Osteoporosis Un reto en la Menopausia
Dr. C. Gòmez Amoretti Past-Presidente de Soc. de Obst. y Ginec. del Guayas Ex VicePresidente de Soc Ecuat. de Climaterio y Menopausia
HERS y HERS II HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study – Agosto, 1998 2763 mujeres postmenopáusicas con enfermedad cardiaca coronaria CEE 0.625 mg/d + MPA 2.5 mg/d vs. placebo Punto final primario: MI no fatal y muerte coronaria Seguimiento promedio de 4.1 años
HERS II – Junio, 2002 Seguimiento adicional no ciego de 2.7 años de 2321 mujeres HERS Tratamientos y puntos finales primarios tal como mencionado arriba Seguimiento promedio total de 6.8 años No beneficio cardiovascular ni esquelético. EA vía biliar y vía urinaria
Women’s Health Initiative Estudio de Estrogeno + Medroxiprogesterona Multicentrico , doble ciego , aleatorizado controlado con placebo Estrogenos equinos conjugados (CEE) 0.625 mg/d + acetato de medroxiprogesterona (MPA) 2.5 mg/d o placebo
Edad promedio : 63.3 años Seguimiento : 5.2 años Puntos finales : Enfermedad coronaria Accidente cardio vascular Ca de mama invasivo
Prempro (Wyeth, Philadelphia ,PA)
Indice global
Premelle (Wyeth, Philadelphia ,PA)
Eventos trombolicos venosos
16,608 mujeres con utero intacto
Fractura de cadera
Adaptado de Writing Group of the Women’s Health Initiative JAMA 2002,288:321-333
Muerte y otros
Women’s Health Initiative Riesgo
Hallazgos
Beneficio
29% Incremento Enfermedad coronaria
41% Incremento Accidente vascular
26% Incremento Cáncer de mama
Límite Terminación = Daño evidente
Enfermedad tromboembólica
Reducción de fracturas y Cáncer de colon
Adaptado de: Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.
Women’s Health Initiative Curvas de Kaplan-Meier De Riesgos Acumulados Enfermedad Coronaria y AVC Riesgo Acumulado
Enfermedad Coronaria 0.03 0.02
AVC 0.03
29%↑*
E+P Plc
0.01
41%↑* 0.02 0.01
E+P Plc
0
0 0
2
4
6
0
Seguimiento Anual
Adaptado de: Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.
2
4
6
Placebo Estrógeno+ Progestina
*Estadísticamente significtaivo
Women’s Health Initiative Curvas de Kaplan-Meier Riesgo Acumulado de Cáncer Invasivo de Mama Cáncer de Mama Invasor
Riesgo Acumulado
0.03
26%↑*
Placebo Estrógeno+Progestina
E+P
0.02 Plc 0.01
0 0
1
2
3
4
5
7
6
Seguimiento Anual Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.
*Estadísticamente significativo
Women’s Health Initiative Curvas de Kaplan-Meier Sobre Riesgos Acumulados de Cáncer Colorectal y Fractura Cadera Cáncer Colorrectal 0.03
37%↓*
0.02 Plc
0.01
E+P
Riesgo Acumulado
Riesgo Acumulado
0.03
Fractura de Cadera
34%↓*
0.02
Plc
0.01
E+P 0
0 0
1
2
3
4
5
6
7
0
1
Seguimiento Anual Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.
2
3
4
5
6
7
Placebo Estrógeno + Progestina
*Estadísticamante significativo
Nuevas indicaciones Tratamiento de síntomas vasomotores severos (oleadas de calor ) asociado con la menopausia. Esta indicación no ha cambiado. Tratamiento de síntomas moderados a severos de atrofia vaginal y vulvar (resequedad e irritación) asociados con la menopausia. Cuando los farmacos que prescriban sean para el tratamiento de síntomas de atrofia vulvar y vaginal, se deben considerar los productos tópicos vaginales.
Nuevas indicaciones Prevención osteoporosis postmenopáusica Cuando se prescriba solo para prevención de osteoporosis postmenopáusica considerar cuidadosamente tratamiento con medicamentos no estrogénicos aprobados Estrógenos y estrógenos + progestinas solo si riesgo osteoporosis sobrepasa riesgo de la droga
OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICA Estrogenos Estrogenos + progestagenos Fitoestrogenos Antirresortivos
Tibolona especifico SERM
molecula accion tejido Raloxifeno Tamoxifeno
Calcitonina Bifosfonatos Alendronato-Risedronato Ibandronato - Etidronato
Tasas de Incidencia para Fracturas Vertebrales, Muñeca y Cadera en mujeres después de los 50 años 40
Incidencia Anual por 1000 mujeres
Vertebra 30
20 Cadera Muñeca
10
50
60
70
80
Edad (Años) Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999, p 257
Riesgo Relativo de Muerte Después de Fracturas Clínicas. Estudio de Intervención en Fractura (FIT)* Cualquiera Sintomática No de columna
7
Cadera
9
Columna Antebrazo Otra 0.0
1.0
2.0
5.0
10.0
16.0
Riesgo Relativo Ajustado para la Edad (95% CI) Sourced from Cauley JA et al. Osteoporos Int 11:556-61, 2000
*6459 mujeres postmenopáusicas de 55 a 81 años de edad seguidas en promedio 3.8 años
Cambio Paradigma Osteoporosis Resistencia ósea Posición Consenso NIH 2000 Resistencia ósea
NIH: INSTITUTO NACIONAL DE LA SALUD
Calidad ósea
y
Densidad ósea
Arquitectura Rata Recambio Acumulación daño Grado mineralización Matriz (colágeno, matriz mineral)
dapted from The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, iagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001
Características Basales Mujeres Postmenopáusicas. MORE
Caracteristica*
Placebo (n=2292)
Raloxifeno 60 mg/d (n=2259)
Edad (años) Indice Masa Corporal (kg/m2)
66.6 ± 7.0 25.3 ± 4.0
66.4 ± 6.9 25.3 ± 4.0
DMO Cuello femoral T-score1 DMO Columna lumbar T-score2
-2.33 ± 0.55 -2.58 ± 1.14
-2.32 ± 0.55 -2.55 ± 1.09
*Con por lo menos 1 radiografía de seguimiento post basal 1 NHANES reference database, 1998; 2Hologic database Adapted from Delmas PD et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002
MORE Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Estudio multicéntrico, doble ciego controlado contra placebo 25 paises, 180 centros, 3 años con 1 año extensión 7705 mujeres post menopáusicas con osteoporosis Edad promedio 66.5 años Raloxifeno 60 mg, 120 mg, o placebo Todos pacientes recibieron calcio elemental (500 mg) y vitamina D (400-600 IU) Puntos finales primarios: fracturas vertebrales radiográficas, DMO, seguridad Puntos secundarios: Todas fracturas osteoporóticas, salud cardiovascular, cancer seno, función cognitiva Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999 Cummings SR et al. JAMA 281:2189-97, 1999
RESULTADOS MULTIPLES
Resumen de los eventos CV Agudos en MORE No evidencia incremento temprano en riesgo CV global o en mujeres con alto riesgo por o con enfermedades coronarias En cohorte total (riesgo coronario relativamente bajo) raloxifeno no cambio en forma significativa riesgo eventos CV agudos a los 4 años Mujeres alto riesgo coronario , quienes tomaron raloxifeno tuvieron reducciones estadisticamentes significativas en el riesgo de cualquier evento CV agudo (40%) y de AVC fatal y no fatal (62%) Antes de que raloxifeno se utilice para reducir el riesgo de eventos CV agudos , estos hallazgos deben confirmarse por un estudio aleatorizado con suficiente poder con eventos CV como evoluciones predefinidas Barrett-Connor E y col. JAMA 2002,287:847-57
Efecto de Raloxifeno en Nuevas Fracturas Vertebrales Clínicas a 1 Año % Mujeres con Nuevas Fracturas Vertebrales Clínicas
1.5
Estudio MORE – 1 Año RR 0.32* (95% CI = 0.13, 0.79)
1
68%
0.5
0
Placebo N=2576
Maricic M et al. Arch Intern Med 162:1140-1143, 2002
Raloxifeno 60 mg/d N=2557 *p = 0.01
Efecto de Raloxifeno en Mujeres Con o Sin Fracturas Preexistentes MORE - 4 Años RR 0.66 (95% IC = 0.55, 0.81)
% de Mujeres con Fractura Vertebral Incidente
30 25
34%
20 15 10 5 0
Placebo RR 0.51 (95% IC = 0.35, 0.73)
Raloxifeno 60 mg/d
49% Sin Fracturas Vertebrales Preexistentes
Con Fracturas Vertebrales Preexistentes
Adaptado de Delmas PD et al. J Clin Endocr Metab 87; 3609-3617, 2002
Evaluación Semicuantitativa Severidad Fractura Grado Fractura 0- Normal Anterior
Middle
Posterior
1- Leve (20-25%*)
2- Moderada (26-40%*)
3- Severa (>40%*)
*% reducción altura vertebral anterior, medio, posterior Adaptado from: Genant HK et al. J Bone Miner Res 8:1137-1148, 1993
Efecto de Raloxifeno en Mujeres con Fractura Vertebral Severa † Preexistente Riesgo de Al Menos 1 Nueva Fractura MORE - 3 Años
% de Mujeres
Vertebral
No vertebral** 40
40 27%*
30
30
20
20 47%*
10
10
0
0
Placebo (N=168)
Raloxifeno 60 mg/d (N=178)
Delmas PD et al. Presented at IOF Meeting, 2002 Data on file, Eli Lilly & Co.
Placebo Raloxifeno 60 mg/d (N=196) (N=197)
*p<0.05 **Includes clavicle, humerus, wrist, pelvis, hip, leg † Defined as >40% compression
Efecto de Raloxifeno en DMO Columna y Cadera MORE - 4 Años 4 3
*
*
2
2.0
1
* 2.6
2.7
* 2.6
0 -1 -2
0
12
24 36 Meses
Columna Lumbar
48
Mean % Change from Baseline
Media % Cambio desde basal
Placebo
4
RLX 60 mg/d
3 2 1
*
*
*
1.3
0
1.9
*
2.1
2.1
-1 -2 0
12
24 36 Meses
48
Cuello Femoral
dapted from Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002
*p<.001 vs placebo and baseline
Estudios Aleatorizados con Antirresortivos en Mujeres Postmenopáusicas Osteoporóticas * Riesgo de Fracturas No Vertebrales Relative Risk (95% CI) Raloxifene 60 and 120 mg/d Alendronate 5/10 mg/d
Fractura vertebral preexistente(VFx) y no preexistente VFx1 Preexistente VFx2 No preexistente VFx3 Baja DMO4
Risedronate 5 mg/d
Preexistente VFx5
Calcitonin 200 IU/d
VFx7
Preexistente VFx6
*Not head-to-head comparison Ettinger B et al. JAMA 282:637-645, 1999 2 Black DM et al. Lancet 348:1535-1541, 1996 3 Cummings SR et al. JAMA 280:2077-2082, 1998 4 Pols HA et al. Osteoporosis Int 461-468, 1999 1
0
0.5 1.0 1.5 5 Harris ST et al. JAMA 282:1344-1352, 1999 6 7
Reginster JY et al. Osteoporosis Int 11:83-91, 2000 Chestnut CH et al. Am J Med 109:267-276, 2000
Estudios Aleatorizados con Antirresortivos en Mujeres Postmenopáusicas Osteoporóticas * Riesgo de Fracturas Vertebrales LS BMD** CI) Raloxifeno 60 mg/d
Fractura Vertebral Preexistente (VFx)1 No VFx1preexistente
2.2 2.9
Alendronato 5/10 mg/d
Preexistente VFx2 No preexistente VFx3
6.2 6.8
Risedronato 5 mg/d
Preexistente VFx4 No preexistente VFx5
4.3 5.9
Calcitonina 200 IU/d
Preexistente VFx6
*Not head-to-head comparison, **vs placebo
Data on file, Eli Lilly & Co. 2 Black DM et al. Lancet 348:1535-1541, 1996 3 Cummings SR et al. JAMA 280:2077-2082, 1998
1
Relative Risk (95%
0.7 0
0.5
Harris ST et al. JAMA 282:1344-1352, 1999 Reginster JY et al. Osteoporosis Int 11:83-91, 2000 6 Chestnut CH et al. Am J Med 109:267-276, 2000 4 5
1.0
Efecto Raloxifeno Marcadores Bioquímicos Recambio Oseo MORE - 3 Años
Colágeno Tipo I C- Telopeptide / Creatinina
Cambio Medio Porcentual desde basal
Osteocalcina
0
10
-10
0 -10
-20
-20
*
-30
*
*
*
-30
*
-40
*
*
*
-50
-40 0
6
Placebo RLX 60 mg/d
12
24 Meses
* P<0.001 vs placebo
F.Alc = M F osea
Ettinger B et al. JAMA 282:637-645, 1999 Data on file, Eli Lilly & Co.
36
0
6
12
Meses
24
36
Raloxifeno redujo significativamente el recambio óseo al rango premenopáusico
EVA Trial: EVISTA-Alendronate Comparación Estudio doble-ciego, aleatorizado 5 años duración, comparando: Raloxifeno HCl 60 mg/d (EVISTA®) Alendronato NA 10 mg/d (Fosamax®) Punto Final Primario: Número de pacientes con al menos 1 nueva fractura osteoporótica Punto Final Secundario : Número de pacientes con al menos 1 nueva fractura osteoporótica en sitios específicos (vertebral, cadera, antebrazo), incidencia de cancer de mama, seguridad, desenlaces globales de salud. Primer estudio compara eficacia en reducción fracturas
Manejo Terapéutico de Osteoporosis Posmenopáusica Durante Bochornos
Síntomas Vasomotores Previos a la Fractura
Después de la fractura
* Teriparatide
Raloxifeno Bisfosfonatos ET/EPT
Calcitonina EDAD ETAPA BMD
En Riesgo/Osteopenia Más alto
ET = Terapia de estrógeno EPT = Terapia de estrógeno más progestina
Osteoporosis T-Score -2.5
Osteoporosis Severa Más bajo
*Mayor riesgo de fractura con los años
La ciencia es un ideal, la de hoy corrige a la de ayer y la de mañana corrige a la de hoy.
Ortega y Gasset
CGA
POR FIN TERMINÓ