INSULINOTERAPIA EN DIABETES MELLITUS 2 by ANAMER GUAYAS

INSULINOTERAPIA EN DIABETES MELLITUS 2 Dr. Manuel Navarro Ch. Cl铆nico = Endocrin贸logo

Historia Natural de Diabetes tipo 2 Glucose (mg/dL)

Progresión Hiperglucémica 350 300 250 200 150 100 50

Glicemia Postprandial Glicemia de ayuno

Function (%)

250 200

Resistencia Insulínica

150 100 50

Falla β

Pre DM

Secrecion de insulina

0 -10

-5

10 Year

Pérdida Progresiva de la función y masa células β

Bergenstal RM: Endocrinology, Endocrinology, 4th ed. 2001;821-35.

Islote de Langerhans

Logros en 85 Años con insulinas  La insulina, descubierta en 1921, cambia la vida y el pronóstico de las personas con DM 1  Si bien no curaba a la DM pues no

reemplazaba la acción fisiológica de la hormona, “SI” MEJORABA EL CONTROL DE LA DIABETES.  Actualmente se busca imitar la función de la célula beta afectada

F贸rmula estructural de la insulina humana

Secreciรณn de insulina โ ข

Patrón de secreción de insulina • Insulina basal (50%): 0.5-1 U/h en adultos sin DB, mantiene una insulinemia de 5-15 uU/ml. Mantiene la glucemia y frena la PHG. • Insulina prandial (50%): 60-80 uU/ml, el pico empieza y dura hasta 30 min después de comer, retorna al basal a las 2-4 hs. Estimula la captación periférica de glucosa y frena la PHG.

FISIOLOGIA 

La liberación de insulina se hace en dos fases: 

Insulina (mU/l)



Pico después de la comida Niveles basales entre las comidas y en la noche

70 60 50 40 30 20 10 0

Niveles normales de insulina libre (media) Comidas

0600

0900

1200

Desayuno

Adaptado de Polonsky et al. 1988

1500 1800 2100 Horas del día almuerzo

Cena

2400

0300

Hora de dormir

0600

En DM-2 la secreción insulínica prandial está disminuída y demorada D

Secreción de Insulina (pmol/min)

800

No diabético DM-2

600 400 200 0 0600

1000

1400

1800

2200

0200

0600

1000

1400

1800

2200

0200

hrs.

Glucemia (mg/dL)

400 300 200 100 0

hrs.

Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1996;334:777-783.

Objetivos terapéuticos: buen control

Media de HbA1c (%)

10 8 6

9,1 7,2

4 2 0

N= 1441 pacientes Tratamiento convencional Tratamiento intensivo

tratamiento intensificado vs convencional % Reducción del riesgo

D.C.C.T. (DM tipo 1)

DCCT: complicaciones del

0 25 50 75

100

-54 -63

-60

Retinopatía Nefropatía Neuropatía

DCCT EN DIABETES TIPO 1 UKPDS EN DIABETES TIPO 2

• El control estricto de los niveles de glucemia disminuye la incidencia de complicaciones microvasculares:

Retinopatía, Nefropatía, Neuropatía.

• La insulinoterapia trata de imitar los patrones normales de la secreción pancreática.

• La insulina basal se segrega continuamente en 24 hs y suprime parcialmente la producción hepática de glucosa pero igual se satisfacen las necesidades cerebrales de glucosa.

• La insulina estimulada por los alimentos llega al máximo en 30' - 45' luego de la ingesta y regresa a nivel en 2 a 4 horas.

Objetivos del tratamiento • Control óptimo: buena expectativa de vida y sin complicaciones crónicas. Glucemia en ayunas: menor a 100 mg% Glucemia 2 hs postprandial: menor a 140 mg %. • Control aceptable •

cada 1% de disminución de HbA1C, disminuyen 30% las complicaciones microvasculares y 14% las macrovasculares

Objetivos del tratamiento

Qué se necesita para un mejor tratamiento del paciente diabético? 1.- Tratamiento que se aproxime más al efecto insulínico normal 2.- Tratamiento que mejore la calidad de vida del paciente diabético.

Objetivos de la Insulinoterapia Obtener perfiles insulinémicos más fisiológicos. Obtener el mejor control glucémico posible sin incrementar los riesgos de hipoglucemia.

INSULINIZACION Objetivos: 

Normalizar glicemias de ayuno



Normalizar glicemias post-prandiales



Minimizar el riesgo de hipoglicemias



Reducir el riesgo y los costos de las complicaciones crónicas

Dosis â&#x20AC;˘ Depende de: edad, reserva insulĂnica, IR, embarazo, stress. Normopeso : 0.5-1 U/kg. Obeso: 0.5-1.5 U/kg. Con reserva insulina: 0.2-0.6 U/kg.

Dosis de insulina • Distribución: basal y para las excursiones postprandiales. • Ajustes: modificar las dosis de Insulina que afectan un momento del día. • Suplementos de insulina cte.: cuando un registro se encuentra fuera del objetivo. Norma general: 1U por cada 25 a 50 mg de glucemia por encima del target.

Esquemas de insulinoterapia • Convencional (no fisiológico): 1 inyección 2 inyecciones. • Intensificado ( fisiológico) • 3 ó más inyecciones

Convencional • 2 dosis diarias, antes del desayuno y

cena. • Insulina de acción intermedia • Dosis entre 0,3 a 0,7 unidades por kilo. • Debe hacerse automonitoreo glucémico, es importante para determinar los ajustes a realizar.

Intensivo Diabetes tipo 1 Pacientes en Unidad de cuidados intensivos Son tres o cuatro pinchazos de insulina Existen varios alogritmos

Insulina indicaciones  Diabetes Tipo 1  Cetoacidosis diabética  Coma hiperosmolar  Acidosis láctica  Diabetes gestacional  Diabetes Tipo 2

Insulina en Diabetes tipo 2

Insulinizacion precoz Fracaso secundario de hipoglicemiantes orales Situaciones de stress Embarazo Cirrosis hepatica Insuficiencia renal cronica Cirugia

INDICACIONES DE INSULINA EN DM - 2 •

Hiperglicemia severa sostenida (basal > 180 y/ó HbA1c > 7%)

•

acelerada pérdida de peso

•

Hiperglicemia sostenida a pesar del tratamiento oral con dosis máximas combinado (falla a HGO)

•

Insuficiencia renal y / ó hepática

•

Descompensación cetósica y no cetósica

•

enfermedades intercurrentes con hiperglicemia infecciones, IAM, AVE, trauma, etc

•

cirugía

•

embarazo

•

Corticoterapia

transitorias

BENEFICIOS DEL USO ADECUADO Y PRECOZ DE INSULINA EN DM-2

mejor control glucémico y mayor estabilidad prevenir y evitar el progreso de complicaciones microvasculares disminuir el riesgo y evitar el progreso de complicaciones macrovasculares mejoría en el control metabólico global y de otros factores de riesgo cardiovascular

Evolución de las insulinas PERFIL DE ACCIÓN (horas)

INSULINAS HUMANAS

Inicio

Pico

Duración Efectiva

Duración Máxima

Rápida (R)

0,5-1,0

2-3

3-6

6-8

NPH (N)

2-4

6-10

10-16

13-14

Lenta (L)

2-4

6-12

12-18

16-20

Ultralenta (U)

6-10

10-16

18-20

20-24

ANALOGOS DE INSULINAS Ultra-Rápida (UR)

< 0,25

0,5-1,5

3-4

4-6

Glargina

No tiene

Detemir

No tiene

Tipos de Insulinas

TRATATAMIENTO

DIABETES TIPO

Dieta y Ejercicio Hipoglicemiantes orales Tratamiento Combinado Insulina

EL 10% DE DM-2 SE HACE INSULINO-REQUIRENTE AL AÑO Sin Metformina ni TZD’s

Agentes Orales 60

Clorpropamida

Pacientes que requieren insulina (%)

Glipizida Fallas Secundarias

Fallas Primarias

0 1

3 4 5 Años desde el diagnóstico

A los 6 años > 50% requiere insulina UKPDS. Wright A, et al. Diabetes Care. 2002;25:330-336.

Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):

Factibilidad de lograr el control en DM 2 con HGO, agregando insulina basal nocturna , NPH y titular Conclusiones:  La estrategia de combinar insulina basal con los HGO previamente usados, logra un excelente control glicémico cuando se usa un esquema de titulación estructurado. 

Usando esta estrategia, la hipoglicemia severa es poco frecuente. Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

INICIO de INSULINA en DM-2 • Mantener HGO + 1 dosis de insulina basal nocturna : 0,1 U/kg/día ajuste semanal de dosis

• Si requiere mas de 30 U, usar 2 dosis/día en : 0,1 – 0,5 U/kg/día en obesos se puede llegar a 1 U/kg/día

• Distribución de la dosis diaria calculada: NHP 2/3 matinal y 1/3 al acostarse

Beneficios de la NPH Bed Time ( 22 – 23 hrs )



Dosis baja: 0,2 U/kg (para comenzar)



Menor riesgo de hipoglicemia nocturna



Mantener los HGO diurnos y ajustar



Menor aumento de peso



Menos limitaciones para el paciente



Mejor calidad de vida

AJUSTE SEMANAL DE INSULINA NPH NOCTURNA EN DM-2 SEGUN GLICEMIA DE AYUNO “Treat to target” meta glicemia ayuno = <120 mg /dl En ausencia de hipoglicemia severa ó glicemias ayuno < 75 mg/dl, según el promedio de las 2-3 últimas glicemia de ayuno

120 - 140 aumentar 2 unidades 140 – 160 aumentar 4 unidades 160 - 180 aumentar 6 unidades > 180

aumentar 8 unidades

Análogos de insulina Acción rápida: • Lispro: invierte la secuencia de aminoácidos de la cadena B (28 y 29). • Insulina aspart: cambia la Pro B28 por un ac. Aspártico. • Glulisina: cambia asparagina B3por lisina y la lisina B29 por ac glutámico Acción prolongada: • Glargina: 2 moléculas de arginina son adicionadas a la cadena B y también se cambia una Asp A21 por Gli. • Detemir: ac. Graso de cadena larga B29 y se une a la albúmina

Acción prolongada: Glargina: 2 moléculas de arginina son adicionadas a la cadena B y también se cambia una Asp A21 por Gli.

Análogos: Clasificación Acción Rápida Insulina regular: forma hexámeros en el tejido adiposo subcutáneo. Luego se desagrega a dímero y monómero atravesando los capilares y actúa sobre su receptor. Se determinaron los aminoácidos que favorecen la formación de hexámeros. Se disminuye esa propiedad modificando estructura y reemplazando o cambiando de posición esos aminoácidos. Análogos rápidos en Argentina: Lispro, Aspártico y Glulisina.

Análogos: Clasificación Acción Rápida Insulina: secreción en la vena porta, primero pasa por el hígado donde se utiliza el 50% y el 50% restante queda para otros tejidos insulinodependientes. Se han desarrollado análogos de la insulina que actúan con un inicio más temprano, un pico más precoz y una actividad más corta.

Insulina: su absorci贸n

INSULINAS PRANDIALES

ULTRA-RAPIDAS ANALOGOS : LISPRO : Cambio LIS 29 por PRO 28 ASPART: Cambio PRO 28 por Ac. Aspártico GLULISINA: Cambio Lis 28 por ac. mirístico 



Forman monómeros que ingresan más rápido desde s.b.c. al territorio vascular Solo uso s.b.c.

Objetivos del uso de los análogos rápidos 1. Simular un perfil más fisiológico de la insulina en relación con las comidas (comparado con insulina regular). 2. Actividad más previsible. 3. Administrar con menor diferencia de tiempo respecto a las comidas. 4. Mejorar las glucemias posprandiales y con ello la hemoglobina glicosilada. 5. Disminuir el riesgo de hipoglucemias. Los análogos rápidos se inyectan por vía subcutánea, desde 15 minutos antes hasta inmediatamente después de finalizada la comida.

Análogos rápidos: Lispro y Aspártico

Insulina en sangre

Insulina Regular

 Comienzo más rápido,

pico más temprano y menor duración que insulina cristalina Análogo Rápido  Actividad más previsible  Mejora la glucemia de 3 6 las comidas Horas

 Favorece el control de la diabetes sin aumento de las hipoglucemias  Mayor flexibilidad y comodidad

INSULINAS PRANDIALES CRISTALINA o RAPIDA:    

NO requiere ser homogeneizada antes de usar Uso s.b.c y e.v. Puede mezclarse con insulina NPH y UR MAYOR riesgo de hipoglicemias

La Insulina Basal Ideal… 

Mimetiza la secreción pancreática basal de Insulina



Efecto prolongado



Perfil de pick no acentuado



Efecto predecible y reproducible



Menor hipoglicemia nocturna



Administración una vez al día por conveniencia



Efectos farmacodinámicos similares a Bomba de Infusión de Insulina

NPH: insulina regular +Protamina+ zinc + fosfato

INSULINAS BASALES

LENTA: acetato , > zinc, comienzo mas tard铆o y + prolongado

Efecto de insulina

Aspecto turbio, debe agitarse antes de usar, s.b.c. Inicio de acci贸n : 2- 4 hrs Peak : 6-10 hrs Duraci贸n : 13 - 20 hrs

0.25-0.50 U/kg

Análogos de acción prolongada Fundamento: necesidad de contar con un recurso para la insulinización basal. Las insulinas de acción intermedia y lenta disponibles, no siempre alcanzan a cubrir las 24 horas del día sin que existan variaciones importantes en los niveles de insulina sérica. La variabilidad intrasujeto se acentúa con: Técnica de inyección Lugar de inyección Actividad física Temperatura ambiente.

Análogos de acción prolongada Los análogos de acción prolongada permitirían: Actividad 24 horas. Buen control metabólico: Perfil estable y baja variabilidad inter e intrasujetos

Menos hipoglucemias. Mayor seguridad: Sin efectos mitogénicos - Sin inmunogenicidad

Estabilidad. Mejor calidad de vida: Satisfacción Aceptación Facilidad en su manejo

Comparaciรณn: Glargina o Lantus / NPH Insulina en sangre

Insulina NPH La insulina NPH produce un pico en 4-6 hs y comienza a desaparecer en 8-9 hs

Anรกlogo Glargina 4

16 Horas

Lantus asciende lenta y progresivamente sin picos La actividad de Lantus en el tejido subcutรกneo permanece alrededor de 24 horas Owens et al. 2000

DURACION DE LA ACCION INSULINICA

70 60 50

Intermedias Glargina

Ultrarรกpida

Regular

20 10 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

HORAS

Esquema sobre las dosis de insulina Para el inicio de una ICI Situación

U.I.Kg/día

Diabético tipo 1 de reciente diagnóstico Diabético tipo 1 previamente tratado Diabético tipo 1 remisión (luna de miel) Diabetes gestacional Diabético tipo 2 insulinorrequirente

0.3 - 1.0 0.5 - 0.9 0.0 - 0.2 0.2 0.2 - 0.4

Dosis de Insulina : Recombinantes 0.5 – 1 U por kilo de peso 2´/3 partes en la mañana y 1/3 parte en la noche De esto 2/3 partes de lenta y 1/3 rápida Si se cambian análogos Análogo de acción lenta Mas recombinante rápida o mixta

Muchas gracias

Esquema de insulina fisiol贸gico Tres inyecciones

Esquema de insulina no fisiol贸gico (convencional)

Esquema de insulina fisiol贸gico cuatro inyecciones

Perfil farmacocinĂŠtico

Bomba de insulina: características De pequeño tamaño (“tarjeta de crédito”), pesa 100 g Se usa externamente y se “viste” según le agrade Tiene sistemas de seguridad auditivo/visual y por vibración Motor a baterías/resistente al agua Las funciones se ven en una pantalla y se opera con botones (incluso por control remoto) Del reservorio sale un catéter que termina en una aguja, que se coloca debajo de la piel (“subcutánea) No duele ni molesta (en general)

Bomba de insulina: características  La bomba usa únicamente insulina

rápida, como el páncreas

 Sólo mantiene pequeñas dosis cuando no come o trabaja o duerme: provee de 0.1 U/h en adelante  Tienen entre 24 y 48 perfiles, según marca y modelo  La persona programa y cambia cuando necesita, la infusión basal que no depende del tipo de insulina que se inyectó  Es sencilla y segura de operar, pero hay que primero aceptarla, luego aprender y entrenarse

Insulina inhalada Formulaciones en estudio en la actualidad: a. Exubera速 (Pfizer/Aventis/Nektar). b. Aerodose (Aerogen). c. AerX IDMs (Aradigm/Novo Nordisk). d. AIR system (Alkermes/ EIi-Lilly) e. Spiros (Dura Pharmaceuticals). f. Tecnosphere (Pharmaceutical Discovery Corporation).

Insulina inhalada Se busca mejorar la adhesión del paciente. 1971 Wigley: primeras experiencias en inhalación de insulina en aerosol. Para lograr mejor biodisponibilidad Optimizar el tamaño de la partícula, Regular el efecto de la aspiración, Aumentar la absorción Mejorar la respuesta biológica.

DIABETES MELLITUS  Trasplante de páncreas entero  Trasplante de islotes (células que producen insulina)