SAHA 2014 - Gador by Andres Bermejo F

SIMPOSIO GADOR XXIº Congreso de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA) 10 al 12 de abril de 2014, Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Sistema Renina Angiotensina A 75 años del descubrimiento de la Angiotensina.

75º aniversario del descubrimiento de la angiotensina Prof. Dr. José Milei Director Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof Dr. Alberto C. Taquini”, UBA-CONICET.

Beneﬁcios aportados por el bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina Dr. Felipe Inserra Presidente de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial. Co-Director de la Maestría de Mecánica Vascular e Hipertensión Arterial de la Universidad Austral, Argentina. Director de los Programas de Salud Renal de Fresenius Argentina.

Asignaturas pendientes en el control de la hipertensión arterial Dr. Marcos Marín Médico Cardiólogo. Sección Hipertensión Arterial del Hospital Italiano, San Justo. Ex Director del Consejo Argentino de Hipertensión Arterial. Sociedad Argentina de Cardiología (SAC).

75º aniversario del descubrimiento de la angiotensina Prof. Dr. José Milei Director Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof Dr. Alberto C. Taquini”, UBA-CONICET. En la década del 30 existía, en la cátedra de fisiología, un interés creciente por el estudio de la hipertensión arterial, lo que se traduce en la tesis del Dr. Eduardo Braun Menéndez realizada en el año 1904, y en la formación del equipo más importante que haya existido en nuestro país, con la participación de renombrados profesionales, algunos de los cuales fueron Premio Nobel. Ya en el año 1934 Harry Goldblatt había demostrado1, mediante métodos sensibles, que la constricción de la arteria renal de un solo riñón producía hipertensión arterial en perros. Este hallazgo sigue aún vigente después de 80 años, tal como fue publicado este año en la revista Hypertension2. El grupo argentino, alertado por las publicaciones de Goldblatt, comienza a trabajar intensamente sobre el tema, como se evidencia en los artículos publicados por el Dr. JC Fasciolo en los años 1937 y 19903. El Dr. Alberto Taquini, integrante del grupo argentino, compartía la posición del Dr. Goldblatt, quien aceptaba la presencia de una sustancia vasoespástica en la hipertensión severa que denominaba “pálida”. El Dr. Taquini le propuso al Dr. Bernardo Houssay investigar si el efecto presor humoral hallado por ellos era o no debido a un sustancia con acción vascular directa. El efecto vasoconstrictor de la sangre de la vena renal, de perros con hipertensión arterial por isquemia renal, fue entonces así investigado por el Dr. Taquini. En el año 1938, la Asociación para el Progreso de las Ciencias le otorga al Dr. Taquini una beca para perfeccionarse en la Universidad de Harvard en Estados Unidos. En el año 1939, participa en la Association of American Physicians y, para entonces, ya se hablaba del descubrimiento del Dr. Goldblatt aplicado a la patología humana. El Dr. Taquini participa por invitación en la Lewis Conner Lecture coincidiendo en la misma sesión con el Dr. Goldblatt. En la sesión para el estudio de la circulación periférica, el Dr. Page expone sobre la activación de la renina y sus propiedades vasoconstrictoras, postulando que la renina activada por el plasma se volvía vasoactiva. Esta exposición fue objetada por el Dr. Taquini con la aceptación de esta objeción por parte del Dr. Goldblatt. La presentación del Dr. Taquini es publicada rápidamente en el American Heart Journal bajo el nombre de “La producción de una sustancia presora por el riñón

Prof. Dr. José Milei

totalmente isquémico”4. Dicha sustancia era la hipertensina, tal como fue denominada por la escuela argentina. A partir del año 1940, el Dr. Taquini finaliza su beca y se incorpora al grupo argentino de fisiología. Mientras tanto, Braun Menéndez retoma, junto al Dr. Fasciolo, la línea de investigación iniciada por el Dr. Taquini y logran recoger suficiente sangre del riñón como para encarar el estudio químico de la sustancia presora. Para llegar a este objetivo, se asocian el Dr. L.F. Leloir y el Dr. J.M. Muñoz, distinguidos bioquímicos. En el año 1942, los miembros del grupo publican un trabajo en el que expresan claramente que “el hipertensinógeno es el sustrato sobre el que actúa la renina (enzima de origen renal) para dar origen a la formación de la hipertensina”5. El 4 de Junio de 1943, el Dr. Houssay es apartado del equipo y los Dres. Braun Menéndez, Fasciolo, Leloir y Taquini publican su libro “Hipertensión Renal”, que incluye sus experiencias de los 6 años anteriores. En el resto de la década de los 40 se dan a conocer las publicaciones de los Dres. Page y Goldblatt, y la historia de hipertensina culmina en el año 1958 cuando el Dr. Menéndez y el Dr. Page acuerdan una sola denominación para la sustancia vasoactiva denominándola angiotensina. En el año 1944, el Dr. Taquini inaugura el ININCA (Instituto de Investigaciones Cardiológicas), donde se distinguió nacional e internacionalmente por sus publicaciones.

Bibliografía 1. Goldblatt H, Lynch J, Hanzai RF, et al. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia. Plates 2, 3. 1° de Diciembre de 1933. 2. Young S. OH, Galis ZS. The top 100 cited Scientific Reports focused on Hypertension Research. Hypertension. 2014; 63: 641-7. 3. Fasciolo JC. The experimental observation that Led to Discovery of Angiotensin. Hypertension. 1990; 16: 194-8. 4. Taquini AC. The vasoconstrictor action of the anemic kidney: experimental studies. American Heart Association. 12 y 13 de Mayo de 1939. 5. Leloir LF, Muñoz JM, Taquini AC, Braun Menéndez E y Fasciolo JC. La formación del hipertensinógeno. Revista Argentina de Cardiología. 1942; 9: 269-78.

El sistema renina-angiotensina (SRA) es considerado como un sistema regulador de la presión arterial (PA), por lo que las alteraciones de dicho sistema contribuyen -en mayor o menor medida- con la fisiopatología de la hipertensión arterial. El bloqueo del SRA mediante el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y/o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) disminuye significativamente la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares por hipertensión arterial y sus complicaciones. Estudios realizados en ratones mostraron que enalapril, administrado desde el destete hasta los 24 meses de edad, limita el desarrollo de la esclerosis miocárdica, atenuando la reducción del número mitocondrial del miocardio, retardando el proceso de envejecimiento, con acción antioxidante, y prolongando la vida de los animales. Para investigar los efectos de los IECA sobre la función celular y la estructura en una variedad de órganos durante el proceso de envejecimiento, se realizó un estudio en 100 ratones, divididos en 4 grupos, a tres de los cuales se les suministró diferentes dosis de enalapril, siendo el cuarto, el grupo control. Los resultados demostraron que todos los ratones tratados con IECA presentaban un aumento significativo en la supervivencia con respecto a los controles1. Asimismo, la administración crónica de enalapril en los ratones

previno la fibrosis miocárdica causando, posiblemente, cambios relacionados con modificaciones enzimáticas mitocondriales o del ciclo celular, eventos asociados con un aumento de la superóxido dismutasa mitocondrial y, en un porcentaje más bajo, apoptosis celular2. Con el objetivo de evaluar el efecto protector de la inhibición de la angiotensina II a largo plazo, se realizó un estudio en 120 ratones machos Wistar que fueron divididos al azar en 3 grupos iguales: el primer grupo fue el control (con agua corriente para beber), el segundo grupo recibió losartán (30 mg/kg/día y con agua potable para beber) y el tercer grupo recibió enalapril (10 mg/kg/día). La presión arterial sistólica (PAS) aumentó en el grupo control, mientras que los animales tratados con enalapril o losartán mantuvieron los valores de PA durante todo el período experimental. Todas las ratas de control murieron antes de cumplir 26 meses de edad, y los grupos tratados se mantuvieron con vida hasta los 28 meses y la muerte se produjo entre los 28 y los 27 meses de edad. El número medio de días de supervivencia para cada grupo fue de 735±37 en el grupo de enalapril y de 877±34 en el grupo de losartán. En relación con el peso corporal, los animales del grupo control alcanzaron su valor máximo promedio a los 18 meses, perdiendo peso de forma continua hasta la muerte. Los animales tratados con enalapril presentaron menor peso durante todo el experimento al igual que aquellos tratados con losartán3.

Envejecimiento cardiovascular: Efecto protector de la inhibición de largo plazo de la angiotensina II Los controles murieron todos antes de los 26 m En los tratados 62,25% estaban vivos a los 28 m 950

110

900 850

90 70 50

Control

Enalapril

Losartan

Meses Basso N, Cini R, Ferder L, Inserra F, et al Am J Physiol 293:H1351-H1358,2007

800 750 700 650

892+37*

*p<0.001

877+34*

**p<0.05

815+33 743+26

735+13

638+21**

600 550 500 Peso

Dias de vida

XXIº Congreso de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA)

Promedio de días vivos/animal

> 20% de días vividos

130

Peso (g)

Presión Sistólica (mmHg)

150

En una revisión realizada por Ferder L y colaboradores1 se analizó el papel de la angiotensina II sobre el síndrome metabólico. La angiotensina II induce genes proinflamatorios y aumenta el estrés oxidativo que podría dañar el endotelio, el miocardio y el tejido renal, lo que explicaría por qué la reducción en la síntesis de angiotensina II por los IECA o los ARAII presenta un efecto protector contra las enfermedades cardiovasculares4. Otros eventos que participan en la patogénesis del daño cardiovascular asociado con la hipertensión arterial son la disfunción mitocondrial, que puede dañar al citoesqueleto y producir cambios en la matriz extracelular, provocando fibrosis cardiovascular y renal, con el consecuente compromiso vascular5 y la longitud de los telómeros, que, cuanto más corta es, mayor es el riesgo de enfermedades cardiovasculares7. Es debido a estos eventos que los resultados de experimentos en ratones han demostrado que la interrupción de las acciones de la angiotensina II atenúa el estrés oxidativo, sugiriendo que esta función puede influir en la vida útil de los mamíferos6.

5. De Cavanagh EMV, Ferder M, Inserra F y Ferder L. Angiotensin II, mitochondria, cytoskeletal, and extracellular matrix connections: an integrating viewpoint. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 296: H550-H8. 6. Benigni A, Corna D, Zoja C, et al. Disruption of the Ang II type 1 receptor promotes longevity in mice. J Clin Invest. 2009; 119 (3): 524-30. 7. Huzen J, van Veldhuisen DJ, van der Harst P. Letter by Huzen et al regarding article, “Association of leukocyte telomere length with circulating biomarkers of the reninangiotensin-aldosterone system: the Framingham Heart Study”. Circulation. 2008 Nov. 4; 118 (19) doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.108.775510. 8. De Cavanagh EMV, Ferder LF, Ferder MD, et al. Vascular Structure and Oxidative Stress in Salt-Loaded Spontaneously Hypertensive Rats: Effects of Losartan and Atenolol. Am J Hypertens. 2010; 23 (12): 1318-25. 9. De Cavanagh EMV, Inserra F y Ferder L. Angiotensin II blockade: a strategy to slow ageing by protecting mitochondria? Cardiovasc Res. 2011; 89 (1): 31-40.

Dentro de la mitocondria se encuentran receptores AT1 que se sobreexpresan a medida que el animal envejece, y receptores AT2 que van disminuyendo. Un estudio publicado en Am J Hypertens ha demostrado que el estrés oxidativo mejora marcadamente con el bloqueo de AT1 por acción de losartán, más que con el bloqueo con betabloqueantes8, con un fuerte impacto sobre el remodelado vascular. Todos los datos disponibles sugieren que el bloqueo del SRA merece mayores esfuerzos de investigación para establecer su rol como una herramienta potencial para mitigar el creciente problema de la enfermedad crónica asociada con la edad9.

Bibliografía 1. Ferder L, Inserra F, Romano L, Ercole L, Pszenny V. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on mitochondrial number in the aging mouse. Am J Physiol.1993 Jul.; 265 (1 Pt 1): C15-8. 2. Ferder L, Romano LA, Ercole LB, et al. Biomolecular Changes in the Aging Myocardium. The Effect of Enalapril. Am J Hypertens. 1998; 11 (11): 1297-1304. 3. Basso N, Cini R, Pietrelli A, et al. Protective effect of long-term angiotensin II inhibition. Heart and Circulatory Physiology. Publicado el 1° de Septiembre de 2007; Vol. 293: H1351-H8. 4. Ferder L, Inserra F, Martínez-Maldonado M. Inflammation and the metabolic syndrome: role of angiotensin II and oxidative stress. Curr Hypertens Rep. 2006 Jun.; 8 (3): 191-8.

Dr. Felipe Inserra

Situación actual de la hipertensión arterial en Argentina: Conocimiento, tratamiento y control. Comparación con otro país. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la hipertensión arterial (HTA) es la principal causa de muerte en el mundo. En Argentina, el estudio RENATA1 actualizó los datos de prevalencia, conocimiento y tratamiento de la HTA en 7 ciudades de la Argentina. Se realizaron 1.938 encuestas a hombres (48,4%) y 2.068 a mujeres (51,6%) con una edad promedio de 43,7±17 años (rango de 18-92). La presión arterial (PA) promedio registrada en hombres fue de 132,3/79,4 mmHg, significativamente mayor que la PA registrada en mujeres (121,1/74,4 mmHg) (p<0,001). Se observó que tanto la presión arterial sistólica (PAS) como la presión arterial diastólica (PAD) aumentaron con la edad en ambos sexos, pero fue mayor en hombres que mujeres. La prevalencia de HTA en la población general fue del 33,5% (intervalo de confianza [IC] 95%: 31,9%34,9%), siendo mayor en hombres (41,7%, IC 95%: 39,5%-43,9%) que en mujeres (25,7%, IC 95%: 23,8%27,6%) (p<0,001).

El 37,2% de los pacientes hipertensos desconocían su enfermedad (44,6% en hombres y 25,9% en mujeres). Sólo el 6,6% conocían su condición pero no recibían tratamiento (6,9% hombres y 6% mujeres) y el 26,5% (IC 95%: 24,9%-27,7%) presentaban un buen control de la PA, siendo mejor en las mujeres [36,8% (IC 95%: 34,5%38,7%)] que en los hombres [19,8% (IC 95%: 17,7%21,3%)] (p=0,001). En relación con la cantidad de fármacos prescriptos, el 71,3% recibía un fármaco, el 22,7% eran tratados con 2 fármacos y el 6%, con 3 fármacos o más, sin haber diferencias en la PA de acuerdo con el número de fármacos utilizados. Los fármacos más utilizados fueron los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (49,9%), seguidos por los betabloqueantes (BB) (29,9%), los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) (22,4%), los antagonistas cálcicos (AC) (15,6%) y los diuréticos (12,3%). La asociación más frecuente fue la de BB+IECA (34,7%) sin observarse diferencias significativas entre pacientes controlados y no controlados.

Estudio RENATA - Resultados: Prevalencia de hipertensión en población general IC: (31.9%-34.9%)

IC: (39.5%-43.9%)

IC: (23.8%-27.6%)

N: 1341

N: 809

N: 532

25,7% 41,7%

33,5% Hipertensos

66,5%

Normales

N: 4006

Marin M. y Col. Rev. Arg. Cardiol. 2012; 80 (2): 121-129

74,3% 58,3%

Hombres

Mujeres

N: 1938

N: 2068

XXIº Congreso de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA)

Estudio RENATA - Resultados: Conocimiento, tratamiento y control de la hipertensión Hombres (N: 809)

45-54

35-44

20%

40%

60%

80%

100%

35-44

4 4

45-54

55-64

≤34

≥65

55-64

≥65

Mujeres (N: 532)

≤34

20%

40%

60%

80%

100%

N: 4006. / HTA: 1341 (33.5%)

Marin M. y Col. Rev. Arg. Cardiol. 2012; 80 (2): 121-129

En comparación con otro país como Estados Unidos (50%), en Argentina sólo el 26% de los pacientes tiene conocimiento, tratamiento y control de la HTA, evaluándose pacientes de diferentes ciudades y en el mismo período de tiempo. Los principales factores que influyen en la falta de control de la HTA son aquellos relacionados con el paciente, el médico, la relación médico-paciente y el sistema de salud. Los factores vinculados al paciente son la mala adherencia, sobre lo que se ha demostrado en el metaanálisis de Wetzels2 que la mitad de los pacientes no adhiere a la medicación y según Simpson3, los pacientes más adherentes al tratamiento son los que tienen un comportamiento más saludable en general, disminuyendo la mortalidad. La experiencia en la Argentina, con el programa Remediar, demostró que, de acuerdo con el uso de medicamentos en la HTA en el primer nivel de atención pública, el uso de las tiazidas y la aspirina fue menor que la esperada según las guías basadas en evidencias, siendo posible que el impacto sanitario positivo de la provisión de medicamentos se haya visto limitado por la falta de cumplimiento de tratamientos efectivos4. Los factores relacionados con el médico sobre la falta de control de la HTA, están vinculados a las prescripciones a dosis bajas, la utilización de fármacos insuficientes, las combinaciones irracionales y la inercia médica. Uno de los elementos más importantes en el control de la HTA es la categorización por parte del médico del

Dr. Marcos Marín

riesgo, moderado (33,9% de los pacientes), alto o muy alto (42,9% de los pacientes)5. Los estudios realizados en los últimos años han demostrado que la categoría de riesgo muy alto es bastante común y no es inusual que esta categoría de pacientes no sea debidamente controlada. Para mejorar el tratamiento de la HTA se requiere de una adecuada comprensión de las formas en que los médicos abordan esta condición y un medio para evaluar la eficacia de este tipo de atención. En un estudio realizado por el Dr. Berlowitz y colaboradores se examinaron 800 pacientes hombres hipertensos, durante un período de 2 años, con una mediana de edad de 65,5±9,1 años y una duración media de HTA de 12,6±5,3 años. Los resultados demostraron que, aproximadamente el 40% de los pacientes presentaba una PA mayor o igual a 160/90 mmHg, a pesar de asistir a más de 6 visitas médicas al año. Durante el período de 2 años, la PAS se redujo en 6,3 mmHg en los pacientes con el tratamiento más intensivo, pero se incrementó en 4,8 mmHg en los pacientes con un tratamiento menos intensivo. Este estudio concluye que el mejor control se logra cuanto más intensivo es el tratamiento, y que los médicos no son los suficientemente agresivos en su enfoque sobre la HTA6. Sin duda, la relación entre el médico y el paciente es un factor relevante que influye en el control de las enfermedades crónicas como la HTA. La falta de comunicación entre médico y paciente afecta la adherencia terapéutica y, por lo tanto, condiciona el éxito de la terapia, lo que no permite que se evalúen los efectos del tratamiento, pro-

vocando un tratamiento más prolongado y una mayor cronicidad de la enfermedad. Asimismo, las fallas en el soporte de políticas de salud, el escaso tiempo de cada consulta médica y las dificultades en la prescripción, producen un deficiente tratamiento y control de la HTA por parte del sistema sanitario con las consecuencias que ello provoca. Sin embargo, existen diversas acciones que se pueden implementar, diferentes herramientas para lograr mejorar el control de la HTA como concientizar a todos los niveles societarios del peligro de esta enfermedad, enfocar seriamente la educación del paciente, hacer mejor uso del equipo multidisciplinario, animar a los pacientes a responsabilizarse por el cuidado de su salud y simplificar el tratamiento7. Una adecuada adherencia al tratamiento se logrará con la elección del fármaco inicial, el aumento de la frecuencia de las visitas médicas, la simplificación del régimen terapéutico, la motivación y la educación al paciente, y el mejor uso de los equipos multidisciplinarios. Un análisis realizado por el Dr. Conlin y colaboradores8, apoya que la elección adecuada del fármaco inicial influye en la persistencia del tratamiento a largo plazo, lo que implica un mejor control de la PA, la reducción de riesgos cardiovasculares y un uso de los recursos sanitarios más adecuado. Asimismo, con el aumento de la frecuencia de las visitas médicas se ha demostrado un menor fracaso del tratamiento, especialmente en pacientes hipertensos en edad avanzada9. Por otra parte, la simplificación de un régimen de medicamentos mediante el uso de la terapia de combinación en un único comprimido para la HTA ha dado como resultado un aumento significativo en la persistencia del tratamiento prescrito, mejorando la adherencia en un 20% de los casos10. La importancia de la motivación y la educación del paciente hipertenso ha sido evaluada en un ensayo clínico, controlado y multicéntrico11, realizado en 85 centros de atención primaria en España y con una duración de 6 meses. El total de pacientes incluidos fue de 636, con HTA nivel 1 y 2 y tratados con ARAII, los cuales fueron asignados al azar a 3 grupos: el primer grupo fue el control, el segundo grupo incluyó los pacientes con intervención por mail, para reforzar el cumplimiento y recordar las visitas, y el tercer grupo tuvo una intervención telefónica mediante una llamada a los 15 días, y luego a las 7 y 15 semanas. Se realizaron las visitas pautadas, y se controló la medicación y los registros de la PA.

Los resultados obtenidos demostraron que las intervenciones por mail o por vía telefónica mejoró el cumplimiento del paciente hipertenso, como así también se logró una mejor adherencia al tratamiento. Por último, una mejor adherencia al tratamiento se puede lograr a través de la participación de enfermería y el control domiciliario, promoviendo las diferentes estrategias para el monitoreo de la PA, la identificación de eventos adversos relacionados con los fármacos y el ajuste de la medicación, previa consulta médica12.

Conclusiones ▶ Un 37% de las personas desconocen su hipertensión. Fundamentalmente, hombres y menores de 50 años de edad. ▶ Sólo uno de cada 4 pacientes hipertensos controla adecuadamente su PA. ▶ La paradoja de la hipertensión en Argentina: • La mayoría de los pacientes requiere 2 o más fármacos, y en la práctica se utiliza sólo uno. • Las combinaciones de fármacos más utilizados son las menos efectivas. ▶ Mejorar la relación médico-paciente: • Utilizar estrategias para mejorar el cumplimiento (simplificar el tratamiento-educación-contención). • Ayudar a los pacientes a conocer, alcanzar y mantener los objetivos terapéuticos. • Mejor uso del equipo multidisciplinario. • Reflexionar sobre la inercia médica.

Bibliografía 1. Marín MJ, Fábregues G, Rodríguez P. Registro Nacional de Hipertensión Arterial. Conocimiento, tratamiento y control de la hipertensión arterial. Estudio RENATA National Registry of Hypertension. Awareness, Treatment and Control of Hypertension. The RENATA Study. Rev Argent Cardiol. 2012; 80: 121-9. 2. Wetzels G, Nelemans P, Schouten J, Prins M. Facts and fictions of poor compliance as a cause of inadequate blood pressure control: a systematic review. J Hypertens. 2004; 22: 1849-55. 3. Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, Padwal RS, Tsuyuki RT, Varney J, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ. 2006; 333 (7557): 15. 4. Bernztein RG y Drake I. Uso de medicamentos en hipertensión arterial en el primer nivel de atención pública argentina. La experiencia del Programa Remediar. Rev Argent Cardiol. 2009; 77: 187-95.

XXIº Congreso de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA)

5. Grassi G, Mancia G, et al. Implementation of new evidence into hypertension guidelines: the case of the ONTARGET and TRANSCEND trials. J Hypertens Suppl. 2009 Jun.; 27 (2): S40-4. 6. Berlowitz DR, Ash AS, Hickey EC, et al. Inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N Engl J Med. 1998 Dic. 31; 339 (27): 1957-63. 7. Redón J, Brunner HR, Ferri C, et al. Practical solutions to the challenges of uncontrolled hypertension: a white paper. J Hypertens. 2008; 26; S1-S14. 8. Conlin PR, Gerth WC, Fox J, Roehm JB, Boccuzzi SJ. FourYear persistence patterns among patients initiating therapy with the angiotensin II receptor antagonist losartan versus other artihypertensive drug classes. Clin Ther. 2001 Dic.; 23 (12): 1999-2010. 9. Monane M, Bohn RL, Gurwitz JH, et al. The effects of initial drug choice and comorbidity on antihypertensive therapy compliance: results from a population-based study in the elderly. Am J Hypertens. 1997 Jul.; 10 (7 Pt 1): 697-704. 10. Dezii CM. A retrospective study of persistence with singlepill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care. 2000 Sep.; 9 (9 Suppl): 2-6. 11. Márquez Contreras E, Vegazo García O, Martel Claros N, et al. Efficacy of telephone and mail intervention in patient compliance with antihypertensive drugs in hypertension. ETECUM-HTA study. Blood Press. 2005; 14 (3): 151-8. 12. Rudd P, Miller NH, Kaufman J, Kraemer HC, et al. Nurse management for hypertension. A systems approach. Am J Hypertens. 2004 Oct.; 17 (10): 921-7.

Dr. Marcos Marín

PAXON®/ PAXON® 100. Comprimidos recubiertos. Venta bajo receta. COMPOSICION: Cada comprimido recubierto contiene losartán potásico 50 y 100 mg y excipientes respectivamente. ACCION TERAPEUTICA: antagonista selectivo del receptor de la angiotensina II. Antihipertensivo. Vasodilatador. INDICACIONES: hipertensión arterial. Insuficiencia cardíaca. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: se recomienda comenzar el tratamiento con bajas dosis e ir titulando en forma escalonada en base a respuesta. La duración total del tratamiento debe ser definida por el médico tratante. CONTRAINDICACIONES: hipersensibilidad a alguno de los componentes. Embarazo y lactancia. ADVERTENCIAS: los pacientes que tienen disminuido el volúmen intravascular (como aquellos tratados con dosis altas de diuréticos) pueden presentar síntomas de hipotensión. Estas condiciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con PAXON® y el mismo debe ser iniciado con bajas dosis y evaluar titulación en base a respuesta. Se debe utilizar una dosificación inicial menor en estos casos. Se debe considerar el empleo de una dosificación menor en pacientes con antecedentes de deterioro hepático. Los medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina (incluyendo PAXON®) pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria renal de un riñón solitario. Estos cambios son generalmente reversibles con la discontinuación del tratamiento. Pueden observarse cambios en la función renal en pacientes susceptibles. PRECAUCIONES: se debe tener especial precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca, deshidratados o con depleción hidrosalina (por uso de diuréticos, dietas hiposódicas estrictas, etc.) pues el losartán puede producir mayor hipotensión arterial. Se aconseja controlar periódicamente la potasemia en sujetos añosos o con trastornos de la función renal. Interacciones farmacológicas: rifampicina, fluconazol, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, indometacina. Embarazo y lactancia: aunque no hay experiencia con el uso de PAXON® en mujeres embarazadas, los estudios preclínicos realizados con losartán han demostrado lesiones ó muertes fetales y neonatales que podrían estar mediadas farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el feto humano la perfusión renal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, se inicia en el segundo trimestre por lo que el riesgo para el feto aumenta si PAXON® se administra durante el segundo o el tercer trimestre del embarazo. Además, cuando se utiliza durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo, los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños o incluso la muerte del feto. Si la paciente se embaraza durante el tratamiento, PAXON® debe ser suspendido. No se sabe si losartán es excretado con la leche materna. Se debe realizar una evaluación riesgo/ beneficio en el caso de mujeres en períodos de lactancia que tienen indicación de recibir. REACCIONES ADVERSAS: losartán es generalmente bien tolerado, ocasionalmente puede producir mareos. Raramente se evidenció hipotensión ortostática dosisdependiente o rash cutáneo, astenia, fatiga, vértigo y elevación de la TGP que revirtió con la suspensión de la medicación. Puede observarse hiperkalemia. PRESENTACIONES: PAXON®: envases con 14, 28, 30, 56 y 60 comprimidos recubiertos. PAXON®100: envases con 28, 30, 56 y 60 comprimidos recubiertos. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires. Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión ANMAT: Dic-2007. PAXON® D 50-12,5. Comprimidos recubiertos. Venta Bajo Receta. COMPOSICION: cada comprimido recubierto contiene losartán potásico 50 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg y excipientes. PAXON® D 100-12,5. Comprimidos recubiertos. Venta Bajo Receta. COMPOSICION: cada comprimido recubierto contiene losartán potásico 100 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg y excipientes. PAXON® D 100-25. Comprimidos recubiertos. Venta Bajo Receta. COMPOSICION: cada comprimido recubierto contiene losartán potásico 100 mg e hidroclorotiazida 25 mg y excipientes. ACCION TERAPEUTICA: antihipertensivo por acción antagonista de los receptores de la angiotensina II y por efecto diurético. INDICACIONES: hipertensión arterial. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: la dosis usual de comienzo y mantenimiento es de un comprimido de PAXON® D 50/12,5 mg administrado una sola vez al día. Para pacientes que no responden a esta dosis puede incrementarse a un comprimido de PAXON® D 100/12,5 mg, una vez al día. De no responder a esta dosis, puede indicarse un comprimido por día de PAXON® D 100/25 mg, siendo ésta la dosis máxima aconsejable. La duración total del tratamiento debe ser definida por el médico tratante. CONTRAINDICACIONES: hipersensibilidad a cualquier componente del producto. Anuria. Hipersensibilidad a otros medicamentos sulfonamídicos. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Deterioro hepático o renal: no se recomienda administrar PAXON® D a pacientes con deterioro hepático o renal severo. Hipotensión, desequilibrios electrolíticos: en caso de existir diarrea o vómitos intercurrentes, efectuar determinaciones periódicas de los electrolitos séricos. Efectos metabólicos y endocrinológicos: las tiazidas pueden afectar la tolerancia a la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina. Calcio: las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. Perfil lipídico: el tratamiento con tiazidas se puede asociar con aumentos de las concentraciones de colesterol y triglicéridos. Acido úrico: como el losartán tiene un leve efecto uricosúrico, su combinación con hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia inducida por el diurético (la que en algunos pacientes podría presentarse como gota). Reacciones de hipersensibilidad: pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad. Se puede presentar angioedema con la combinación de losartán con hidroclorotiazida. Embarazo y Lactancia: no se recomienda el uso de PAXON® D durante estos períodos. Cuando se usan durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños o incluso la muerte al feto. Interacciones farmacológicas: rifampicina/fluconazol, fármacos que pueden producir hiperpotasemia (espironolactona, triamtereno, amilorida, suplementos potásicos o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden conducir a aumentos en el potasio sérico), litio (no se recomienda su uso concomitante con la combinación de losartán e hidroclorotiazida), AINEs, alcohol, barbitúricos o narcóticos, antidiabéticos (agentes orales o insulina), otros antihipertensivos, resinas de intercambio iónico, corticoesteroides, ACTH, aminas presoras, relajantes musculares no despolarizantes (ej. tubocurarina). REACCIONES ADVERSAS: No se ha observado ninguna reacción adversa particular de la combinación de losartán con hidroclorotiazida. En general el tratamiento fue bien tolerado. La mayor parte de las reacciones adversas han sido leves y reversibles y no han hecho necesario suspender el tratamiento. Las siguientes reacciones adversas han sido descriptas para losartán o para hidroclorotiazida: Hipersensibilidad: reacciones anafilácticas, angioedema con tumefacción de laringe y glotis con obstrucción de las vías aéreas y/o edema de cara, labios, faringe y/o lengua; Hematológicas: vasculitis como la púrpura de Henoch-Schoenlein. Digestivas: hepatitis y diarrea. Respiratorias: tos. Dermatológicas y anexos: urticaria, eritrodermia. Hallazgos en las pruebas de laboratorio: hiperpotasemia (potasio sérico mayor a 5,5 mEq/L), aumento de la alanino-aminotransferasa. PRESENTACIONES: PAXON® D 50-12,5: envases con 28, 30, 56 y 60 comprimidos recubiertos. PAXON® D 100-12,5 / PAXON® D 100-25: envases con 28 comprimidos recubiertos. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires. Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión ANMAT: Sep-2007. SINLIP®. Comprimidos recubiertos. Venta bajo receta. COMPOSICION: cada comprimido contiene rosuvastatina 5, 10 y 20 mg respectivamente y excipientes. ACCION TERAPEUTICA: hipolipemiante. INDICACIONES: hiperlipidemia y dislipidemia mixta, pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFHe), hipertrigliceridemia, disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipoproteinemia tipo III), hipercolesterolemia familiar homocigótica, retraso de la progresión de la aterosclerosis, prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: el rango posológico de SINLIP® es de 5 a 40 mg por vía oral una vez al día. La dosis habitual inicial es de 10-20 mg. SINLIP® puede administrarse en una sola toma en cualquier momento del día, junto o alejado de las comidas. La dosis de 40 mg de SINLIP® deberá emplearse únicamente en aquellos pacientes que no hayan alcanzado el nivel de C-LDL deseado con la dosis de 20 mg. CONTRAINDICACIONES: SINLIP® se encuentra contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente del producto; enfermedad hepática activa o con aumentos persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas. Embarazo y Lactancia: dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente las de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal si se la administra a una mujer embarazada. La seguridad de la rosuvastatina durante la lactancia no ha sido establecida. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: es recomendable realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con SINLIP® y en los tres meses posteriores, y luego periódicamente. La dosis de rosuvastatina en casos de insuficiencia hepática severa no debería exceder los 20 mg al día. Si se observa un aumento persistente de las transaminasas séricas superior a 3 veces el límite superior normal, se deberá discontinuar o reducir la dosis. Se ha reportado mialgia no complicada, miopatía y raramente rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. También se reportaron aumentos de la creatinquinasa (CK). Se debe tener especial atención en los pacientes que presenten factores que predispongan a padecer miopatía: insuficiencia renal, hipotiroidismo, edad avanzada (>65 años). Insuficiencia renal severa: en pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr <30mL/min/1,73m2) que no se encuentran en hemodiálisis, la dosis de SINLIP® debe iniciarse con 5 mg/día y no debe superar los 10 mg/día. Embarazo y Lactancia: dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal si se la administra a una mujer embarazada. La seguridad de la rosuvastatina durante la lactancia no ha sido establecida. Interacciones farmacológicas: antagonistas de la vitamina K, gemfibrozil, fibratos, niacina, ciclosporina, antiácidos, anticonceptivos orales, lopinavir/ritonavir. REACCIONES ADVERSAS: en estudios clínicos controlados, menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina discontinuaron la medicación por eventos adversos relacionados con la rosuvastatina. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas a la droga tiende a aumentar con el aumento de la dosis. Los eventos adversos más frecuentemente observados fueron: astenia, mialgia, constipación, náuseas y dolor abdominal. Además se informaron los siguientes eventos adversos: dolor torácico, infección, dolor pelviano, dolor de cuello, dolor de espalda, cefalea, síndrome gripal, síncope, depresión, ansiedad, parestesia, vértigo, neuralgia, hipertonía, insomnio, mareos, vómitos, flatulencias, gastroenteritis, faringitis, gastritis, diarrea, dispepsia, absceso periodontal, hepatitis, pancreatitis, fractura patológica, artralgia, artritis, miastenia, miositis, miopatía y rabdomiólisis, hipertensión arterial, vasodilatación, palpitaciones, angina de pecho, edema

periférico, arritmia, diabetes mellitus, equimosis, rash, prurito, rinitis, sinusitis, bronquitis, tos, disnea, asma, infección del tracto urinario, insuficiencia renal; anemia, reacciones de hipersensibilidad (rash, angioedema, edema facial, urticaria, leucopenia, trombocitopenia), reacciones de fotosensibilidad, aumento en las concentraciones de las transaminasas y CK relacionado con la dosis; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios. En pacientes que recibieron las dosis más altas de rosuvastatina (especialmente los que recibieron dosis mayores a las recomendadas), se ha observado proteinuria y hematuria microscópica. También se observó hiperglucemia, anormalidad en las concentraciones de la fosfatasa alcalina, de la glutamiltranspeptidasa, bilirrubina y trastorno de la función tiroidea. PRESENTACIONES: envases con 30 y 60 comprimidos recubiertos. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión ANMAT: Jul-2010. FILTEN® LP. Cápsulas con microgránulos de liberación prolongada. Venta bajo receta. Industria Argentina. COMPOSICION: Cada cápsula con microgránulos de liberación prolongada contiene: carvedilol 10, 20, 40 y 80 mg y excipientes. ACCION TERAPEUTICA: Antihipertensivo. Antianginoso. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (clase ll-lIl/NYHA). INDICACIONES: Hipertensión arterial leve y moderada. Angina de pecho estable. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase ll-lll/NYHA). POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: FILTEN® LP se encuentra disponible para su administración por vía oral en una dosis única diaria como cápsulas con microgránulos de liberación controlada que contienen 10, 20, 40 ú 80 mg de carvedilol fosfato. Se recomienda tomar FILTEN® LP una vez al día, por la mañana con alimentos. FILTEN® LP debe tomarse entero sin triturarse, masticarse o dividirse. Se recomienda comenzar con dosis bajas y luego evaluar titulación. Los pacientes que se encuentran recibiendo carvedilol (liberación inmediata) podrán cambiar a FILTEN® LP en base al siguiente esquema: – 6,25 mg diarios (3,125 mg en 2 tomas diarias) de carvedilol de liberación inmediata (IR) = 10 mg diarios (en 1 toma única diaria) de cápsulas de FILTEN® LP. - 12,5 mg diarios (6,25 mg en 2 tomas diarias) de carvedilol de liberación inmediata (IR) = 20 mg diarios (en 1 toma única diaria) de cápsulas de FILTEN® LP. - 25 mg diarios (12,5 mg en 2 tomas diarias) de carvedilol de liberación inmediata (IR) = 40 mg diarios (en 1 toma única diaria) de cápsulas de FILTEN® LP. - 50 mg diarios (25 mg en 2 tomas diarias) de carvedilol de liberación inmediata (IR) = 80 mg diarios (en 1 toma única diaria) de cápsulas de FILTEN® LP. Administración alternativa: las cápsulas pueden abrirse cuidadosamente y esparcir los gránulos en una cucharada de puré de manzana. El puré de manzana debe estar tibio para evitar afectar las propiedades de liberación modificada de esta formulación. La mezcla del fármaco y el puré de manzana deben consumirse inmediatamente por completo. No se ha evaluado la absorción de los gránulos esparcidos en otros alimentos. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a los componentes de FILTEN® LP, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo y tercer grado, bradicardia severa (menos de 45-50 lat/min), hipotensión severa (PAS < 85 mmHg), insuficiencia cardíaca descompensada (clase IV-NYHA) que requieran inotrópicos endovenosos, shock cardiogénico, enfermedad del nódulo sinusal, asma bronquial, enfermedades respiratorias crónicas obstructivas, insuficiencia hepática severa, rinitis alérgica, metabolizadores lentos (del tipo debrisoquina y metilfenitoína), infarto agudo de miocardio complicado, acidosis metabólica, edema de glotis, cor pulmonare, administración concomitante con inhibidores de la MAO (con la excepción de Inhibidores de la MAO B). ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES. Discontinuación del tratamiento: en forma gradual durante un período de 2 semanas para evitar complicaciones secundarias a un fenómeno de rebote. Insuficiencia cardíaca: se recomienda especial precaución y control de la insuficiencia cardíaca con digitálicos, diuréticos e IECA, antes de comenzar a utilizar carvedilol. Si ocurriera un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante la titulación de la dosis se debe evaluar la suspensión del tratamiento con carvedilol hasta lograr la estabilización del cuadro. Tanto los digitálicos como el carvedilol retardan la conducción auriculoventricular. Angina de Prínzmetal: las sustancias con actividad adrenérgica no selectiva pueden provocar dolores torácicos en los pacientes con angina de Prínzmetal. Si bien este evento no ha sido reportado con el uso de carvedilol, se recomienda especial precaución en estos casos. Enfermedad arterial periférica: el tratamiento con ß-bloqueantes podría agravar los síntomas de vasculopatía periférica. No se recomienda administrar carvedilol a pacientes con trastornos terminales de la circulación periférica. En pacientes con claudicación intermitente o con síndrome de Raynaud pueden agravarse los síntomas. Diabetes Mellitus: en los pacientes hipertensos con diabetes mellitus no-insulinodependiente el carvedilol no tuvo ningún efecto sobre la glucemia en ayunas, sobre la glucemia posprandial ni sobre la hemoglobina glicosilada HbA1c. No se necesita modificar la posología de los antidiabéticos. Debido a las propiedades ß-bloqueantes de la sustancia activa no se puede excluir la aparición de una diabetes mellitus latente, empeoramiento de una diabetes manifiesta o incluso una inhibición de la regulación antihipoglucémica. Hipotensión y bradicardia: especialmente al inicio del tratamiento o con la titulación de la dosis. La dosis de FILTEN® LP debe ser reducida ante la presencia de bradicardia. Broncoespasmo: carvedilol puede ser utilizado con cautela en los pacientes que no responden al tratamiento con otros antihipertensivos o que no los toleran. En estos casos, se debe utilizar la dosis eficaz más baja para poder reducir la inhibición de agonistas ß-endógenos y exógenos. Insuficiencia renal: en algunos pacientes se ha observado deterioro de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de presentar este deterioro son: pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada y PAS < 100 mmHg, pacientes con compromiso isquémico coronario y periférico y en pacientes con antecedentes de insuficiencia renal. Las alteraciones renales observadas con el uso de carvedilol desaparecieron con la suspensión del tratamiento. Hipertiroidismo: los ß-bloqueantes pueden enmascarar signos de hipertiroidismo como la taquicardia. La interrupción brusca del bloqueo ß-adrenérgico puede exacerbar los síntomas de hipertiroidismo. Feocromocitoma: dado que no hay antecedentes del uso de carvedilol en estos pacientes, debe ser administrado con precaución en pacientes con feocromocitoma. Reacciones anafilácticas: al igual que con otros ß-bloqueantes, existe mayor riesgo de sensibilidad frente a alérgenos o de presentar reacciones anafilácticas con el uso de carvedilol. Insuficiencia hepática: el carvedilol es metabolizado ampliamente en el hígado, por lo que la dosis debe ser ajustada en pacientes con compromiso funcional hepático. Psoriasis: los pacientes que sufren de psoriasis o tienen antecedentes familiares de psoriasis no deben recibir ß-bloqueantes, sin haber evaluado previamente la relación riesgo/beneficio. Dada la limitada experiencia del uso de carvedilol en las siguientes situaciones terapéuticas, no se recomienda utilizar carvedilol en: hipertensión arterial inestable o secundaria, angor inestable, bloqueo completo de rama. Se recomienda precaución al conducir vehículos u operar maquinarías especialmente cuando se inicia el tratamiento o cuando se realiza titulación. REACCIONES ADVERSAS. FILTEN® LP es habitualmente bien tolerado. La hipotensión postural sintomática es el síntoma más importante registrado al comenzar el tratamiento o en la titulación de la dosis (especialmente en pacientes ancianos). Generales: astenia, fatiga, edemas, fiebre, malestar general, aumento o pérdida de peso, infecciones virales, síntomas pseudogripales, sequedad de mucosas. Cardiovasculares: bradicardia, palpitaciones, hipotensión, hipotensión ortostática, síncope, sobrecarga hídrica, hipertensión, edemas, dolor torácico, agravamiento de la angina de pecho, bloqueo AV, bloqueo de rama, isquemia, taquicardia, agravamiento de trastornos ya existentes en la circulación periférica. Neurológicas: mareos, insomnio, cefaleas, parestesias, vértigo, alteración de la sensibilidad táctil, somnolencia, aumento de la sudoración, trastornos del sueño, fatiga, dolores, hipoquinesia, alteraciones del humor. Gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea o constipación, melena, periodontitis. Respiratorias: disnea, congestión nasal, broncoespasmo o asma en pacientes con predisposición, tos, rales, faringitis, bronquitis, sinusitis, rinitis. Genitourinarias: trastornos de la micción, impotencia, albuminuria, hematuria, infecciones urinarias, enfermedad de Peyronie, insuficiencia renal. Dermatológicas: irritación cutánea, prurito, urticaria y reacciones símil liquen plano, lesiones psoriásicas o exacerbaciones de las ya existentes, síndrome de Steven Johnson. Musculoesqueléticas: calambres musculares, artralgias, dorsolumbalgias, mialgias. Alérgicas: exantema alérgico, anafilaxia. Hematológicas: disminución de la protrombina, púrpura, trombocitopenia, anemia, leucopenia. Visuales y auditivos: trastornos de la visión, irritación ocular y reducción de la secreción lacrimal, tinitus. Metabólicas y nutricionales: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, aumento de la uremia, aumento del nitrógeno no proteico, aumento del nitrógeno ureico, hipoglucemia, hiponatremia, aumento de la fosfatasa alcalina, diabetes mellitus, glucosuria, aumento de la creatininemia, hipokalemia, hiperglucemia, deshidratación, hipervolemia, gota. Alteraciones de Laboratorio: leucopenia, trombocitopenia, alteraciones en los niveles plasmáticos de las transaminasas. PRESENTACIONES: Envase conteniendo 28 cápsulas con microgránulos de liberación prolongada. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires. Para mayor información, leer el prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión ANMAT: Abr- 2009.

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