MD. MONTENEGRO FRANCISCO
Todos los casos de DIABETES Y ATG
2003
2025
Población mundial total (billones)
6.3
8.0
Población adulta billones (edades 20 – 79 años)
3.8
5.3
Número de personas con diabetes de 20-79 (millones)
194
333
Prevalencia mundial de diabetes (%) ( edades 20-79)
5.1
6.3
Número de personas con ATG (edades de 20-79)(millones)
314
472
Prevalencia de ATG (edades de 20-79)(%)
8.2
9.0
La función de los islotes se deteriora con el tiempo provocando la progresión de la enfermedad Diagnóstico Glucosa
Glucosa postprandial Glucosa ayuno
Hiperglucagonemia Insulina Resistencia insulina Secreción insulina
Función inadecuada Célula beta
Decremento fx Cel. beta
GLP-1
Cambios microvasculares Cambios macrovasculares TNG
Prediabetes (IGA/IGP)
Modificado de: Harris MI, et al. Diabetes Care 1992;
15: 815-19
Diabetes
TNG= tolerancia normal a la glucosa, IGA = intolerancia a la glucosa en ayuno, IGP = intolerancia a la glucosa postprandial Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000.
10
FPG (mg/dL)
Decrease in Beta-Cell Volume in Type 2 Diabetes 250 200 150 100 50
Beta-cell volume (%)
ND
IFG
Type 2 diabetes
ND
Obese
4
Type 2 diabetes Lean
3 2 1 0 ND
IFG
Type 2 diabetes
ND
Obese ND=nondiabetic; IFG=impaired fasting glucose; FPG=fasting plasma glucose. Adapted from Butler AE et al. Diabetes. 2003;52:102–110.
Type 2 diabetes Lean
Apoptosis (unidades arbitrarias )
Aumento de apoptosis en células Beta ocurre en DM2 2.5
*
2.0 1.5 1.0
0.5 0.0 Controles
Diabetes Tipo 2
DMt2=DM2 Datos obtenidos de islotes pancreáticos aislados a partir de 6 DMT2 donadores de órganos y de 10 donadores de organos cadavéticos no diabéticos. Marchetti P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5535–5541.
Insulina y Glucagon Mantienen la Homeostasis Normal de la Glucosa Glucagon (célula α)
(–)
(–) Páncreas
(+) Insulina (célula β) Producción Glucosa
(+)
(–)
(+)
Captación de glucosa
Glucosa sanguínea Hígado
Músculo y Tejido adiposo
Porte D Jr et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. Kahn CR, Saltiel AR. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.
El Glucagon está Aumentado en el Ayuno y en el Postprandio en los Pacientes con Diabetes Tipo 2 e ITG. Ayuno
Postprandial
P<0.001 Glucagon ABC , pmol/L · 240 min
P<0.001
Glucagon Plasma en Ayuno, pmol/L
14 12
10 8 6 4
2 0
TNG
ITG
DMT2
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0
TNG
ITG
DMT2
TNG = tolerancia normal glucosa , n = 33; IGT = intolerancia a glucosa, n = 15; DMT2= diabetes mellitus tipo 2 , n = 54. ABC: Area Bajo la Curva Toft-Nielson M-B y col . J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.
Hepatic Glucose Production Is Elevated in Type 2 Diabetes Glucose flux (mg·kg-1·min-1)
Mixed meal
6
Fasting
4 Meal-derived glucose
2
Hepatic glucose production
0 -2
Control subjects (n=5)
Glucose uptake
-4 -6 -120 10
Glucose flux (mg·kg-1·min-1)
Fed
0
Fasting
120
240
360
480
Fed
8 6
Meal-derived glucose
4 2
Hepatic glucose production
Subjects with diabetes (n=7)
0 -2 -4
Glucose uptake
-6 -8 -120
0
120
240
360
Time from start of mixed meal (min)
480
Data for controls and diabetes calculated from Pehling G et al. J Clin Invest. 1984;74:985–991.
Adapted from Lebovitz HE et al. Changing the Course of Disease: Gastrointestinal Hormones and Tomorrow's Treatment of Type 2 Diabetes. Available at: http://www.medscape.com from Medscape Diabetes & Endocrinology, Nov 2004 . Accessed August 2005.
Synthesis and Secretion of GLP-1 and GIP K cell (Jujunum) L-Cell (ileum+ colon)
ProGIP
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
GIP [1-42]
Incretin effect: augmented insulin secretion with oral glucose load “Incretin Effect”
Give a glucose load IV or oral to match glycemic profile:
IV
Plasma Insulin
Plasma glucose
With oral glucose load
Oral With intravenous glucose load
Time
Key incretin hormones: Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) Other peptides - including PACAP
El efecto de las incretinas disminuye en la diabetes tipo 2 Controles sanos
Diabetes tipo 2 20
Glucosa en plasma venoso (mmol/l)
Glucosa en plasma venoso (mmol/l)
20 15
10
10
5
80
60 120 Efecto normal de las incretinas
180
–10 –5
60
120
180
80
60 40
* * * * * * *
20
5
0
Insulina (mU/l)
0 –10 –5
Insulina (mU/l)
15
0
60
Disminución del efecto de las incretinas
40 * *
20
*
0 -10 -5
60
120
180
Tiempo (min) Glucosa por vía oral * p 0,05. Adaptado de Nauck M y cols. Diabetologia 1986;29:46-52.
-10 -5
60
120
180
Tiempo (min) Isoglucémicos – glucosa por vía intravenosa
Agonistas receptor GLP 1 •Exendin-4 (Exenatida) •Peptídeo de 39 aminoácidos que ocurre naturalmente en
el monstruo de Gila •Posee vida media de 2-3 horas post inyección SC •Administrada con un alimento reduce la excursión glucémica por activar la secreción de insulina •No afecta la respuesta normal a la hipoglucemia •Novo Nordisk (Liraglutida)
Inhibidores de la DPP 4
La inhibición de DPP-4 aumenta los niveles de incretinas activas, lo cual potencia los efectos subsiguientes de las incretinas
GIP activa GLP-1 activa DPP-4
Χ
•Aumento de la secreción de insulina •Disminución de la secreción de glucagón
Inhibidor de la DPP-4
GIP inactiva GLP-1 inactiva
Mejora del control de la glucosa
Sitagliptina como monoterapia: estudio de 18 semanas controlado con placebo Cambio promedio en HbA1c y GPA a lo largo del tiempo
HbA1c
GPA
de HbA1c con respecto a placebo = -0,60% (p = 0,001)
200 190
GPA (mg/dl ± EE)
HbA1c (%)
8,4
de GPA con respecto a placebo = -19,7 mg/dl (p = 0,001)
8,0
7,6
180 170
160 150
Placebo (n = 103) Sitagliptina 100 mg (n = 193)
7,2
Placebo (n = 201) Sitagliptina 100 mg (n = 107)
140 0
6
12 Semana
18
0
3
6
12 Semana
GPA: glucosa plasmática en ayunas; EE: error estándar. Todos los pacientes de la población fueron tratados. Diferencia media del mínimo cuadrado entre grupos. Datos en archivo, MSD_____________.
18
Vildagliptina aumenta la insulina y disminuye las concentraciones de glucagón resultando en menores niveles de glucosa en los pacientes con DM2 PTGO 30 minutos después de una dosis oral única de Vildagliptina (100 mg) Insulina (mUI/ml)
75g glucosa
39.36
Placebo (n=16) Vildagliptina 100 mg (n=15)
33.33 dosis
26.64 19.98 13.32 6.66 0
Glucosa (mgl/ml)
-90
-60
-30
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
-90
-60
-30
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
-90
-60
-30
0
30
60
90 120 Tiempo
150
180
210
240
270
300
405
315 225 135
Glucagon (ng/l)
140 120
100 80 60
*P < 0.01; POTG = prueba de tolerancia a la glucosa oral He Y-L, et al. In press.
32
Vildagliptina disminuye la secreción de Glucagón, y aumenta los niveles de GLP-1 activo GLP-1 Activo (pmol/L)
16.0
* *
12.0
* *
8.0
*
*
*
*
**
*
*
4.0
*
0.0
Comida
17:00
20 Delta Glucagón (ng/L)
Comida
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
Tiempo
10 0 −10
Placebo (n=16) Vildagliptina 100 mg (n=16)
−20 −30
* *
−40 −50
−60 17:00
*
* *
20:00
23:00
*
*
*
02:00 Tiempo
* 05:00
08:00 33* P<0.05; Balas, B et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; epub ahead of print.
"Dondequiera que se ama el arte de la medicina se ama también a la humanidad.“ Platón