowel in Nederland als daarbuiten is er een gebrek aan evidence based richtlijnen en in de MKA-literatuur is een te gering aantal kwalitatief goede studies te vinden. De afdeling MKA van het AMC zal zich de komende jaren inzetten om het vakgebied een betere wetenschappelijke onderbouwing te geven.

Tijd: 16.00 uur

27 Symposium Psychiatrie

‘Seks in beeld. Seksuele ontwikkeling en seksuele stoornissen in levensloopperspectief’ is het thema van ‘De Amsterdamse School’, de jaarlijkse studiedag van de afdelingen Volwassenenpsychiatrie en Kinderen Jeugdpsychiatrie van het AMC en de Bascule. De sprekers op het symposium gaan onder andere in op libido, seks en ouder worden en seksverslaving.

Plaats: AMC, collegezaal 1 Tijd: 8.30 - 17.00 uur Inlichtingen: de AMC Congresorganisatie, 020 566 8585, amsterdamseschool@amc.nl Voor informatie op het gebied van medisch wetenschappelijk nieuws: AMC-wetenschapsvoorlichters Edith Gerritsma, Andrea Hijmans en Marc van den Broek, 020 566 29 29.

Voor inlichtingen over congressen, symposia en cursussen: De AMC Congresorganisatie, secretariaat 020 566 85 85.